CN109970631A - 一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑碘‑2‑吡啶乙酸的合成方法。主要解决5‑碘‑2‑吡啶乙酸无法采用合硅胶色谱柱纯化制备的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：氰乙酸叔丁酯在二甲基亚砜溶液中，和氢化钠反应，生成的中间体和2‑溴‑5‑碘吡啶反应，生成化合物1；化合物1在盐酸溶液中，加热脱羧、氰基水解，生成目标化合物2；作为价格昂贵的医药中间体，5‑碘‑2‑吡啶乙酸在化学制药领域有广泛的应用前景，可用于合成KX2‑391，一种高选择性的Src激酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及到5-碘-2-吡啶乙酸（CAS：1234616-74-0）的合成方法。
背景技术
作为价格昂贵的医药中间体，5-碘-2-吡啶乙酸在化学制药领域有广泛的应用前景，可用于合成KX2-391，一种高选择性的Src激酶抑制剂。
KX2-391是一种非ATP竞争性Src抑制剂，也是第一种靶向Src激酶底物结合位点的抑制剂，最早报导于US Patent 7,300,931， 其合成方法如下：
5-溴-2-吡啶乙酸作为一种医药中间体，其合成方法和应用，已经以专利的形式报导出来，常见的合成方法是5-溴-2-碘吡啶和丙二酸脂反应，经过水解、脱羧得到；作为反应活性更大的5-碘-2-吡啶乙酸，因为其活性大，容易脱羧，不适合硅胶色谱柱纯化，无法用此方法合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法，主要解决5-碘-2-吡啶乙酸无法采用合硅胶色谱柱纯化制备的技术问题。
本发明技术方案为：一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，氰乙酸叔丁酯在二甲基亚砜溶液中，和氢化钠反应，生成的中间体和2-溴-5-碘吡啶反应，生成化合物1；第二步，化合物1在盐酸溶液中，加热脱羧、氰基水解，生成目标化合物2。合成线路如下：
。
第一步反应125 ℃，反应时间为6小时；第二步反应在6 M盐酸中反应，反应温度为100℃，反应时间为3小时。反应后用2 M的氢氧化钠水溶液调pH = 9-10，进行萃取；再用2 M的盐酸盐调pH = 4进行抽滤干燥。
本发明的有益效果是：本发明首次报导了5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法，化合物1经过脱羧、水解，即可得到高纯度的目标化合物2。本发明的反应线路独特，原料便宜，无需色谱柱纯化，适合于放大生产。
具体实施方式
步骤1：
向1 升三口烧瓶中加入二甲基亚砜 （500 mL），在室温时加入氢化钠 （60%，27.7 g，692 mmol），滴加氰乙酸叔丁酯（100.7 g，713 mmol），约1小时滴完，室温搅拌半小时，再加2-溴-5-碘吡啶（76.7 g，270 mmol），加热至125 ℃，反应6小时，停止加热，冷至室温后，搅拌下将反应液慢慢倒入氯化铵溶液中（150 g氯化铵溶于1.5 L水），析出固体，抽滤，水洗，将固体溶于约乙酸乙酯（2 L），饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油醚混合液（体积比1:10，200 mL）打浆，抽滤出固体，转入纸盘过夜晾干，得到黄色固体，目标化合物1（54 g，157 mmol， 58%）；
步骤2：
向1 升三口烧瓶中加入加入水（300 mL），浓盐酸（300 mL）和目标化合物1（54 g，157mmol），加热至100℃，反应3小时。黄色固体消失，反应液变为浅棕色。将反应液转至1升单口瓶，在70℃旋蒸至糊状，冷至室温，再加少量碎冰（100 g），在冰浴中，慢慢加2 M的氢氧化钠水溶液调pH = 9-10（约400 mL），用甲基叔丁基醚（200 mL）萃取两次，弃去有机相，水相抽滤后，用2 M的盐酸盐调pH = 4，析出土黄色固体，再搅拌10分钟后抽滤，用少量水洗，固体转入真空干燥箱，40 ℃真空干燥2小时，得土黄色固体，目标化合物2（30 g，114 mmol，73%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.89 （s, 1 H）, 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1 H),8.10-8.08 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2 H)。
Claims (6)
1.一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，氰乙酸叔丁酯在二甲基亚砜溶液中，和氢化钠反应，生成的中间体和2-溴-5-碘吡啶反应，生成化合物1；第二步，化合物1在盐酸溶液中，加热脱羧、氰基水解，生成目标化合物2；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法， 其特征是：第一步反应温度125 ℃，反应时间为6小时。
3.根据权利要求1所述的一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法， 其特征是：第二步在6 M盐酸中反应。
4.根据权利要求1所述的一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法， 其特征是：第二步反应温度为100℃时，反应3小时。
5.根据权利要求4所述的一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法， 其特征是：第二步反应后用2 M的氢氧化钠水溶液调pH = 9-10进行萃取。
6.根据权利要求5所述的一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法， 其特征是：萃取后用2 M的盐酸调pH = 4进行抽滤干燥。
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| WO2015092610A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Pfizer Limited | N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
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