BR112013010241B1

BR112013010241B1 - Composições para cuidados pessoais que compreendem uma piritiona e um quelador de ferro

Info

Publication number: BR112013010241B1
Application number: BR112013010241-1A
Authority: BR
Inventors: Robert Schwartz James; Winston Saunders Charles; Scott Youngquist Robert; Patrick Kelly Casey; Kenneth Domsic Jeffrey; Lynn Lucas Robie; Xu Jun
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 2010-10-28
Filing date: 2011-10-28
Publication date: 2018-03-20
Also published as: JP5746357B2; CN103347524B; JP2013542944A; MX350993B; BR112013010241A2; EP2632470A2; WO2012058557A3; EP2632470B1; WO2012058557A2; MX2013004557A; CN103347524A

Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES PARA CUIDADOS PESSOAIS QUE COMPREENDEM UMA PIRITIONA E UM QUELADOR DE FERRO (51) Int.CI.: A61Q 5/00; A61K 8/34; A61K 8/36; A61K 8/41; A61K 8/46; A61K 8/49 (30) Prioridade Unionista: 28/10/2010 US 61/407,754 (73) Titular(es): THE PROCTER & GAMBLE COMPANY (72) Inventor(es): JAMES ROBERT SCHWARTZ; CHARLES WINSTON SAUNDERS; ROBERT SCOTT YOUNGQUIST; CASEY PATRICK KELLY; JEFFREY KENNETH DOMSIC; ROBIE LYNN LUCAS; JUN XU

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COMPOSIÇÕES PARA CUIDADOS PESSOAIS QUE COMPREENDEM UMA PIRITIONA E UM QUELADOR DE FERRO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a composições para cuidados pessoais que compreendem uma piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona e uma quantidade eficaz de um quelador de ferro.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O mecanismo de ação (MDA) da função antifúngica da Zinco Piritiona (ZPT) como um agente ativo anticaspa tem demonstrado que o quelador de ferro é o principal elemento da atividade biológica. Com base nessas e em observações similares, o uso de queladores de ferro adequados em combinação com ZPT é um critério chave para desenvolver fórmulas anticaspa mais eficazes.

A zinco piritiona (ZPT) é um ativo anticaspa comum usado em xampus e outros tratamentos. Os trabalhos de mecanismo têm fornecido elementos de sua ação como a importância do ferro quelante como uma estratégica antifúngica. Outros parâmetros identificados que podem afetar a atividade do quelador de ferro incluem hidrofobicidade, que pode ser um elemento para compatibilidade com ZPT de modo que seja necessária uma afinidade relativamente baixa com

	Por	meio da	utilização
MDA de	ZPT	para alcançar uma
aumentada	, a	presente	invenção
produtos	com	desempenho	anticaspa

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Zn.

da nova compreensão do atividade antifúngica fornecerá composições e superior.

A presente invenção é composição para cuidados pessoais direcionada a uma que compreende uma

2/23 quantidade eficaz de uma piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona; uma quantidade eficaz de um quelador de ferro ou um material quelador de ferro; sendo que a combinação do quelador de ferro e a piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona tem uma concentração inibitória fracionada menor ou igual a 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida com a descrição a seguir.

A presente invenção pode incluir, consistir em, ou consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais da invenção aqui descrita, bem como qualquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.

Todas as porcentagens, partes e razões se baseiam no peso total das composições da presente invenção, exceto onde indicado em contrário. Todos esses pesos, conforme pertencem aos ingredientes mencionados, são baseados no nivel ativo e, portanto, não incluem veículos ou subprodutos que podem ser incluídos em materiais disponíveis comercialmente.

Os componentes e/ou as etapas, inclusive aqueles que podem ser opcíonalmente acrescentados, das diversas modalidades da presente invenção são descritos em detalhe, abaixo.

Todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; A citação de qualquer documento não deve ser interpretada

3/23 como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção.

Todas as razões são razões de peso, exceto onde especificado em contrário.

Todas as temperaturas são em graus Celsius exceto onde especificado em contrário.

Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos como sendo modificados pelo termo aproximadamente, e os valores não se destinam a indicar dígitos significativos.

Exceto onde indicado em contrário, os artigos um, uma, o e a significam um/uma ou mais.

O termo compreendendo, para uso na presente invenção, significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetem o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos 'consistindo em e consistindo essencialmente em. As composições e os métodos da presente invenção podem incluir, consistir em, ou consistir essencialmente em, elementos e limitações essenciais da invenção aqui descrita, bem como quaisquer dos ingredientes, componentes, etapas ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.

Na presente invenção, o termo eficaz significa uma quantidade de um determinado ativo que é alta o bastante para oferecer uma modificação positiva significativa da condição a ser tratada. A quantidade eficaz do ativo em questão irá variar de acordo com a condição específica sendo tratada, a severidade da dita condição, a duração do tratamento, a natureza dos tratamentos simultâneos e fatores similares.

4/23

Da presente invenção, composições para cuidados pessoais significa produtos e/ou métodos relacionados ao tratamento de cabelo (de ser humano, cão, e/ou gato), incluindo, alvejamento, coloração, fingimento, condicionamento, crescimento, remoção, retardamento do crescimentos, lavagem com xampu, penteado; desodorantes e antiperspirantes; higiene pessoal; cosméticos de cor; produtos, e/ou métodos relacionados ao tratamento da pele (de ser humano, cão, e/ou gato), incluindo a aplicação de cremes, loções, e outros produtos aplicados topicamente consumidor; e produtos e/ou métodos materiais administrados oralmente para acentuar a aparência do cabelo, pele, e/ou unhas (de ser humano, cão, e/ou gato); e barbeamento ou depilação.

A. Queladores de Ferro para uso do relacionados a

	Na presente invenção,	os queladores	de ferro
podem	ter, mas não ;	se	limitam	às	seguintes
características:
	1. Uma afinidade	por	íons de	ferro	seja nas
	formas terrosas (	ferro I) ou	formas	férricas
	(III) ;
	2. Os materiais da	Descrição 1	(acima \	) que têm

uma denticidade de dois ou maior (denticidade é o número de grupos de uma molécula que se liga ao lon ferro);

3. Descrições químicas que são um subconjunto da Descrição 2:

a. Materiais naturais ou sintéticos (por exemplo, DFO, DFT);

b. Materiais das seguintes classes químicas:

i. Catecois e fenois

5/23 ii. Hidroxamatos (desferrioxamina (DFO)) iii. tio-hidroxamatos iv. Hidróxi piridonas (CP20, piroctona, ciclopirox, HP-101)

v. Hidróxi tiopiridonas vi. Hidróxi piridinetionas vii. Aminocarboxilatos (EDTA, DTPA) viii. Piridinas (2,2'-bipiridina, 1,10fenatolina, TPEN)

ix.	Hidróxi carboxilatos
X .	Aroil-hidrazonas (PIH)
xi.	Hidróxi quinolinas (8-hidróxi	quinolina)
xii	. Hidróxi pironas (maltol, etil	maltol)
xiii. Hidróxi tiopironas

e moléculas que representam combinações dessas classes químicas.

N-Hidróxi-6-octiloxipiridina-2(1H)ona, sal de etanolamina, (HP-101) conforme fornecido junto à Arch Chemicals, Inc., é parte das N-Hidróxi piridonas. As NHidróxi piridonas têm substituição de éter alquila na posição 6 como ácidos livres, sais de etanolamina e sais metálicos como zinco, N-Hidróxi-6-octiloxipiridina2(lH)ona, sal de zinco. O éter alquílico substituinte tem de 2 a 22 carbonos de comprimento, seja linear ou ramificado.

Para os sais de zinco de materiais como EDDHA e EDDHMA, da Akzo-Nobel, a estequiomet ria pode ser 1:1 de zinco para o ligante ou 2:1. Os agentes quelantes EDDHA e EDDHMA são destinados a cobrir todas as suas formas isoméricas. Exemplos de agentes quelantes não limitadores cobertos pelo termo EDDHA incluem o,o-EDDHA

6/23 (etilenodiamina-N,N'-di(ácido 2-hidroxifenil acético), ο,ρ-EDDHA - etilenodiamina-N-(ácido 2-hidroxifenil acético)-N'-(ácido 4-hidroxifenil acético) e exemplos dos agentes queladores EDDHMA incluem o,o-EDDHMA etilenodiamina-N,N' -di(ácido 2-hidróxi-4-metilfenil acético), e o,o'-EDDHMA - etilenodiamina-N-(ácido 2hidróxi-4-metilfenil)-N' -(ácido 2-hidroxi-6-metilfenil acético).

B. Piritiona ou um sal metálico Polivalente da

Piritiona

Em uma modalidade, a presente invenção pode compreender piritiona ou um sal metálico de piritiona polivalente. Podem ser usadas quaisquer formas de sais metálicos polivalentes de piritiona, inclusive estruturas em plaqueta e em agulha. Em uma modalidade, os sais para uso na presente invenção incluem aqueles formados a partir dos metais polivalentes magnésio, bário, bismuto, estrôncio, cobre, zinco, cádmio, zircônio e misturas dos mesmos, e em uma modalidade adicional, o sal é formado com zinco. Em uma outra modalidade, para uso na presente invenção é o sal de zinco de l-hidróxi-2-piridinotiona (conhecido como zinco piritiona ou ZPT); Em ainda uma outra modalidade, o ZPT na forma de partícula de plaqueta, sendo que as partículas têm um tamanho médio de até cerca de 20 pm, e em uma modalidade, tem um tamanho médio de até cerca de 5 pm, e ainda em uma modalidade adicional tem um tamanho médio de até cerca de 2,5 pm.

Agentes antimicrobianos e anticaspa de piridinotiona são descritos, por exemplo, na patente US n°

2.809.971; patente US n° 3.236.723; 3.753.196; patente US n° 3.761.418;

patente US n° patente US n°

7/23

4.345.080; patente US n° 4.323.683; patente US n°

4.379.753; e na patente US n° 4.470.982.

Observa-se que, quando o ZPT é utilizado como o particulado microbicida nas composições microbicidas da presente invenção, um benefício adicional de crescimento ou recrescimento dos cabelos pode ser estimulado, regulado ou ambos, ou que a queda de cabelos pode ser reduzida ou inibida, ou que os cabelos possam parecer mais espessos ou mais volumosos.

Pode-se produzir zinco piritiona reagindo-se 1hidróxi-2-piridinotiona (isto é, ácido de piritiona) ou um sal solúvel dessa substância com um sal de zinco (por exemplo, sulfato de zinco), para formar um precipitado de zinco piritiona, conforme ilustrado na patente US n° 2.809.971.

As modalidades incluem de cerca de 0,01% a cerca

de 5% de	uma	piritiona ou sal metálico equivalente	de	uma
piritiona	; e	de cerca de 0,01% a cerca de 5%	de	um
quelador	de	ferro; mais em uma modalidade, cada	um	de
cerca de	0,1%	a cerca de 2%.
	Em	modalidades que têm uma piritiona	ou	sal

metálico polivalente de piritiona, a razão do quelador de ferro para piritiona ou um sal metálico polivalente de piritiona pode estar na faixa de 1:10 a 10:1.

C. Hidrofobicidade

Em uma modalidade da presente invenção, o quelador de ferro é hidrofóbico. Uma hidrofobicidade suficiente é necessária para aumentar a probabilidade do material atravessando a membrana celular do fungo de exercer seu efeito. O AlogP pode ser uma medida da hidrofobicidade material, que é calculada com base na

8/23 abordagem de fragmento químico. Quanto mais positivo o número, mais hidrofóbica é a molécula, e acredita-se que um mínimo da mesma deve ser necessário para acentuar a permeabilidade celular. A hidrofobicidade intrínseca pode ser calculada como AlogP para a molécula isolada. Materiais com grupos carregados tendem a ser muito menos hidrofóbicos, com frequência tornando-se mesmo altamente solúvel em água.

No caso em que moléculas são carregadas (especialmente aniônicas) e tendem a não ser hidrofóbicas o suficiente para serem permeáveis à célula, uma abordagem é neutralizar a carga produzindo certos sais de íon metálico, resultando em um aumento da hidrofobicidade e permeabilidade da membrana. Os algoritmos para calcular log P não são eficazes para sais metálicos e dessa forma essas diferenças precisam ser medidas. Para uma hidrofobicidade suficiente de um material aniônico original, a razão metal-ligante deveria ser suficiente para resultar em um sal complexo de carga neutra. Adicionalmente, o metal usado deve ser tal que possa ser facilmente substituído por metais como ferro, quando entra na célula. Sais de metal desejáveis, então, deveríam ter uma afinidade mais baixa para o ligante do que o ferro; os sais de zinco são particularmente preferenciais nesse sentido, embora outros sais sejam possíveis, desde que eles se liguem menos fortemente do que o ferro.

Em uma modalidade da presente invenção, uma composição para cuidados pessoais compreende um quelador de ferro, sendo que o quelador de ferro é um sal metálico. Em uma outra modalidade da presente invenção, um quelador de ferro é um sal metálico selecionado do grupo que

9/23 consiste em sais de zinco, sais de cálcio, sais de prata, sais de níquel, sais de magnésio, sais de bário, sais de bismuto e misturas dos mesmos. E em uma outra modalidade da presente invenção, o quelador de ferro é um sal metálico ou zinco.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o quelador de ferro tem um valor AlogP maior ou igual a 0,4, e em uma modalidade tem um valor AlogP maior ou igual a 0,5, e em uma outra modalidade tem um valor AlogP maior ou igual a 0,6, e em ainda uma outra modalidade tem um valor AlogP maior ou igual a 0,7,

D. Afinidade por Ferro - log Ki

A intensidade da associação entre um ligante e um metal, neste caso o ferro, pode ser chamada de afinidade por ferro. Sem se ater à teoria, os materiais que alcançam um mínimo de afinidade por ferro têm o potencial de perturbar o metabolismo celular do ferro, aumentando assim a atividade antimicrobiana quando combinados com outros materiais que estressam a fisiologia celular.

A afinidade entre um metal (M) e ligante (L) pode ser medida pela constante de associação gradual, Ki que descreve o seguinte equilíbrio:

Μ ·! L - ML·: Λ'ι |ML

A afinidade constante é expressa convenientemente como o logaritmo (log Kj.) e quanto maior a magnitude deste número, mais forte a associação entre o metal (íons de ferro nesse caso) e o ligante.

10/23

Em uma modalidade da presente invenção, um log Ki > 3,5 para demonstração da atividade antifúngica, em uma outra modalidade um log Ki > 3,7, e em ainda uma outra modalidade um log Κχ > 3,8.

E. Potência Intrínseca Antimalassezia - IC50 valor de IC50 é a concentração inibidora que causa a inibição do crescimento de modo que a densidade óptica da cultura tenha aumentado assim como a do controle não tratado.

Para medir as propriedades de inibição de crescimento de materiais de teste contra Malassezia, nós executamos o seguinte protocolo. Cultivamos Malassezia furfur em 100 ml de meio mDixon (por um litro: 36 g de extrato de malte (Difco 0186-17), 20 g de bílis bovina (Fluka 70168), 10 ml de Tween 40 (Aldrich 27435-6), 6 g de peptona (Difco 0118-17), 2 ml de ácido oleico (Baker 211401), e 2 ml de glicerol (Sigma G-7893). O pH é ajustado para 6,0 com o uso de HC1 IN (Baker 562-2) . O meio é autoclavado e então é adicionado 5 ml de cloranfenicol 0,1 g/ml.

As culturas de partida são preparadas pela incubação com agitador at 31°. As células (5 ml de cultura) são coletadas por centrifugação e suspensas em 50 ml de meio fresco mDixon. A células (290 μΐ) são misturadas com o inibidor (10 μΐ) em um placa de polipropileno de cavidade profunda (Beckman 267007) e vedada com uma membrana semipermeável (Excel Scientific BS-25). As placas são agitadas vigorosamente em um Heidolph Titramax 100 de um dia para o outro a 31°. Para aumentar a umidade, lã de algodão encharcada com água é colocada sobre as placas. Uma parte (200 μΐ) da cultura é

11/23 transferida para uma placa Costar 3596, e a densidade óptica (600 nm) é medida.

Como controle, a densidade óptica de M. furfur não tratada é medida depois de uma incubação de um dia para o outro. Conforme um outro controle, a densidade óptica da cultura de partida é medida. A diferença entre essas densidades ópticas representa a quantidade de crescimento de M. furfur.

Tabela 1.

Afinidade	Potência
		por Ferro,	ntimalassezi
	Hidrofobici	log Ki**	a
	dade,	Fe²⁺, pH =	ntrínseca(IC
Material	ALogP*	7,4	50, μΜ)

Zinco piritiona	i§	4,3	(c)	15,0
5,7-dicloro-8- hidróxi quinolina	3, 1	7,2	(b)	23,4
N-Hidróxi-6octiloxipiridina2 (1H)ona, sal de etanolamina (HP101, Arch Chemical)	3,5	5,4	(d)	54,6
1.5- Difenil- 1.2.4.5- tetraazapent-l-en-3t iona (Difeniltiocarba zona, Ditizona)	5,0	6,5	(a)	62,5
l-Hidróxi-4-(1metiletil)ciclohepta-3,5,7trien-2-ona (beta- is opropiltropolo na)	1, 9	4, 9	\C)	65
5-Cloro-8- hidróxi-7-	3,0	7,0	(b)	65,5

12/23 iodoquinolina (Clioquinol)

N,N,N',Ntetraquis(2piridil metil) etilenediamina

(TPEN)	3, 1	14,2	(a)	71
2,2':6',2''- terpiridina	3,1	5, 0	(c)	86
Piritiona	0,7	4,3	(c)	90,0
8-hidróxi quinolina	1,8	4,9	(c)	137, É
1,10- Fenantrolina	2,2	5,9	(a)	166, ΐ
1-(2- Tiazoilazo)-2naftol	3, 9	6, 6	(c)	250
Ácido trans-1,2Ciclo- hexilenodinitril otetra-acético (CDTA)	-6, 3	14,0	(a)	500
Ácido cójico	-1, 1	3,7	(c)	704, C
3-Hidróxi-l,2dimetil-4(IH)piridona (Deferiprona)	-0, 1	3,9	(c)	719, C
Maltol	-0,2	6,4	(c)	793, C
2.9- dimetil- 1.10- fenantrolina	2, 8	3,3	(c)	>480
1,4,7,10,13,16- Hexa-azaciclo- octadecano ( [ 18]anoN6)	-2,4	13, 3	(e)	>500
ácido 1,4,8,11Tetra- azaciclotetradec ano- N,N',N'',N'''- tetra-acético (TETA)	-13,5	9, 9	(a)	>500

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1- Hidróxi-l,2di-hidropiridin- 2- ona	-0,3	4,2	(c)	>500
2-(2-aminoetil)piridina	0,2	5, 2	(d)	>500
beta-Alanil-Lhistidina (LCarnosina)	-4,5	1, 3	(c)	>500
Ácido Etilenodi- iminodi-2- butanoico	-5,0	6, 3	(c)	>500
ácido L-2-Amino3- fosfopropanoico (Fosfoserina)	-4,1	2, 3	(c)	>500
N,N-Bis(2hidroxietil)glici na (Bicina)	-4,3	3, 6	(c)	>500
Salicilaldoxima	1,4	0,7	(d)	>500
Ácido salicílico	1,2	-3, 0	(e)	>500
Ácido etilenodiaminotet racético (EDTA)	-7,7	12,2	(a)	>500
4- (2- tiazolilazo)resorcinol	2,7	3,2	(a)	>900

^§Medido, não calculado *Calculado pelos métodos publicados, consulte AK

Ghose J Phys

Chem A 1998,

102, 3762.

^r* Dados obtidos de fontes como as indicadas:

(a) Base de dados de 8.0: constantes selecionadas NIST metálicos. Arthur E.

referência padrão 46 NIST, Versão de estabilidade criticamente de base de dados de complexos

Martell & Robert M. Smith, 2004.

(b) IUPAC base de dados de constante de estabilidade.

14/23 (c) Dados interpolados da correlação entre Zn²¹ e Fe²⁺dados das fontes (a) e (b) com uma equação de regressão de y=0,8646x-0,2482 com R²=0,91.

(d) Dados interpolados da correlação entre Fe³+ e Fe²⁺dados das fontes (a) e (b) com uma equação de regressão de y=0,6637x-2,056 com R²=0,90.

(e) Dados interpolados da correlação entre Cu²⁺ e Fe²⁺dados das fontes (a) e (b) com uma equação de regressão de y=0,7003x-l,0113 com R²=0,78.

F. Concentração Inibitória Fracionada (CIF)

A concentração inibitória fracionada (CIF) é uma metodologia convencional para avaliação das interações antimicrobianas. Em uma modalidade da presente invenção, uma CIF é usada para determinar os efeitos combinatoriais de dois produtos químicos com atividade antimalassezia em um ambiente de cultura de tecidos.

I. Visão Geral do Método:

1. Cada ensaio de CIF é rodado em duplicata.

2. Baixos níveis de células de M. furfur 7982 são inoculados em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades.

3. O produto químico 1 (em nossos ensaios, que é sempre ZPT) é titulado (reduções de concentração

2 vezes) da	direita	para a esquerda	através	de
cada fileira	da placa, começando em	12,5 ppm	de
concentração	final e	terminando em 0	ppm.
0 produto	químico	2 é titulado	(redução	de
concentração	de 2 vezes) abaixo de	cada coluna
da placa, iniciando	em 400 ppm ou	8 00 ppm	de
concentração	final	(dependendo da	potência)	e

terminando em 0 ppm.

5. As placas são incubadas em 33°C, 60% de RH durante 2 dias com agitação.

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6. As densidades ópticas (DOs) são então determinadas com o uso de um espectrofotômetro.

II, Análise dos Dados:

. A inibição de crescimento é determinada pela DO <=0,6 (isso indica que o crescimento em cada cavidade não alcançou pelo menos 50% do nível máximo possível), e a cavidade é marcada com um \ _ r

2. A falta de inibição do crescimento é determinada se a DO>0,6, e a cavidade é marcada com um '+'.

3. 0 valor de concentração mais baixo do produto químico n° 1, tanto sozinho como com a concentração mais baixa do produto químico n°

1, que aumenta a potência do produto químico n°

2, que inibe o crescimento, são determinados (consulte o Apêndice 1).

4. De modo semelhante, a concentração mais baixa do produto químico n° 2, tanto sozinho como com a concentração mais baixa do produto químico 2 que aumenta a potência do produto químico 1, que inibe o crescimento, são determinados (consulte o Apêndice 1).

5. O valor CIF para as placas duplicadas é determinado com o uso dos cálculos abaixo:

CIF = dose inibitória mais baixa do produto químico n° 1 sozinho + dose inibitória mais baixa do produto químico n° 2 sozinho dose inibitória mais baixa do produto químico 2 em uma cavidade que contém também o Produto Químico n° 1

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VALOR CIF médio = (valor CIF para a placa 1 + valor CIF para a placa 2)

6.0 valor CIF médio é então determinado, e o efeito combinatorial dos dois produtos quimicos é classificado de acordo com o gráfico abaixo:

Efeito

Combinatoria VALOR CIF médio 1

<=0,5	Sinérgica
>0,5-1,0	Aditivo
>1,0-<=4,0	Indiferente
>4	Antagonista

Apêndice 1:

Abaixo está um exemplo de processo de como interpretar uma CIF hipotética, onde todos os valores numéricos representam concentrações finais dos produtos quimicos testados em parte por milhão

Produto Químico n° 2

ΞΞΞΤί=	-	-	-	-	-	-
+	-	-	-	-	-	-
+ H	1-	-	-	-	-	-
+ H	h	-	-	-	-	-
+ H	1- +	-	-	-	-	-
+ 1	h +	+	-	-	-	-
+ H	h +	4.	+	-	-	-
+ H	1- +	+	+			-
+ d	. 4*	+	+	+	-	-
+ d	h +	+	+	+	-	-
+ d	1· +	+	+	+	-	-
+ d	1- +	+	+	+		-

0,00 0,20 0,30 0,73 1,56 3,13 6,25 12,50

Produto Químico n° 1

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Pelas instruções mostradas na seção II. 1, cada cavidade foi marcada com um ' + ' ou As cavidade horizontais alinhadas indicam o valor mais baixo do produto químico n° 2 sozinho (indicado para a esquerda como 400,00) . A cavidade alinhada diagonalmente indica o valor mais baixo do produto químico n° 2 que fornece um aumento para a potência do produto químico n° 1 (indicado para a esquerda como 3,13) . A cavidade pontilhada indica o valor mais baixo do produto químico n° 1 sozinho (indicado para baixo como 6,25). A cavidade alinhada na vertical indica o valor mais baixo do produto químico n° 1 que fornece um aumento para a potência do produto químico n° 2 (indicado para baixo como 0,20) .

Pelas instruções mostradas na seção II.5, o valor CIF é calculado pela seguinte equação:

(0,20/6,25) + (3,13/400,00) = 0,04

Pelas instruções mostradas na seção II.1, essa placa pode ser testada em duplicata, e aqui assume-se que ela apresentou o mesmo resultado.

Pelas instruções mostradas na seção II.5, o valor de CIF médio é calculado pela seguinte equação:

(0,04+0,04)/2 = 0,04

Pelas instruções mostradas na seção II.6, dado o valor CIF médio de 0,04, o efeito combinatorial desses dois produtos químicos é determinado como sendo sinérgico.

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Tabela 2

Exemplos de Aditividade e Sinergia para

Queladores com ZPT

Material CIF* *

EDDHMA e Sal de Zinco (1) 0,1

Maltol e Sal de Zinco 0,1

EDDHA e Sal de Zinco (1) 0,2

Ácido Benzo-hidroxâmico e Sal de Zinco 0,3

Tiomaltol, Sal de Zinco 0,5

N-Hidróxi-6-octiloxipiridina-2(1H)ona e 0,62 sal de etanolamina (HP-101) (2)

N-Hidróxi-6-octiloxipiridina-2(1H)ona e 0,7

Sal de Zinco (HP-100 Zn) (2)

1,2-Dimetil-3-hidróxi-4-piridona e Sal 0,5 de Zinco

Tiomaltol 0,8

N,N-Naftaloil-hidroxilamina 0,8 (1) Disponível junto à Akzo-Nobel (2) Disponível junto à Arch Chemicals, Inc.

* Concentração Inibitória Fracionada sendo que CIF < 0,5 representa atividade sinérgica e 0,5 < CIF < 1,0 representa aditividade (CIFs acima de 1, 0 são indiferentes ou antagonistas). Referência: R.

Bharadwaj et al Indian J Pharmacol 2003, 35, 220.

Os dados de hidrofobicidade e afinidade por ferro da Tabela 1 são dispostos em uma ordem aproximada de potência intrínseca antifúngica decrescente (medida como

CI50)· A potência antifúngica intrínseca está sendo usada como um preditor do potencial para obter benefícios antimicrobianos, sejam sinergísticos ou aditivos, quando combinados com outro agente antifúngico.

Os dados da Tabela 1 mostram claramente parâmetros tanto como a hidrofobicidade como a afinidade por ferro que precisam satisfazer a critérios mínimos para

19/23 resultar em uma atividade antifúngica independente apreciável. Por exemplo, a 1,10-fenantrolina e 2,9-dimetil fenantrolina quimicamente relacionada e 2,9-difenil fenantrolina tem potências antifúngicas intrínsecas substancialmente diferentes que podem ser interpretadas como sendo devido à 2,9-difenil fenantrolina que tem uma afinidade por ferro muito mais baixa que a molécula de fenantrolina original.

Observa-se que queladores de ferro muito comuns como EDTA mostram-se não eficazes, e isso ocorre provavelmente a uma hidrofobicidade muito baixa que, sem se ater à teoria, limita provavelmente a permeabilidade da célula, onde o sítio de ação de ligação de ferro deve ocorrer.

Quando da avaliação de dados de aditividade e sinergismo da Tabela 2, pode haver claramente interações muito fortes com, neste exemplo, zinco piritiona para aumentar a potência antifúngica da combinação. Nesses exemplos, torna-se claro que alguns materiais podem ser otimizados substancialmente pela preparação de certos sais metálicos dos materiais. Por exemplo, o maltol (da Tabela 1) é muito hidrofílico para ser um material antifúngico independentemente eficaz. Entretanto, seu sal de zinco é consideravelmente mais hidrofóbico (não pode ser calculado pelo método de AlogP) permitindo-o potencializar a atividade da zinco piritiona (consultei a tabela 2, CIF de 0,1) .

Materiais de ligação de ferro aniônicos têm o potencial, em geral, de serem mais hidrofóbicos, e assim aumentam a permeabilidade celular, ao fazer certos sais metálicos desses materiais. Embora o zinco tenha a máxima

20/23 preferência, outros metais, como cálcio, magnésio e bário são possíveis.

Em uma modalidade da presente invenção, a combinação do quelador ferro e piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona tem uma concentração inibitória fracionada menor ou igual a 1. E um quelador de ferro em combinação com piritiona ou um sal metálico piritiona tem uma concentração 1. Em uma outra combinação de um um sal metálico uma concentração polivalente de uma inibitória fracionada menor ou igual modalidade da presente invenção, a quelador de ferro e piritiona ou polivalente de uma piritiona tem inibitória fracionada menor ou igual a 0,5.

Informações adicionais referentes à concentração inibitória fracionada é encontrada AN INVITRO STUDY TO

EVALUATE THE SYNERGISITC ACTIVITY OF NORFLOXACIN AND METRONIDAZOLE, R. Bharadwaj, et ai 2003, volume 35: páginas 220 a 226.

Em uma modalidade da presente

Indian J Pharmacol composição para cuidados pessoais pode invenção, a compreender adicionalmente um tensoativo. Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção pode incluir um tensoativo detersivo. O componente tensoativo detersivo é incluído para fornecer desempenho de limpeza à composição. O componente tensoativo detersivo, por sua vez, contém um tensoativo detersivo aniônico, zwiteriônico ou anfotérico, ou uma combinação destes. Tais tensoativos devem ser fisicamente e quimicamente compatíveis com os componentes essenciais aqui descritos, ou não devem, de forma alguma, prejudicar a estabilidade, estética ou o desempenho do produto. Os componentes de tensoativo detersivo aniônico adequados para

21/23 uso na composição da presente invenção incluem aqueles que são conhecidos para uso nos cuidados do cabelo ou em outras composições de limpeza para cuidados pessoais. Exemplos não limitadores de tensoativos aniônicos são descritos nas patentes US n°s 2.486.921; 2.486.922; 2.396.278 e 3.332.880. A concentração do, por exemplo, componente de tensoativo aniônico na composição deveria ser suficiente para fornecer o desempenho de limpeza e de espuma desejado, e, em geral, situa-se na faixa de cerca de 5% a cerca de 50%. Alguns exemplos não limitadores de outros tensoativos aniônicos, zwiteriônicos, anfotéricos ou adicionais opcionais adequados para uso nas composições são descritos no artigo de McCutcheon, Emulsifiers and Detergents, 2002 Annual, publicado por M. C. Publishing Co., e nas patentes US n°. 3.929.678, 2.658.072; 2.438.091; 2.528.378.

Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção pode estar sob a forma de uma composição de uso tópico que inclui um veiculo tópico. Em uma modalidade, o veiculo tópico é selecionado de uma ampla gama de veículos tradicionais para cuidados pessoais, dependendo do tipo de composição a ser formado. Pelas seleções adequadas de veículos compatíveis, é contemplado que uma composição como essa seja preparada sob a forma de produtos de uso diário para a pele ou para os cabelos, inclusive tratamentos condicionadores, produtos de limpeza como xampus para os cabelos e/ou o couro cabeludo, sabonetes líquidos, desodorantes para o corpo, higienizadores para as mãos, desinfetante/higienizador para as mãos sem água, produtos para limpeza facial e similares.

As composições da presente invenção podem conter, ainda, um ou mais componentes opcionais conhecidos

22/23 para uso em produtos para cuidados pessoais ou para tratamento dos cabelos, desde que os componentes opcionais sejam física e quimicamente compatíveis com os componentes essenciais aqui descritos, ou que de outro modo não prejudiquem indevidamente a estabilidade, a estética ou o desempenho do produto. Concentrações individuais desses componentes opcionais podem situar-se na faixa de cerca de 0,001% a cerca de 10%.

Alguns exemplos não limitadores de componentes opcionais para uso na composição incluem polímeros catiônicos, tensoativos catiônicos, agentes condicionadores (óleos de hidrocarboneto, ésteres graxos, silicones), agentes anticaspa, agentes de suspensão, modificadores de viscosidade, pigmentos, solventes ou diluentes não-voláteis (solúveis e insolúveis em água), auxiliares perolizantes, reforçadores de espuma, tensoativos adicionais ou cotensoativos não-iônicos, pediculicidas, agentes de ajuste de pH, perfumes, conservantes, quelantes, proteínas, agentes ativos para a pele, filtros solares, absorvedores de UV, vitaminas, minerais, extratos de ervas, de frutas e de alimentos, derivados de esfingolipídeos ou derivados sintéticos e argila. Exemplos não limitadores dos componentes adicionais são encontrados em International Cosmetic Ingredient Dictionary, 5a Edição, 1993, e CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, 3a edição, editado por Estrin, Crosley, e Haynes, (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C., EUA (1982)).

As dimensões e valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados.

Em vez disso exceto de outro modo

23/23 especificado, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como 40 mm destina-se a significar cerca de 40 mm.

Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da Invenção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e o significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado a título de referência, o significado ou definição atribuído ao termo mencionado neste documento terá precedência.

Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para cuidados pessoais, caracterizada pelo fato de que compreende:

a) uma quantidade eficaz de zinco piritiona;

5 b) uma quantidade eficaz de um quelador de ferro ou um material quelador de ferro, em que o quelador de ferro ou um material quelador de ferro é selecionado do grupo consistindo em EDDHMA Sal de Zinco, Maltol Sal de Zinco, EDDHA Sal de

10 Zinco, Ácido Benzo-hidroxâmico Sal de Zinco, Tiomaltol Sal de Zinco e 1,2-Dimetil-3-hidróxi-4-piridona Sal de Zinco; em que o Sal de Zinco de EDDHA e EDDHMA apresenta a estequiometria de zinco para o ligante de 1:1 de ou 2:1;

em que o EDDHA é selecionado do grupo consistindo

15 em o,o-EDDHA (etilenodiamina-N,N'-di(ácido 2-hidroxifenil acético), e o,p-EDDHA (etilenodiamina-N-(ácido 2hidroxifenil acético)-N'-(ácido 4-hidroxifenil acético);

em que o EDDHMA é selecionado do grupo consistindo em o,o-EDDHMA (etilenodiamina-N,N'-di(ácido 220 hidróxi-4-metilfenil acético), e o,o'-EDDHMA (etilenodiamina-N-(ácido 2-hidróxi-4-metilfenil acético)N'-(ácido 2-hidroxi-6-metilfenil acético);

em que a combinação do quelador de ferro e a piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona

25 tem uma concentração inibitória fracionada menor ou igual a 0,5 de acordo o método de teste de Concentração Inibitória Fracionada.
2. Composição para cuidados pessoais, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a

30 piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona está presente de 0,01% a 5%.

Petição 870170088784, de 17/11/2017, pág. 10/11

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3. Composição para cuidados pessoais, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o quelador de ferro está presente de 0,01% a 5%.
4. Composição para cuidados pessoais, de acordo 5 com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona está presente de 0,1% a 2% e o quelador de ferro está presente de 0,1% a 2%.
5. Composição para cuidados pessoais, de acordo 10 com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a relação de um quelador de ferro para piritiona ou um sal metálico polivalente de uma piritiona está na faixa de 1:10 a 10:1.
6. Composição para cuidados pessoais, de acordo 15 com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o zinco piritiona está na forma de partícula de plaqueta, sendo que as partículas têm um tamanho médio de até 20 pm.
7. Composição para cuidados pessoais, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que as

20 partículas têm tamanho médio de até 5 pm, preferivelmente em que as partículas têm tamanho médio de até 2,5 pm.
8. Composição para cuidados pessoais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende um tensoativo.

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9. Composição para cuidados pessoais, de com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o tensoativo compreende um tensoativo detersivo.
10. Composição para cuidados pessoais, de com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o tensoativo

30 detersivo compreende tensoativo detersivo aniônico, zwiteriônico ou anfotérico, ou uma combinação destes.

Petição 870170088784, de 17/11/2017, pág. 11/11