JP2016510749A - キナゾリノン抗生物質 - Google Patents

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Abstract

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して有効な新しいクラスの抗生物質が開示される。このクラスの化合物は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）２ａのアロステリックなドメイン及び触媒ドメインの両方に結合することによって細胞壁生合成を損なうことができる。このクラスの抗生物質は、抗生物質に対する重要な標的としてのブドウ球菌ＰＢＰの陳腐化を逆転させることが期待できる。本発明の実施形態は、それ故、ペニシリン結合タンパク質及び／又はその他の重要な細胞内標的を標的にする新規な抗菌化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物を使用して細菌の増殖及び／又は複製を阻害するための方法も提供される。種々の実施形態が、黄色ブドウ球菌の薬剤耐性菌株を含むグラム陽性菌に対して活性を示す。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている２０１３年３月５日に出願された米国特許仮出願第６１／８５１，３１０号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張する。
政府支援
本発明は、国立衛生研究所により授与されたＡＩ０９０８１８及びＴ３２ＧＭ０７５７６２の下での政府支援によりなされた。該政府は本発明における一定の権利を有する。
発明の背景
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は、体及び皮膚の湿潤部位において見出される一般的な細菌である。黄色ブドウ球菌は、また、バイオフィルムとして成長し、医療機器の移植後の感染の主要な原因となっている。米国人口の約２９％（７，８９０万人）が、黄色ブドウ球菌により鼻の中にコロニー形成されており、米国人口の１．５％（４１０万人）は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ：ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）によりコロニー形成されている。２００５年には、米国において４７８，０００人の人が、黄色ブドウ球菌感染で入院し、その内２７８，０００人がＭＲＳＡ感染症であり、１９，０００人の死亡をもたらした。ＭＲＳＡ感染症は、１９７４年の集中治療施設における黄色ブドウ球菌感染症の２％から２００４年における６４％まで、より最近のデータは安定化を伝えてはいるものの、増え続けている。約１，４００万人の黄色ブドウ球菌の皮膚及び軟部組織感染症の疑われる外来患者の訪問が、米国では毎年発生している。これらの感染症の約７６％は、黄色ブドウ球菌によって引き起こされ、その７８％は、全体の５９％に相当するＭＲＳＡによるものである。ＭＲＳＡの伝播は、それらは市中感染症においても見出されるので、院内（病院内）感染に限定されない。ここ何年も、βラクタムが、黄色ブドウ球菌感染症の処置における最適な抗生物質であった。しかしながら、これらの薬剤は、ＭＲＳＡの発生による陳腐化に直面した。現在のところ、バンコマイシン、ダプトマイシン又はリネゾリドがＭＲＳＡ感染症の処置のための薬剤であるが、経口で投与され得るのはリネゾリドのみである。３つすべてに対して耐性が現れている。したがって、新たな抗ＭＲＳＡの治療方針、特に経口で生体利用可能な薬剤が必要とされる。
ＭＲＳＡによるβラクタム抗生物質に対する臨床的耐性は、ペニシリン結合タンパク質２ａ（ＰＢＰ２ａ：ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ａ）をコードするｍｅｃＡ遺伝子の獲得に主としてその基礎を有する。ＰＢＰ２ａ、すなわち細胞壁ＤＤ−トランスペプチダーゼ、は、代表的なＰＢＰの活性部位セリンを不可逆的にアシル化する抗生物質の、基本的に全ての市販されているβラクタム（セフタロリンは例外である）による阻害が無効である。ＰＢＰは、細菌の生存にとって極めて重要である細菌細胞壁の生合成に触媒作用を及ぼす。それ故、薬剤耐性細菌に対抗するために、ＰＢＰ２ａを阻害するβラクタムではない新たな抗生物質が必要とされる。
概要
黄色ブドウ球菌は、皮膚及び軟部組織感染症を含むいくつかのヒト疾患に関与する。年間、米国における２９２，０００の入院加療は黄色ブドウ球菌感染によるものであり、そのうちの１２６，０００は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）と関係しており、１９，０００人の死亡をもたらしている。新規な構造クラスの抗生物質が発見され、本明細書に記載されている。このクラスにおけるリード化合物は、リネゾリドのそれに匹敵し、バンコマイシン（両方ともゴールドスタンダートと考えられる）より優れたグラム陽性菌に対する高いインビトロの効力を示し、ＭＲＳＡ感染症のマウスのモデルにおいては優れたインビボ活性を示す。
したがって、本発明は、ＰＢＰ２ａをそのアロステリック部位及び活性部位の両方を標的とする前例のない機構によって阻害する新規なクラスのβラクタムではない抗生物質、キナゾリノンを提供する。この阻害は、生きている細菌の細胞壁の形成の機能障害を引き起こす。本明細書に記載のキナゾリノンは、インビトロ及びインビボの両方における抗ＭＲＳＡ剤として有効である。その上、キナゾリノンは、他のグラム陽性菌に対して活性を示す。このキナゾリノンは、それら自体抗ＭＲＳＡ活性を有する。しかし、これらの化合物は、βラクタム抗生物質と相乗作用がある。キナゾリノンとβラクタム抗生物質との組み合わせの使用は、ＭＲＳＡ感染症の処置におけるβラクタム抗生物質治療の臨床的使用を再生することができる。本発明は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌及びその他の細菌の治療的処置のための、任意選択で他の抗菌剤と組み合わせた新たなクラスのキナゾリノン抗生物質を提供する。
したがって、本発明は、式（Ａ）：

［式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ３（例えば、ＣＨ、又はＡ１がＲ３によって置換されている場合はＣ）であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、ベンジル、又はアルコキシカルボニルである。）、−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル又はアリールである。）、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、アルキル又はアリールである。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アシル、ピコリニル、又はベンジルである。）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈ又はアシルである。）、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、複素環、−ＣＨ２−複素環、又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｘ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル（ここで、アルキルは、シクロアルキル又は複素環によって任意選択で置換されている。）、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｐｈ−（Ｒ２）ｍ、−Ｃ＝Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｃ−複素環、又は−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ−（Ｒ２）ｍ（式中、ｍは、１、２、３、４、又は５である。）であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル又はアリールである。）、アルケニル、アルキニルであるか、又は２つのＲ２基は、それらが結合しているフェニル環上に１，２−ジオキソラン環を形成し、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ピコリニル、又はベンジルである。）であり、
各ｎは、独立して１、２、３、４、又は５である。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：

［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ａ）に対して定義した通りであり、Ｒ２の変数ｎは、１、２、３、４、又は５であり、Ａ２は、Ｎ、Ｎ＋Ｍｅ、ＣＨ、又はＲ２によって置換されている場合はＣであり、ダッシュによって表される結合は任意選択の二重結合を表す。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。Ｒ１及びＲ２は、式（Ａ）及び（Ｉ）〜（ＩＶ）において、それらが結合しているフェニル部分の任意の位置であり得る。例えば、Ｒ１は、式の残りに対するフェニル部分の結合部位の特にオルト、メタ又はパラ位であり得る。同様に、Ｒ２は、式の残りに対するフェニル部分の結合部位の特にオルト、メタ又はパラ位であり得る。したがって、本発明の化合物は、種々の実施形態において、Ｒ１とＲ２の９つの異なる組合せのそれぞれに対してＲ１とＲ２の位置異性体を有することができる。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
上記式の各々において、Ｒ１は、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（３−ピコリニル）（ここで、ピコリニル基のピリジン部分は、アルキル又はアルコキシによって任意選択で置換されている。）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであり得る。一部の特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。種々の実施形態において、Ｒ１に対して並びにＲ２及びＲ３に対して記載された可変基の１つ又は複数は前記可変要素の定義から除外され得る。
上記式の各々において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、ニトリル、エチニルであるか、又は２つのＲ２基が、それらが結合しているフェニル環上に１，２−ジオキソラン環を形成している。一部の特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ニトロ、ニトリル、メチル、又はエチニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、式（Ｖ）のキナゾリン核への結合の部位に対してメタ位に位置する。
種々の実施形態において、Ｒ２は、式（Ｖ）のエチレン部分への結合の部位に対してパラ位に位置する。
種々の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、例えばブロモなどであり得る。Ｒ３は、キナゾリノンの上記式の５、６、７、又は８位に位置し得る。
上記式の化合物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株に対して２．５μｇ／ｍＬ未満の最小阻害濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を有し得る。ウシ血清アルブミンの存在下のΔＭＩＣは、ウシ血清アルブミンが存在しない場合と比較して８倍以下であり得る。
一部の特定の実施形態において、本発明の化合物は図１２の化合物２８、４１、４２、又は４３である。別の特定の実施形態において、化合物は図１２の化合物３、９、５４、５８、又は５９である。さらなる特定の実施形態において、化合物は図１２の化合物１、４、７、１０、１６、１７、１９、２１、２４、２５、２６、２７、３０、３１、３２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５１、５２、５３、５７、６３、６５、６６、６７、又は７０である。さらなる特定の実施形態において、化合物は図１２又は図１３に記載の化合物である。
本発明は、また、上記化合物を薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて含む組成物も提供する。本発明は、上記化合物を第２の抗生物質、例えば、本明細書に列挙されている抗生物質と組み合わせて含む組成物をさらに提供する。
別の実施形態において、本発明は、細菌の増殖を阻害するための方法であって、細菌を有効抗菌量の本明細書に記載の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。細菌は哺乳動物の表面又は内部に存在し得、化合物は哺乳動物に経口で又は腹腔内に投与され得る。細菌はグラム陽性菌であり得る。いくつかの実施形態において、細菌は腸球菌又は黄色ブドウ球菌の少なくとも１種の菌株を含む。一部の実施形態において、細菌はブドウ球菌属の薬物耐性菌株である。一部の特定の実施形態において、細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）菌株である。
本発明は、さらに、細菌感染症の処置のための医薬を調製するための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。細菌感染症は、腸球菌又は黄色ブドウ球菌の少なくとも１種の菌株によって引き起こされる。細菌感染症は、また、ブドウ球菌属の薬物耐性菌株によっても引き起こされる。一部の特定の実施形態において、細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）菌株によって引き起こされる。
他の実施形態において、本発明は、そのような処置を必要としている動物に有効量の本明細書に記載の式の抗菌化合物を投与することにより、細菌感染症に罹患している動物を処置する方法を提供する。種々の実施形態において、化合物は本明細書に記載されているような治療用組成物の形であってもよい。
本発明は、また、細菌に有効量の本明細書に記載の式の化合物を接触させるステップを含む、細菌を死滅又は（例えばその増殖を）阻害する方法も提供する。１つの実施形態において、接触はインビトロである。別の実施形態において、接触はインビボである。細菌は、例えば、グラム陽性菌であり得る。細菌の例としては、黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、緑膿菌、肺炎桿菌及びプロテウス・ミラビリス、並びにバンコマイシン耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が挙げられる（これらに限定されない）。
本発明は、さらにその上、βラクタムを含む他の抗生物質による相乗的抗菌作用を可能にするＰＢＰ２ａの活性触媒部位を開くための方法であって、細菌を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させ、それによって化合物がＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合することを引き起こし、それによってＰＢＰ２ａの活性触媒部位を開き、それによって他の抗生物質がＰＢＰ２ａを含む細菌を効果的に死滅又は阻害することを可能にすることを含む方法を提供する。１つの実施形態において、他の抗生物質（第２の抗生物質）は、セフタロリン、又は本明細書に列挙されている抗生物質である。
したがって、本発明は、本明細書に記載の式の新規な化合物、本明細書に記載の式の化合物の合成のための中間体、並びに本明細書に記載の式の化合物を調製する方法を提供する。本発明は、また、他の有用な化合物の合成のための中間体として有用な本明細書に記載の式の化合物も提供する。本発明は、哺乳類、例えばヒトなどにおける細菌感染症の処置に有用な医薬の製造のための本明細書に記載の式の化合物の使用を提供する。医薬は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体を含み得る。
以下の図面は、本明細書の一部を形成しており、本発明の一部の実施形態又は種々の態様をさらに明らかにするために含まれている。いくつかの例において、本発明の実施形態は、本明細書に提示されている詳細な説明と組み合わせて添付されている図面を参照することによって最も良く理解され得る。その説明及び添付の図面は、本発明の一部の具体例、又は一部の態様を際立たせているかもしれない。しかしながら、当業者であれば、その例及び態様の部分は、本発明の他の例又は態様と相まって使用され得ることを理解するであろう。
図１（Ｆｉｇｕｒｅ １）： 本発明の化合物の一般式。 図２（Ｆｉｇｕｒｅ ２）： 本発明の２つの特定のキナゾリノン。 図３（Ｆｉｇｕｒｅ ３）： 単一用量投与後のマウスにおけるキナゾリノン２の血漿濃度（ｎ＝３、時点ごと、投与経路ごと）。 図４（Ｆｉｇｕｒｅ ４）： 巨大分子合成アッセイ。１μｇ／ｍＬにおける化合物２は、ＭＩＣの１／２に相当する。ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、及びペプチドグリカン合成に対する陽性対照は、それぞれ、シプロフロキサシン（０．５μｇ／ｍＬ）、リファンピシン（８ｎｇ／ｍＬ）、テトラサイクリン（３１ｎｇ／ｍＬ）、及びホスホマイシン（１６μｇ／ｍＬ）である。 図５（Ｆｉｇｕｒｅ ５）： インビトロの転写及び翻訳に対するキナゾリノン２の効果。（Ａ）環状ＤＮＡに対する大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｓ３０抽出システムを用いる連結した転写／翻訳アッセイが種々の量の２の存在下で実施された。βガラクトシダーゼの量が、βガラクトシダーゼ酵素アッセイシステムキットを用いてデュプリケートで定量化された。既知濃度のβガラクトシダーゼを使用している検量線が、吸光度の読みをβガラクトシダーゼのミリユニットに変えるために用意された。インビトロの翻訳の阻害は、最大６４μｇ／ｍＬまでの抗生物質２の存在下では認められなかった。（Ｂ）ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔＡｉｄ Ｔ７高収率転写キットを用いる転写アッセイが、抗生物質２の存在下で実施された。試料は、変性１％ホルムアルデヒドアガロースゲルにトリプリケートでローディングされ、バンド強度が分析され対照（０μｇ／ｍＬの抗生物質２）と比較された。 図６（Ｆｉｇｕｒｅ ６）： 黄色ブドウ球菌ＰＢＰ２ａ及びＰＢＰ１に対するＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬの結合の阻害。（Ａ）増加する量の抗生物質２の存在下のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ（２０μＭ）による組換え精製ＰＢＰ２ａ（１μＭ）の蛍光標識。（Ｂ）増加する量の抗生物質２の存在下のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ（３０μＭ）による黄色ブドウ球菌膜標本（１５０μｇ）の蛍光標識。データは、パネルＡ及びＢに対してそれぞれ０．９５及び０．８７のＲ２の値を有する公開された方程式１を用いる非線形回帰により適合された。 図７（Ｆｉｇｕｒｅ ７）： キナゾリノン抗生物質２との複合体の状態の黄色ブドウ球菌ＰＢＰ２ａの結晶構造。（Ａ）アロステリック部位に電子密度が重なり合って結合された抗生物質２を示しているＰＢＰ２ａのリボン表示（ｒｉｂｂｏｎ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）。アロステリックドメインは、残基２７〜３２６に広がり、Ｎ末端ドメイン（残基２７〜１３８）は、（Ａ）の底部に示されており、残りのアロステリックドメインは、その上（（Ａ）の中央部分）である。トランスペプチダーゼドメイン（残基３２７〜６６８）は、アロステリックドメインの上である。リガンド密度（メッシュ）は、２Ｆｏ−Ｆｃの特徴が強調されているマップの精密化された電子密度から１．０σで輪郭が示される。（Ｂ）アポＰＢＰ２ａ（ＰＤＢ ＩＤ：１ＶＱＱ）及び複合体の活性部位におけるリボン重ね合わせ。主な構造変化は、ループα９−β３、β３−β４、及びβ５−α１０で起こる。（Ｃ）アロステリック部位における抗生物質の重要な相互作用。Ｋ２７３及びＫ３１６による塩橋相互作用が点線で示されており、間隔はそれぞれ２．７及び２．６Åである。πスタッキング相互作用がＹ１０５及びＹ２９７で観察される。 図８（Ｆｉｇｕｒｅ ８）： キナゾリノン２に対する作用の機構の定量。巨大分子合成アッセイ。１μｇ／ｍＬにおける化合物２は、ＭＩＣの１／２に相当する。ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、及びペプチドグリカン合成に対する陽性対照は、それぞれ、シプロフロキサシン（０．５μｇ／ｍＬ）、リファンピシン（８ｎｇ／ｍＬ）、テトラサイクリン（３１ｎｇ／ｍＬ）、及びホスホマイシン（１６μｇ／ｍＬ）である。阻害％は、抗生物質を含まない陰性対照との比較によって計算され、観察された最大阻害が報告されている。 図９（Ｆｉｇｕｒｅ ９）： キナゾリノン２に対する作用の機構の定量。増加する量の抗生物質２（μｇ／ｍＬで示されている）の存在下のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ（２０μＭ）による組換え精製ＰＢＰ２ａ（１μＭ）の蛍光標識。ＰＢＰ２ａバンドの相対蛍光強度（ここで、Ｆは、測定された蛍光であり、Ｆｍａｘは、抗生物質がない場合の最大の蛍光である）が、抗生物質２の濃度（μｇ／ｍＬ）に対してプロットされている。 図１０（Ｆｉｇｕｒｅ １０）： キナゾリノン２に対する作用の機構の定量。増加する量の抗生物質２（μｇ／ｍＬで示されている）の存在下のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ（３０μＭ）による黄色ブドウ球菌膜標本（１５０μｇ）の蛍光標識。ＰＢＰ１バンドの相対蛍光強度が、抗生物質２の濃度（μｇ／ｍＬ）に対してプロットされている。データは、パネルｃ及びｄに対してそれぞれ０．９５及び０．８７のＲ２の値を有する公開された方程式１３を用いる非線形回帰により適合された。 図１１（Ｆｉｇｕｒｅ １１）： キナゾリノン２のＰＢＰ２ａアロステリック部位への結合。精製ＰＢＰ２ａ（実験前にオキサシリンにより活性部位でアシル化した）の内部蛍光は、抗生物質２のその混合物中への滴定中にモニタリングされた。（ａ）最大蛍光強度の変化は、化合物が無い場合の強度と比較した差として計算された。どんな希釈効果も、バッファー滴定コントロールを用いて減じられた。６．８±２μｇ／ｍＬのＫｄが、２つの個々の実験の平均から得られた。非線形回帰を用いて、０．９９９７のＲ２によりデータを適合させた。（ｂ）ＰＢＰ２ａ内部蛍光の２８０ｎｍでの励起による放射スキャン。抗生物質２が示されている最終濃度を生じさせるために滴定され、３スキャン（１分サイクル）が各滴定に対して平均された。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１２（Ｆｉｇｕｒｅ １２）： 本発明の一部の特定の化合物、並びにＬｏｇ Ｐ、及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３及びフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ７１７１に関するＭＩＣを含む関連データ。＊ ＭＩＣ≦８；＊＊ ΔＭＩＣ ｗ／ＢＳＡ≦８倍。これら化合物はグラム陽性菌に対してのみ活性である。 図１３（Ｆｉｇｕｒｅ １３）： 本発明のキナゾリノン化合物の具体例。 図１３（Ｆｉｇｕｒｅ １３）： 本発明のキナゾリノン化合物の具体例。
詳細な説明
新たな抗ＭＲＳＡ剤の必要性は、特に経口バイオアベイラビリティを有する抗生物質については本物である。本明細書に記載されているのは、グラム陽性菌、特に、処置が難しいバンコマイシン及びリネゾリドに耐性のある変異体を含むＭＲＳＡに対して活性を有する最初のキナゾリノン抗生物質である。このキナゾリノン抗生物質は、経口バイオアベイラブルであり、それらは前例のない作用機構によって作用し、それらはそれら自体の抗菌活性をインビトロ及びインビボの両方で示し、さらにそれらはまたβラクタム抗生物質との相乗作用も与え、他の種類の抗生物質と相乗作用を与えることができる。
抗生物質のキナゾリノンクラスの発見：
ＰＢＰ−２ａのＸ線構造を使用し、多数のスコアリング機能を用いてＣｈｅｍＤｉｖのＺＩＮＣデータベースの薬剤様サブセットからの１２０万の化合物をインシリコでドッキング及びスコアリングすることによってスクリーニングが行われた（Ａｕｔｏｄｏｃｋ、Ｇｌｉｄｅ、Ｇｏｌｄ、及びＣｈｅｍＳｃｏｒｅ）。最高得点の５００の化合物が、より大きい厳重さを有するＧｌｉｄｅにより再度スコアリングされた。そのうち９０の高位の化合物が、細菌のＥＳＫＡＰＥパネル（大腸菌に加えて、フェシウム菌（エンテロバクター・フェシウム、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｅｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及びエンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ））に対する抗菌活性について試験された。ＥＳＫＡＰＥは、属名の先頭文字に対する頭字語である。ＥＳＫＡＰＥパネルの各部は、多くの院内感染の主な原因となる。キナゾリノン１（スキーム１）は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、ＭＳＳＡ：ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する２μｇ／ｍＬのＭＩＣにより、この取り組みから見出された。しかしながら、化合物１のＭＩＣは、血清アルブミンの存在下で＞１２８μｇ／ｍＬまで増加し、非常に高い血漿タンパク質結合を示し、これは、さもなければ強力な抗生物質のインビボの有効性を低減し得る。
スキーム１（１つの典型的なキナゾリノン化合物）：
本発明者らは、インビトロ効力を改善するため、並びにインビボ特性を付与するために、この構造テンプレートのリード化合物の最適化を開始した。本発明者らは、化合物１の７０の類似体を合成し、抗菌活性についてそれらを検査した。最高のインビトロ活性は、Ｒ１及びＲ２の基がそれぞれメタ位及びパラ位にあるときに観察された。本発明者らは、その後、Ｒ１を一定に保ち（Ｒ１＝ＯＨ）、Ｒ２を変化させた。フルオロ及びニトリル類似体が活性であることが見出され、ニトリル基が最高の効力を示した。別のＲ３基を有する少数の類似体が調製され、しかしながら、ほとんどの場合これは活性が減少する結果となった。予備的な構造活性相関（ＳＡＲ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）の研究は、２μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいくつかの強力な抗黄色ブドウ球菌剤を生じた（表１）。キナゾリノンは、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して活性を有するが（表２）、ＥＳＫＡＰＥパネル中のグラム陰性生物に対しては不活性である。
表１（インビトロ活性、薬物動態特性、及びインビボ有効性の概要（Ｒ１及びＲ２はスキーム１参照；Ｒ３＝Ｈ））：

ａ 黄色ブドウ球菌株ＡＴＣＣ２９２１３（ＭＳＳＡ）
ｂ ＩＣＲ雌マウス；化合物はｉｖで投与，化合物２は経口でも投与（ｐｏ）；単回ｉｖ投与後のＰＫパラメーター（経口バイオアベイラビリティを除く）；ＡＵＣ＝濃度−時間曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）（μｇ．ｍｉｎ／ｍＬ）；ＣＬ＝クリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）；Ｖｄ＝分布容積（ｍＬ）；Ｆ＝経口バイオアベイラビリティ（％）
ｃ マウス腹膜炎感染モデル；５％ムチン中５×１０７ｃｆｕのＭＲＳＡ ＡＴＣＣ２７６６０で腹腔内感染されたＩＣＲ雌マウス（ｎ＝６）；リード化合物は感染３０分後及び４．５時間後にｉｖで与えられた；対照としてバンコマイシン（５ｍｇ／ｋｇ）（６／６のマウスが生存）及びビヒクル（０／６のマウスが生存）
表２（キナゾリノンの黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）菌株に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍＬ））：

ａ 日本で単離された臨床ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；エリスロマイシン，クリンダマイシン，オキサシリン，及びペニシリンに耐性
ｂ 日本で単離されたＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；オキサシリン，ペニシリン，及びテトラサイクリンに耐性
ｃ 臨床ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；リネゾリド，シプロフロキサシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，ペニシリン，及びトリメトプリム／スルファメトキサゾール（ｔｒｉｍｅｔｈ／ｓｕｌｆａ）に耐性
ｄ 地域感染型のＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；メチシリン，オキサシリン，ペニシリン，及びテトラサイクリンに耐性
ｅ ミシガン州からの臨床ＭＲＳＡ単離株；ｍｅｃＡ陽性；ｖａｎＡ陽性；リネゾリド，シプロフロキサシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，ペニシリン，及びトリメトプリム／スルファメトキサゾールに耐性
ｆ ペンシルベニア州からの臨床ＭＲＳＡ単離株；ｍｅｃＡ陽性；ｖａｎＡ陽性；バンコマイシン，シプロフロキサシン，エリスロマイシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，及びペニシリンに耐性
本発明者らは、いくつかの化合物をインビボのマウス感染モデルにおいて、並びにマウスにおける薬物動態（ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）試験において評価した（表１）。そのインビボの有効性は、感染症の急速なマウス腹膜炎モデルを用いて測定され、その中で終点は、４８時間以内の死亡又は生存である。本発明者らは、初めは、化合物を単回投与レベルで静脈内に（ｉｖ）投与した。その化合物が、ｉｖ投与後良好なインビボの有効性を有する場合、本発明者らは、その時、５回の投与レベルで有効性を評価した。本発明者らは、また、経口（ｐｏ）投与後のインビボの有効性も調査した。この研究は、それ故、ＭＲＳＡ感染症のマウスのモデルにおける有効性をテストするだけでなく、インビボでの有効性を示すために良好なＰＫ特性を示す化合物を必要とする。
本発明者らは、そのインビボの有効性の結果を理解するためにマウスにおける別々のＰＫ試験を行った。本発明者らは、最初に、化合物をｉｖ投与して短時間のＰＫ試験（時点当たりｎ＝２のマウス、５時点）を行い、その後、選択された化合物について、完全なＰＫ試験（時点当たりｎ＝３のマウス、投与の経路、ｉｖ及びｐｏ、当たり１０〜１２時点）を行った。これは本発明者らが化合物を能率的に「淘汰」し、より多くの資源を最も価値のある類似物に費やすことを可能にした。０．００４μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する最も強力なインビトロ化合物（９）は、その低い全身暴露（ＡＵＣ＝３１μｇ．ｍｉｎ／ｍＬ）及び非常に高いクリアランス（ＣＬ＝１６２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）によってわずかに２／６匹のマウスを救助したのみである。一方で、化合物２は、２μｇ／ｍＬの幾分より少なめのインビトロのＭＩＣを示したが、低いクリアランス（ＣＬ＝７．１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）及びより高い全身暴露（ＡＵＣ＝１４１０μｇ．ｍｉｎ／ｍＬ）を有し、ｉｖ投与後１０ｍｇ／ｋｇの５０％有効量（ＥＤ５０、動物の５０％の生存をもたらす用量）で、結果として優れたインビボの有効性を有した。
ｉｖ及びｐｏ投与後に化合物２による十分なＰＫ試験が実施された（図３）。２の単回の１０ｍｇ／ｋｇのｉｖ投与後、２の血漿中濃度は、ＭＩＣより上に２時間にわたって維持され、２４時間で０．１４２±０．０５３μｇ／ｍＬまでゆっくり下降された。化合物は、マウスにおける肝血流の１０％より少ない、０．３Ｌ／ｋｇの分布容積、２２時間の長い排出半減期、及び７．１ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの低いクリアランスを有した。２の単回の１０ｍｇ／ｋｇのｐｏ投与後、１．２９μｇ／ｍＬの最高血中濃度が１時間で達成された。最終的な半減期は長く（５８時間）、絶対的経口バイオアベイラビリティは６６％であった。
ＨｅｐＧ２細胞を使用するＸＴＴ細胞増殖アッセイにおいて、化合物２は、６３±１μｇ／ｍＬのＩＣ５０を有しており、５０μｇ／ｍＬで赤血球の溶血を示さず（＜１％）、化合物が、抗菌活性が実証される濃度で有毒ではないことを示した。その上、化合物２は、マウス血漿中で安定（１４１時間の半減期）であり、ラット及びヒトＳ９（第Ｉ相代謝が可能なチトクロムＰ４５０酵素を含むミクロソーム及び第ＩＩ相代謝が可能なトランスフェラーゼを含む細胞質ゾルを含有する肝臓画分）中で代謝的に安定であった（１時間の温置後に２の１００％が残っている）。化合物２（ナトリウム塩）は水溶性であり、８ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する。キナゾリノン２の血漿タンパク結合は、マウスにおいて９８．０±０．０４％及びヒトにおいて９６．５±０．７０％であった。
薬物は、血漿中の最も豊富なタンパク質のアルブミンに結合する。売り出されている１，５００の頻繁に処方される薬物の４３パーセントは、９０％を超えるタンパク結合を示し、抗炎症薬の２７％は９９％超のタンパク結合を有する。さらに、ダプトマイシン、オキサシリン、テイコプラニン、リファンピシン、及びクリンダマイシンを含む多くの市販されている抗生物質は、＞９１％の血漿タンパク結合を有する。
キナゾリノンの作用の作用機序。２の作用様式は、放射標識前駆物質［メチル−３Ｈ］−チミジン、［５−３Ｈ］−ウリジン、Ｌ−［４，５−３Ｈ］−ロイシン、又はＤ−［２，３−３Ｈ］−アラニンの、それぞれ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は細胞壁（ペプチドグリカン）中への取り込みをモニタリングする黄色ブドウ球菌における対数増殖期の巨大分子合成アッセイにより調査された。ＭＩＣの半分の濃度における２による放射標識前駆物質取り込みの阻害が、各経路の既知の阻害剤（それぞれ、シプロフロキサシン、リファンピシン、テトラサイクリン、及びホスホマイシン）のそれと比較された。本発明者らの設計パラダイムの通り、化合物２は、これらのアッセイにおいて細胞壁生合成の顕著な阻害を示し（ホスホマイシンに対する６４±８％と比較して５１±１２％）、複製、転写、又は翻訳に著しく影響を及ぼすことはなかった（図４）。これらの結果をさらに確認するために、さらなるインビトロの転写及び翻訳アッセイが、Ｔ７転写キット及び大腸菌Ｓ３０抽出システムを、それぞれ、βガラクトシダーゼアッセイシステムと一緒に使用して実施された。化合物２は、これらインビトロのアッセイを使用して、転写又は翻訳のどちらの阻害も示さなかった（図５）。
次に、本発明者らは、精製された組換え型のＰＢＰ２ａをそれが阻害するかどうかを、蛍光ペニシリンレポーター試薬のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬによる競合アッセイにより調査した。本発明者らは、この研究のためにＭｏｂａｓｈｅｒｙ教授の研究室からの以前に記載された手順（Ｆｕｄａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４年、２７９号、４０８０２〜４０８０６頁）を用いてＰＢＰ２ａを精製した。このＰＢＰに対する阻害試験は、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬがＰＢＰの活性部位の共有結合性の修飾因子であり、その平衡状態は、いや応なくレポーター分子による活性部位セリンの不可逆的アシル化を支持するという制限を有する。そのようなことで、非共有結合性の阻害剤（例えば、２）による阻害の度合いは過小評価される。
抗生物質２は、ＰＢＰ２ａの活性部位のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ標識化を、競合的及び用量依存的な方式で、２の活性部位における結合のための本発明者らの設計パラダイム（図６Ａ）と一致する明白な１４０±２４μｇ／ｍＬのＩＣ５０をもって阻害することができた。本発明者らが、ＰＢＰ２ａを発現しない黄色ブドウ球菌の菌株中でキナゾリノン２に対する活性を観察したこと（表１）は、その化合物が他のＰＢＰに同様に結合する可能性があることを示しており、注記しておくことが重要である。これは、活性部位における高い構造的類似性により多数のＰＢＰに結合するβラクタム抗生物質の場合と類似している。他のＰＢＰに結合する能力を実証するために、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（ＭＳＳＡ菌株）の膜標本が、抗生物質２によるより広範なＰＢＰ阻害を見極めるために使用された。ＰＢＰ１の阻害が７８±２３μｇ／ｍＬの明白なＩＣ５０により観察された（図６Ｂ）。黄色ブドウ球菌のＰＢＰ１の阻害は、カルバペネム系抗生物質であるメロペネムの抗菌活性を明らかにする。ＭＲＳＡからの膜中のＰＢＰ２ａの低いコピー数のために、本発明者らは、膜標本におけるＰＢＰ２ａ阻害を直接実証することはできなかった。生きた細菌中のこれらＰＢＰの抗生物質２による阻害は、本発明者らが上で記載した機構的な理由で、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬアッセイが判断できたものよりより強力であることが期待される。
抗生物質のキナゾリノンクラスは、ＰＢＰ２ａのＸ線構造への化合物のインシリコでのドッキング及びスコアリングにより見出されたので、本発明者らは、キナゾリノン２及びＰＢＰ２ａの複合体についてのＸ線構造を決定して設計パラダイムの正当性を立証しようとした。本発明者らは、Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ研により開発された種々の手法を用いて可溶性ＰＢＰ２ａを精製し、最近本発明者らの研究室で同様に開発された方法を用いてＰＢＰ２ａの結晶及びＰＢＰ２ａ−キナゾリノン複合体の結晶を得た（Ｏｔｅｒｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０１３年、１１０号、１６８０８〜１６８１３頁）。
抗生物質２の結晶構造は解析され、ＰＢＰ２ａ結晶の２による浸漬実験は、その複合体に対して１．９５Åの解像度での構造をもたらした。この構造は、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位にＤＤトランスペプチダーゼ活性部位から６０Åの間隔で結合している抗生物質２に対する密度を明らかにした（図７）。
ＰＢＰ２ａのアロステリック部位における新生細胞壁のペプチドグリカンのようなリガンドのクリティカルな結合は、活性部位の開放を引き起こし、ＰＢＰ２ａによる触媒作用を可能にする。その構造は、抗生物質分子による占有と調和して、その複合体の活性部位内の一部の残基（Ｌｙｓ４０６、Ｌｙｓ５９７、Ｓｅｒ５９８、Ｇｌｕ６０２、及びＭｅｔ６４１）の空間位置の変更を明らかにしたが、それに関する密度は観察されなかった。しかしながら、本発明者らは、これらの代わりとなる活性部位立体構造がアロステリックな立体構造変化によって発生したのではあり得なかったことを排除することはできない。この所見は、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬと２との間の競争関係を示している初期の動態学的測定と共に、抗生物質は活性部位に結合することを示していた。しかし、アロステリック部位におけるさらなる結合は予測されなかった。
アロステリック部位における結合親和性の測定は、抗生物質オキサシリンによって活性部位内で共有結合的に修飾されている精製ＰＢＰ２ａの内部蛍光消光を用いて実行された。それ故に、これらの条件下の化合物２は、アロステリック部位のみに結合するのではないかと期待された。６．８±２μｇ／ｍＬのＫｄが測定された。それ故、本発明者らは、抗生物質２のアロステリック部位（Ｘ線）への及び活性部位への結合に対する証拠を有する（ＰＢＰ２ａの活性部位残基に対する競合的阻害についての動力学的アッセイ及びＸ線改変立体構造）。抗生物質２のアロステリック部位における結合は、活性部位における立体構造変化を引き起こす（図７Ｂ）。これらの動きのすべては、活性部位の面積及び体積を倍加することに役立つ。
ＰＢＰ２ａは、複合体であり、約７５ｋＤａの大きなタンパク質である。このタンパク質に対する第一のＸ線構造は、ＰＢＰ２ａのＤＤトランスペプチダーゼ活性部位が保護されていることを示した。最近の発見に基づいて、この立体構造は、「閉じられた」、不活性な立体構造と現在は称される。その「閉じられた」立体構造は、分離したＰＢＰ２ａの構造を解くことによっても確認された。その閉じられた立体構造は、細胞壁ペプチドグリカン、ＰＢＰ２ａ基質の侵入を受け入れることができない。それは、βラクタム抗生物質の活性部位中への侵入を可能にすることができず、それ故、ＭＲＳＡがこの種の抗生物質の実質的にすべてのメンバーに示す幅広い抵抗も又可能にすることができない。Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ研は、新生ペプチドグリカンが、活性部位へのより大きなアクセスをもたらしたタンパク質中で立体構造変化を引き起こすことを数年前に動力学的実験によって示した（Ｆｕｄａ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５年、１２７巻（７号）、２０５６〜７頁）。
この飽和過程の所見は、酵素のための基質の新生ペプチドグリカンの存在によって誘発されるもののＰＢＰ２ａのアロステリック活性化の存在に対する提案をもたらした。ＰＢＰ２ａにおける興味は、ｄｄトランスペプチダーゼ活性部位から際立って６０Å離れているＰＢＰ２ａ中のアロステリック結合ドメインの同定を最近もたらした。本発明者らは、実際に、細胞壁の合成断片がアロステリック部位に結合すること及びそれらがタンパク質の立体構造を１つのヘリに沿って変え、活性部位への入口を広げる２つのループの動きをもたらす過程になることを示した（図７）。その活性部位は、単に広がるだけでなく、それはまた、その触媒機能（細胞壁の架橋）においてペプチドグリカンの２つの鎖を供給することができるようにおおよそ２倍に拡大する。このＰＢＰ２ａの立体構造は「オープン」（触媒的に有能な）立体構造と称される。
ＰＢＰ２ａに結合したキナゾリノン２の複合体のＸ線構造が解かれたとき、本発明者らは、キナゾリノンについての密度を活性部位ではなくアロステリック部位で見たことに驚かされた。前述のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬによる動力学的実験は、キナゾリノン２が活性部位に結合したこと（阻害の競争様式）をはっきりと示した。この予想と合致して、複合体のＸ線構造は、抗生物質との潜在的な相互作用を示す活性部位内のいくつかの残基の再編成を見せるが、２に対する密度は見られなかった。
本発明者らは、ＰＢＰ２ａの抗生物質のアロステリック部位への結合に対する証拠（Ｘ線）及び活性部位への結合に対する証拠（競合的阻害に対する動態検査）を現在有している。アロステリック部位及び活性部位の両方におけるＰＢＰ２ａの機能による干渉は抗菌活性の発現に呼応して作動する。アロステリー（ａｌｌｏｓｔｅｒｙ）は、ＰＢＰ２ａの機能にとって極めて重要である。それにもかかわらず、本発明者らは、ＰＢＰ２ａを発現しない黄色ブドウ球菌の菌株中でキナゾリノン抗生物質に対する活性を観察しており、それは抗生物質が種々の生命体中で他のＰＢＰに結合する可能性があることを示しており、βラクタム抗生物質の場合と似通っている。しばしば複数のＰＢＰがβラクタムにより阻害されることが知られており、本明細書に記載のキナゾリノン抗生物質の場合もおそらく同じである。
本明細書に記載のこれらの化合物はβラクタムではなく、それ故それらはβラクタム抗生物質の欠点に、それらに対する幅広い妨害にもかかわらず、遇うことはない。さらなる興味深い所見は、上で示した黄色ブドウ球菌における新生ペプチドグリカンの場合と類似している活性部位のアロステリックな開放を促進するキナゾリノン２の能力である。ペプチドグリカンの合成代替物は、アロステリーを促進することができ、それはタンパク質の長さに沿って活性部位まで伝播する広範囲にわたる立体構造変化を引き起こして、架橋反応のための活性部位を広げることをもたらすことを本発明者らは実証している。本発明者らは、キナゾリノン抗生物質によるそのアロステリック部位への結合によって促進されるこれと非常によく似た過程をＸ線結晶構造によって見ている。それ故、キナゾリノンの構造がペプチドグリカンのそれと類似性を持っていないという事実にもかかわらず、それらは両方ともアロステリック部位に結合しており、本発明者らは両方に対するＸ線の証拠を有する。
キナゾリノンとβラクタム抗生物質との間の相乗作用。キナゾリノン２のアロステリック部位への結合は、上で論じたように、活性部位の開放を促進する。その活性部位は通常は閉じており、それはβラクタム抗生物質に対する抵抗のための基礎である。キナゾリノンのアロステリック部位への結合は、ＰＢＰ２ａをβラクタム抗生物質によって不活性化し易くすることができる。さらに、本明細書に記載のキナゾリノンは、βラクタムとの相乗作用が可能である。この相乗作用は、それ故、現在使われていないβラクタム抗生物質をＭＲＳＡの処置において復活させることができる。
オキサシリン（ペニシリン）又はセフェピム（セファロスポリン）及びキナゾリノン２又は９に対するチェッカーボード手順［Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ等、抗菌薬組合せ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）。Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第４版、４ｅｄ；Ｌｏｒｉａｎ，Ｖ．編、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：メリーランド州ボルティモア、１９９６年］が、９６ウェルのプレート中でブロス微量希釈法を用いて実施された。分別阻害濃度（ＦＩＣ：ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、ＦＩＣ＝ＦＩＣＡ＋ＦＩＣＢから計算され、ここで、ＦＩＣＡは、併用時における増殖を阻害する［Ａ］をＡのＭＩＣで除した値であり、ＦＩＣＢは抗生物質Ｂについての同様の値である。相乗作用はＦＩＣ≦０．５と定義され、拮抗作用はＦＩＣ＞１であり、加算性はＦＩＣ＝１である。
相乗作用は凹型のイソボログラム及び０．３〜０．５のＦＩＣによって証明されたように、ＭＲＳＡ菌株ＮＲＳ１２３及びＮＲＳ７０に対して観察された（表３）。キナゾリノン２又は９の添加（１／２ＭＩＣで）は、オキサシリンのＭＩＣを１６〜３２倍減少し、セフェピムのそれを８〜１６倍減少した（表３）。１／２ＭＩＣでのオキサシリンは、単独では有効ではなかったが、キナゾリノンとの組み合わせでは２４時間でｃｆｕ／ｍＬで＞３ｌｏｇ１０の減少をもたらした。
表３（キナゾリノン及びβラクタム抗生物質の組合せの、ＭＲＳＡ菌株に対するＭＩＣに関する効果）：

ａ 日本で単離された臨床ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；クリンダマイシン，エリスロマイシン，オキサシリン，及びペニシリンＧに耐性
ｂ 米国で単離された地域感染型のＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；メチシリン，オキサシリン，ペニシリンＧ，及びテトラサイクリンに耐性
ｃ オキサシリン又はセフェピムと２μｇ／ｍＬのキナゾリノン７との組合せ
ｄ オキサシリン又はセフェピムと０．０３μｇ／ｍＬのキナゾリノン９との組合せ
定義：
以下の定義は、明細書及び特許請求の範囲の明確な首尾一貫した理解を提供するために包含される。本明細書で使用されるとき、列挙されている用語は以下の意味を有する。すべてのその他のこの明細書で使用される用語及び語句は、当業者であれば理解するであろうそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、専門辞典、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、２００１年によるＨａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ第１４編などを参照することによって得ることができる。
明細書中で「１つの実施形態」、「一実施形態」などは、記載されているその実施形態が、特定の態様、特性、構造、成分、又は特徴を含み得るが、あらゆる実施形態がその態様、特性、構造、成分、又は特徴を必ずしも含まないことを指し示している。さらに、そのような語句は、その明細書の他の部分において言及された同じ実施形態を指すことができるが、必ずしもそうではない。さらにまた、特定の態様、特性、構造、成分、又は特徴が１つの実施形態と関連付けて記載されているとき、そのような態様、特性、構造、成分、又は特徴が、他の実施形態に影響を及ぼすか又は関連することは、はっきりと記載されていてもいなくても当業者の知識の範囲内である。
単数形（“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”）は、その文脈が別な風にはっきりと指し示していない限り複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」は複数のそのような化合物を含み、そのため、化合物Ｘは複数の化合物Ｘを含む。特許請求の範囲は、どのような任意選択の要素も排除するように起草され得ることがさらに指摘される。かくして、この記述は、本明細書に記載の任意の要素及び／又は特許請求の範囲の要素の列挙又は「消極的な」限定の使用に関連して、排他的な用語、例えば「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの言葉の使用に対する根拠として寄与することが意図されている。
用語の「及び／又は」は、この用語が関連付けられる任意の１つの事項、事項の任意の組合せ、又は事項のすべてを意味する。語句「１つ又は複数」は、当業者には、特にその使用の文脈の中で読まれたときは容易に理解される。例えば、フェニル環上の１つ又は複数の置換基は、１から５、又はフェニル環が二置換されている場合には１から４を指す。
用語「約」は、特定された値の±５％、±１０％、±２０％、又は±２５％の変動量を指すことができる。例えば、「約５０」パーセントは、何らかの実施形態において、４５パーセントから５５パーセントまでの変動を担うことができる。整数の範囲については、用語「約」は、挙げられた整数よりその範囲の末端で１又は２大きい及び／又は小さい整数を含み得る。本明細書で特に明記していない限り、用語「約」は、個々の成分、組成物、又は実施形態の機能性に関しては同等である挙げられた範囲に最も近い値、例えば重量百分率、を含むことが意図される。用語の約は、また、この段落で上で論じている示された範囲の端点を修正することもできる。
当業者には理解されるように、成分の品質を表すもの、分子量等の特性、反応条件その他を含むすべての数字は、近似値であり、すべての場合に用語「約（ａｂｏｕｔ）」によって任意選択で修正されるものと理解される。これらの値は、本明細書の記述の教示を利用する当業者によって得られるべく追求される望ましい特性によって変動し得る。そのような値は、それらのそれぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的にもたらされるばらつきを本質的に含むことも理解される。
当業者には理解されるように、任意の及びすべての目的に対して、特に明細書を提供することに関して、本明細書に示されているすべての範囲は、また、任意の及びすべての可能な部分範囲及びそれら部分範囲の組合せ、並びにその範囲を補填する個々の値、特に整数値も包含する。示される範囲（例えば、重量百分率又は炭素基）は、その範囲内のそれぞれの特定値、整数、小数、又は恒等元（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を含む。記載されているどの範囲も、その同じ範囲が少なくとも同じ２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、又は１０分の１に分解されることを、十分に説明し、可能にするものとして容易に認識され得る。非限定の例として、本明細書で論じられている各範囲は、下部の３分の１、中部の３分の１及び上部の３分の１などに容易に分解され得る。当業者には同様に理解されるように、すべての言語、例えば、「最大〜まで」、「少なくとも」、「超える」、「未満」、「より多い」、「以上」などは、示された数を含み、そのような用語は、上で論じられているような部分範囲に後で分解され得る範囲を指す。同じように、本明細書に示されているすべての比率は、より広い比率に含まれるすべての部分比率も含む。それ故、遊離基、置換基、及び範囲について列挙されている特定の値は、説明のためだけであり、それらは遊離基及び置換基についての規定範囲内の他の規定値又は他の値を排除しない。
当業者であれば、また、メンバーが、マーカッシュグループにおけるように、通常のやり方でグループ化される場合、その発明は、全体として列挙された全グループのみでなくそのグループの及びその主グループの個々の及びすべての可能なサブグループの各メンバーも包含することも容易に認識するであろう。さらに、本発明は、すべての目的のために、主グループのみでなく、主グループのない１つ又は複数のグループメンバーも包含する。本発明は、それ故、記載されているグループの任意の１つ又は複数のメンバーの明確な排除を想定する。したがって、ただし書きは、開示されているカテゴリー又は実施形態のいずれかに適合し、それによって記載された任意の１つ又は複数要素、種類、又は実施形態は、例えば、明確な否定的な限定の中での使用のために、上記のカテゴリー又は実施形態から排除され得る。例えば、本明細書に記載の式のＲ基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、Ｒｙなど）は、一定の基、例えば、Ｈ、ＯＨ、ハロ（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）を含む特定のハロ基、ニトロ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ニトリル、又はＲ基の定義の中で列挙されている任意のその他の基を、具体的に排除することができる。その排除は、１つのＲ基からであり得、別のＲ基からではない。その排除は、また、１つの式のアリール若しくはフェニル環の特定のオルト、メタ又はパラ位に向けられ得る。それ故、その式は、既知である化合物及び／又は本発明の特定の実施形態のために選択されていない化合物を排除することができる。
用語「接触」は、例えば、溶液中で、反応混合物中で、インビトロで、又はインビボでの生理的反応、化学反応、又は物理的変化をもたらすための細胞レベル若しくは分子レベルを含む、触れる、接触させる、又は直接の若しくは直近な接近をさせる行為を指す。
インビトロアッセイ及び医療に関して、「有効量」は、疾患、障害、及び／又は状態を処置するため、又は列挙された効果をもたらすために有効な量を指す。例えば、有効量は、処置される状態又は症状の進行又は重症度を軽減するために有効な量であり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示に照らして、当業者が十分に対応できる範囲内である。用語「有効量」は、例えば、宿主における疾患若しくは障害を処置若しくは防止するために、又は、疾患若しくは障害の症状を処置するために有効である本明細書に記載の化合物の量、又は本明細書に記載の化合物の組合せの量を含むことが意図されている。
用語「治療有効量」は、例えば、宿主における疾患若しくは障害を処置若しくは防止するために、又は、疾患若しくは障害の症状を処置するための本明細書に記載の化合物の量、又は本明細書に記載の化合物の組合せの量を含むことが意図されている。その化合物の組合せは、好ましくは相乗的組合せである。例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．、２２：２７（１９８４年）により記載の相乗効果は、組み合わせで投与されたときのその化合物の効果が単一の薬剤として単独で投与されたときのその化合物の相加効果より大きいときに起こる。一般に、相乗効果は、その化合物の準最適濃度において最も明確に立証される。相乗効果は、個々の化合物と比較してその組合せのより低い細胞毒性、機能亢進、又はその他の有益な効果と言うことができる。
用語「処置すること」、「処置する」及び「処置」は、（ｉ）疾患、病理的又は病的状態が起こるのを防ぐこと（例えば、予防）、（ｉｉ）その疾患、病理的又は病的状態を阻害し、又はその発生を止めること、（ｉｉｉ）その疾患、病理的又は病的状態を軽減すること、及び／又は（ｉｖ）その疾患、病理的又は病気状態と関係する症状を減少することを含み得る。したがって、用語「処置する」、「処置」及び「処置すること」は、予防にまで及ぶことができ、処置されている状態又は症状の進行又は重症度を防止、低減、停止又は改善することを含み得る。このように、用語「処置」は、医学的、治療的、及び／又は予防的投与を適宜含み得る。
用語「感染」は、病原菌（例えば細菌）による宿主の浸潤を指し、それは繁殖して数が増え、局所的細胞傷害、毒の放出、又は細胞中の微生物抗体反応によって疾患を引き起こす。その感染は、哺乳類（例えば、ヒト）中であり得る。
化学合成に対して、「有効量」は、列挙された効果をもたらすために有効な量、例えば反応混合物中で生成物を形成するために必要な量などを指す。有効量の決定は、特に本明細書に提供されている詳細な開示に照らして、一般的には当業者の能力の範囲内である。用語「有効量」は、例えば、反応混合物中で生成物を形成するために有効である、本明細書に記載の化合物又は試薬の量、又は本明細書に記載の化合物又は試薬の組合せの量、を含むことが意図されている。したがって、「有効量」は、一般に、所望の作用を実現する量を意味する。
用語「阻害する」、「阻害すること」、及び「阻害」とは、疾患、感染、状態、又は細胞の群の成長又は進行を遅くする、停止させる、又は後進させることを指す。阻害は、例えば、本明細書に記載の抗菌化合物又は組成物の有効量による処置又は接触の無い状態で起こる成長又は進行と比較して、例えば、約２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％よりも大きいものであり得る。
遊離基、置換基、及び範囲に対して以下に記載した特定の値は、ただ説明のためだけであり、それらは、その他の規定値又はその他の遊離基又は置換基に対して規定された範囲内の値を排除しない。一般名称は、それらの種のそれぞれを含む。例えば、用語ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードが挙げられ、明確にそれらであり得る。
用語「アルキル」は、例えば、１〜２０個の炭素原子、しばしば１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有している枝分かれした、又は枝分かれしていない炭化水素を指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル（ｉｓｏ−プロピル）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−エチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどが挙げられる（これらに限定されない）。アルキルは、例えば、非置換であるか、又は、以下に記載の置換基によって任意選択で置換されていてもよい。アルキルは、任意選択で部分的に又は完全に不飽和であってもよい。かくして、列挙のアルキル基は、一定の実施形態において、アルケニル又はアルキニル基の両方を任意選択で含み得る。アルキルは、上で記載され、例示された一価の炭化水素基であり得、又はそれはその用途の状況によって二価の炭化水素基（すなわちアルキレン）であり得る。
アルキルは、１つ又は複数の、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。アルキルは、１つ又は複数の非過酸化物のオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、イミノ（−Ｎ（Ｈ）−）、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボニルジキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボキシラート（−ＯＣ（＝Ｏ）−）、イミノ（Ｃ＝ＮＨ）、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル（ＳＯ２）により任意選択で割り込まれていてもよい。さらにアルキルは、任意選択で少なくとも部分的に不飽和であってもよく、それによってアルケニルを提供する。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素を指す。例としては、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる（これらに限定されない）。アルケニルは、上で記載され、例示された一価の炭化水素基であり得、又はそれは二価の炭化水素基（すなわちアルケニレン）であり得る。
アルケニルは、１つ又は複数の、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。さらにアルケニルは、１つ又は複数の非過酸化物のオキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、イミノ（−Ｎ（Ｈ）−）、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボニルジオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボキシラート（−ＯＣ（＝Ｏ）−）、イミノ（Ｃ＝ＮＨ）、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル（ＳＯ２）により任意選択で割り込まれていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、例えば、単環式環又は多環式縮合環を有している３から１０の炭素原子の環状アルキル基を指す。シクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、又は多環構造、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、一価又は二価であってもよく、例えば、１つ又は複数のアルキル基によって任意選択で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、１つ又は複数の不飽和の部位を含むことができ、例えば、シクロアルキル基は、例えば、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルなどのような１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含み得る。
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基を指し、ここでのアルキルは本明細書で定義されている。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキサオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
アルコキシは、１つ又は複数の、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。
用語「アシル」は、カルボニル部分を含む基を指し、その基は、カルボニル炭素原子によって結合されている。カルボニル炭素原子は、また、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基又は同種のものの一部であり得る別の炭素原子にも結合されている。カルボニル炭素原子が水素原子に結合している特別な場合に、その基は「ホルミル」基であり、用語としてのアシル基がここに定義される。その他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、及びアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含む基がハロゲンを含むとき、その基は、「ハロアシル」基と称される。一例はトリフルオロアセチル基である。アシルオキシ基は、酸素に結合したアシル部分であり、その基は、置換基を形成することができる。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。そのアミノ基は、用語「置換された」に対して本明細書で定義されているように任意選択で置換されていてもよい。用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲ２を指し、ここで少なくとも１つのＲは、アルキルであり、第二のＲは、アルキル又は水素である。用語「アシルアミノ」は、Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで各Ｒは、独立して、水素、アルキル、又はアリールである。
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、Ｃ−及びＮ−アミド基、すなわちそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指す。アミド基としては、それ故、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる（これらに限定されない）。
用語「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」は−Ｃ（＝Ｃ）Ｒを指し、ここで、Ｒは前に定義されたアルキル基である。
用語「アシルオキシ」又は「アルキルカルボニル」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは前に定義されたアルキル基である。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、及びペンタノイルオキシが挙げられる（これらに限定されない）。上で定義された任意のアルキル基がアシルオキシ基を形成するために使用され得る。
用語「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（又は「ＣＯＯＲ」）を指し、ここで、Ｒは前に定義されたアルキル基である。
用語「アリール」は、親芳香族環系（ｐａｒｅｎｔ ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の単一の炭素原子からの少なくとも１つの水素原子の除去から生じる芳香族炭化水素基を指す。その基の結合部位は親の環系の飽和又は不飽和炭素原子のところである。アリール基は、その環状骨格中に６から２０までの炭素原子、例えば、約６〜１０の炭素原子を有することができる。アリール基は、単環（例えば、フェニル）又は少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、又はアントリル）である複数の縮合（融合）環を有することができる。典型的なアリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから生じた基が挙げられる（これらに限定されない）。アリールは、アルキル基について記載されているのと同様に、非置換であるか又は任意選択で置換されている。
アリールは、１つ又は複数の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。
用語「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基及びアルキル部分で酸素原子に結合したアリールアルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられる（これらに限定されない）。
用語「アロイル」はアリール−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
用語「ヘテロアリール」は、１つ、２つ又は３つの環を含んでおり、芳香族環中に少なくとも１つの窒素、酸素、又は硫黄原子を含む単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。ヘテロアリールは、非置換であるか、又は、例えば、１つ又は複数の、特に、１つから３つの、「置換された」の定義において記載された置換基によって置換されていることができる。典型的なヘテロアリール基は、環骨格中に１つ又は複数のヘテロ原子に加えて２〜２０個の炭素原子を含む。
ヘテロアリール基の例としては、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、βカルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びキサンテニル、が挙げられる（これらに限定されない）。１つの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、炭素及び非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｚ）（式中、Ｚは、存在しないか又はＨ、Ｏ、アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである。）から独立して選択される１、２，３、又は４個のヘテロ原子を含む５個又は６個の環原子を含む単環式芳香族環を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、オルト融合した二環式複素環の約８から１０個のそこから生じた環原子のもの、特にベンゼン誘導体又はプロピレン、トリメチレン、又はテトラメチレンジラジカルをそこに融合することによって得られたものを意味する。
ヘテロアリールは、１つ又は複数の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。
用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素、及び硫黄の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでおり、アルキル、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、水素又はアルキルである。）によって任意選択で置換されている飽和又は部分的に不飽和の環系を指す。一般的に、複素環は、酸素、窒素、及び硫黄の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、又は三環式の基である。複素環は、また、環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含むこともできる。複素環基の非限定の例としては、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、及びチオモルホリンが挙げられる。複素環は、任意選択で、二価の遊離基であり、それによってヘテロシクレンを提供する。
複素環は、任意選択で１つ又は複数の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである。）によって任意選択で置換されていてもよい。
窒素複素環及びヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられる（これらに限定されない）。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。同様に「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」は、同じでも異なっていてもよい本明細書で定義されている１〜４個のハロ基によって置換されている本明細書で定義されているアルキルを指す。代表的なハロアルキル基としては、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロへプチルなどが挙げられる。
用語「置換された」は、「置換された」を用いている表現の中に示されている基の１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５個、実施形態によっては、１、２、又は３個、他の実施形態においては、１又は２個）の水素原子が、「置換基」によって置換されていることを指し示す。置換基は、必要とされる基（複数可）の選択の１つであり得、又はそれは置換された原子の通常の原子価が越えられずに置換が安定な化合物をもたらすならば当業者に知られている適切な基であり得る。適切な置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルフィニル、複素環スルホニル、ホスフェート、サルフェート、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシル（アルキル）アミン、及びシアノが挙げられる。さらに、適切な置換基は、例えば、−Ｘ、−Ｒ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、 ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであり得、ここで各Ｘは、独立して、ハロゲン（「ハロ」）：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、（アリール）アルキル（例えばベンジル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、複素環、複素環（アルキル）、又は保護基である。当業者には容易に理解されるように、置換基がケト（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）などであるとき、置換された原子上の２つの水素原子は置き換えられる。いくつかの実施形態において、上記の１つ又は複数の置換基は、置換される基の上の置換基に対して潜在的な価値のある基から除外される。
１つ又は複数の置換基を含む本明細書に記載のいずれの基についても、勿論、かかる基が、立体的に非現実的であり且つ／又は合成的に実現不可能である置換又は置換パターンを何ら含まないことは理解される。さらに、この開示されている主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体を含む。
本明細書に記載の化合物の中で選択される置換基は、再帰的な程度（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｄｅｇｒｅｅ）まで存在する。この文脈において、「再帰的置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは置換基がそれ自体の別の例を列挙することができることを意味する。そのような置換基の再帰的性質の故に、理論的には、与えられたいずれのクレームにおいても多数のものが存在し得る。医薬品化学及び有機化学分野の当業者であれば、そのような置換基の全体数は意図される化合物の所望される特性によってかなり限定されることを理解する。そのような特性としては、これらに限定されないが、例えば、分子量、溶解性又はｌｏｇ Ｐのような物理的性質、標的に対する活性度のような適用性、及び合成の容易さのような実用性が挙げられる。
再帰的置換基は、開示された主題の意図された態様である。医薬品化学及び有機化学分野の当業者であれば、そのような置換基の多様性が分かる。再帰的置換基が開示されている対象のクレーム中に存在する程度まで、その再帰的置換基の総数は、上で説明されているように測定される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、親の非イオン化合物がそれの酸又は塩基の塩をつくることによって修飾されているイオン化合物を指す。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基、例えばアミンなど、の鉱酸又は有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸など、のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、従来の無毒の塩及び、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。無毒の塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から生じるものを含み得る。有機酸から調製される塩としては、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、ベヘン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルクロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、イソニコチン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メシラート又はメタンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ビ酒石酸などの塩を挙げることができる。ある種の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の総説については、本明細書に参照により組み入れられている、例えば、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年、６６（１）、１〜１９頁を参照されたい。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、遊離の酸又は塩基の形のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中、或いは２つの混合液中で（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。）、反応させることによって調製され得る。多くの適切な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、 Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２００５年）の中に見出される。
用語「溶媒和物」とは、固体化合物であって、固体構造に結合している１つ又は複数の溶媒分子を有しているものを指す。溶媒和物は、固体化合物が溶媒から結晶化され、その中で１つ又は複数の溶媒分子が固体結晶母体の不可欠な部分になるときに生じることができる。本明細書に記載の式の化合物は、溶媒和物、例えば、エタノール溶媒和物であり得る。別のタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、同様に、固体又は結晶構造と分子レベルで親密に結合している１つ又は複数の水分子を有する固体の化合物を指す。水和物は、特定のタイプの溶媒和物である。水和物は、化合物が水中で固体化又は結晶化され、その中で１つ又は複数の水分子が固体結晶母体の不可欠な部分になるときに生じることができる。本明細書に記載の式の化合物は水和物であり得る。
用語「希釈剤」とは、薬理学的に不活性な物質であり、それにもかかわらず本発明の剤形の中で賦形剤として供する、ヒトの消費に適するものを指す。希釈剤は、例えば、典型的な大きさの錠剤が調製されて広範囲の有効活性成分（ＡＰＩ：ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の実際の用量を組み込むことができるように、発明の剤形中でＡＰＩを希釈するために役立つ。
用語「賦形剤」とは、薬物としては活性ではないが、ＡＰＩを希釈するために役立ち、患者の胃の中の錠剤の分散を助け、錠剤を結合させ、ＡＰＩを分解に対して安定化させるなどの他の機能を果たす剤形の成分を指す。
本発明の方法：
本発明の実施形態は、本明細書に記載の化合物を用いて細菌を死滅させ、又は細菌の増殖を阻害するための方法を提供する。上で論じられたように、本発明の実施形態による種々の化合物は、ペニシリン結合タンパク質を標的にして設計される。他の実施形態において、本発明の実施形態による化合物は、細菌のその他の生物学的過程を標的にして設計され得る。
１つの実施形態においては、細菌を含む供給源を用意すること、及び供給源を本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、例えば本明細書に記載の式の化合物などと、単独で又は他の抗菌化合物と組み合わせて接触させることを含む、細菌の増殖を阻害するための方法が提供される。１つの実施形態において、ヒト又は動物における細菌感染症は、本明細書に記載の化合物の投与によって処置され得る。別の実施形態においては、細菌は、本明細書に記載の化合物とインビトロで、例えば、抽出サンプル又は試験サンプル上で接触させられることができる。いくつかの実施形態において、グラム陽性細菌、特に、グラム陽性細菌に基づくＰＢＰは、効果的に死滅又は阻害され得る。一部の実施形態において、腸球菌及び／又は黄色ブドウ球菌は、効果的に死滅又は阻害され得る。他の実施形態においては、その他の細菌菌株、例えば、結核菌、炭疽菌などが、標的にされ得る。
本明細書に記載のキナゾリノン化合物は、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合し、活性部位の開放を誘発することができる。ベータラクタム抗生物質はＭＲＳＡに対しては活性でない。なぜなら、ＰＢＰ２ａの活性部位は通常閉鎖されているため、ベータラクタム抗生物質が上記活性部位に結合することができないからである。本明細書に記載のキナゾリノン化合物は、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合し、活性部位の開放を誘発することができるために、それらは、ベータラクタムを含む他の抗菌剤と相乗的に作用することができ、それとの相乗作用は本明細書に記載のキナゾリノン化合物と共に明らかにされている。かくして、キナゾリノンは、現在機能していないベータラクタム抗生物質の細菌感染症の有効な処置に対する再生のための新たな戦略を開く。
したがって、本発明は、本明細書に記載の式の化合物、又は本明細書に記載の特定の化合物を第二の抗菌剤と組み合わせて含む組成物を提供する。本明細書に記載されている化合物と組み合わせた場合に細菌感染症の処置に対して相乗的に作用することができる抗菌剤の１つの種類はベータラクタム抗生物質である。本明細書に記載の化合物と組み合わせられ得る１つの特定の抗菌剤はセフタロリンである。本明細書に記載の化合物と組み合わされたとき細菌感染症の処置に対して相乗的に作用することができる抗菌剤のその他の種類としては、アミノグリコシド、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、マクロライド、ポリミキシン、グリシルサイクリン、及びリンコサミドが挙げられる。
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用され得るその他の抗菌剤としては、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ダプトマイシン、ロラカルベフ、ラタモキセフ、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグが挙げられる（これらに限定されない）。
本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用され得るさらなる抗菌剤としては、セファロスポリン、例えば、セフェピムなど、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；モノバクタム、例えば、アズトレオナム又はカルモナムなど、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；グリシルサイクリン、例えば、チゲサイクリンなど、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンを含むがそれらに限定されないアミノグリコシド、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；イミペネム、ビアペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、パニペネム、ＰＺ−６０１を含むがそれらに限定されないカルバペネム、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；エリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、テリスロマイシン、クラリスロマイシンを含むがそれらに限定されないマクロライド及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシンを含むがそれらに限定されないフルオロキノロン及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；アシルアミノ−ペニシリン、例えばピペラシリンなど又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；タゾバクタム又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；ダプトマイシン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、が挙げられる（これらに限定されない）。
２つの抗菌剤が一緒に投与され得るか、又はそれらは連続して投与され得る。種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び第二の抗菌剤、例えば、上で列挙された１つは、単回又は複数回投与で、１日当たり約１ｍｇから２０ｇまでの併用用量で投与され得る。別の実施形態において、併用用量は、１日当たり約１０ｍｇから１０ｇまでの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、併用用量は、１日当たり約２０ｍｇから５ｇまでの範囲であり得る。一部の実施形態において、併用用量は、１日当たり約３０ｍｇから２ｇまでの範囲であり得る。一部の特定の実施形態において、併用日用量は、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ又は１０ｇであり得る。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、病原菌に感染しているヒト又は動物の体重ｋｇ当たり約０．５ｍｇから約４００ｍｇまで、好ましくは約２ｍｇから４０ｍｇまでを範囲とする日用量で投与され得る。さらに他の実施形態において、その日用量は、体重ｋｇ当たり約５から３０ｍｇまでの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、その日用量は、体重ｋｇ当たり約２０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、日用量は、単回投与で、例えば、２４時間毎に投与され得る。他の実施形態においては、日用量は、２回から６回に分けた用量で、例えば、４時間、６時間、８時間又は１２時間毎に投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、単回又は複数回投与で１日当たり約１ｍｇから約３０００ｍｇまでを範囲とする用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ及び１８００ｍｇの単回又は複数回投与で投与され得る。例えば、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの日用量は、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ又は約１２００ｍｇであり得る。処置の持続期間は、例えば、５日から７日、５日から１０日、５日から１４日、又は５日から２１日の間であり得る。
いくつかの実施形態において、細菌感染症は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、市中感染のメシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ：ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メシチリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲ−ＣｏＮＳ：ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、バンコマイシン中間感受性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＶＩ−ＣｏＮＳ：ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ：ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（ペニシリン耐性菌株［ＰＲＳＰ：ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ］及び多剤耐性菌株［ＭＤＲＳＰ：ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ］を含む）、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌及びエンテロコッカス・フェカリスを含む（ただし、これらに限定されない）グラム陽性細菌が原因であり得る。特定の実施形態において、細菌感染症としては、併発性の皮膚及び皮膚組織感染（ｃＳＳＳＩ：ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、市中感染性肺炎（ＣＡＰ：ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、併発性腹腔内感染症、例えば、併発性虫垂炎、腹膜炎、併発性胆嚢炎及び併発性憩室炎など、無併発性及び併発性の***、例えば、腎盂腎炎など、呼吸器官及びその他の院内感染が挙げられる（これらに限定されない）。
一般的合成法：
本明細書に記載の化合物の調製は、以下の実施例における方法によって調製されることが可能であり、又は有機合成の技術分野で知られている技術によって調製され得る。多くのアルキン、アレン、及び連結基が、市販されており、及び／又は当技術分野で記載されているようにして調製され得る。特に連結基を用いることに関わる本明細書に記載の化合物を調製するために使用され得る一般的合成法に関する情報は、Ｇｒｅｇ Ｔ．ＨｅｒｍａｎｓｏｎのＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６年）の中に見出すことができる。当業者に周知されているさらなる有用な反応は、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版社によるＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版；及びＷｕｔｓ等、（１９９９）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版社の中で参照される。
本発明の化合物調製の方法は、一部の例において異性体を生じ得る。本発明の方法はこれらの異性体の分離をいつも必要とはしないが、そのような分離は必要に応じて技術的に知られている方法によって達成され得る。例えば、分取高速液体クロマトグラフィー法が、例えば、キラル充填剤によるカラムを使用することによって、異性体精製のために使用され得る。
本明細書に記載のキナゾリノン化合物は、当業者には周知の標準的な合成技術を使用して調製され得る。そのような技術の例は、Ｋｈａｊａｖｉ等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）、１９９７年、２８６〜２８７頁）及びＭｏｓｌｅｙ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、５３巻、５４７６〜５４９０頁）により記載されている。本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ａ）の化合物を調製するための一般的な調製スキームは、以下の通りである。
上式中、変数記号のそれぞれは、本明細書に記載の式、例えば式（Ａ）など、の１つ又は複数の式に対して定義された通りである。出発物質は、化学品供給業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｃｏｒｎ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ａｔｔｏｍａｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｆｌｕｋａ、及びＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓなどから容易に入手できる。その他の出発物質は、当業者にはよく知られている標準的な合成変換を用いて１つから数ステップで容易に調製され得る。
医薬製剤：
本明細書に記載の化合物は、治療用医薬組成物を、例えば、化合物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と組み合わせることによって調製するために使用され得る。化合物は、塩又は溶媒和物の形で担体に加えられ得る。例えば、化合物が安定な無毒の酸又は塩基の塩を形成するために十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸、例えば、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、及びβ−グリセロリン酸、により形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、技術的によく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアミンなどを適切な酸と反応させ、薬学的に許容されるイオン性化合物を提供することによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム）も、類似の方法によって同様に調製され得る。
本明細書に記載の式の化合物は、医薬組成物として製剤化され、哺乳類宿主、例えばヒト患者などに種々の剤形で投与され得る。剤形は、投与の選択されたルート、例えば、経口又は静脈内、筋肉内、局所又は皮下による非経口的投与に特に適合させることができる。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、不活性希釈剤又は同化性食用担体（ａｓｓｉｍｉｌａｂｌｅ ｅｄｉｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）などと混ぜ合わせて全身投与され得る。経口投与に対しては、化合物は硬質又は軟質シェルゼラチンカプセル中に封入されて錠剤に圧縮されるか、又は患者の食事の食物中に直接組み入れられ得る。化合物は、また、１つ又は複数の賦形剤と混合されて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形で使用され得る。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を一般的には含む。組成物及び製剤のパーセンテージは、変動することができ、都合よく、与えられた単位剤形の約０．５％から約６０％まで、約１％から約２５％まで、又は約２％から約１０％までであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な薬用量レベルが得られるほどのものであり得る。
錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤などは、１つ又は複数の以下の物：バインダー、例えば、ガムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなど；賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウムなど；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、を含むこともできる。甘味剤、例えば、ショ糖、果糖、乳糖又はアスパルテームなど、又は香味料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリー香料が加えられ得る。単位剤形がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて、液状の担体、例えば、植物油又はポリエチレングリコールなどを含み得る。その他の種々の材料が、コーティングとして、又は固体の単位錠剤の物理的形状を改変するように存在することができる。例えば、錠剤、ピル剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖質などで被覆され得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖又は果糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香料などの香料を含み得る。いずれの単位剤形の調製で使用されるいずれの材料も、薬学的に許容され、使用される量で実質的に無毒でなくてはならない。加えて、活性化合物は、持続放出性製剤及びデバイス中に組み込まれ得る。
活性化合物は、点滴又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与され得る。活性化合物又はその塩の溶液は、任意選択で、無毒の界面活性剤と混合された水中で調製され得る。懸濁剤は、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、又はそれらの混合物中で、あるいは薬学的に許容される油中で調製され得る。通常の保存及び使用条件下で、製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含んでもよい。
注射又は点滴のために適する薬の剤形としては、任意選択でリポソーム中にカプセル化されている無菌の注射可能な又は点滴可能な溶液又は分散液の即時調製に適合する活性成分を含む無菌の水溶液、分散液、又は無菌粉末を挙げることができる。最終的な剤形は、製造及び保存の条件下で、無菌、流動性及び安定でなければならない。液体の担体又はビヒクルは、溶媒又は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体のプロピレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル、及びそれらの適当な混合物を含む液体の分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻害は、種々の抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウム、を含むことが望ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び／又はゼラチンによってもたらされ得る。
無菌の注射液は、必要に応じて上に列挙されている他の種々の成分と共に適切な溶媒中の望ましい量の活性化合物を組み込み、任意選択で続いて濾過滅菌することによって調製され得る。無菌の注射液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術を含み得、それらは、活性成分プラスその溶液中に存在する何らかのさらなる望ましい成分の粉末を生じる。
局所性投与に対しては、化合物は、例えばそれらが液体であるとき、純粋な形で塗布され得る。しかしながら、活性薬剤を、例えば、固体、液体、ゲルなどであり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として、皮膚に投与することが一般に望ましい。
有用な固体の担体としては、微細に分離された固体、例えば、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体の担体としては、化合物が、任意選択で無毒の界面活性剤の助けにより有効な濃度で溶解又は分散され得る水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、グリコール、又は水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられる。補助剤、例えば、香料及び追加の抗菌剤などが、与えられた用途に対する特性を最適化するために加えられ得る。結果としての液体組成物は、包帯及びその他のドレッシング材に浸透させるために使用される吸収パッドから適用されるか、又はポンプ形式の噴霧器又はエアロゾル噴霧器を用いて患部に吹付けられ得る。
増粘剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、又は変性された無機物質なども、使用者の皮膚に直接塗布するために、広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、液体の担体と共に同様に使用され得る。
活性薬剤を皮膚に送達するための皮膚科学的組成物の例は、当技術分野には知られており、例えば、米国特許第４，９９２，４７８号（Ｇｅｒｉａ）、第４，８２０，５０８号（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）、第４，６０８，３９２号（Ｊａｃｑｕｅｔ等）、及び第４，５５９，１５７号（Ｓｍｉｔｈ等）を参照されたい。そのような皮膚病用の組成物は、そのような組成物の成分が本明細書に記載の化合物によって置換され得るか又は本明細書に記載の化合物が組成物に加えられ得る場合に、本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用され得る。
本明細書に記載の化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウス及びその他の動物における有効用量をヒトに対して外挿する方法は、当技術分野には知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（Ｂｏｒｃｈ等）を参照されたい。処置での使用のために必要な化合物、又はそれの活性塩若しくは誘導体の量は、選択された特定の化合物又は塩によるだけでなく、投与の経路、処置される状態の特性、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、結局のところ、付き添いの医師又は臨床医の裁量次第である。
上記化合物は、例えば、単位剤形当たり、５〜１０００ｍｇ／ｍ２、好都合には１０〜７５０ｍｇ／ｍ２、最も好都合には５０〜５００ｍｇ／ｍ２の活性成分を含む単位剤形で好都合に投与され得る。所望用量は、単回投与中に、又は、適切な間隔で投与される、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つ以上のサブ用量のような分割投与として好都合に存在し得る。そのサブ用量は、それ自体、例えば、多数の別々のおおまかに間隔を空けられた投与にさらに分割され得る。
本発明は、哺乳動物における細菌感染症を処置する治療的方法を提供し、それは細菌感染症を有している哺乳動物に本明細書に記載の化合物又は組成物の抗菌有効量を投与することを含む。哺乳動物としては、霊長類、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシなどが挙げられる。
細菌感染症を処置する本発明の化合物の能力は、当該技術分野にはよく知られているアッセイを使用することによって測定され得る。例えば、処置プロトコールの設計、毒性評価、データ分析、細菌細胞殺滅の定量化、及びインビトロ選別の使用の生物学的意義が知られている。加えて、細菌感染症を処置する化合物の能力は、本明細書に記載の試験を使用して測定され得る。
以下の実施例は、上記の発明を説明することが意図されており、その範囲を狭めるものと解釈されるべきではない。当業者であれば、当該実施例は本発明が実施され得る多くのその他の方法を示唆することを直ちに認識するであろう。当然のことながら、多数の変更及び修正が、本発明の範囲内に留まりながらなされ得る。
実施例１（化合物調製）：
化学：
有機試薬及び溶媒はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入された。１Ｈ及び１３ＣのＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００に記録された。高分解質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒＯＴＯＦ／Ｑ２質量分析計を用いて得られた。
２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（３）：
アントラニル酸（２０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）が、オルト酢酸トリエチル（４５ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）中に溶解され、２時間にわたって還流された。反応混合物は、氷の上で４時間にわたって冷却され、中間体を結晶化させた。得られた結晶は濾過され、ヘキサンで洗浄されて３（１７ｇ、７２％の収率）を生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．５９、１１６．８４、１２６．５９、１２８．４２、１２８．６６、１３６．７７、１４６．６１、１５９．８９、１６０．４５。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ９Ｈ８ＮＯ２の計算値、１６２．０５５０；実測値、１６２．０５５５。
２−メチル−３−（３−カルボキシフェニル）−キノリン−４（３Ｈ）−オン（４）：
化合物３（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び３−アミノフェノール（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）が、氷酢酸（８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中で懸濁され、加熱により溶解された。反応物は５時間にわたって還流され、その時点で５ｍＬの水がその冷却された反応混合物に加えられた。その得られた沈殿物は、濾過され、水で洗浄され、続いて冷たいエタノール及びヘキサンにより洗浄されて、４（３．１９ｇ、９２％の収率）を生じた。
１Ｈ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８７（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２４．１３、１２０．４８、１２６．３２、１２６．４７、１２６．７２、１２９．５２、１２９．８３、１３０．０１、１３２．４０、１３３．０７、１３４．６７、１３８．１８、１４７．３７、１５４．１３、１６１．４４、１６６．５８。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ３の計算値、２８１．０９２１；実測値、２８１．０９１７。
ナトリウム（Ｅ）−３−（３−カルボキシフェニル）−２−（４−シアノスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）：
化合物４（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルベンゾニトリル（０．５６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）が、氷酢酸（５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）中で懸濁され、その懸濁液は加熱により溶解された。反応物は１８時間にわたって還流され、５ｍＬの水が、冷却された反応混合物に加えられた。得られた沈殿物は、濾過され、水で、続いて冷たいエタノール及びヘキサンで洗浄され、カルボン酸（０．７７ｇ、７５％の収率）を提供した。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ１６Ｎ３Ｏ３に対する計算値、３９４．１１８６、実測値３９４．１２１４。カルボン酸（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）は、高温のエタノール中で溶解され、そこに２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は氷の上で２時間にわたって撹拌された。沈殿は、濾過され、冷たいエタノールで洗浄された。沈殿を約５ｍＬの水に溶解し、溶液のその後の凍結乾燥によって生成物が得られ、ナトリウム塩としての２を生じた（０．４ｇ、８５％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１１．５６、１１８．６１、１２０．７６、１２３．４２、１２６．５０、１２７．０１、１２７．３５、１２８．２６、１２９．９９、１３０．０６、１３０．１２、１３２．３３、１３２．８３、１３３．４６、１３４．８９、１３６．９５、１３７．０３、１３９．２５、１４７．２１、１５０．７４、１６１．２５、１６６．５２。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２４Ｈ１５Ｎ３ＮａＯ３の計算値、４１６．１００６；実測値、４１６．０９８７。
実施例２（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗生物質としてのキナゾリノンの発見）：
本発明者らは、ＰＢＰ２ａのＸ線構造を用いて、多数のスコアリング機能を有するクロスドッキングを用いるＺＩＮＣデータベースから１２０万の薬剤様化合物（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）をコンピュータによってスクリーニングした。ハイスループットの仮想スクリーニングにより開始して、フィルタリングは厳密性（ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ）を増加させて段階的に行い、各段階でベストの得点の化合物が次の段階に送り込まれるようにした。最後のドッキング及び採点ステップは、特別な精密モードによるドッキングポーズのＧｌｉｄｅリファインメントを含み、トップの２，５００ポーズが構造の類似性によりクラスター化された。これらの内の１１８の高位の試料が殆どの院内感染の主な原因となる大腸菌及び細菌のＥＳＫＡＰＥパネルに対する抗菌作用について試験された。抗生物質１（図２）がこの取り組みにおいて見出され、ＥＳＫＡＰＥパネルの黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（メシチリン耐性黄色ブドウ球菌、ＭＳＳＡ）に対して２μｇ／ｍＬの最小阻害濃度（ＭＩＣ）であった。しかしながら、ＭＩＣは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）の存在下では＞１２８μｇ／ｍＬに増大し、高い血漿タンパク結合を示した。上記化合物はパネルのグラム陰性細菌に対しては活性を有しなかった。
本発明者らは、インビボの特性を与えながらインビトロの有効性を維持するために、この構造テンプレートのリード化合物の最適化（ｌｅａｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）を開始した。本発明者らは、化合物１の７０の類似物（図１２）を合成し、インビトロ抗菌作用、代謝的安定性、インビトロ毒性、インビボマウスＭＲＳＡ感染モデルにおける有効性、血漿タンパク結合、及び薬物動態（ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）についてそれらを調べた。抗生物質２（図２）が、これらの調査から、マウス感染モデルにおける有効性を含む望ましい特質と共に浮上した。
抗生物質２は、キナゾリノンコアの構築のための種々の先に報告された方法（Ｍｏｓｌｅｙ，ＣＡ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３巻、５４７６〜５４９０頁（２０１０年）；Ｋｈａｊａｖｉ，ＭＳ，Ｍｏｎｔａｚａｒｉ，Ｎ＆Ｈｏｓｓｅｉｎｉ，ＳＳＳ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ．（Ｓ）、２８６〜２８７頁（１９９７年））を用いて合成された。抗生物質２は、ＭＲＳＡ菌株に対して、リネゾリド及びバンコマイシンのそれと類似した活性を示した。その上、活性は、バンコマイシン及びリネゾリド耐性のＭＲＳＡ菌株に対しても実証された（表２．１）。
表２．１（ブドウ球菌株のパネルに対するキナゾリノン２のインビトロＡＢ活性）：

ａ 品質管理ＭＳＳＡ菌株
ｂ ＭＳＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陰性；エリスロマイシン，クリンダマイシン，及びペニシリンに耐性
ｃ 日本で単離された臨床ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；エリスロマイシン，クリンダマイシン，オキサシリン，及びペニシリンに耐性
ｄ 地域感染型のＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；メチシリン，オキサシリン，ペニシリン，及びテトラサイクリンに耐性
ｅ ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；オキサシリン，ペニシリン，及びテトラサイクリンに耐性
ｆ 臨床ＭＲＳＡ菌株；ｍｅｃＡ陽性；リネゾリド，シプロフロキサシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，ペニシリン，及びトリメタ／スルファに耐性
ｇ ミシガン州からの臨床ＭＲＳＡ単離株；ｍｅｃＡ陽性；ｖａｎＡ陽性；バンコマイシン，シプロフロキサシン，クリンダマイシン，エリスロマイシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，及びペニシリンに耐性
ｈ ペンシルベニア州からの臨床ＭＲＳＡ単離株；ｍｅｃＡ陽性；ｖａｎＡ陽性；バンコマイシン，シプロフロキサシン，クリンダマイシン，エリスロマイシン，ゲンタマイシン，オキサシリン，及びペニシリンに耐性
ＭＩＣ値は、ＢＳＡの存在下で４倍増加し、血漿タンパク結合はあまり高くはないことを示した。ＨｅｐＧ２細胞を使用するＸＴＴ細胞増殖アッセイにおいて、抗生物質２は、６３±１μｇ／ｍＬのＩＣ５０を有し、５０μｇ／ｍＬで赤血球の溶血を示さず（＜１％）、化合物が、抗菌作用が確認される濃度で有毒ではないことを示した。その上、抗生物質２は、マウス血漿中で安定であり（１４１時間の半減期）、ミクロソーム（第Ｉ相新陳代謝の可能なシトクロムＰ４５０酵素を含む）及び細胞質ゾル（第ＩＩ相新陳代謝が可能なトランスフェラーゼを含む）を含むラット及びヒトＳ９肝臓画分において代謝的に安定であった（１時間のインキュベーション後に２の１００％が残留）。また、抗生物質２（ナトリウム塩）は水溶性であり、８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
キナゾリノン２は、ＭＲＳＡ感染のマウスの腹膜炎モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの５０％有効量（ＥＤ５０、動物の５０％の生き残りをもたらす投与量）により静脈内（ｉｖ）投与後に優れたインビボの有効性を実証した（Ｇｒｏｓｓ，Ｍ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７巻、３４４８〜５７頁（２００３年））。２の単回の１０ｍｇ／ｋｇのｉｖ投与後、２の血漿中濃度は２時間にわたってＭＩＣより上を維持し、２４時間で０．１４２±０．０５３μｇ／ｍＬまでゆっくり下降した（下でさらに論じられている；図３参照）。上記化合物は、０．３Ｌ／ｋｇの分布容積（表２．２）、２２．３時間の長い排出半減期、及びマウスにおける１０％の肝血流量より少ない７．０７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの低いクリアランスを有した。２の単回の１０ｍｇ／ｋｇの経口（ｐｏ）投与の後、１時間で１．２９μｇ／ｍＬの最大濃度が達成された。終末相半減期は長く（５８．２時間）、絶対経口バイオアベイラビリティは６６％であった。
表２．２（単回ｉｖ又はｐｏ投与後のマウスにおけるキナゾリノン２の薬物動態パラメーター）：
２の作用形態は、放射性標識化前駆物質［メチル−３Ｈ］−チミジン、［５−３Ｈ］−ウリジン、Ｌ−［４，５−３Ｈ］−ロイシン、又はＤ−［２，３−３Ｈ］−アラニンのそれぞれＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は細胞壁（ペプチドグリカン）中への取り込みを観察する対数増殖期の黄色ブドウ球菌における巨大分子合成アッセイ（Ｍｉｌｌｅｒ，ＡＡ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５２巻、２８０６〜１２頁（２００８年））により調査された。抗生物質２による０．５ＭＩＣの濃度における放射性標識化前駆物質取り込みの阻害が、それぞれの経路の既知の阻害剤（それぞれ、シプロフロキサシン、リファンピシン、テトラサイクリン、及びホスホマイシン）のものと比較された。
本発明者らの設計パラダイムのように、抗生物質２は、これらのアッセイにおいて細胞壁生合成の顕著な阻害を示し（ホスホマイシンについての６４±８％と比較して５１±１２％）、複製、転写、又は翻訳に著しく影響を及ぼすことはなかった（図８）。これらの結果をさらに確認するために、さらなるインビトロの転写及び翻訳アッセイが、Ｔ７転写キット及びβガラクトシダーゼアッセイシステムと一体となった大腸菌Ｓ３０抽出システムを用いて実施された。化合物２は、これらのインビトロのアッセイを用いても転写又は翻訳のいずれにも何ら阻害を示さなかった（図５）。
細胞壁の生合成が抗生物質２によって減弱されることが実証され、次に、本発明者らは、それが、精製された組換えＰＢＰ２ａ（ＭＲＳＡ中の重要な細胞壁ＤＤトランスペプチダーゼ）を阻害するかどうかを、蛍光性ペニシリンレポーター試薬のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬによる競合アッセイにより詳しく調査した。このＰＢＰに対する阻害アッセイには限界があり、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬは、ＰＢＰの活性部位の共有結合修飾因子（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）であり、平衡状態は、レポーター分子による活性部位セリンの不可逆的アシル化にいや応なく加担する。そのようなことから、非共有結合性の阻害剤（例えば２）による阻害の程度は過小評価される。これが分かったことである。抗生物質２は、ＰＢＰ２ａの活性部位のＢｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ標識化を、活性部位における２の結合に対する本発明者らの設計パラダイムと一致して、１４０±２４μｇ／ｍＬの見かけのＩＣ５０により、競合的かつ用量依存性の様式で阻害することができた（図９）。
本発明者らは、ＰＢＰ２ａを発現しないという黄色ブドウ球菌の菌株中におけるキナゾリノン２についての活性を観察しており（表２．１）、それは抗生物質が他のＰＢＰにも同様に結合するらしいことを示している。これは、活性部位における高い構造的類似性によって複数のＰＢＰに結合するβラクタム抗生物質の場合と類似している。他のＰＢＰに結合する能力を証明するために、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（１つのＭＳＳＡ菌株）の膜標本が抗生物質２によるより広いＰＢＰ阻害を判断するために使用された。ＰＢＰ１の阻害は、７８±２３μｇ／ｍＬの見かけのＩＣ５０と共に観察された（図１０）。黄色ブドウ球菌のＰＢＰ１の阻害は、カルバペネム抗生物質であるメロペネムの抗菌作用を明らかにしている。ＭＲＳＡからの膜中のＰＢＰ２ａの低コピー数の故に、本発明者らは、膜標本中のＰＢＰ２ａ阻害を直接証明することができなかった。生きた細菌中の抗生物質２によるこれらＰＢＰの阻害は、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬアッセイが判定したものよりも、本発明者らが上で記載した機構的理由によってより強力であることが期待される。
抗生物質のキナゾリノンクラスは、ＰＢＰ２ａのＸ線構造中への化合物のインシリコでのドッキング及びスコアリングによって見出されたので、本発明者らは、設計パラダイムの正当性を立証するために、キナゾリノン２及びＰＢＰ２ａの複合体についてのＸ線構造を測定しようとした。ＰＢＰ２ａ結晶の２による浸漬実験は、複合体に対して１．９５Åの解像度での構造をもたらした。この構造は、ＤＤトランスペプチダーゼ活性部位から６０Åの間隔でＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合した抗生物質２についての密度を明らかにした（図７ａ）。アロステリック部位における発生期の細胞壁ペプチドグリカンのようなリガンドの臨界結合は、活性部位の開放を引き起こし、ＰＢＰ２ａによる触媒作用を可能にする。
上記構造は、複合体の活性部位内の一定の残基（Ｌｙｓ４０６、Ｌｙｓ５９７、Ｓｅｒ５９８、Ｇｌｕ６０２、及びＭｅｔ６４１）の空間位置の抗生物質分子による占有と調和した変化を明らかにしたが、密集度は観察されなかった。しかしながら、本発明者らは、これらの代わりの活性部位の配座がアロステリックな構造変化によって発生したことはありえないことを、排除することはできない。この所見は、Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬと２との間の競合関係を表している前の反応速度測定と共に、抗生物質が活性部位に結合することを、しかしながら、アロステリック部位でのさらなる結合は予期されなかったことを示した。
アロステリック部位における結合親和性の測定が、抗生物質オキサシリンによって活性部位内で共有結合的に変性された精製ＰＢＰ２ａの内部蛍光消光（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）を用いて実施された。それ故、化合物２は、アロステリック部位にのみ結合することが期待される。６．８±２μｇ／ｍＬのＫｄが測定された（図１１）。それ故、本発明者らは、抗生物質２のＰＢＰ２ａのアロステリック部位への結合に対する証拠（Ｘ線）及び活性部位への結合に対する証拠（競合的阻害に対する動的アッセイ及び活性部位残基に対するＸ線改変配座）を有する。アロステリック部位での抗生物質２の結合は、活性部位における構造変化を引き起こす（図７ｂ）。これらの動きのすべては、活性部位の面積及び体積を倍加するために役立つ。
要約すれば、本発明者らは、黄色ブドウ球菌、及びその問題のある同類のＭＲＳＡ及びその耐性変異株に対して優れたインビトロ及びインビボ活性を発揮する新しいクラスの抗生物質について説明してきた。ＭＲＳＡのＰＢＰ２ａの阻害において抗生物質２は、この重要な酵素を正常に機能しないようにすることに合わせて働く二重性で、アロステリック部位及び触媒部位の両方に結合する。βラクタム抗生物質であるペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムなどは、既知のＰＢＰの阻害剤であり、それらは細胞壁生合成における基本的な酵素である。βラクタム抗生物質に対する耐性は、病原体の間で広範囲に及んでおり、ＭＲＳＡの場合、それは基本的にすべての市販の薬剤を網羅する（Ｆｉｓｈｅｒ等、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５巻、３９５〜４２４頁（２００５年）；Ｌｌａｒｒｕｌｌ等、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１３巻、５５１〜７頁（２０１０年））。キナゾリノンはβラクタムでは全くない事実に照らして、それらはβラクタム抗生物質に対する耐性の既知の機構を回避している。したがって、それらは米国だけで年間約２０，０００人を死亡させている臨床的災難のＭＲＳＡに対して使用され得る。
インシリコでのスクリーニング：
ＺＩＮＣデータベースのＣｈｅｍＤｉｖサブセットからの１２０万の薬剤様化合物のライブラリーが、ＰＢＰ２ａのＸ線構造に対するハイスループットの仮想スクリーニングのために準備された（ＰＤＢ ＩＤ： １ＶＱＱ）。トップスコアの１０％の化合物が、Ｇｌｉｄｅ−ＳＰ、Ａｕｔｏｄｏｃｋ、Ｇｏｌｄ−ｃｈｅｍｓｃｏｒｅ、Ｇｏｌｄ−ｇｏｌｄｓｃｏｒｅ、及びＧｏｌｄ−ＰＬＰによりクロスドッキングされた。それぞれからのトップスコアの２，０００ポーズがＧｌｉｄｅ−ＸＰモードを用いて抽出され、精製された。最後に、ベストの２，５００が、階層的クラスター分析を用いて構造的類似性に従ってクラスター化された。これらから、１１８の化合物がインビトロの活性度実験のために選択された。
ＭＩＣ測定：
ＭＩＣが、ＢＢＬ（商標）Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ＩＩブロス中のＣＬＳＩ微量希釈法（Ｗｉｋｌｅｒ等、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７、２９巻 （２００９年））に続いて評価された。試験された菌株は、表２．１に記載されている。手短に言えば、化合物の２倍段階希釈物が、９６ウェルのプレート中、トリプリケートで調製され、５×１０５ｃｆｕ／ｍＬの細菌懸濁液が接種された。プレートは、３７℃で１６〜２０時間にわたってインキュベートされた。
化合物合成：
抗生物質２が合成され、上述の実施例１で詳細に述べられているように特性化された。
細胞毒性：
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５）が、単層培養において、１０％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、２ｍＭのＬグルタミン、及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたダルベッコ変法イーグル培地中、３７℃及び５％ＣＯ２で維持された。一晩のインキュベーション後、その細胞は、化合物２により２μｇ／ｍＬから１２８μｇ／ｍＬの濃度で１６時間にわたって処理された。その細胞は、ダルベッコのＰＢＳで２回洗浄され、１５０μＬのＸＴＴ希釈標準溶液がそれぞれのウェルに加えられ、その後３時間のインキュベーションが行われた。４７５ｎｍ（試験波長）及び６６０ｎｍ（参照波長）における吸光度が、マイクロプレートリーダーにより読み取られた。実験は、トリプリケートで行われ、２回繰り返された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５を用いて計算された。
溶血：
新鮮なヘパリン化されたヒト血液が、１００ｍＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４中、１０分間にわたる１，２００ｇでの遠心分離によって３回洗浄された。１０％赤血球（ＲＢＣ：ｒｅｄ−ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）懸濁液がＰＢＳで用意された。０．５、５及び５０μｇ／ｍＬの抗生物質２が、１０％ＲＢＣ懸濁液のアリコートに添加され、３７℃でインキュベートされた。０．２％トリトンの陽性対照が使用された。試料は、１，２００ｇで１０分間遠心分離され、その上清が５４１ｎｍでの吸光度のために使用された。
血漿安定性：
化合物２（２０μＭ）が、ブランクのマウス血漿中３７℃でインキュベートされ、アリコートが特定の時点で採取され、２倍量のアセトニトリルを含む内部標準によりクエンチされた。試料は遠心分離され、逆相ＵＰＬＣにより分析された。
ミクロソーム安定性：
化合物２（２μＭ）が、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、の中に１ｍＭのＮＡＤＰＨ及び３．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含むプールされたラット又はヒトのＳ９（１ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃でインキュベートされた。アリコートが、０、５、１０、２０、３０、４０、及び６０分毎に採取され、２倍量のアセトニトリルを含む内部標準と混合された。その沈殿したタンパク質は２０，０００ｇで１５分間遠心分離され、その上清は逆相ＵＰＬＣにより分析された。
巨大分子合成アッセイ：
対数増殖期の黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）における放射性標識化前駆物質、［メチル−３Ｈ］−チミジン、［５−３Ｈ］−ウリジン、Ｌ−［４，５−３Ｈ］−ロイシン、又はＤ−［２，３−３Ｈ］−アラニン、のそれぞれＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は細胞壁（ペプチドグリカン）中への取り込みは、既に公開された方法を用いて、１２０分のインキュベーション時間を通して２０分毎に採取したアリコートで測定された（Ｗｉｌｓｏｎ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９巻、１９２５〜３３頁（１９９５年））。各経路に対する既知の抗生物質が陽性対照として使用された：それぞれ、シプロフロキサシン（０．５μｇ／ｍＬ）、リファンピシン（８ｎｇ／ｍＬ）、テトラサイクリン（３１．２５ｎｇ／ｍＬ）、及びホスホマイシン（１６μｇ／ｍＬ）。
インビトロ転写及び翻訳アッセイ：
インビトロの翻訳のために、環状ＤＮＡに対する大腸菌Ｓ３０抽出システムが使用されて、βガラクトシダーゼのためのｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐＣＰ１９を用いる反応がセットアップされた。反応混合物に、抗生物質２の２倍の希釈物を補充し、レポーター溶解バッファーを含むβガラクトシダーゼ酵素アッセイシステムが使用されて、４２０ｎｍでの吸光度を測定することによって、翻訳されるβガラクトシダーゼの量が定量化された。インビトロの転写のため、ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔＡｉｄ Ｔ７高収量転写キットが、Ｔ７プロモーターの下でｐＥＴ２４ａ／ｄａｃＢ ＤＮＡコンストラクトと共に使用された。その精製されたプラスミドは、制限酵素ＸｈｏＩを用いて直線化され、次いで製造業者の指示に従って精製された。一連の試料が調製され、抗生物質２の２倍の希釈物を補充した。試料は、変性１％ホルムアルデヒドアガロースゲル上で泳動することによって分析され、ＲＮＡを可視化するためにエチジウムブロマイドによって染色された。バンドの強度が数値化され、２の存在下で起こる転写の量を測定するために対照と比較された。
膜単離：
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、メチシリン感受性菌株、が、ディフコ・ルリア−ベルターニ（ＬＢ： Ｌｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ）ブロス中、３７℃でＯＤ６２５が約０．８まで増殖された。細胞は、３，２００ｇで３０分間４℃で遠心分離され、冷たい１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．５の緩衝液で洗浄された。その細胞は、完全なＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＬの冷たい緩衝液、２００μｇ／ｍＬのリゾスタフィン、１５μｇ／ｍＬのデオキシリボヌクレアーゼI、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁され、３７℃で３０分間インキュベートされた。細胞は各サイクルの間に２分の休憩のある５×１分サイクルでＢｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｅｒを用いて超音波処理され、その溶解物は３，２００ｇで２０分間にわたって４℃で遠心分離機にかけられた。その上清は、次に３２，０００ｒｐｍで１時間にわたり、４℃で遠心分離機にかけられ、その沈殿物は冷たい緩衝液で１回洗浄された。得られた膜は、緩衝液中に再懸濁され、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて数値化され、濃度が９ｍｇ／ｍＬに調整された。
Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ ＰＢＰ結合アッセイ：
Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ競合アッセイは、精製ＰＢＰ２ａ及び膜抽出物により実施された。ＰＢＰ２ａは、前に記載したプロトコールを用いて精製された（Ｆｕｄａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９巻、４０８０２〜４０８０６頁（２００４年））。精製ＰＢＰ２ａに対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７、１ＭのＮａＣｌ緩衝液中の１μＭのタンパク質が変化する濃度の化合物２の存在下で、１０分間にわたって３７℃でインキュベートされた。膜抽出物に対して、１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＨＣＯ３中の１５０μｇのその抽出物が変化する濃度の化合物２の存在下で、１０分間にわたって３７℃でインキュベートされた。Ｂｏｃｉｌｌｉｎ ＦＬ（精製されたタンパク質に対しては２０μＭ及び膜に対しては３０μＭ）が加えられ、その反応物は、さらに１０分間インキュベートされ、次いでレミリーサンプルバッファー（２×原液）の添加及び５分間の沸騰によりクエンチされた。試料は遠心分離機にかけられ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードされ、そのゲルはＳｔｏｒｍ８４０スキャナーを用いて直ぐに可視化され、蛍光はＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて即座に定量化された。ＩＣ５０値は、既報の方程式を用いる、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５を用いて計算された。
動物：
マウス（ＩＣＲ雌、生後６〜８週間、１７〜２０ｇの体重）が、７２±２°Ｆで１２：１２の明暗サイクルにより維持され、Ｔｅｋｌａｄ ２０１９ Ｅｘｔｒｕｄｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（押出成形されたげっ歯類用の食品）及び水が適宜供給された。すべての手順は、ノートルダム大学動物実験委員会（ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に従って実施された。
インビボ有効性：
マウスのグループ（ｎ＝６／グループ）が、腹腔内（ｉｐ：ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）にＭＲＳＡ感染させられた（５％ブタのムチン中、５×１０７ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度で０．５ｍＬのＡＴＣＣ２７６６０）。感染に続いて、マウスは、化合物２、バンコマイシン（５ｍｇ／ｋｇ、陽性対照）、又はビヒクルを感染の３０分後及び４．５時間後に尾静脈注射による静脈注射投与量を与えられた。生存マウスの数を４８時間モニタリングした。陰性対照（ビヒクル）は、典型的には、すべてのマウスの死をもたらした。キナゾリノン２は、生理食塩水に溶解され、殺菌濾過され、２．５、５、７．５、１０、２０、及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与された。ＥＤ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５を使用して計算された。
薬物動態（ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）研究：
単一用量の化合物２がマウス（時点当たりｎ＝３）に尾静脈注射によるか又はチューブによる経口投与により１０ｍｇ／ｋｇで投与された。血液が、心穿刺によってヘパリン化された注射器に、ｉｖ投与後２、５、２０、及び４０分並びに１、２、３、４、８、１８、及び２４時間に、ｐｏ投与後は０．５、１、２、３、４、６、９、２４、及び３０時間に採取された。血液は、血漿を得るために遠心分離機にかけられた。５０μＬのアリコートの血漿が、内部標準を含む１００μＬのアセトニトリル（５μＭの最終濃度）と混合され、続いて２０，０００ｇでの遠心分離機に１５分間かけられた。その上清は、逆相ＵＰＬＣにより分析された。ＰＫパラメーターが、以下の血漿タンパク質結合及び薬物動態の項に記載されているようにして計算された（Ｇｏｏｙｉｔ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４巻、６６７６〜６６９０頁（２０１１年）も参照されたい）。
ＰＢＰ２ａ：２複合体の構造決定：
野生型ＰＢＰ２ａ結晶を既に公開されている手順に従って成長させた。野生型ＰＢＰ２ａ結晶は、１ｍＭの抗生物質２を含む沈降溶液中に４℃で２４時間にわたって浸された。結晶は次に、１００Ｋでのフラッシュ冷却に先立って凍結保護物質（パラトン／パラフィン油の７０：３０ｖ／ｖの混合物）中に少しの間、浸された。回折データセットが、ＳＬＳ施設（スイス）におけるシンクロトロンビームラインＰＸ１に０．９９９９Å波長で集められた。３つの別々の浸漬実験からもたらされたデータセットは一つにまとめられ、次いで下の構造決定及び精密化の項に記載されるようにして分子置換法によって解析され、精密化された。得られた１．９５Åの解像度の複合体に関する結晶学的統計値が記録された。登録座標（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）に対するＰＤＢのＩＤは４ＣＪＮである。
菌株：
黄色ブドウ球菌菌株ＮＲＳ７０（Ｎ３１５とも称する）、ＮＲＳ１２３（ＭＷ２、Ｃ１９９９０００４５９、ＵＳＡ４００、９９０６５とも称する）、ＮＲＳ１２８（ＮＣＴＣ８３２５及びＲＮ００３１とも称する）、ＮＲＳ１００（ＣＯＬとも称する）、ＮＲＳ１１９（ＳＡ ＬｉｎＲ ＃１２とも称する）、ＮＲＳ１２０（ＳＡ ＬｉｎＲ ＃１３とも称する）、ＶＲＳ１（ＨＩＰ１１７１４とも称する）、ＶＲＳ２（ＨＩＰ１１９８３とも称する）が、黄色ブドウ球菌における抗菌薬耐性に関するネットワーク（ＮＡＲＳＡ：Ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）を通して得られた。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ２９２１３、ＡＴＣＣ ２７６６０、ＭＲＳＡ２５２（ＡＴＣＣ ＢＡＡ−１７２０）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ＡＴＣＣ ３５５４７、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ ２９９７０、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ＮＣＴＣ ７１７１（ＡＴＣＣ １９７３４）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ ７００６０３、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ １７９６１、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ ２７８５３、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）ＡＴＣＣ ３５０２９、及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ２５９２２は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入された。
血漿タンパク結合：
血漿が１，２００ｇ及び２００μＬで遠心分離機にかけられ、急速平衡透析装置の試料室に入れられ、０．１５ｍＭのＮａＣｌが追加された３５０μＬの０．１ＭのＰＢＳ、ｐＨ７．４、が隣接した室に加えられた。抗生物質２が、その試料室に１０μＭの最終濃度になるように加えられ、オービタルシェーカー中で３７℃で６時間にわたって透析された。両方の室からのアリコートが、内部標準を含んでいる１：２ｖ／ｖアセトニトリルによりクエンチされた。その試料は、ｍｉＶａｃ濃縮装置上で乾燥するまで濃縮され、その残渣は５０：５０のアセトニトリル／水の中に再懸濁された。試料は、ＵＶ／Ｖｉｓ検出を備えている逆相ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ：ｕｌｔｒａｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により分析された。キナゾリノン２の血漿タンパク結合は、マウス中で９８．０±０．０４％、ヒトにおいては９６．５±０．７０％であった。
ＵＰＬＣ分析：
ウォーターズのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムが使用され、それは、二元ソルベントマネジャー、オートサンプラー、カラムヒーター、及びフォトダイオードアレイ検出器が備えられていた。クロマトグラフィー条件は、１０％アセトニトリル／９０％水による２分間の０．４ｍＬ／分での溶離、それに続く８０％アセトニトリル／２０％水への１０分間の直線勾配、及び１００％アセトニトリルへの３分間の直線勾配並びに２９０ｎｍのＵＶ／Ｖｉｓ検出からなった。使用されたカラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８の１．８μｍ、２．１×１００ｍｍであった。
薬物動態パラメーター：
最後の定量化可能なサンプリング時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）が、台形公式によって計算された。ＡＵＣ０−∞がＡＵＣ０−ｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／ｋ）として計算され、ここで、Ｃｌａｓｔは、最後の定量化可能なサンプリング時間における濃度であり、ｋは排出速度定数である。時間＝０における濃度（Ｃ０）は、最初のサンプリング時間から対数線形回帰分析を用いる逆外挿によって見積もられた。半減期（ｔ１／２α及びｔ１／２β）は、線形回帰によるその線の傾斜が速度定数ｋであり、ｔ１／２α＝ｌｎ ２／ｋである初期濃度時間又は最終濃度時間のデータの直線部から見積もられた。分布容積（Ｖｄ）は、投与量を初期濃度（Ｃ０）によって除することで計算された。クリアランス（ＣＬ）は、投与量をＡＵＣ０−∞によって除することで計算された。経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）は、同等のｉｖ及びｐｏ用量が投与されたとき、ＡＵＣｐｏをＡＵＣｉｖによって除することによって計算された。
薬物動態：
２の単回の１０ｍｇ／ｋｇのｉｖ投与後（図３）、その化合物は、１４．６分の分布ｔ１／２α及び０．３Ｌ／ｋｇの分布容積Ｖｄで組織に急速に分布した（表２．２）。２の血漿中濃度は、２時間にわたってＭＩＣより上に維持され、２４時間で０．１４２±０．０５３μｇ／ｍＬまでゆっくり下降し、２２．３時間の長い排出半減期を有した。ＡＵＣ０−∞によって測定された全身暴露は１４１０μｇ・ｍｉｎ／ｍＬであった。その化合物は、マウスにおける肝血流量の１０％より少ない７．０７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの低いクリアランスを有した。２の単回の１０ｍｇ／ｋｇの経口（ｐｏ）投与後、その化合物は、２５分のｔ１／２吸収により急速に吸収された。１．２９μｇ／ｍＬの最高濃度が１時間で達成された。全身暴露は９３２μｇ・分／ｍＬであった。その化合物は２．０６時間の半減期で組織に分布した。最終的な半減期は長く（５８．２時間）、絶対的経口バイオアベイラビリティは６６％であった。
構造決定及び精密化：
回折データセットがＸＤＳを用いて処理され、ＣＣＰ４パッケージからのＳＣＡＬＡによりスケールされ、構造は、初期モデルとしてＰＢＰ２ａ構造（ＰＤＢ ＩＤ：１ＶＱＱ）によるＰＨＡＳＥＲを用いる分子置換によって解析された。そのモデルは、ＰＨＥＮＩＸ及びＢＵＳＴＥＲを用いるいくつかの繰り返しにより精密化された。ラマチャンドラン統計は、以下の通りである：最も好適な領域に９７．３％の残基、許容される領域に２．５０％の残基、そして許容されない領域に０．４７％。
実施例３（医薬品剤形）：
以下の配合表は、本明細書に記載されている式の化合物、本明細書に具体的に開示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（以下「化合物Ｘ」という。）の治療又は予防的投与に使用され得る典型的な医薬品剤形を説明している。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 １０．０
コロイド二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファー化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸の形） １．０
第二リン酸ナトリウム １２．０
リン酸１ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液 適量
（７．０〜７．５にｐＨ調整）
注射のための水 １ｍＬまで適量
（ｖ）注射２（１０ｍＬ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸の形） １．０
リン酸１ナトリウム ０．３
第２リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液 適量
（７．０〜７．５にｐＨ調整）
注射のための水 １ｍＬまで適量
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
「化合物Ｘ」 ２０
オレイン酸 １０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００
ジクロロジフルオロメタン １０，０００
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００
（ｖｉｉ）局所ゲル１ 重量％
「化合物Ｘ」 ５％
カルボマー９３４ １．２５％
トリエタノールアミン 適量
（５〜７にｐＨ調整）
メチルパラベン ０．２％
純水 １００ｇまで適量
（ｖｉｉｉ）局所ゲル２ 重量％
「化合物Ｘ」 ５％
メチルセルロース ２％
メチルパラベン ０．２％
プロピルパラベン ０．０２％
純水 １００ｇまで適量
（ｉｘ）局所軟膏 重量％
「化合物Ｘ」 ５％
プロピレングリコール １％
無水軟膏基剤 ４０％
ポリソルベート８０ ２％
メチルパラベン ０．２％
純水 １００ｇまで適量
（ｘ）塗り薬 重量％
「化合物Ｘ」 ５％
白ろう １０％
流動パラフィン ３０％
ベンジルアルコール ５％
純水 １００ｇまで適量
（ｘｉ）塗り薬２ 重量％
「化合物Ｘ」 ５％
ステアリン酸 １０％
モノステアリン酸グリセリン ３％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３％
ソルビトール ５％
パルミチン酸イソプロピル ２％
メチルパラベン ０．２％
純水 １００ｇまで適量
これらの配合物は、製薬技術分野では周知の従来の手順によって調製され得る。当然のことながら、上記の医薬組成物は、周知の製薬技術に従って活性成分「化合物Ｘ」の異なる量及びタイプを適応させるために変化させることができる。エアロゾル配合物（ｖｉ）は、標準的な定量エアロゾルディスペンサーと共に使用され得る。さらに、具体的な成分及び割合は、説明を目的とするものである。成分は適切な同等物のために交換されることができ、割合は興味のある剤形の望ましい特性によって変更され得る。
特定の実施形態が、開示された実施形態及び実施例と関連して説明されてきたが、そのような実施形態は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。変更及び修正は、以下の特許請求の範囲に規定されているより広い態様において本発明から逸脱することなく当業者によってなされ得る。
すべての出版物、特許、及び特許文献は、あたかも各々が参照により組み込まれるかのように本明細書に参照により組み込まれる。この開示と矛盾する制限はないことがそこから理解されるべきある。本発明は、種々の具体的なそして好ましい実施形態に関して記載されている。しかしながら、多くの変更及び修正が本発明の精神及び範囲内に留まりつつなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (32)

  1. 式（Ａ）：

    ［式中、
    Ａ１は、Ｎ又はＣＲ３であり、
    各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、ベンジル、又はアルコキシカルボニルである。）、−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル又はアリールである。）、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、アルキル又はアリールである。）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アシル、ピコリニル、又はベンジルである。）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈ又はアシルである。）、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、複素環、−ＣＨ２−複素環、又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｘ１は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル（ここで、アルキルは、シクロアルキル又は複素環によって任意選択で置換されている。）、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｐｈ−（Ｒ２）ｍ、−Ｃ＝Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｃ−複素環、又は−Ｃ＝Ｃ−Ｐｈ−（Ｒ２）ｍ（式中、ｍは、１、２、３、４、又は５である。）であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＳＯ２−Ｒｙ（式中、Ｒｙは、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル又はアリールである。）、アルケニル、アルキニルであるか、又は２つのＲ２基は、それらが結合しているフェニル環上に１，２−ジオキソラン環を形成し、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ ２（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ピコリニル、又はベンジルである。）であり、
    各ｎは、独立して１、２、３、４、又は５である。］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. 式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：

    ［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ａ）に対して定義した通りであり、Ｒ２の変数ｎは、１、２、３、４、又は５であり、Ａ２は、Ｎ、Ｎ＋Ｍｅ、ＣＨ、又はＲ２によって置換されている場合はＣであり、ダッシュによって表される結合は任意選択の二重結合を表す。］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項４に記載の化合物。
  6. 式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アミノ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（３−ピコリニル）（ここで、ピコリニル基のピリジン部分はアルキル又はアルコキシによって任意選択で置換されている。）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、ニトリル、エチニルであるか、又は２つのＲ２が、それらが結合しているフェニル環上に１，２−ジオキソラン環を形成している、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ニトロ、ニトリル、メチル、又はエチニルである、請求項６又は８に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、式（Ｖ）のキナゾリン核への結合の部位に対してメタ位に位置する、請求項２に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、式（Ｖ）のエチレン部分への結合の部位に対してパラ位に位置する、請求項２に記載の化合物。
  13. メチシリン耐性黄色ブドウ球菌の菌株に対して２．５μｇ／ｍＬ未満の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ウシ血清アルブミンの存在下のΔＭＩＣが、ウシ血清アルブミンが存在しない場合と比較して８倍以下である、請求項１３に記載の化合物。

  15. である、請求項２に記載の化合物。

  16. である、請求項３に記載の化合物。



  17. である、請求項５に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて含む組成物。
  19. 細菌の増殖を阻害するための方法であって、細菌を有効抗菌量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
  20. 前記細菌は哺乳動物の表面又は内部に存在し、前記化合物は前記哺乳動物に経口で又は腹腔内に投与される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記細菌はグラム陽性菌を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記細菌は、腸球菌又は黄色ブドウ球菌の少なくとも１種の菌株を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記細菌はブドウ球菌属の薬剤耐性の菌株である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）菌株である、請求項２３に記載の方法。
  25. 細菌感染症の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  26. 前記細菌感染症は、腸球菌又は黄色ブドウ球菌の少なくとも１種の菌株によって引き起こされる、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記細菌感染症はブドウ球菌属の薬物耐性菌株によって引き起こされる、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記細菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）菌株によって引き起こされる、請求項２７に記載の使用。
  29. 第２の抗菌性化合物をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
  30. 第２の抗生物質は、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ダプトマイシン、ロラカルベフ、ラタモキセフ、ペニシリン、セフェピム、アズトレオナム、カルモナム、チゲサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、イミペネム、ビアペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、パニペネム、ＰＺ−６０１、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ピペラシリン、タゾバクタム、ダプトマイシン、又はセフタロリンである、請求項２９に記載の組成物。
  31. βラクタム系抗生物質の抗菌効果を増加させるための方法であって、前記βラクタム系抗生物質を請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて、同時に又は連続して、細菌感染症を有する対象に投与するステップを含み、それによって前記対象の細菌感染症で見出されるＰＢＰ２ａの立体構造変化を引き起こし、それによって前記細菌感染症の細菌におけるβラクタム耐性を阻害し、前記βラクタム抗生物質の効果を増加させ、それによって前記細菌感染症の細菌を死滅又は阻害する、方法。
  32. それを必要とする対象における細菌感染症の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記医薬はβラクタム抗生物質をさらに含み、前記化合物は、前記対象の細菌感染症で見出されるＰＢＰ２ａの立体構造変化を引き起こし、それにより前記細菌感染症の細菌におけるβラクタム耐性を阻害し、前記βラクタム抗生物質の効果を増加させ、それにより前記細菌感染症の細菌を死滅又は阻害することによって、前記βラクタム抗生物質の抗菌効果を増加させる、使用。
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