JP6412102B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン Download PDF

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Description

プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質の活性をタンパク質基質へのリン酸基の付加により調節する酵素の一群である。キナーゼは、細胞***、分化、細胞恒常性およびシグナル伝達をはじめとする多くの生理的過程において不可欠な役割を果たす。キナーゼは、それらの標的によりセリン/トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼにさらに分けることができる。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼにさらに分けられる。哺乳動物ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーメンバーは、非受容体チロシンキナーゼである。
JAKファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2という4メンバーを有する。JAK1、JAK2およびTYK2は普遍的に発現されるが、JAK3発現はhematopoetic細胞に限定される。JAKファミリーは、70を超える異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインはそれらの細胞表面受容体に結合し、その結果、受容体二量体化およびその後のJAKチロシンキナーゼの活性化/リン酸化が生ずる。JAKは、受容体と構成的に会合しているか、またはサイトカイン結合に基づいて動員される。次いで、その受容体上の特定のチロシン残基が活性化JAKによってリン酸化され、STATタンパク質のためのドッキング部位としての役割を果たす。STATは、JAKによってリン酸化され、二量体化し、次いで核に転位置し、そこでそれらは特定のDNA要素を結合し、遺伝子転写を活性化する。JAK1は、すべてのJAKアイソフォームと協力してサイトカイン依存的にシグナルを伝達する。
JAKは、複数の生理機能に不可欠である。これは、特定のJAKが欠乏している遺伝子改変マウスモデルを使用して実証されている。Jak1−/−マウスは周産期に死亡するが、Jak2−/−マウスは、erythropoesis不全を有し、E12日辺りに死亡する。Jak3−/−マウスは生存可能であるが、T細胞、B細胞およびNK細胞での欠乏を伴うSCID表現型を有する。TYK2−/−マウスは、高IgE症候群の特徴を呈示する。これらの表現型は、インビボでのJAK活性の不可欠かつ非冗長的役割を明示する(K.Ghoreschi,A.Laurence,J.J.O’Shea,Immunol.Rev.228,273(2009))。
さらに、JAK酵素の突然変異は、ヒトの疾患と関連付けられている。JAK3(またはコグネイト共通γ鎖サイトカイン受容体)の不活性化突然変異は、重度SCID表現型の原因となる(J.J.O’Shea,M.Pesu,D.C.Borie,P.S.Changelian,Nat.Rev.Drug Discov.3,555(2004))。TYK2の欠失は、高IgG症候群および感染リスク増加をもたらす(Y.Minegishi et al.,Immunity.25,745(2006))。JAK1およびJAK2欠乏マウスが生存可能でないことを明示するマウスからのデータと一致して、JAK1についてもJAK2についても不活性化突然変異は報告されていない。しかし、構成的活性JAK2をもたらす幾つかの突然変異が同定されており、これらの突然変異は、骨髄増殖性疾患をもたらし、hematopoesisにおけるJAK2の中心的役割を確証する(O.bdel−Wahab,Curr.Opin.Hematol.18,117(2011))。JAK2は、重要なhematopoeticサイトカインIL−3、GMCSF、EPOおよびTPOのシグナル伝達に関与する唯一のJAKファミリーメンバーである。
自己免疫疾患、hematopoesisおよび腫瘍におけるJAKキナーゼ活性についての中心的役割を明示する大量のマウスおよびヒト遺伝子データが、自己免疫疾患および新生物の臨床試験での汎JAK阻害剤の使用によって裏付けられている(K.Ghoreschi,et al,Immunol.Rev.228,273(2009)およびA.Quintas−Cardama,H.Kantarjian,J.Cortes,S.Verstovsek,Nat.Rev.Drug Discov.10,127(2011)を参照されたい)。
高増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、I型糖尿病、amyotropic側索硬化症および多発性硬化症をはじめとする様々な疾患および障害にJak/STAT経路を関連付ける、相当大量の文献が蓄積されている。
K.Ghoreschi,A.Laurence,J.J.O’Shea,Immunol.Rev.228,273(2009) J.J.O’Shea,M.Pesu,D.C.Borie,P.S.Changelian,Nat.Rev.Drug Discov.3,555(2004) Y.Minegishi et al.,Immunity.25,745(2006) O.bdel−Wahab,Curr.Opin.Hematol.18,117(2011) K.Ghoreschi,et al,Immunol.Rev.228,273(2009) A.Quintas−Cardama,H.Kantarjian,J.Cortes,S.Verstovsek,Nat.Rev.Drug Discov.10,127(2011)
本発明は、JAKの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記新規化合物を使用する、および前記化合物を含有する医薬組成物を使用する、JAK媒介疾患および障害の処置および予防方法も提供する。
本発明は、式Iの化合物
Figure 0006412102
(式中、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
−SONH
−SONH(C1−10アルキル)、
−SON(C1−10アルキル)
−SOCF
−SOCFH、
1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
−SOCF
−SOCFH、
1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;ならびに
およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよく;
は、
ハロゲン、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
オキソ(=O)、
−SONH
−SONH(C1−10アルキル)、
−SON(C1−10アルキル)
−SOCF
−SOCFH、
1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
1−10アルコキシ、
(C1−10アルキル)シアノ、
シアノ、および
1−6ハロアルキル
から独立して選択され;および
は、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、COH、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C−Cアルキル、NO、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SO1−6アルキル、−SOCF、−SOCFH、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから選択される1、2または3個のR置換基で置換されていてもよい)
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体を提供する。
本発明の代表的化合物としては、これらに限定されるものではないが、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられる:
2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
(2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
(2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−{3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(3−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
N−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド;
2−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−{[1−(5−シアノスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]アミノ}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(アミノメチル)−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
2−(3−{[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N,2−トリメチルベンズアミド;
2−(3−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−シクロプロピル−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−((4−(プロパン−2−イルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゾニトリル;
2−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(イソプロピルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチル;
3−(4−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸イソプロピル;
2−(3−((1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1’−ヒドロキシ−1’−(トリフルオロメチル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−インデン]−5’−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(2,5−ジメチルモルホリノ)キノリン−6−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({2−[1,2−ジメチルプロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]酢酸tert−ブチル;
2−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−3−メチルブタン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({2−[(5−ピペリジン−1−イルピラジン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸tert−ブチル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−{3−[(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−3−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−5−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
6−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸イソプロピル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1−(ジフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロヘキシル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘプチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(4−tert−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−(4−(1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−((2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1,1−ジオキシド−3H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル;
4,4−ジフルオロ−2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4,4−ジフルオロ−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;および
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル。
本発明は、式IまたはIIの化合物を含有する医薬組成物も、および式IまたはIIの化合物を使用するJAK媒介疾患の処置または予防方法も包含する。
別段の指示がない限り、以下の定義を用いて本発明を記載する。
本明細書において用いる場合、断り書きがある場合を除き、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図したものである。アルキル基について一般に用いられる略語を本明細書を通して用いており、例えば、メチルを「Me」またはCHによって表すこともあり、エチルを「Et」またはCHCHによって表すこともあり、プロピルを「Pr」またはCHCHCHによって表すこともあり、ブチルを「Bu」またはCHCHCHCHによって表すこともある、等々。例えば、「C1−6アルキル」(または「C−Cアルキル」)は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。C1−6アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを含む。「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。
用語「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有し、かつ2つの末端鎖結合要素を有する、すべての異性体を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、用語「非置換A−Cアルキレン−B」は、A−CH−CH−CH−CH−Bを表す。
用語「アルコキシ」は、酸素橋によって結合された指定数の炭素原子の線状または分岐状アルキル基を表す。
「アシル」は、−C(O)Rラジカル(ここでのRは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール ヘテロアリールなどである)を意味する。
「アシルアミノ」は、−NRR’ラジカル(ここでのRは、H、OHまたはアルコキシであり、およびR’は、本明細書中で定義するとおりのアシルである)を意味する。
用語「アルキル」は、直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−およびt−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、1、2または3個の炭素原子が、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、アルキル基を指す。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは1つの炭素対炭素二重結合を含有し、4つ以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりである、アルキル−O−基を指す。例えば、C1−6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、1個以上(特に1から3個)の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、CHOCH、CHCHOCHおよびCH(OCH)CHが挙げられる。
「アミノアルキル」は、1個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、CHNH、CHCHNHCHおよびCH(N(CH)CHが挙げられる。
「C0−6アルキル」などの表現で用いる場合の用語「C」は直接共有結合を意味し;またはこの用語が置換基の末端で見られる場合、C0−6アルキルは、水素またはC1−6アルキルを意味する。同様に、基内のある一定の数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、それに隣接する原子が結合によって直接接続されていることを意味する。例えば、構造
Figure 0006412102
(ここでのsは、ゼロ、1または2である整数である)の場合、この構造は、sがゼロであるときには
Figure 0006412102
である。
用語「C3−8シクロアルキル」(または「C−Cシクロアルキル」)は、合計3から8個の炭素原子を有するアルカンの環を(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)を意味する。用語「C3−7シクロアルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C5−7シクロアルキル」などは、類似の意味を有する。
用語「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(代替的にフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)およびヨード(I)とも呼ばれる)を指す。
用語「アリール」は、多環系内の個々の炭素環式環が互いに縮合しているか、または単結合によって結合している、芳香族単および多炭素環式環構造を指す。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルおよびビフェニルが挙げられる。
本明細書において用いる場合の用語「炭素環」(およびその語尾変化形、例えば「炭素環式」または「カルボシクリル」)は、別段の指示がない限り、(i)CからC単環式、飽和もしくは不飽和環または(ii)CからC12二環式、飽和もしくは不飽和環系を指す。(ii)の場合の各環は、他の環から独立しているか、または他の環に縮合しており、および各環は、飽和されているか不飽和である。炭素環は、結果的に安定した化合物になる任意の炭素原子でその分子の残部に結合していてよい。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである;すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、CからC10二環式環系であって、各環が飽和されているか不飽和であり、および2個の隣接する炭素原子が、該環系内の環の各々によって共有されている、CからC10二環式環系を一般に指す。一方の環が飽和されており、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。別段の断り書きがない限り、炭素環は、非置換であるか、またはC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、アリール、ハロゲン、NHもしくはOHで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、かつ他方の環が飽和されているか不飽和であり、任意の炭素原子による結合が安定した化合物をもたらす、二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては次のものが挙げられる:
Figure 0006412102
「シアノアルキル」は、1個の水素原子がシアノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、CHCN、CHCHCNおよびCH(CN)CHが挙げられる。
「シクロアルキル」は、3から12個の環炭素原子を有する炭素環式環系であって、(a)ベンゼンもしくは部分不飽和炭素環に縮合していてもよい単環式飽和炭素環であってもよいし、または(b)二環式飽和炭素環であってもよい、環系を意味する。(a)または(b)のいずれかの範囲内の二環式の系についての環は、2個の隣接する環炭素原子(例えばデカリン)を渡って1個の環炭素原子で縮合している(例えば、スピロ[2.2]ペンタン)か、または架橋された基(例えば、ノルボルナン)である。上の意味の範囲内の追加例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ[4.5]デカン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、全水素原子のハロ基での完全置換まで、1個以上の(特に1から5個の)水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例えば、C1−6ハロアルキルとしては、−CF、−CFCF、CHFCHなどが挙げられる。
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの環が(飽和または部分不飽和)非芳香族であり、かつO、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式3〜12員環系を表す。二環式環系の場合、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、および分子の残部への(1つまたは複数の)結合点は、いずれの環上にあってもよい。二環式の系については、環は、2個の隣接する環原子(例えばキノリン)を渡って1個の環炭素原子で縮合していることがあり(例えば、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン)、または架橋された基(例えば、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)である。したがって、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールはもちろん、そのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体も含む。ヘテロシクリル置換基の結合が炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して存在する場合もある。
複素環(ヘテロシクリル)の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのN−オキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
飽和複素環式は、複素環のサブセットを構成する;すなわち、用語「飽和複素環式および(C3−12)ヘテロシクロアルキル」は、(単環式であろうと、多環式であろうと)全環系が飽和されている、上で定義したとおりの複素環を一般に指す。用語「飽和複素環式環」は、炭素原子とN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子とから成る、4から8員飽和単環式環または安定した7から12員二環式環系を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル(またはテトラヒドロフラニルが挙げられる
ヘテロ芳香族は、複素環のもう別のサブセットを構成する;すなわち、用語「ヘテロ芳香族」(あるいは「ヘテロアリール」)は、(単環式であろうと、多環式であろうと)全環系が芳香族環系である、上で定義したとおりの複素環を一般に指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子とN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子とから成る、5もしくは6員単環式芳香族環または7から12員の二環式のものを指す。二環式ヘテロアリールについては、それらの環の一方だけはヘテロ芳香族である必要があり、第二の環はヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であってよく、および分子の残部への(1つまたは複数の)結合点はいずれの環上にあってもよい。少なくとも1個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環(例えばピリジン)の場合、そのような置換は、N−オキシド形成をもたらすものであることができる。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル(またはチオフェニル)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b]ピラゾリル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チエノ[2,3−b]ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち
Figure 0006412102
)、イミダゾ(2,1−b)(1,3)チアゾール(すなわち
Figure 0006412102
)、およびベンゾ−1,3−ジオキソリル(すなわち
Figure 0006412102
)が挙げられる。本明細書中のある一定の文脈では、
Figure 0006412102
を、2個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代替的に呼ぶ。
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、イソインドリノン、イソインドリン−1−オン、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド、および2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシドが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、1個以上の(特に1から3個の)水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、CHOH、CHCHOHおよびCHOHCHが挙げられる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基(これらの各々は上で定義したとおりである)からの1個の水素原子の除去によって得られる二価ラジカルを指す。
相反する明確な記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C炭素環」は、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
相反する明確な記述がない限り、本明細書に列挙するすべての範囲は包含的である。例えば、「1から4個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、その複素環が1、2、3または4個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
任意の可変要素が、任意の構成要素中にまたは本発明の化合物を図示および記載する任意の式中に1回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および/または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。
用語「スルファモイル」は、スルファミドから誘導されるラジカル、例えば、−SONHおよび−SON(RR)を示すための接尾語である。
用語「スルホンイミドイル」は、ラジカル
Figure 0006412102
を示す接尾語であり、ここでのRは、C(1−10)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど、例えば、メチル、エチル、イソプロピ.およびプロピルなどである、
用語「置換されている」(例えば「1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール...」の場合ような)は、指名されている置換基による単および多置換を、そのような単および多置換(同じ部位での多置換を含む)が化学的に許される範囲内で含む。
用語「オキシ」は、酸素(O)原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄(S)原子を意味する。用語「オキソ」は、「=O」を意味する。用語「カルボニル」は、「C=O」を意味する。
任意の可変要素(例えばR、Rなど)が、任意の置換基内にまたは式Iもしくは式II中に1回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および/または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。
本開示を通して用いる標準命名法のもとでは、示される側鎖の末端位置が先ず記載され、その後、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、C1−5アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル置換基は、
Figure 0006412102
と等価である。
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちR、R、Rなどを周知の化学構造結合性原理に準拠して選択すべきであることは、当業者には分かるであろう。
置換基から環系の中に引かれた線は、示されている結合を任意の置換可能な環原子に付けることができることを示す。環系が多環式である場合、近接する環上の任意の好適な炭素原子に結合がもっぱら付いていることを意図している。
化学的に安定しており、下に示す方法ばかりでなく当分野において公知の技法によっても容易に合成することができる化合物を得るために、容易に入手される出発原料から当業者が本発明の化合物に関する置換基および置換パターンを選択できることは理解される。置換基自体が1個より多くの基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果として安定した構造になるのであれば、同じ炭素上または異なる炭素上にあることができることは理解される。「1個以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい」という句と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、1つの実施形態は、0から3個の置換基を有することになる。
メチル基を末端に持つ置換基を有する化合物の構造表現は、記号「CH」、例えば「−CH」を用いるか、またはメチル基の存在を表す直線、例えば
Figure 0006412102
を用いて末端メチル基を表示することがあり、すなわち、
Figure 0006412102
は、等価の意味を有する。
反復項を有する項、例えば(CR(ここでのrは整数2であり、Rは被定義可変要素であり、およびRは被定義可変要素である)を含有する可変要素定義について、Rの値は、それが出現する場合ごとに異なってよく、およびRの値は、それが出現する場合ごとに異なってよい。例えば、RおよびRが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合には、(CRは、
Figure 0006412102
であることができる。
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により捜し求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起することになる薬または医薬品の量を意味する。
用語「処置」または「処置すること」は、疾患または障害に関連した徴候および症状を緩和すること、改善すること、軽減することまたは別様に低減させることを含む。
医薬組成物の場合のような、用語「組成物」は、(1つもしくは複数の)活性成分と、担体を構成する(1つもしくは複数の)成分(医薬的に許容される賦形剤)とを含む生成物はもちろん、前記成分のいずれか2つ以上についての組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または前記成分の1つ以上についての解離から、または前記成分の1つ以上についての他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物も包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式IまたはIIの化合物と医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
用語「置換されていてもよい」は、「非置換のまたは置換されている」を意味し、したがって、本明細書に記載する一般構造式は、指定する任意選択の置換基を含有する化合物はもちろん、その任意選択の置換基を含有しない化合物も包含する。
各可変要素は、それが出現する各々のときに一般構造式定義の範囲内で独立して定義される。例えば、アリール/ヘテロアリールに1つより多くの置換基があるとき、各置換基は、各出現時に独立して選択され、各置換基は、(1つまたは複数の)他のものと同じであることができ、または異なることができる。別の例として、基−(CR−について、2個のR基の各出現は、同じであってもよいし、または異なってもよい。本明細書において用いる場合、相反する明確な記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、(1つまたは複数の)前記化合物はもちろん、それらの医薬的に許容される塩も含むことを意図している。
本発明の1つの実施形態において、Aは、フェニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、キノリニル、ピリジニル、
Figure 0006412102
Figure 0006412102
、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾタゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルから選択される。
本発明の1つの実施形態において、pは、2、3または4である。この実施形態の変形では、pは、3または4である。さらに別の実施形態では、Pは、2である。
本発明の1つの実施形態において、mは、1、2、3または4である。別の実施形態において、mは、0、1、2または3である。さらに別の実施形態において、mは、4である。
本発明の1つの実施形態において、nは、0、1、2または3である。この実施形態の変形では、nは、0、1または2である。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10
テロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SOCF、−SOCFH、C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく、およびRは、1、2、3または4個のR置換基で置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;および2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で
各々置換されていてもよい。
1つの実施形態において、Rは、アミノメチル、1−アミノエチル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルファモイル、メチル、ピロリジニルカルボニル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、フルオロ、メチルカルボニル、メチルチオメチル、トリアゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、tert−ブチルオキシカルボニル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル、ジメチルスルファモイル、シクロペンチルメチル、tert−ブチルオキシカルボニルエチル、tert−ブチルオキシカルボニルメチル、tert−ブチルオキシカルボニルイソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルアミノメチル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル、メトキシ、ジフルオロメチル、エトキシカルボニルジメチルエタ−2イル、(イソプロポキシ)カルボニルジメチルエタ−2イル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、クロロ、オキセタニル、オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニルカルボニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、イソプロピルカルボキシ、シクロプロピル、トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、モルホリニル、プロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、ヒドロキシメチル、ピラゾリルアミノカルボニルメチル、1,3−オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニル、ピロリジニルスルホニルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルファモイル、フェニルメチルスルファモイル、(シクロプロピルメチル)スルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、1,2,3−トリアゾリルメチル、モルホリニルメチル、ジオキソラニル、トリフルオロエチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、2−メトキシ−1−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、トリフルオロメチル、トリアゾリルイソプロピル、1,2−ジメチルプロピル、tert−ブチルオキシカルボニルジメチルエタ−2−イル、ピラジニルカルボニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエチル、チアゾリル、1,3−チアゾリル、トリアゾリルイソブチル、テトラヒドロチオピラニル、エトキシカルボニル、イソプロピルスルホンイミドイル、メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、メトキシイソプロピル、および4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリルから選択され;および2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホニル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−(C0−10アルキル)COH、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、(C1−6アルキル)シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、Rは、フルオロ、ヒドロキシ、1−シクロプロピルエチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、エチルアミノ、メチルから選択され;2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、オキソ(=O)、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから独立して選択され;およびRは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、COH、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C−Cアルキル、NO、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SO1−6アルキル、−SOCF、−SOCFH、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから選択される1、2または3個のR置換基で置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、−CO(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから独立して選択される。
1つの実施形態において、Rは、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、ピペリジニル、カルボキシ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチル、メトキシエチル、シアノ、メトキシ、フルオロ、アミノ、フェニル、シクロプロピル、tert−ブチルスルフィニル、1−ヒドロキシメチルエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、シアノエチル、オキソ、イソプロピルおよびトリフルオロエチルから独立して選択される。
1つの実施形態において、Rは、水素、ヒドロキシ、および(C1−6)アルキルである。この実施形態の変形では、Rは水素である。
本発明の1つの実施形態には、Aが、アリールおよびヘテロアリールから選択され;nが、0、1、2、3または4であり;mが、0、1、2、3または4であり;pが、0、1、2、3または4であり;Rが、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから独立
して選択され;および2個のRが、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRが、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよく;
が、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;2個のRが、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;RおよびRが、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよく;ならびにRが、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、−CO(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから独立して選択される、式Iの化合物がある。
本発明の1つの実施形態において、Aは、フェニル、ピリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、チオクロマネニル、2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾリル、2,3ジヒドロ−1−ベンゾチオフェニル、および2,3−ジヒドロ−1H−インデニルから選択され;Rは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−8)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−8)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;Rは、1、2、3または4個のR置換基で置換されていてもよい。
本発明のこの実施形態の変形では、Rは、フルオロ、メチルスルホニル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルスルファモイル、スルファモイル、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、ピラゾリルカルバモイルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル、イロプロピルスルファモイル、ベンジルスルファモイル、(シクロプロピルメチル)スルファモイル、エチルスルホモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、トリアゾリルメチル、ピロリジニルカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、モルホリニルメチル、1−ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ(メチルプロピル)、1−ヒドロキシ(メチルプロピル)、ヒドロキシプロピル、エチルヒドロキシ、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、ジオキソラニル、メチルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、tert−ブチル、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、(エチル)アミノメチル、ピロリジニルスルホニルメチル、トリフルオロエチル、(2,2,2,−トリフルオロエチル)、カルボキシ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、1−(メチルアミノ)エチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、アミノエチル、1−アミノエチル、ピロリジニル、メチルエチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルファニルメチル、3−ヒドロキシ(ジメチルプロピル)、トリアゾリルメチル、3−ヒドロキシ−2,2,−ジメチルプロピル、およびメトキシエチルから選択され;Rは、1、2、3または4個のR置換基で置換されていてもよく;
は、シクロプロピルエチルアミノ、1−シクロプロピルエチルアミノ、ヒドロキシ、アゼチジニル、ジメチルアミノ、トリフルオロエチル、メチル、エチルから選択され;2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびRは、1、2、3または4個のR置換基で置換されていてもよく.ならびにRは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ、イソプロピル、エチルから独立して選択され;Rは、1、2または3個のR置換基で置換されていてもよい。
1つの実施形態において、本発明は、式IIの化合物:
Figure 0006412102
(式中、
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
1aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
1−10アルキルチオC0−10アルキル、
1−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
−SONH
−SONH(C1−10アルキル)、
−SON(C1−10アルキル)
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR1aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
2aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;および2個のR2aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
1aおよびR2aは、1、2、3または4個のR3a置換基で独立して置換されていてもよく;
3aは、
ハロゲン、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、および
1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
オキソ(=O)、
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
1−10アルコキシ、および
1−6ハロアルキル
から独立して選択され;
3aは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、COH、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C−Cアルキル、NO、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SO1−6アルキル、−SOCF、−SOCFH、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから選択される1、2または3個のR4a置換基で置換されていてもよく;
1bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC1−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
−SONH
−SONH(C1−10アルキル)、
−SON(C1−10アルキル)
−SOCF
−SOCFH、
1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;
2bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)COH、
−SOCF
−SOCFH、
1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
1−6ハロアルキル
から選択され;R1bおよびR2bは、1、2または3個のR3b置換基で各々置換されていてもよく;
3bは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、−CO(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノ、およびC1−6ハロアルキル.ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、オキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、およびC1−6ハロアルキルから独立して選択され;R3bは、1、2または3個のR4b置換基で置換されていてもよく;および
4bは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、−O(C=O)C−Cアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ(O=)、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから独立して選択される)
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体から選択される。
式IIの本発明の実施形態において、R1bは、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;およびこの場合のR1bは、1、2、3または4個のR3b置換基で各々置換されていてもよい。
式IIの本発明の別の実施形態において、R1bは、アミノメチル、1−アミノエチル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルファモイル、メチル、ピロリジニルカルボニル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、フルオロ、メチルカルボニル、メチルチオメチル、トリアゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、tert−ブチルオキシカルボニル、2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル、3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル、ジメチルスルファモイル、シクロペンチルメチル、tert−ブチルオキシカルボニルエチル、tert−ブチルオキシカルボニルメチル、tert−ブチルオキシカルボニルイソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルアミノメチル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル、メトキシ、ジフルオロメチル、エトキシカルボニルジメチルエタ−2イル、(イソプロポキシ)カルボニルジメチルエタ−2イル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、クロロ、オキセタニル、オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニルカルボニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、イソプロピルカルボキシ、シクロプロピル、トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、モルホリニル、プロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、ヒドロキシメチル、ピラゾリルアミノカルボニルメチル、1,3−オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニル、ピロリジニルスルホニルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルファモイル、フェニルメチルスルファモイル、(シクロプロピルメチル)スルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、1,2,3−トリアゾリルメチル、モルホリニルメチル、ジオキソラニル、トリフルオロエチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、2−メトキシ−1−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、トリフルオロメチル、トリアゾリルイソプロピル、1,2−ジメチルプロピル、tert−ブチルオキシカルボニルジメチルエタ−2−イル、ピラジニルカルボニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエチル、チアゾリル、1,3−チアゾリル、トリアゾリルイソブチル、テトラヒドロチオピラニル、エトキシカルボニル、イソプロピルスルホンイミドイル、メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、メトキシイソプロピル、および4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリルから選択され;およびこの場合のR1bは、1、2、3または4個のR3b置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、R2bは水素から選択され、:本発明の別の実施形態では、R2bは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;およびこの場合のR2bは、1、2、3または4個のR3b置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態において、R2bは、フッ素、ヒドロキシ、1−シクロプロピルエチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、エチルアミノ、メチルから選択され;この場合のR2bは、1、2、3または4個のR3b置換基で各々置換されていてもよい。
本発明の1つの実施形態において、R2aは、水素、メチルおよびフルオロから選択される。
本発明の1つの実施形態において、R1aは、水素、オキソ、メチル、フルオロ、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、(メチルチオ)メチル、イソプロピル、メチルスルホニル、クロロ、プロピル、およびエチルから選択される。
本発明の1つの実施形態において、R3aは、オキソ、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、エチル、シクロプロピル、(メチルスルファニル)メチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、クロロ、アミノメチル、ジフルオロメチル、および(メチルカルボニル)アミノメチルから選択される。
本発明の1つの実施形態において、R4aは、水素、ヒドロキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチル、メトキシ、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、アミノ、メトキシエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、およびエチルから選択される。
式IIの本発明の1つの実施形態において、R3bは、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、ピペリジニル、カルボキシ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチル、メトキシエチル、シアノ、メトキシ、フルオロ、アミノ、フェニル、シクロプロピル、tert−ブチルスルフィニル、1−ヒドロキシメチルエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、シアノエチル、オキソ、イソプロピル、およびトリフルオロエチルから独立して選択される。
任意選択の異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生ずることができる。本発明は、本発明の化合物のすべてのそのような異性体型を単一種またはそれらの混合物のいずれかとして包含することを意図したものである。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、および別段の指定がない限り、E幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むことを意図している。
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、それらは互変異性体と呼ばれる。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体はもちろんそれらの混合物も、式Iまたは式IIの化合物とともに包含される。
本発明の特定の実施形態は、本明細書における実施例の対象化合物から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
本発明の化合物は、1つより多くの不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む、「立体異性体」として生ずることができる。分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる不斉中心が存在することもある。各々のそのような不斉中心が独立して2つの光学異性体を生成することになり、混合物でのおよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としてのすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーを本発明の範囲内に含めることを意図している。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような立体異性体型を包含することを意図したものである。キラル炭素への結合が本発明の式中に直線で描かれている場合、そのキラル炭素の(R)立体配置と(S)立体配置の両方、それ故、それらのエナンチオマーと混合物の両方が前記式の範囲内に包含されると解される。例えば、式Iは、化合物のクラスの構造を特定の立体化学なしで示す。本発明の化合物が1つのキラル中心を含有する場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーと、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる特定の50:50混合物の両方を含む。
本発明の化合物は、複数の不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体型で存在することがある。式(I)の化合物のすべての立体異性体型はもちろん、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成することを意図している。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型両方および混合物が本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物を、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化などにより、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物)との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化させ、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる(例えば、加水分解する)ことによって、エナンチオマーを分離することができる。また、式(I)の化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であることがあり、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーをキラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。
式(I)の化合物が異なる互変異性体型で存在することがあることもあり得、すべてのそのような型が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む)、例えば、エナンチオマー型(不斉炭素がない場合でも存在することがある)、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在することがあるものが、本発明の範囲内で企図され、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)も企図される。(例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方および混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる)。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、または例えばラセミ体として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていることがある。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されたとおりのSまたはR立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図したものである。
本出願において、立体異性体の呼称の中で「および」を用いて特定の立体異性体化合物を指名する場合、例えば1−ブロモ−4−((SおよびR)−プロパン−2−イルスルホンイミドイル)ベンゼンの場合、この「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を示す。すなわち、個々のエナンチオマーを個々に単離しなかった。
立体異性体命名法が「または」を含む場合、例えば(1S,2Sまたは1R,2R)−2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリルの場合、この「または」は、ラセミ体の個々のエナンチオマーへのキラル分割を遂行したが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性をnessissarily決定しなかったことを示す。
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離を、本明細書に開示する方法論の適切な変更によって当分野において公知であるように果たしてもよい。それらの絶対立体化学を、既知絶対立体配置の不斉中心を有する試薬で必要に応じて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって決定してもよい。所望される場合には、個々のエナンチオマーを単離するために前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当分野において周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離することにより行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させてもよい。キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、前記方法は当分野において周知である。あるいは、当分野において周知の方法による、既知立体配置の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。

用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、トレオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から塩を調製してもよい。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(キシナホ酸塩)などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
別段の指定がない限り、式Iの化合物そのサブセット、その実施形態、および特定の化合物への言及がその医薬的に許容される塩および立体異性体も含むことを意図したものであることは、理解されるであろう。
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は、多形として存在することがあり、そのようなすべての形態を本発明に含むことを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物(水和物)をまたは一般有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
標識化合物
一般式Iの化合物中の原子は、それらの天然の同位体存在度を呈示することがあり、または前記原子の1個以上は、同じ原子番号を有するが自然界で主として見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていることもある。本発明は、一般式Iの化合物のすべての好適な同位体変化を含むことを意図したものである。例えば、水素(H)の異なる同位体型としては、プロチウム(H)およびジュウテリウム(H)が挙げられる。プロチウムが自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、インビボ半減期の増加もしくは投薬要求量の低減などのある一定の治療的利点をもたらすこともあり、または生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物をもたらすこともある。一般式Iの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度な実験なしに、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書のスキームおよび実施例に記載するものに類似した手順により、適切な同位体濃縮試薬および/または中間体を使用して調製することができる。
有用性
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2の阻害により改善され得る疾患または障害を処置または予防することができる。そのような状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
(1)関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む、関節炎;(2)慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患(COPD)(気腫を含む)を含む、喘息および他の閉塞性気道疾患;(3)単一器官または単一細胞タイプ自己免疫障害と言われるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性目炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば全身性lupus erythematosis、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにB細胞(体液性)ベースである場合もありまたはT細胞ベースである場合もあるさらなる自己免疫疾患(コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎を含む)を含む、自己免疫疾患または障害;(4)消化管/胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌(肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む)、乳腺および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む)、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫(口腔および転移性黒色腫を含む)、カポジ肉腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、および血管新生関連障害(充実性腫瘍を含む)を含む、癌または腫瘍;(5)I型糖尿病を含む糖尿病、および糖尿病からの合併症;(6)眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ぶどう膜炎(ベーチェット病関連ぶどう膜炎および水晶体起因性ぶどう膜炎を含む)、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼premphigus、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼血管新生を含む、眼の疾患、障害または状態;(7)クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、小児性脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症を含む、腸の炎症、アレルギーまたは状態;(8)運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または(外傷性損傷、打撃、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素;脳卒中の際の虚血/再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、ならびに血小板凝集に起因する)神経変性疾患を含む、神経変性疾患;(9)アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒症および他の掻痒状態を含む、皮膚の疾患、状態または障害;(10)アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応;(11)膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの、臓器および細胞移植拒絶反応を含む、移植拒絶反応。
したがって、本発明の別の態様は、JAK媒介疾患または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、そのような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。別の実施形態において、そのような疾患は、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患(COPD)、または閉塞性気道疾患を含む。この実施形態の変形では、前記疾患はCOPDである。
本発明の別の態様は、JAK媒介疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における式Iの化合物の使用に備えている。
本発明の1つの態様は、ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の選択的阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Iの化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用である。
本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の選択的阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Iの化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。
用量範囲
式Iの化合物の予防または治療用量の大きさは、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度で、ならびに式Iの特定の化合物およびその投与経路で変わるだろう。それは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、***率、薬の組み合わせおよび個々の患者の応答をはじめとする、様々な因子によっても変わるだろう。一般に、哺乳動物の体重kgあたり約0.001mgから約100mg、好ましくはkgあたり0.01mgから約10mgの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用する必要があることもある。
単一剤形を生じさせるために担体材料と併せてよい活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与方式に依存して変わるであろう。例えば、ヒトの経口投与を意図した製剤は、全組成物の約5から約99.95パーセントまで様々であってよい適切かつ適便な量の担体材料を伴う0.05mgから5gの活性薬剤を含有してよい。場合によっては、前記投薬単位形は、約0.05から約3gの活性成分を含有してよい。投薬単位形は、一般に、約0.1mgから約0.4gの間、典型的には、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは400mgの活性成分を含有するであろう。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Iの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド媒介疾患の処置のために、式Iの化合物を、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸投与してよい。本明細書において用いる場合の用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図した組成物を当分野に公知の任意の医薬組成物製造方法に従って調製してよく、そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤をコーティングしなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすために公知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用してもよい。米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,265,874号明細書に記載されている技法によって錠剤をコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠を形成してもよい。
経口使用のための錠剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして提供してもよいし、あるいは活性成分が水不混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEGおよびエタノール、または油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり;分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、1つ以上の保存薬、例えばエチルまたはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾアート、1つ以上の着色剤、1つ以上の着香剤、および1つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有してよい。
活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって、油性懸濁液を製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。味のよい経口調製物を提供するために甘味剤、例えば上に記載したもの、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物をアスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上で既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、着香および着色剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記エマルションは、甘味および着香剤も含有してよい。
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いてシロップおよびエリキシルを製剤してもよい。そのような製剤は、緩和剤、保存薬および着香および着色剤も含有してよい。前記医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。上で述べた好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従ってこの懸濁液を製剤してよい。前記滅菌注射用調製物は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩溶液などがある。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールも使用してよい。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激固定油を利用してよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
吸入投与のための剤形をエアロゾルまたは乾燥粉末として適便に製剤してよい。吸入投与に好適なおよび/または適応した組成物については、活性物質が粒径縮小形であることが好ましく、およびさらに好ましくは、前記粒径縮小形は微粒子化によって得られるか、得ることができる。
1つの実施形態において、前記医用調製物は、各作動時に定量の薬物を放出する加圧式定量吸入器(pMDI)での使用に適応している。pMDI用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であることができる。pMDIで使用されている噴射剤のタイプは、ヒドロフルオロカーボン(HFC)としても公知のヒドロフルオロアルカン(HFA)に移行しつつある。詳細には、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134a)および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)が幾つかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。前記組成物は、吸入使用のために他の医薬的に許容される賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含んでもよい。
加圧式MDIは、典型的に2つの構成要素を有する。第一に、薬粒子を圧力下で懸濁液または溶液形態で保管するキャニスター構成要素がある。第二に、そのキャニスターを保持し、作動させるために使用するレセプタクル構成要素がある。典型的に、キャニスターは、複数回用量の製剤を収容することになるが、単回用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター構成要素は、そのキャニスターの内容物を放出することができる出口弁を典型的に備えている。キャニスター構成要素に力をかけてそれをレセプタクル要素に押し込み、それによって出口弁を開け、レセプタクル要素を通して出口弁から薬物粒子を搬送し、レセプタクルの出口から放出させることにより、pMDIからエアロゾル薬物を投薬する。キャニスターから放出されると、薬物粒子は「霧化」されてエアロゾルになる。薬物粒子が患者の呼吸の流れに同伴され、肺に運ばれるように、患者がエアロゾル化された薬物の放出と彼または彼女の吸入を調整することを意図している。典型的に、pMDIは、キャニスターの内容物を加圧するためにおよびレセプタクル構成要素の出口から外に薬物粒子を進ませるために噴射剤を使用する。pMDIの場合、製剤は液体または懸濁液形態で供給され、噴射剤と一緒にその容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとることができる。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含むことができる。
別の実施形態では、医薬調製物は、乾燥粉末吸入器(DPI)での使用に適応している。DIPでの使用に好適な吸入組成物は、典型的に活性成分の粒子、および医薬的に許容される担体の粒子を含む。活性材料の粒径は、約0.1μmから約10μmまで様々であってよいが、末梢肺への有効な送達のために、活性薬剤粒子の少なくとも95%は5μm以下である。活性薬剤の各々は、0.01〜99%の濃度で存在することができる。しかし、典型的には、活性薬剤の各々は、組成物の全重量の約0.05から50%、さらに典型的には約0.2〜20%の濃度で存在する。
上で述べたように、活性成分に加えて、吸入可能粉末は、医薬的に許容される担体を好ましくは含み、この医薬的に許容される担体は、吸入に許容される薬理学的に不活性な任意の材料または材料の組み合わせから成ってよい。有利には、担体粒子は、1つ以上の結晶糖から成り;前記担体粒子は、1つ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ってもよい。好ましくは、前記担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、とりわけラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えば、Handihaler、Rotohaler、Diskhaler、TwisthalerおよびTurbohalerを利用する本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約10マイクロメートルから約1000マイクロメートルの範囲であってよい。これらの実施形態の幾つかにおいて、担体粒子の粒径は、約20マイクロメートルから約120マイクロメートルの範囲であってよい。ある一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも90重量%の粒径は、1000マイクロメートル未満であり、好ましくは60マイクロメートルと1000マイクロメートルの間に存する。これらの担体粒子の比較的大きい粒径が良好な流動および環境特性をもたらす。存在する場合、担体粒子の量は、粉末の全重量に基づき、一般に95重量%以下、例えば90重量%以下、有利には80重量%以下および好ましくは50重量%以下になる。任意の微細賦形剤材料の量は、存在する場合、粉末の全重量に基づき、50重量%以下、および有利には30重量%以下、とりわけ20重量%以下であってよい。前記粉末は、性能向上剤、例えばL−ロイシンもしくは他のアミノ酸、および/またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有してもよい。
式Iの化合物を薬の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬と、周囲温度で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬を放出することになる好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
局所使用には、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などを利用する。(本出願のために、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする)。局所製剤は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透増進剤、保存薬系および皮膚軟化薬から成ってよい。
他の薬との組み合わせ
JAK媒介疾患の処置または予防のために、式Iの化合物を他の治療薬と併用投与してもよい。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と1つ以上の他の治療薬とを含む、JAK媒介疾患を処置するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患 関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Iの化合物を薬剤、例えば、(1)TNF−α阻害剤、例えば、Remicade(登録商標)およびEnbrel(登録商標));(2)非選択的COX−I/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチラート、例えばアスピリン);(3)COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ);(4)低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポオキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジロートン;(6)LTD4受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト;(7)PDE4阻害剤、例えばロフルミラスト、(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩;(10)抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン;(11)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロール、またはメチルキサンタニン(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣薬;(13)全身性副作用が低減された吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンと併用してもよい。
合成方法
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略語は、以下の表にまとめた意味を有する。下の表にまとめていない略語は、特に別段の記述がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
Figure 0006412102
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合成方法
適切な材料を使用して下記の一般スキームに従って本発明の化合物を合成することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明と考えられる唯一の類を構成するものと解釈すべきではない。したがって、下の例証的実施例は、列挙する化合物によっても、例証を目的として用いる任意の特定の置換基によっても限定されない。スキームに示すような置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、また多くの場合、明瞭にするために、本明細書における上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許される場合に単一置換基が化合物に付いているように示す。
下記の調製手順の条件およびプロセスの公知変形形態を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。さて、下記の非限定的実施例で本発明を例証することにする。これらの実施例では、別段の記述がない限り:
すべての反応は、特に別段の記述がない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌(機械的に、撹拌棒/撹拌プレート、または振盪)し、行った。
本明細書に記載する中間体および最終化合物を調製するために使用したすべての出発原料は、商業的売主から入手し、受け取ったときのまま使用した。
すべての温度は、別段の断り書きがない限り摂氏度(℃)である。
周囲温度は、15〜25℃である。
大部分の化合物を逆相分取HPLC、シリカゲルでのMPLC、SFC、再結晶および/またはスウィッシュ(溶媒への懸濁、その後の固形物の濾過)によって精製した。
反応過程の後に薄層クロマトグラフィー(TLC)および/またはLCMSおよび/またはNMRを行った。反応時間は、単に説明を目的として与えるものである。
すべての最終生成物をNMRおよびLCMSによって分析した。中間体は、NMRおよび/またはTLCおよび/またはLCMSによって分析した。
方法1
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム1に記載する。適切な溶媒、例えばMeCN、EtOH、n−BuOHまたはtert−BuOH中、適切な塩基、例えばDBUを25〜100℃の間の温度で使用することによっても、保護ピラゾロピリドン1A(PG=好適な保護基)を、置換されていてもよいニトリル1Bに共役付加させて、本発明の実施例の合成における中間体である付加体1Cを、典型的には光学異性体の混合物として得ることができる。適切なクロマトグラフ法(アキラルおよび/またはキラル)を用いて中間体1Cの異性体をそのそれぞれの個々の光学異性体に分離することができる。適切な触媒パラジウム/配位子系、例えば、Pd(dba)またはPd(dba)・CHCl、および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t−Bu XPhos)またはジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(Me Bu−XPhos)、または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、またはメタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)を使用して、中間体1Cを置換アリールおよびヘテロアリールハライド1Dに交差カップリングさせる。典型的な条件は、1:2から1:2.5の適切なPd:配位子比を用いて、10〜25%Pdプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して1〜2当量のアリール/ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、2−プロパノールまたはt−アミルアルコール溶媒のいずれかと、1〜3.1当量の間のKOAcまたはKPO塩基とを使用して行う。反応を典型的には65〜80℃の間で行って、本発明の中間体1Eを得た。中間体1Eを、水素化分解条件(Hガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例1Fを得ることができる。あるいは、中間体1Cを、水素化分解条件(Hガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、中間体1Gを得ることができる。適切な触媒パラジウム/配位子系、例えば、Pd(dba)またはPd(dba)・CHCl、および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t−Bu XPhos)またはジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(Me Bu−XPhos)、または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、またはメタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)を使用して、中間体1Gを置換アリールおよびヘテロアリールハライド1Dに交差カップリングさせる。典型的な条件は、1:2から1:2.5の適切なPd:配位子比を用いて、10〜25%Pdプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して1〜2当量のアリール/ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、2−プロパノールまたはt−アミルアルコール溶媒のいずれかと、1〜3.1当量の間のKOAcまたはKPO塩基とを使用して行う。反応を典型的には65〜80℃の間で行って、本発明の実施例1Fを得た。
Figure 0006412102
方法2
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム2に記載する。好適な溶媒、例えばDMSOまたはアセトン中、適切な酸化剤、例えばIBXまたはジョーンズ試薬を使用して0〜50℃の温度でピラゾロ−ピリドン2Aを酸化してケトン2Bを得る。MeOH/THF/AcOHなどの好適な溶媒系中、NaBHCNなどのボロヒドリドを使用して、還元アミノ化条件下でケトン2Bを置換アミンとさらに反応させて、本発明の実施例2Cを得ることができる。あるいは、ケトン2BをDCMなどの好適な溶媒中、0℃の温度でBASTと反応させて中間体2Dを得ることができる。中間体2Dを、水素化分解条件(Hガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例2Eを得ることができる。
Figure 0006412102
方法3
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム3に記載する。ピラゾロ−ピリドン3Aをほぼ周囲温度で適切な溶媒、例えばDCM、EtOAcまたはMeOH中の好適な酸、例えばTFAまたはHClで処理して、本発明の対応するアミン含有実施例3Bを得ることができる。あるいは、保護中間体3Cを同様に反応させて本発明の実施例3Bを得てもよい。
Figure 0006412102
方法4
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム4に記載する。中間体4Bをチタンイソプロポキシドなどのルイス酸の存在下、続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(または別の好適なアンモニア代用物)で処理して、EtOAcなどの溶媒中の酸源(例えばHCl)の存在下での水素化分解後に実施例4Aを得ることができる。あるいは、類似の条件を用いて中間体4Bを適切に置換されたアミンで処理して、本発明の実施例4Cを得ることができる。中間体4BをMeOHなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、その後、標準的な水素化分解を行って、本発明のアルコール含有実施例4Dを得ることもできる。
Figure 0006412102
方法5
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム5に記載する。中間体5Aを含有するジオキソランを溶媒(THF)中の好適な酸、例えばHClで処理して、本発明のジオール含有実施例5Bを得ることができる。
Figure 0006412102
方法6
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム6に記載する。エステル含有中間体6Aを周囲温度でMeOH/水などの溶媒系中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理して、水素化分解後に本発明の実施例6Bを得ることができる。
Figure 0006412102
方法7
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム7に記載する。ラクトン中間体7Aを三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、80℃でまたは80℃付近でアミンと反応させて対応するアミド中間体7Bを得、次いで、それをTHF/NMPなどの好適な溶媒系中のi−PrMgClで、続いて還流温度でビス(ジメチルアミノ)ホスホリルクロリドでさらに処理して、本発明の中間体7Cを得ることができる。
Figure 0006412102
方法8
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム8に記載する。好適な溶媒(アセトンなど)中、炭酸カリウムなどの塩基とヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、還流温度で、中間体8Aを適切に置換された複素環で処理して、本発明の実施例8Eを得ることができる。あるいは、先ず、DMSOなどの溶媒中で中間体8Aをアジ化ナトリウムと反応させて中間体アジドを得、銅塩(例えば、硫酸銅・五水和物)およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下でそれを適切に置換されたアルキン8Bとさらに反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するトリアゾール中間体8Cを得ることができる。あるいは、中間体8Aを、THFなどの適切な溶媒中、TEAなどの塩基の存在下、適切に置換されたアミン8Fと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体8Gを得ることができる。
Figure 0006412102
方法9
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム9に記載する。トリフルオロメチルケトン含有中間体9AをMeOHなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元して、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアルコール中間体9Bを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応するジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。あるいは、中間体9AをLiHMDSと反応させ、続いてボラン−THF錯体などの還元剤と反応させて、対応するアミン中間体9Cを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、本発明の実施例の合成において中間体として使用するための対応するジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。
Figure 0006412102
方法10
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム10に記載する。アミン含有中間体10Aを、DCMなどの溶媒中、アミドカップリング試薬(例えばEDCおよびHOBt)の存在下、適切に置換されたカルボン酸10Bと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアミド中間体10Cを得ることができる。あるいは、中間体10AをEtOHまたはDCMなどの溶媒中でBOCOと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するためのカルバマート中間体10Dを得ることができる。
Figure 0006412102
方法11
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム11に記載する。塩化スルホニル中間体11Aを、DCMなどの溶媒中、好適な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体11Bを得ることができる。
Figure 0006412102
方法12
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム12に記載する。カルボン酸中間体12Aを、EDCもしくはHOBtなどの試薬を使用してアミドカップリング条件下で反応させて、または別法として塩化チオニルなどの試薬を使用して対応する酸塩化物に転化させて、本発明の実施例の合成において使用することができるアミド中間体12Cを得ることができる。
Figure 0006412102
方法13
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム13に記載する。アミン中間体13Aまたは13Bを適切な無水物と(または好適なアミドカップリング条件下で)反応させて中間体アミドを得ることができ、おおよそ75℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体などの還元剤を使用してそれをさらに還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体13Cまたは13Dを得ることができる。
Figure 0006412102
方法14
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム14に記載する。アミン中間体14Aを、好適な溶媒(例えばMeOH)中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切に置換されたアルデヒドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体14Bを得ることができる。あるいは、中間体14Aを、DMF溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体14Cを得ることができる。
Figure 0006412102
方法15
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム15に記載する。適切に置換されたアルデヒド15Aを、還流温度でTHFなどの溶媒中、チタンエトキシドなどのルイス酸の存在下、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ラセミ体または光学的に純粋なエナンチオマーを使用してもよい)と反応させて、対応する中間体15Bを得ることができ、それをトリメチル(トリフルオロメチル)シランおよびフッ化物源、例えばTBAFでさらに処理して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体15Cを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応する個々のジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。
Figure 0006412102
方法16
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム16に記載する。塩化スルホニル16Aを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、スルホンアミド中間体16Bを得ることができる。分子内環化に作用するような酸化性条件で中間体16Bを処理して中間体16Cまたは16Eを得ることができる(過ヨウ素酸と三酸化クロムおよび酢酸;または二酢酸ヨードベンゼンおよびヨウ素などのプロトコルを用いることができる)。好適な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して中間体16Cを還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体16Dを得ることができる。あるいは、中間体16Eを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体いずれかでの還元後に中間体16Dを得ることができる。
Figure 0006412102
中間体
下記の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。これらの例示手順は、単に説明を目的としたものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
中間体1
4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン
Figure 0006412102
工程1:2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシニコチノニトリル
Figure 0006412102
トルエン(800mL)中の3−シアノ−2−ヒドロキシ−4−メトキシピリジン(40.0g、266mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸銀(92.0g、333mmol)、続いて臭化ベンジル(57.0g、333mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過して無機固形物を除去し、そのフィルターケーキをDCMですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル(100mL)をその粗製残留物に添加し、研和固形物を濾過によって回収して、2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシニコチノニトリルを得た。LRMS(ESI)C14132[M+H]の計算値:241,実測値:241.H NMR(600MHz CDCl)δ 8.21(d,J=6.6Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.38(m,2H),7.32(m,1H),6.58(d,J=6.0Hz,1H),5.51(s,2H),3.99(s,3H).
工程2:4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン
ヒドラジン水和物(210mL)と無水エタノール(420mL)の溶媒混合物中の2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシニコチノニトリル(63g、0.26mol)の撹拌懸濁液を加熱しておおよそ110℃で還流させた。反応物を3日間還流させた。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1〜1:1)によって精製して、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンを得た。LRMS(ESI)C1313O[M+H]の計算値:241,実測値241。H NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.87(br s,1H),δ 7.67(d,1H,J=6.0Hz),7.38−7.49(m,2H),7.34−7.38(m,2H),7.28−7.31(m,1H),6.80(d,1H,J=4.0Hz),5.49(s,2H),5.15(s,2H).
中間体2
(シス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
Figure 0006412102
封管の中のエタノール(0.2mL)中の4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;15mg、0.062mmol)の溶液に1−シアノシクロヘキサン(0.070mL、0.624mmol)およびDBU(0.019mL、0.125mmol)を添加した。管を密封し、90℃で24時間加熱した。次いで、その反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。最初に溶離する生成物が副次的(トランス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリルであり、二番目に溶離する生成物が主(シス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)である。LRMS(ESI)C2022O[M+H]の計算値:348,実測値348。H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.80(d,J=6.6Hz,1H),7.45(d,J=7.2Hz,2H),7.37(t,J=7.2Hz,2H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=6.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.45(br s,2H),4.24(m,1H),3.32(s,1H),2.52(qd,J=12.6,3.6Hz,1H),2.12−2.18(m,2H),2.07(m,1H),1.71−1.78(m,3H),1.46(m,1H).
中間体3
(トランス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
Figure 0006412102
4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;20.0g、83.0mmol)を肉厚反応フラスコ(500mL)に入れ、続いてアセトニトリル(167mL)、シクロヘキサ−1−エンカルボニトリル(71.0g、0.670mol)、およびDBU(25.0g、0.170mol)を添加した。フラスコを密封し、120℃で4日間加熱した。4日後、主トランス異性体へのほぼ約80%転化が起こり、少量のシス生成物が検出された。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/(1%DCMが負荷されたEtOAc))によって精製して、生成物(トランス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)を得た。LRMS(ESI)C2022O[M+H]の計算値:348,実測値348;H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=6.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.44(s,2H),4.18(m,1H),3.19(m,1H),2.30(m,1H),1.90−1.98(m,3H),1.84(m,1H),1.74(m,1H),1.44(m,1H),1.32(m,1H).
中間体4および5
(1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
標題化合物、I−4およびI−5を下記の手順に従ってラセミ混合物から分離した:
使用したカラム:Chiral Technology IC 2.1x25cm、5μM。
移動相:28%/72% 2−プロパノール/CO(他の変性剤なし)。
流量:65mL/分、実行時間8分、不純物で10分。
波長:220nm。
注入液調製:7グラムのラセミ体をメタノール/DMF、3:1(80mL)に溶解し、濾過して一切の微粒子を除去した。0.30mLの注入を行い、個々のエナンチオマーの溶離が4.97分(1R,2R;I−4 LRMS(ESI)C2022O[M+H]の計算値:348,実測値34)および6.02分(1S,2S;I−5 LRMS(ESI)C2022O[M+H]の計算値:348,実測値348)で観察された。
中間体6および7
(1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した5000mL四つ口丸底フラスコに、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;250g、1.04mol)、エタノール(3000mL)、シクロペンタ−1−エン−1−カルボニトリル(300g、3.22mol)およびDBU(317g、2.08mol)を入れた。得られた溶液を加熱して還流させ、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)で溶離して、ラセミ−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタン−1−カルボニトリルを得た。
ラセミ2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタン−1−カルボニトリル(100g、300mmol)を、下記の条件でChiral Prep−SFCを用いて精製した:
使用したカラム:Phenomenex Lux Cellulose−4、2x25cm、5μm。
移動相:CO(80%)、0.1%DEAを含有するメタノール(20%)。
波長:UV254nm。
ピークA、I−6:(1R,2R)− 2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタン−1−カルボニトリル LRMS(ESI)C1920O[M+H]の計算値:334,実測値334。H−NMR(300MHz,CDCl):δ 7.86−6.84(m,7H),5.55(s,2H),4.94−4.86(s,2H),4.49(s,1H),3.34−3.26(m,1H),2.39−2.01(m,6H).
ピークB、I−7:(1S,2S)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタン−1−カルボニトリル LRMS(ESI)C1920O[M+H]の計算値:334,実測値334。H−NMR(300MHz,CDCl):δ 7.86−6.84(m,7H),5.55(s,2H),4.94−4.86(s,2H),4.49(s,1H),3.34−3.26(m,1H),2.39−2.01(m,6H).
中間体8および9
(1R,2R,5S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S,5R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
フラスコに、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン、(I−1;6.00g、25.0mmol)、5−ヒドロキシシクロヘキス−1−エンカルボニトリル(9.23g、74.9mmol)、DBU(7.53mL、49.9mmol)およびEtOH(50mL)を添加した。得られた混合物を85℃で50時間加熱し、次いで、冷却し、真空下で濃縮し、EtOAc/HOで希釈した。層を分離し、有機層をHOおよびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%アセトン/DCM)に付して、(1R,2R,5S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルと(1S,2S,5R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルのラセミ混合物として主ジアステレオマーを得た。下記の条件を用いて分取キラルSFCによって個々のエナンチオマーを分離して2つのエナンチオマーを得た:
使用したカラム:Chiral Technology AZ−H 2.1x25cm、5μM。
移動相:29%/71% メタノール/CO
流量:63mL/分
波長:220nm。
ピークA、I−8:(1R,2R,5S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。LRMS(ESI)C2022[M+H]の計算値:364,実測値364。H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.41(t,J=7.2Hz,2H),7.36(t,J=7.2Hz,2H),6.80(d,J=6.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.55(s,2H),4.24−4.27(m,2H),3.76(t,J=10.8Hz,1H),2.44−2.50(m,1H),2.37(d,J=13.2Hz,1H),1.94−2.00(m,2H),1.61−1.82(m,2H).
ピークB、I−9:(1S,2S,5R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。LRMS(ESI)C2022[M+H]の計算値:364,実測値364。H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.41(t,J=7.2Hz,2H),7.36(t,J=7.2Hz,2H),6.80(d,J=6.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.55(s,2H),4.24−4.27(m,2H),3.76(t,J=10.8Hz,1H),2.44−2.50(m,1H),2.37(d,J=13.2Hz,1H),1.94−2.00(m,2H),1.61−1.82(m,2H).
中間体10
(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
炭素担持10%パラジウム(213mg、10重量%)を室温でEtOAc(10.0mL)中の(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(I−5;695mg、2.00mmol)の溶液に添加した。フラスコを密封し、排気により脱気して水素を再充填し(3x)、水素バルーン下、室温で2時間撹拌した。その混合物を25%MeOH/CHClで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をCHClで研和し、濾過によって固形物を回収して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1316O[M+H]の計算値:258,実測値258。
表1は、中間体7を出発原料として使用して中間体10のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体12
2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:1−((トリメチルシリル)オキシ)シクロヘプタンカルボニトリル
Figure 0006412102
500mL丸底フラスコにジクロロメタン(250mL)中のシクロペンタノン(20.0g、178mmol)を入れた。ジヨード亜鉛(0.57g、1.8mmol)およびトリメチルシラン−カルボニトリル(21.21g、213.8mmol)を0℃でそれぞれ添加した。得られた溶液を1時間、周囲温度で撹拌し、次いでジクロロメタン(200mL)で希釈した。得られた混合物を水(3x100mL)およびブライン(3x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗製標題化合物を得た。
工程2:シクロヘプタ−1−エンカルボニトリル
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mL丸底フラスコに、1−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘプタン−1−カルボニトリル(35.0g、166mmol)、三塩化ホスホロイル(127g、828mmol)およびピリジン(200mL)を入れた。得られた溶液を16時間、100℃で撹拌した。氷水(500mL)により反応を失活させ、得られた溶液を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を併せ、水(3x200mL)およびブライン(3x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。GCMS(ES)C11N[M]についての計算値:121、実測値121。
工程3:2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル
100mL丸底フラスコに、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;2.0g、8.3mmol)、シクロヘプタ−1−エン−1−カルボニトリル(2.02g、16.7mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(2.65g、16.7mmol)およびアセトニトリル(15mL)を入れた。得られた溶液を16時間、80℃で撹拌した。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を併せ、水(3x200mL)およびブライン(3x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2124O[M+H]の計算値362,実測値362。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.88−7.83(m,1H),7.50−7.48(m,2H),7.44−7.35(m,3H),6.81(d,J=6.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.50(brs,2H),3.54−3.26(m,1H),2.61−2.51(m,0.3H),2.28−2.11(m,1.7H),2.06−1.61(m,9H).
中間体13および14
(シス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)および(トランス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)
Figure 0006412102
中間体10について上で説明したのと同様の手順で脱保護を進めた。ジアステレオマーを質量トリガー逆相HPLC(XBridge Phenyl;35〜60%ACN/(0.05%TFAを含有する水))によって分離して標題化合物を得た。
ピークA(I−13):(シス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)。Tr=11.2分。LRMS(ESI)C1418O[M+H]の計算値:272,実測値272。
ピークB(I−14):(トランス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)。Tr=12.5分。LRMS(ESI)C1418O[M+H]の計算値:272,実測値272。
中間体15および16
(1S,2Sまたは1R,2R)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリルおよび(1R,2Rまたは1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル
Figure 0006412102
ラセミ混合物(トランス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(I−14)から下記の手順に従ってChiral Prep−HPLCにより標題化合物を分離した:
使用したカラム:ChiralPak IA、2x25cm、5μM
移動相:ヘキサン中の40%EtOH
ピークA(I−15):(1S,2Sまたは1R,2R)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル。Tr=8.0分。LRMS(ESI)C1418O[M+H]の計算値:272,実測値272。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.75(br s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.71−4.66(m,1H),3.45−3.39(m,1H),2.02−1.85(m,3H),1.76−1.73(m,3H),1.61−1.58(m,4H).
ピークB(I−16):(1R,2Rまたは1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル。Tr=11.0分。LRMS(ESI)C1418O[M+H]の計算値:272,実測値272。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.75(br s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.71−4.66(m,1H),3.44−3.39(m,1H),2.08−1.85(m,3H),1.76−1.73(m,3H),1.61−1.58(m,4H).
中間体17
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソインドリン−1−オン
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
Figure 0006412102
アルゴン下、0℃でCHCl中の塩化アルミニウム(8.14g、61.0mmol)の撹拌懸濁液に2,2,2−トリフルオロエタナミン(6.08mL、77mmol)を添加した。反応混合物を放置して室温に温め、4時間撹拌した。5−ブロモイソベンゾフラン−1(3H)−オン(10.0g、46.9mmol)を反応混合物に添加し、80℃で一晩加熱した。氷水(150mL)により反応を注意深く失活させ、氷が溶けるまで撹拌した。得られた混合物をCHCl(150mL)で希釈し、シリカのパッドに通して濾過し、そのパッドを追加のCHClで溶離した。層を分離し、水性層をCHCl(3x100mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミドを得た。LRMS(ESI)C1010BrFNO[M+H]の計算値:312,314(1:1),実測値312、314(1:1)。
工程2:5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソインドリン−1−オン
アルゴン下、無水THF(100mL)およびN−メチル−2−ピロリジノン(40.0mL)中の4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド(6.79g、21.8mmol)の撹拌溶液(5℃に冷却したもの)に、温度を10℃より下に保つようにゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(50mL、100mmol)の溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を10℃未満の温度で1時間撹拌し、次いで室温でさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を5℃に冷却し、ビス(ジメチルアミノ)ホスホリルクロリド(4.19mL、28.3mmol)を滴下した。得られた反応混合物を還流させながら24時間加熱し、次いで真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:2/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C10BrFNO[M+H]の計算値:294,実測値294。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 7.93(d,J=1.1Hz 1H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.67−7.68(s,1H),4.58(s,2H),4.35(q,2H).
中間体18
2−[1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]プロパン−2−オール
Figure 0006412102
DMSO(40mL)中の1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(5.0g、20mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(1.3g、20mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌させておき、その後、それを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(2x)。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をt−BuOH(65mL)および水(39mL)に溶解し、この混合物に2−メチルブタ−3−イン−2−オール(2.3g、27mmol)を添加した。次いで、水(10mL)中の硫酸銅(II)・五水和物(0.26g、1.0mmol)の溶液を添加し、続いて水(8mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(0.83g、4.2mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌させておき、次いで、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2x)。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1215BrNO[M+H]の計算値:296,298(1:1),実測値:296,298(1:1).
表2は、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼンを出発原料として使用して中間体18のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体20および21
(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノールおよび(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
Figure 0006412102
4’−ブロモ−2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(3.00mL、19.8mmol)を0℃のMeOH(66mL)中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.748g、19.8mmol)を添加し、その混合物を放置して周囲温度に温めた。混合物を3時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物のラセミ混合物を得た。下記の方法を用いるChiral SFC精製によってそのラセミ残留物を分割した:
使用したカラム:Chiral Technology OJ−H 2.1x25cm、5μM
移動相:5%イソプロピルアルコール/CO
ピークA、I−19:(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール:H NMR(500MHz,CDCl)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(br s,1H).
ピークB、I−20:(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール:H NMR(500MHz,CDCl)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(br s,1H).
中間体22
N−(3−ブロモベンジル)オキサゾール−5−カルボキサミド
Figure 0006412102
DCM(50mL)中の(3−ブロモフェニル)メタナミン(820mg、4.4mmol)およびオキサゾール−5−カルボン酸(500mg、4.4mmol)の溶液に、HOBt(1.2g、8.8mmol)、TEA(2.2g、22mmol)およびEDCI(1.7g、8.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水とDCMとで分配した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(1:1 石油エーテル/EtOAc)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.83(s,1H),7.70(s,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.37(dt,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.21−7.14(m,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.57(br,1H),4.53(d,J=6.0Hz,2H).
表3は、中間体22のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体25
4−ブロモベンジルカルバミン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
エタノール(20mL)中の(4−ブロモフェニル)メタナミン(1.0g、5.4mmol)の溶液にBocO(2.0g、6.4mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲル(石油エーテル/EtOAc:4/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して4−ブロモベンジルカルバミン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1217BrNO[M+H]の計算値:286,実測値286。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.44(d,J=6.0Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),4.85(br s,1H),4.25(d,J=6.0Hz,2H),1.45(s,9H).
表4は、中間体25のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体28
4−ブロモ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
CHCl(7mL)中のプロパン−2−アミン(160mg、2.6mmol)およびDIPEA(780mg、6.0mmol)の溶液に、CHCl(14mL)中の4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(510mg、2.0mmol)の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(20mL)に注入し、CHCl(3x15mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカ(石油エーテル/EtOAc:20/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して4−ブロモ−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.75−7.72(m,2H),7.65−7.62(m,2H),4.43(d,J=7.52Hz,1H),3.49−3.44(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,6H).
表5は、中間体28のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。ある一定の事例では、DIPEA不在で、その代わりに過剰なアミンカップリングパートナー(1.75〜5当量)を使用して、スルホニル化を行った。
Figure 0006412102
中間体36および37
1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび2−(3−ブロモベンジル)−2H−1,2,3−トリアゾール
Figure 0006412102
下、アセトン(200mL)中の1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(5.0g、20.0mmol)の撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール(2.1g、30.0mmol)、続いてKCO(4.1g、30.0mmol)、およびKI(0.16g、1.0mmol)を添加した。反応混合物を12時間還流させ、次いで、それをHO(200mL)で希釈し、EtOAc(200mLx2)で抽出した。併せた有機層をKOH水溶液(10%、50mL)、続いてブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(石油エーテル/EtOAc:50:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾールを得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.70(s,1H),7.50(t,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=7.1Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),7.20−7.15(m,2H),5.51(s,2H)and 2−(3−bromobenzyl)−2H−1,2,3−triazole H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.63(s,2H),7.43(d,J=4.8Hz,2H),7.20(t,J=3.4Hz,2H),5.56(s,2H).
表6は、中間体36および37のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
中間体44
1−(3−ブロモベンジル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
Figure 0006412102
工程1:1−(アジドメチル)−3−ブロモベンゼン
Figure 0006412102
DMSO(50mL)中の1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(2.0g、8.0mmol)の溶液にNaN(0.65g、10mmol)を添加した。得られた反応混合物を一晩、室温で撹拌した。水(50mL)で反応を失活させ、DCM(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、次いで、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(アジドメチル)−3−ブロモベンゼンを得、それをさらに精製せずに進めた。
工程2:1−(3−ブロモベンジル)−4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
DMF(50mL)中の1−(アジドメチル)−3−ブロモベンゼン(3.2g、15mmol)、トリメチル(プロパ−1−イン−1−イル)シラン(1.6mL、14mmol)およびEtN(2.2mL、4.5mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和NHCl水溶液(25ml)を添加し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。併せた有機層をHO(50mLx3)で洗浄し、次いでNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.63(s,2H),7.43(d,J=4.8Hz,2H),7.20(t,J=3.4Hz,2H),5.56(s,2H).
中間体45
(4−ブロモフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
Figure 0006412102
DCM(7.5mL)中の4−ブロモ安息香酸(150mg、0.75mmol)の懸濁液に、ピロリジン(53mg、0.75mmol)、HOBT(110mg、0.78mmol)およびEtN(190mg、1.9mmol)を室温で順次添加し、次いでその混合物にEDCI(150mg、0.78mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水に注入し、希HCl水溶液(5mL)、飽和NaHCO水溶液(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取TLC(石油エーテル/EtOAc:3:1)で精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1113BrNO[M+H]についての計算値:254、実測値:254。HNMR(400MHz,CDCl):δ 7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),3.55(t,J=6.8Hz,2H),3.33 (t,J=6.4Hz,2H),1.92−1.77(m,4H).
表7は、中間体45のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体47
4−ブロモ−N,N,2−トリメチルベンズアミド
Figure 0006412102
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(2.15g、10.0mmol)および塩化チオニル(3.6g、30mmol)の溶液を80℃で3時間加熱した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却した(氷/水浴)。ジメチルアミン(ガス)で反応溶液を5分間バブリングした。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。その反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1.0N、20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して4−ブロモ−2−メチル−N,N,ジメチルベンズアミドを得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40−7.39(m,1H),7.36(dd,J=8.03,1.51Hz,1H),7.06(d,J=8.03Hz,1H),3.13(s,3H),2.84(s,3H),2.28(s,3H).
表8は、中間体47のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体49
4−クロロ−2−シクロプロピル−N,N−ジメチルベンズアミド
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mLシュレンク管に、2−ブロモ−4−クロロ−N,N−ジメチルベンズアミド(0.26g、1.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.13g、1.5mmol)、トルエン(5mL)、水(0.25mL)、トリシクロヘキシルホスフィン(14mg、0.050mmol)、酢酸パラジウム(II)(22.4mg、0.10mmol)およびリン酸カリウム(0.85g、4.0mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中100℃で3時間撹拌し、次いで20℃に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2x20mL)およびブライン(2x20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.18−7.03(m,2H),6.85(s,1H),3.14(s,3H),2.87(s,3H),1.91−1.82(m,1H),1.00−0.90(m,2H),0.88−0.64(m,2H).
中間体50
(±)1−(3−ブロモフェニル)エタノール
Figure 0006412102
EtOH(15mL)中の1−(3−ブロモフェニル)エタノン(1.0g、5.0mmol)の溶液にNaBH(470mg、12.0mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:5/1)でのクロマトグラフィーによって精製して、(±)1−(3−ブロモフェニル)エタノールを得た。LRMS(ESI)C10BrO[M+H]の計算値:201,実測値201。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.51−7.50(m,1H),7.39−7.36(m,1H),7.26−7.24(m,1H),7.21−7.17(m,1H),4.84−4.79(m,1H),2.35(s,1H),1.45(d,J=6.48Hz,3H).
表9は、中間体50のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体52
4−(3−ブロモベンジル)モルホリン
Figure 0006412102
THF(10mL)中の1−ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼン(530mg、2.10mmol)の懸濁液に、モルホリン(200mg、1.80mmol)およびEtN(350mg、3.5mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で8時間撹拌した。次いで、水(35mL)を添加し、その混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc:5/1)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1115BrNO[M+H]の計算値:255,実測値255。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.51(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,4H),3.47(s,2H),2.41(m,4H).
中間体53
N−(3−ブロモベンジル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
Figure 0006412102
2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(790mg、8.00mmol)中の1,3−ジブロモ−ベンゼン(500mg、2.00mmol)の懸濁液を40〜50℃で10時間撹拌した。次いで、その混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1115BrNO[M+H]の計算値:268,実測値268。
表10は、中間体53のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体55
(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
Figure 0006412102
工程1:(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
Figure 0006412102
CHCl(70mL)中の(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミン(3.00g、15.0mmol)の溶液に0℃でTFAA(3.78g、18.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を1時間、20℃で撹拌し、次いで水の添加により失活させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.40(s,br,1H),5.15−5.05(m,1H),1.57(d,J=6.9Hz,3H).
工程2:(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
THF(20mL)中の(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.00g、3.38mmol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2.0M、8.4mL、17mmol)を添加した。得られた溶液を4時間、75℃で撹拌した。その混合物を氷/水(50mL)混合物に注意深く注入し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.44(s,br,1H),5.16−5.09(m,1H),1.60(d,J=7.2Hz,3H).
表11は、中間体55について説明したものと同様の手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体57
5−ブロモ−2−メチルイソインドリン
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.00g、5.05mmol)、ホルムアルデヒド(0.23g、水中40%、7.60mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、7.60mmol)およびメタノール(50mL)を入れた。得られた溶液を1時間、15℃で撹拌し、次いでジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル/石油エーテル(1:1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C10BrN[M+H]の計算値:212,214(1:1),実測値212、214(1:1)。
中間体58
5−ブロモ−2−エチルイソインドリン
Figure 0006412102
工程1:1−(5−ブロモイソインドリン−2−イル)エタノン
Figure 0006412102
50mL三つ口フラスコに、5−ブロモイソインドリン塩酸塩(0.234g、1.00mmol)、酢酸(4mL)および無水酢酸(0.31g、3.0mmol)を入れた。その混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。その溶液を水(3x15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2〜50%酢酸エチル)によって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDOD)δ 7.54(d,J=4.8Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),4.88(d,J=16.4Hz,2H),4.72(d,J=16.4Hz,2H),2.18(s,3H).
工程2:5−ブロモ−2−エチルイソインドリン
50mL三つ口フラスコに、1−(5−ブロモイソインドリン−2−イル)エタノン(0.17g、0.71mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)およびボランジメチルスルフィド錯体(0.35mL、テトラヒドロフラン中1.0M、3.5mmol)を入れた。その溶液を2時間、還流させながら加熱し、次いで20℃に冷却し、水(3mL)を注意深く滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。その溶液を水(15mL)およびブライン(15mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.44−7.38(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.52(d,J=14.0Hz,1H),4.49(d,J=14.0Hz,1H),4.16(d,J=14.0Hz,1H),4.13(d,J=14.0Hz,1H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).
表12は、中間体58について説明したものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体63
5−ブロモ−2−イソプロピルイソインドリン
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール塩酸塩(2.00g、8.53mmol)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(0.85g、鉱油中60%、21mmol)を注意深く添加し、得られた反応混合物を45分間、20℃で撹拌した。2−ヨードプロパン(2.17g、12.8mmol)を同じ温度で滴下し、次いで、得られた溶液を油浴中50℃で16時間撹拌した。その反応物を周囲温度に冷却し、次いで水(80mL)添加によって注意深く失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。有機層を併せ、水(50mL)およびブライン(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1115BrN[M+H]についての計算値:240、実測値:240;H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.46−7.32(m,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),4.92(d,J=7.8Hz,4H),2.79−2.71(m,1H),1.19(d,J=6.3Hz,6H).
表13は、適切なアルキル化剤を使用して、中間体63について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、1.0〜2.5当量のTEAまたはNaH塩基、および溶媒としてDCMまたはDMFを代替的に用いた。
Figure 0006412102
中間体65
(R)−N−((S)−1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006412102
工程1:(R,E)−N−(3−ブロモベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006412102
THF(50mL)中の3−ブロモベンズアルデヒド(2.00g、10.8mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.90g、21.6mmol)の懸濁液にチタンエトキシド(3.10g、10.8mmol)を添加した。その混合物を加熱して5時間還流させ、次いでそれを室温に冷却し、水(30mL)の添加により失活させた。得られた混合物を濾過し、濾液をEtOAc(30mLx2)で抽出した。併せた有機層をブライン(30mLx2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(石油エーテル:EtOAc=40:1から10:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(R,E)−N−(3−ブロモベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。LRMS(ESI)C1115BrNOS[M+H]の計算値:288,実測値:288.H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),1.25(s,9H).
工程2:(R)−N−((S)−1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(15mL)中の(R,E)−N−(3−ブロモベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(150mg、0.520mmol)およびTBAF(210mg、1mmol)の懸濁液に−55℃でTMSCF(0.84mL、1.7mmol)を滴下し、得られた混合物を1時間撹拌した。NHCl水溶液の添加により反応を失活させ、EtOAc(15mLx2)で抽出した。併せた有機層をブライン(15mLx2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それを分取TLC(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=10:1により溶離)によって精製して、(R)−N−((S)−1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。LRMS(ESI)C1216BrFNOS[M+H]の計算値:358,実測値358。
表14は、中間体65について説明したものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを使用して代替ジアステレオマーを得た。
Figure 0006412102
中間体69および70
(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミンおよび(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
Figure 0006412102
室温でトルエン(14mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.00g、3.95mmol)の溶液に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(4.35mL、4.35mmol)を滴下した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いでBH・THF(7.90mL、7.90mmol)を添加し、さらに20分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、おおよそ5分かけて水酸化ナトリウム水溶液(2.0M;5.93mL、11.9mmol)で注意深く失活させた。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をNaOH(1N)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ラセミ1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミンを得た。下記の条件を用いて分取キラルSFCにより個々のエナンチオマーを分離して2つのエナンチオマーを得た:
使用したカラム:Chiralpak AZ−H、21x250mm
UV波長:220nm
流量:70mL/分
変性剤:MeOH(7%)
ピークA(I−69):(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン;LRMS(ESI)CBrFN[M+H]の計算値:254,256(1:1),実測値:254,256(1:1).
ピークB(I−70):(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン;LRMS(ESI)CBrFN[M+H]:254,256(1:1)の計算値;実測値:254,256(1:1).
中間体71
N−(5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0006412102
工程1:N−(3−ブロモベンジル)アセトアミド
Figure 0006412102
DCM(100mL)中の(3−ブロモフェニル)メタナミン(5.4g、29mmol)、AcCl(2.7g、29mmol)およびEtN(5.9g、58mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、次いでそれを水(20mL)で失活させ、DCM(3x20mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(10/1、55mL)から再結晶させて標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.40−7.36(m,2H),7.20−7.15(m,2H),6.01(br s,1H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),2.01(s,3H).
工程2:2−(アセトアミドメチル)−4−ブロモベンゼン−2−スルホニルクロリド
Figure 0006412102
ClSOH(1.64g、14mmol)中のN−(3−ブロモベンジル)アセトアミド(0.45g、2.0mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。水(20mL)の注意深い添加によって反応の混合物を失活させ、次いでDCM(20mLx3)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をDCM/Hex(1/25、100mL)で研和して、濾過後に標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程3:N−(5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)アセトアミド
DCM(1mL)中の2−(アセトアミドメチル)−4−ブロモベンゼン−2−スルホニルクロリド(100mg、0.3mmol)の溶液に、塩酸ジメチルアミン(50mg、0.6mmol)およびピリジン(0.13g、1.5mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(20mL)で希釈した。そのDCM溶液をHO(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.81(s,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),6.43(br s,1H),4.63(d,J=6.6Hz,2H),2.81(s,6H),1.97(s,3H).
中間体72
5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
CHCl(15mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.0g、7.4mmol)の溶液に、0℃でCHCl(30mL)中の2−メチルプロパン−2−アミン(0.65g、8.9mmol)およびトリエチルアミン(0.90g、8.9mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。混合物をHCl(0.1M、15mL)および飽和NaHCO水溶液(15mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。 H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.59−7.56(m,2H),2.57(s,3H),1.09(s,9H).
工程2:5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
アセトニトリル(50mL)中のHIO(5.9g、26mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、CrO(33mg、0.33mmol)を添加し、続いて無水酢酸(2.7g、26mmol)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、それに4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド(1.0g、3.3mmol)を添加した。0℃で15分間撹拌した後、反応物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)で抽出した。その酢酸エチル溶液を飽和NaHCO水溶液(40mL)およびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過および真空下での濃縮後、残留物をシリカゲル(石油エーテル:EtOAc=20:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.82−8.14(m,3H),1.66(s,9H).
工程3:5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
THF(4mL)中の5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.20g、0.63mmol)の溶液にBH・MeS(240mg、3.00mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させた。室温に冷却した後、HCl(2.0M、15mL)で反応を失活させ、次いでEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.83−7.56(m,3H),4.55(s,2H),1.46(s,9H).
あるいは、上の工程3を、還元剤としてBH−THF錯体を使用して(および約75℃に加熱して)行って、(中間体72、工程2について説明したような)カルボニル還元を果たすことができる。
表15は、中間体72について開示したものに類似した手法で調製した中間体を含む。
Figure 0006412102
中間体74
5−ブロモ−2−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモ−N−エチル−2−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
100mL三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.0g、9.7mmol)と、エタナミン(700mg、15.5mmol)と、DIPEA(4.32g、29.1mmol)を入れた。得られた溶液を0.5時間、25℃で撹拌した。その混合物を水(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.47−7.51(m,2H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),2.99−3.06(m,2H),2.66(s,3H),1.13(t,J=2.4Hz,3H).
工程2:5−ブロモ−2−エチルベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の4−ブロモ−N−エチル−2−メチルベンゼン−1−スルホンアミド(1.00g、3.59mmol)の溶液に二酢酸ヨードベンゼン(3.50g、10.9mmol)およびI(900mg、3.54mmol)を添加した。得られた溶液を16時間、60℃で撹拌した。その混合物を水(100mL)および亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて5:1 石油エーテル/酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.70−7.79(m,1H),7.97(m,1H),8.18(s,1H),3.84(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.6Hz,3H).
工程3:5−ブロモ−2−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−ブロモ−2−エチルベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(80mg、0.28mmol)の溶液に、BH−S(Me)(THF中2.0M、0.70mL、1.4mmol)を添加した。得られた溶液を4時間、70℃で撹拌し、次いで氷水(30mL)の添加により失活させた。次いで、その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製5−ブロモ−2−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシドを得た。LRMS(ESI)C11BrNOS[M+H]の計算値:276,実測値276。H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.77(s,2H),7.57(s,1H),4.34(s,2H),3.21−3.41(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).
表16に記載する中間体を、中間体74について開示したものに類似した手法で調製した。
Figure 0006412102
中間体78
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモ−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
I−74aの製造プロセスの工程1に関して説明したのに類似した手法で、4−ブロモ−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミドの形成を行った。
工程2:5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
アセトニトリル(5mL)中の過ヨウ素酸(1.12g、4.91mmol)、4−ブロモ−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(163mg、0.491mmol)、三酸化クロム(9.8mg、0.098mmol)の混合物を加熱して83℃で2時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した(x3)。併せた有機層を飽和NaHCO水溶液、続いてNa水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,600MHz):δ 8.24(d,J=1.2Hz,1H),8.04(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),4.30(q,J=8.4Hz,2H).
工程3:5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
THF(10mL)中の5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(515mg、1.50mmol)の混合物にBH・THF(1.0M、15.0mL、15.0mmol)を添加し、その反応物を封管の中で一晩、75℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水とDCMの混合物へのその反応物の注意深い添加によって失活させた。得られた二相混合物を2時間撹拌し、次いでDCMで抽出した(x3)。併せた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5〜30%)によって精製して不純な所望の生成物を得た。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜20%)によって再精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,600MHz):δ 7.69(br s,2H),7.58(br s,1H),4.53(s,2H),3.82(q,J=9.0Hz,2H).
中間体79
5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−1,1,3−トリオン(0.10g、0.38mmol)の撹拌溶液に、3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(0.19g、1.2mmol)、続いて炭酸セシウム(0.37g、1.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を16時間、130℃で撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水(10mL)の添加により失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1215BrNOS[M+H]の計算値:348,350(1:1),実測値:348,350(1:1).
工程2:5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール1,1−ジオン
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.20g、0.57mmol)の撹拌溶液をボランジメチルスルフィドの溶液(1.40mL、テトラヒドロフラン中2.0M、2.8mmol)に添加した。得られた溶液を2時間、75℃で撹拌した。氷/水(10mL)の注意深い添加により反応を失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1217BrNOS[M+H]の計算値:334,336(1:1),実測値334、336(1:1)。
表17は、中間体79について上で説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体81
5−ブロモ−2−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−1,1−ジオン(0.20g、0.81mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.13g、0.96mmol)および炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)を添加した。反応混合物を4時間、50℃で撹拌し、次いで水(20mL)により失活させた。その混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で併せ、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶離することにより残留物を精製して、標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1012BrNOS[M+H]の計算値:306,実測値 306。
表18は、適切なベンゾチアゾールまたはブロモイソインドリノンおよびアルキル化剤で出発して、中間体81について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、1.0〜1.5当量のCsCOまたはNaH塩基を代替的に用いた。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
中間体89
5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:3−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)−3−メチルブタン酸エチル
Figure 0006412102
ジクロロメタン(40mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.00g、7.42mmol)に、3−アミノ−3−メチルブタン酸エチル塩酸塩(1.62g、8.92mmol)およびトリエチルアミン(1.88g、18.6mmol)を添加した。得られた溶液を4時間、周囲温度で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)によって精製して標題化合物を得た。
工程2:3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸エチル
Figure 0006412102
アセトニトリル(100mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)−3−メチルブタン酸エチル(0.50g、1.3mmol)に、過ヨウ素酸(2.40g、10.5mmol)および三酸化クロム(26mg、0.26mmol)を添加した。得られた混合物を4時間、周囲温度で撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1/1)で溶離することにより残留物を精製して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.96(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.12(s,2H),1.88(s,6H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).
工程3:5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中の3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸エチル(0.20g、0.51mmol)に、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.25mL、テトラヒドロフラン中10M、2.50mmol)を添加した。得られた溶液を16時間、50℃で撹拌し、氷・水(10mL)によって注意深く失活させた。その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1217BrNOS[M+H]の計算値:334,336(1:1),実測値:334,336(1:1).
表19は、中間体89について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体91
2−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:2−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(40mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.00g、14.8mmol)と、2−アミノ−2−メチルプロパン酸tert−ブチル塩酸塩(3.47g、17.8mmol)と、トリエチルアミン(3.74g、37.0mmmol)を入れた。得られた溶液を4時間、周囲温度で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製して、2−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1523BrNOS[M+H]の計算値:392,394(1:1),実測値392、394(1:1)。
工程2:2−(4−ブロモ−2−(ブロモメチル)フェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
250mL丸底フラスコに、四塩化炭素(100mL)中の2−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(3.00g、7.68mmol)を入れ、N−ブロモスクシンイミド(2.04g、11.4mmol)および過酸化ベンゾイル(0.19g、0.76mmol)を80℃で添加した。得られた溶液を24時間、80℃で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、水(30mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1522BrNOS[M+H]の計算値:470,472(1:1),実測値470、472(1:1)。
工程3:2−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル
250mL丸底フラスコに、アセトニトリル/水(5:1、30mL)中の2−(4−ブロモ−2−(ブロモメチル)フェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(3.10g、6.35mmol)および重炭酸ナトリウム(1.07g、12.7mmol)を入れた。得られた溶液を3時間、75℃で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離することにより残留物を精製して、2−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−2−メチルプロパン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1521BrNOS[M+H]の計算値:390,392(1:1),実測値390,392(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.64(s,1H),7.53(m,2H),4.75(s,2H),1.77(s,6H),1.38(s,9H).
表20は、適切なアミンを使用して中間体91についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体95
3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸
Figure 0006412102
50mL丸底フラスコに、5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソ−チアゾール1,1−ジオキシド(I−89;0.35g、1.05mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。ジョーンズ試薬(0.60mL、1.57mmol)を添加し、反応物を10分間、−5℃で撹拌した。水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた有機層を水(2x30mL)およびブライン(2x30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1:3)で溶離することにより残留物を精製して、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸を得た。LRMS(ESI)C1215BrNOS[M+H]の計算値:348,350(1:1),実測値348、350(1:1)。
工程2:3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸tert−ブチル
10mL丸底フラスコに、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸(0.28g、0.80mmol)、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸tert−ブチル(8.79g、40.2mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。その混合物を72時間、周囲温度で撹拌し、次いで水(10mL)により失活させた。その混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた有機層を水(2x30mL)およびブライン(2x30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1:5)で溶離することにより残留物を精製して、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1623BrNOS[M+H]の計算値:404,406(1:1),実測値404、406(1:1)。
中間体96
5−ブロモ−2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコの中で、5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−1,1−ジオン(I−79;0.14g、0.42mmol)を周囲温度でDCM(40mL)およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.25g、1.7mmol)と併せた。得られた混合物を16時間撹拌し、次いで水(30mL)で失活させた。得られた混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。シリカを用いてEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1319BrNOS[M+H]の計算値:348,350(1:1),実測値348、350(1:1)。
表21は、中間体96について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体99
5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
0℃でエタノール(14mL)中の5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(1.00g、4.08mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(193mg、5.10mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を0℃に冷却し、HCl(1N)で失活させた。その混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:5:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.62−7.53(m,2H),7.51(s,1H),3.55−3.45(m,2H),3.39−3.29(m,2H).
中間体100
1−((4−ブロモベンジル)スルホニル)ピロリジン
Figure 0006412102
工程1:(4−ブロモフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
Figure 0006412102
EtOH(500mL)中の1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(200g、0.8mol)の沸騰溶液に60分かけてHO(500mL)中の亜硫酸ナトリウム(101g、0.80mol)の溶液を添加した。得られた反応混合物を還流させながら2時間撹拌し、次いで混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DO)δ:7.50(d,2H),7.20(d,2H),4.05(s,2H).
工程2:(4−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド
Figure 0006412102
−10℃でDMF(650mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム(167g、0.611mol)の強撹拌懸濁液に二塩化チオニル(162mL、2.23mol)を滴下した。得られた反応溶液を室温で2時間撹拌し、次いで強撹拌しながら氷に注入した。その混合物を濾過し、得られた固形物をEtOAcに溶解し、次いでHOおよびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.66(d,2H),7.39(d,2H),4.87(s,2H).
工程3:1−((4−ブロモベンジル)スルホニル)ピロリジン
−10℃でDCM(70mL)およびHO(220mL)中の炭酸カリウム(74.8g、0.542mol)の撹拌混合物にピロリジン(21.2g、0.298mol)を少しずつ添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、DCM(400mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド(73.0g、0.271mol)を滴下した。得られた混合物を1時間、室温で撹拌した。有機相を分離し、HO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を5%EtOAc/石油エーテルから再結晶させて標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(d,2H),7.25(d,2H),4.20(s,2H),3.20−3.30(m,4H),1.80−1.92(m,4H).
中間体101
(±)4−(3−ブロモフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
Figure 0006412102
工程1:1−ブロモ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン
Figure 0006412102
THF(500mL)中のPhPMeBr(21.4g、60.0mmol)の懸濁液に0℃でt−BuOK(6.72g、60.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物に0℃で1−(4−ブロモフェニル)エタノン(10.0g、50.0mmol)を滴下し、次いで24時間撹拌した。HO(300mL)を添加し、その混合物をEtOAc(300mLx2)で抽出した。併せた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:20:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−ブロモ−4−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンを得た。
工程2:2−(3−ブロモフェニル)プロパン−1,2−ジオール
Figure 0006412102
0℃で1−ブロモ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(10.0g、50.7mmol)の溶液に、t−BuOH(300mL)およびHO(300mL)中のK・2HO(930mg、2.50mmol)、KFe(CN)(83.0g、230mmol)およびKCO(21.0g、150mmol)の混合物を添加した。飽和Na水溶液(200mL)の添加により反応を失活させ、EtOAc(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物のラセミ体を得た。
工程3:4−(3−ブロモフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
トルエン(100mL)中の2−(4−ブロモフェニル)プロパン−1,2−ジオール(6.0g、26mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(6mL)およびTsOH(1.1g、6.5mmol)の懸濁液を一晩、室温で撹拌した。その混合物をHOで失活させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物のラセミ体を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.56(s,1H),7.56−7.20(m,3H),4.08−4.06(m,2H),1.59−1.39(m,6H),1.39(d,J=5.2Hz,3H).
中間体102
4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
クロロスルホン酸(63.0g、540mmol)をCHCl(100mL)中の1−ブロモ−3−メチルベンゼン(10g、58mmol)の***液(0℃)にゆっくりと添加した。その反応物を0℃で2時間、撹拌させておいた。その反応混合物を氷水(400mL)に注意深く注入し、EtOAc(500mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでその溶液にNH/HO(25%、150mL)を添加した。その混合物を同じ温度で4時間撹拌した。その反応物をEtOAc(200mLx2)で抽出し、併せた有機層を水(2x200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.48(br s,2H),2.58(s,3H).
工程2:N−((4−ブロモ−2−メチルフェニル)スルホニル)アセトアミド
Figure 0006412102
ピリジン(70mL)中の4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホンアミド(7.0g、28mmol)の溶液にAcO(5.7g、56mmol)、続いてDMAP(1.0g、8.4mmol)を添加した。その反応混合物を16時間、室温で撹拌し、次いで飽和NHCl水溶液およびHOで失活させた。得られた混合物をEtOAc(200mLx2)で抽出した。併せた有機層をHCl(1.0M、30mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをEtOAcから再結晶させて標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.26(br s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.69−7.63(m,2H),2.57(s,3H),1.95(s,3H).
工程3:4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
KMnO(2.7g、17mmol)をNaOH水溶液(1.0M、24mL)中のN−((4−ブロモ−2−メチルフェニル)スルホニル)アセトアミド(0.50g、1.7mmol)の溶液に添加し、16時間撹拌しながら80℃で反応を進行させた。アセトンで反応を失活させた。得られた不溶性材料を濾過によって除去し、濾液をHOで希釈し、HCl(1.0M)を使用してpH=3に酸性化した。その混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2−(N−アセチルスルファモイル)−5−ブロモ安息香酸を得、それをさらに精製せずに還元に進めた。THF(5mL)中の5−ブロモ−2−スルファモイル安息香酸(0.14g、0.53mmol)の溶液にBH・MeS(160mg、2.10mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させ、室温に冷却し、次いでpH=3までHCl水溶液(2.0M)で注意深く失活させた。得られた混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.87−7.85(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.29(s,2H),5.56(t,J=5.6Hz,1H),4.85(d,J=5.6Hz,2H).
中間体103
4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ブタン−2−オール
Figure 0006412102
工程1:(2−ブロモ−4−クロロフェニル)(メチル)スルファン
Figure 0006412102
DMF(20mL)中の2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(2.5mL、20mmol)およびナトリウムチオメトキシド(1.45g、20.7mmol)の溶液を100℃で2時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら水(20mL)に添加し、その水性混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:20/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 7.74(d,J=8.6,2.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),2.51(m,3H).
工程2:4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)ブタン−2−オール
Figure 0006412102
オーブン乾燥させたバイアルの中のイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化チタン錯体のTHF溶液(1.0M、2.43mL、3.16mmol)に、アルゴン下、0℃で(2−ブロモ−4−クロロフェニル)(メチル)スルファン(500mg、2.11mmol;ニート硫酸マグネシウムのプラグに通すことにより乾燥させたもの)を滴下した。氷浴を取り外し、バイアルを放置して室温に温め、2時間撹拌した。4−(ベンジルオキシ)ブタン−2−オール(1.12g、6.31mmol)をその冷却反応混合物に滴下した。得られた反応物を室温で一晩撹拌させておき、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:10/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.27−7.20(m,5H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),5.23(s,1H),4.29(s,2H),3.43−3.39(m,1H),3.17−3.12(m,1H),2.40(s,3H),2.55−2.50(m,1H);2.16−2.12(m,1H),1.55(s,3H).
工程3:4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ブタン−2−オール
氷浴で冷却したCHCl(7mL)中の4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)ブタン−2−オール(297mg、0.880mmol)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(380mg、2.20mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をCHCl(5mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:20〜30%)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1822ClOS[M+H]の計算値:369,実測値369。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.24−7.25(m,3H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),5.47(s,1H),4.29−4.30(m,2H),3.46−3.43(dt,J=9.7,6.8Hz,1H),3.37−3.33(dt,J=9.7,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.43−2.38(dt,J=14.0,6.8Hz,1H),2.18−2.15(dt,J=14.0,6.8Hz,1H),1.60(s,3H).
表22は、中間体103のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
中間体105
6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)チオクロマン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−((イソプロポキシジメチルシリル)メチル)チオクロマン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
三つ口丸底フラスコに、急速なN流のもとでヒートガンを用いて乾燥させた削り状マグネシウム(71.1mg、2.93mmol)を投入した。室温に冷却した後、Nの流速を低下させ、乾燥THF(3.5mL)中の6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−((イソプロポキシジメチルシリル)メチル)チオクロマン1,1−ジオキシド(470mg、2.82mmol)の溶液のうちの1mLおよび2滴の1,2−ジブロモエタン(2.0μL、0.022mmol)を添加した。その混合物を室温で撹拌し、数分以内に発熱反応が開始した。残りの溶液を室温でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌した。その混合物を0℃に冷却し、THF(2.0mL)中の6−クロロチオクロマン−4−オン1,1−ジオキシド(500mg、2.17mmol)の溶液を0℃で滴下し、次いで一晩、室温に温めた。得られた混合物を塩化アンモニウム溶液(10%水溶液)で失活させ、酢酸エチル(3x5mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3x10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次に進めた。
工程2:6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)チオクロマン1,1−ジオキシド
THF(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)中の6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−((イソプロポキシジメチルシリル)メチル)チオクロマン1,1−ジオキシド(392mg、1.08mmol)、フッ化カリウム(62.7mg、1.08mmol)の粗製混合物に室温でハイドロゲンペリオキシド(30%;0.29mL、3.24mmol)を一度に添加した。得られた濁った溶液を50℃未満および室温で2時間の撹拌を維持するように保持した。チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を失活させ、酢酸エチル(3x5mL)で抽出し、真空下で濃縮した。シリカを用いて0〜100%ヘキサン/EtOAcで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),3.68−3.62(m,2H),3.54−3.50(ddd,J=14.2,8.3,2.8Hz,1H),3.46−3.42(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),2.62−2.56(ddd,J=14.8,8.3,2.8Hz,1H),2.36−2.28(m,1H)(注:1つのヒドロキシルプロトンを指定できなかった;溶媒ピークとのオーバーラップに起因する可能性が高い)。
中間体106
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル
Figure 0006412102
工程1:6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1.00g、4.74mmol)の溶液を入れた。水素化ナトリウム(0.38g、鉱油中60%、9.48mmol)を添加し、続いて炭酸ジメチル(0.90g、10mmol)を添加した。得られた混合物を30分間、50℃で撹拌し、次いで塩酸(20mL、1.0M)の添加によって失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1110BrO[M+H]の計算値:269,271(1:1),実測値269、271(1:1).
工程2:5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mL丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸(10mL)中の6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル(0.70g、2.6mmol)の溶液を入れた。トリエチルシラン(4mL)を0℃で滴下し、得られた溶液を18時間、10℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して標題化合物を得た。GCMS(ESI)C1111BrO[M]についての計算値:254、実測値254。
中間体107
1−([3−ブロモ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル]メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール
Figure 0006412102
工程1:1−ブロモ3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン
Figure 0006412102
アセトニトリル(80mL)中の1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼン(5.00g、27.0mmol)の撹拌溶液に、AIBN(0.045g、0.27mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(7.20g、40.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間、80℃で撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(300mL)の添加により失活させた。得られた溶液を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/100)によって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.70(s,2H),7.64(s,1H),4.70(s,4H).
工程2:(3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンジル)(メチル)スルファン
Figure 0006412102
1−ブロモ3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(0.500g、1.46mmol)、(メチルスルファニル)ナトリウム(0.102g、1.46mmol)およびエタノール(10mL)を併せ、得られた溶液を1時間、60℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、それを一切のさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程3:1−([3−ブロモ−5−[(メチルスルファニル)メチル]フェニル]メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール
アセトニトリル(15mL)中の(3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンジル)(メチル)スルファン(0.500g、1.61mmol)の撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール(0.220g、3.19mmol)および炭酸カリウム(0.442g、3.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間25℃で撹拌した。次いで、水(30mL)の添加により反応を失活させ、得られた溶液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を併せ、水(3x10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1:2)によって精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.23(s,1H),5.64(s,2H),1.93(s,3H).
中間体108
1,1’−((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(1H−ピラゾール)
Figure 0006412102
工程1:1−ブロモ−3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(代替合成)
Figure 0006412102
1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼン(5.00g、27.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(7.20g、40.5mmol)、AIBN(0.045g、0.27mmol)およびアセトニトリル(80mL)を窒素雰囲気下、フラスコの中で併せた。得られた溶液を1時間、80℃で撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.70(s,2H),7.64(s,1H),4.70(s,4H).
工程2:1,1’−((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(1H−ピラゾール)
アセトニトリル(120mL)中の1H−ピラゾール(1.80g、26.4mmol)の混合物に炭酸カリウム(3.60g、26.1mmol)を添加した。得られた混合物を1時間、25℃で撹拌し、次いで1−ブロモ−3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(3.00g、8.75mmol)を添加し、その溶液を16時間、25℃で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を失活させ、その混合物を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて酢酸エチル/石油(1/1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1414BrN4[M+H]の計算値:317,実測値317.
中間体109
4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:4−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル
Figure 0006412102
封管内で、{[(3E)−4−メトキシブタ−1,3−ジエン−2−イル]オキシ}(トリメチル)シラン(5.65mL、29.0mmol)およびアセトニトリル(1.91mL、29.0mmol)をベンゼン(9.67mL)中で併せ、加熱して還流させ、16時間撹拌させておいた。次いで、その反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を真空下で濃縮した。残留物をHCl水溶液(1.0N;29.0mL、29.0mmol)およびTHF(9.7mL)の混合物に入れて撹拌した。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水(2x)、ブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて0〜50%ヘキサン/アセトンで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,CDCl):δ 6.68(tt,J=4.0,1.5Hz,1H),3.05(dt,J=4.3,2.2Hz,2H),2.71(tq,J=6.9,1.9Hz,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H).
工程2:4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル
−78℃でMeOH(2.3mL)中の4−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(170mg、1.40mmol)の撹拌溶液にMeOH(4.7mL)中の塩化セリウム(III)(484mg、1.96mmol)を添加した。得られた混合物を5分間、−78℃で撹拌させておいた後、NaBH(48mg、1.3mmol)を一度に添加した。その混合物を20分間撹拌し、次いで放置して周囲温度に温めた。30分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,CDCl):δ 6.50(tt,J=3.9,1.8Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.50−3.42(qd,J=11.4,4.5Hz,1H),2.50(br d,J=19.2Hz,1H),2.46−2.38(m,1H),2.33−2.23(m,1H),2.21−2.13(m,1H),1.90−1.84(m,1H),1.76−1.67(m,1H).
中間体110
4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
工程1:8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
Figure 0006412102
THF(100mL)中のPPhCHBr(17.2g、48.0mmol)の懸濁液に室温でt−BuONa(3.7g、38mmol)を添加した。得られた混合物を同じ温度で3時間撹拌し、次いでこの混合物にTHF(50mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(3.0g、19mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで飽和NHCl水溶液(10mL)によって失活させた。得られた混合物をCHCl(3x10mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:10/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 4.65(s,2H),3.96(s,4H),2.27(t,J=6.5Hz,4H),1.69(t,J=6.5Hz,4H).
工程2:スピロ[2.5]オクタン−6−オンエチレンケトン
Figure 0006412102
THF(100mL)中の8−メチレン−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(10g、65mmol)およびCH(56.0g、210mmol)の溶液に窒素下、室温でZn(Et)(1.0M、110mL、110mmol)を添加し、その混合物を5時間、同じ温度で撹拌した。HCl水溶液(2.0M、150mL)の注意深い添加によって反応を失活させ、次いでCHCl(3x20mL)で抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:30/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 3.96(s,4H),1.69(t,J=6.4Hz,4H),1.42(t,J=6.4Hz,4H),0.27(s,4H).
工程3:スピロ[2.5]オクタン−6−オン
Figure 0006412102
THF(100mL)中のスピロ[2.5]オクタン−6−オンエチレンケトン(3.00g、17.9mmol)の溶液にHCl(1.0M;100mL)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を石油エーテルで希釈した。層を分離し、有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:10/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 2.39(t,J=6.4Hz,4H),1.65(t,J=6.4Hz,4H),0.46(s,4H).
工程4:6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
Figure 0006412102
THF(10mL)中のNH(i−Pr)(1.2g、12mmol)の溶液に窒素下、−78℃でn−BuLi(5.0mL、11.5mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、その反応物に−78℃でTHF(10mL)中のスピロ[2.5]オクタン−6−オン(1.3g、10mmol)の溶液を添加した。この温度で30分間撹拌した後、この混合物を−78℃でTHF(10mL)中のTsCN(3.7g、20mmol)の溶液に添加し、30分間撹拌した。濃水酸化アンモニウム(10mL)で注意深く反応を失活させ、その混合物を室温に温め、次いでHCl(1.0M)で酸性化した。その混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:10/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 3.46−3.42(m,1H),2.46−2.40(m,1H),2.33−2.26(m,1H),2.19−2.13(m,1H),1.94−1.83(m,1H),1.59−1.53(m,1H),1.26−1.17(m,1H),0.54−0.44(m,2H),0.36−0.33(m,2H).
工程5:(トランス)−6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)
Figure 0006412102
THF(100mL)中の6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(3.0g、20mmol)およびLiBH(1.8g、80mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をHCl水溶液(1.0M;40mL)の注意深い添加によって失活させ、DCM(3x15mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:5/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(トランス)−6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 4.46−4.24(m,1H),3.72(br s,1H),3.54−3.46(m,1H),2.29−2.18(m,3H),2.12−1.68(m,3H),1.08−0.95(m,1H),0.88−0.81(m,1H),0.8−0.73(m,2H).
工程6:スピロ[2.5]オクタ−5−エン−6−カルボニトリル
DCM(60mL)中の(トランス)−6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)(1.7g、11mmol)およびDIPEA(2.9g、22mmol)の溶液にMsCl(1.5g、12mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。DBU(6.9g、45mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、その混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出し、得られた有機層をHCl水溶液(1.0M;20mL)、飽和NaHCO水溶液(20mL)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:80/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、スピロ[2.5]オクタ−5−エン−6−カルボニトリルを得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ 6.70−6.68(m,1H),2.31−2.35(m,2H),2.08−2.04(m,2H),1.43−1.4(m,2H),0.44−0.34(m,4H).
中間体111
1−ブロモ−4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゼン
Figure 0006412102
DCM(10mL)中の(4−ブロモフェニル)(tert−ブチル)スルファン(1.00g、4.08mmol)の溶液に室温でm−CPBA(2.01g、8.97mmol、最大77重量%)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、飽和NaおよびNaCO溶液の添加によって失活させた。水性相をDCMで抽出し(x3)、有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,DMSO−d)δ 7.93(d,2H,J=8.5Hz),7.79(d,2H,J=8.5Hz),1.28(s,9H).
中間体112
1−ブロモ−4−((SおよびR)−プロパン−2−イルスルホンイミドイル)ベンゼン
Figure 0006412102
工程1:(4−ブロモフェニル)(イソプロピル)スルファン
Figure 0006412102
4−ブロモチオフェノール(1.00g、5.29mmol)にTHF(17.6mL)を添加し、次いでNaH(233mg、5.82mmol、鉱油中60重量%)を添加し、その反応物を0℃で1時間撹拌した後、2−ブロモプロパン(1.24g、10.1mmol)を添加した。その反応物を一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。次いで、シリカを用いて2〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより残留物を精製して所望の生成物を得た。H NMR(600MHz,CDCl)δ 7.41(d,2H,J=8.4Hz),7.25(d,2H,J=8.4Hz),3.34(septet,1H,J=6.6Hz),1.29(d,6H,J=6.6Hz).
工程2:1−ブロモ−4−(イソプロピルスルフィニル)ベンゼン
Figure 0006412102
(4−ブロモフェニル)(イソプロピル)スルファン(1.25g、5.40mmol)に、0℃で、CHCl(18.0mL)、次いでm−CPBA(1.21g、5.40mmol、最大77重量%)を添加した。その反応物を一晩撹拌し、次いで飽和NaHCOおよび亜硫酸ナトリウム溶液の添加により失活させた。次いで、その溶液を15分間撹拌し、DCMで抽出し(x3)、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて2〜40%EtOAc/ヘキサンで溶離することによりその粗製生成物を精製して標題化合物を得た。H NMR(600MHz,CDCl)δ 7.65(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),2.81(septet,1H,J=6.6Hz),1.23(d,3H,J=6.6Hz),1.12(d,3H,J=6.6Hz).
工程3:4−メチル−N−[(RおよびS)−イソプロピルオキシド−(4−ブロモフェニル)−λ−スルファニリデン]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
脱気したトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(21mg、0.057mmol)およびアセトニトリル(17.2mL)を1−ブロモ−4−(イソプロピルスルフィニル)ベンゼン(175mg、0.708mmol)とともにアルゴン下で10分間撹拌した後、[N−(p−トルエンスルホニル)イミノ]フェニルヨージナン(378mg、1.01mmol)を添加し、その反応物を25℃で一晩、次いで50℃で7時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカを用いて0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶離することにより精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1619NOBr[M+H]の計算値:416,実測値416。H NMR(600MHz,CDCl)δ 7.80(m,4H),7.73(d,2H,J=7.5Hz),7.24(m,2H),3.60(septet,1H,J=6.6Hz),2.37(s,3H),1.35(d,3H,J=6.6Hz),1.25(d,3H,J=6.6Hz).
工程4:1−ブロモ−4−((SおよびR)−プロパン−2−イルスルホンイミドイル)ベンゼン
4−メチル−N−[(RおよびS)−イソプロピルオキシド−(4−ブロモフェニル)−λ−スルファニリデン]−ベンゼンスルホンアミド(1.39g、3.34mmol)に0℃で濃硫酸(20mL)を添加し、その反応物をこの温度で45分間撹拌した後、15分にわたって放置して室温に温めた。次いで、反応物をCHClで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液のゆっくりとした添加によって失活させた。次いで、その中和された溶液をCHCl(x3)、次いでEtOAc(x2)で抽出し、併せた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中5〜80%EtOAcで溶離するシリカでの精製によって標題化合物を得た。H NMR(600MHz,CDCl)δ 7.80(m,4H),7.81(d,2H,J=8.4Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),3.27(septet,1H,J=6.6Hz),1.33(d,3H,J=7.2Hz),1.28(d,3H,J=6.6Hz).
中間体113
1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミン
Figure 0006412102
工程1:1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
Figure 0006412102
1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.73g、6.84mmol)をTHF(3.4mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.285g、7.52mmol)で処理した。次いで、その反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。併せた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中5〜30%EtOAcで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の画分を真空下で濃縮して、1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),5.06−4.96(m,1H),2.63(d,J=4.5Hz,1H).
工程2:トリフルオロメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル
Figure 0006412102
DCE(12mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.5g、5.9mmol)および2,6−ルチジン(1.10mL、9.41mmol)の溶液を−15℃に冷却し、トリフル酸無水物(8.82mL、8.82mmol、1.0M DCM中)を滴下した。その反応物を−15℃と室温の間で1時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、水、HCl(1N)、およびブラインで洗浄した。併せた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルを得た。H NMR(500MHz,CDCl)δ 7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),5.85−5.74(m,1H).
工程3:1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミン
トリフルオロメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル(1.0g、2.6mmol)をシクロヘキサン(10mL)およびエチルアミン(3.88mL、7.75mmol、2.0M THF中)に溶解し、粉砕し乾燥させた炭酸カリウム(0.714g、5.17mmol)(60℃で1時間、真空を用いて乾燥させたもの)を添加した。その反応物を75℃に加熱し、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミンを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1012BrFN[M+H]の計算値:282,284(1:1),実測値282、284(1:1)。
上の中間体113について概説したものに類似した方法論に従って、表23の下記中間体を合成した。選択ケースでは、その一般手順を変更して、代替的に0.1当量のDMAPを用いた。
Figure 0006412102
中間体115
3−(4−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチル
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、イソ酪酸エチル(689mg、5.90mmol)およびTHF(2.5mL)を投入した。その溶液を−78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(3.0mL、5.9mmol、THF中2.0M)を添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、その後、1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(0.5g、2mmol)を添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によって失活させた。得られた混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(4−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチルを得た。LRMS(ESI)C1417BrF[M+H]の計算値:370,実測値370。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),4.31−4.27(m,2H),1.38(d,J=3.5Hz,3H),1.30(s,6H).
表24は、中間体115のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体117
5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール
Figure 0006412102
工程1:5−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(500mg、2.40mmol)およびDMF(7.5mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(237mg、5.9mmol、60重量%)を添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.37mL、5.9mmol)を添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加により失活させた。得られた混合物をEtO(3x20mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを得た。LRMS(ESI)C1112BrO[M+H]の計算値:240,実測値240。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.64−7.61(m,2H),7.53(d,J=8.22Hz,1H),2.99(s,2H),1.26−1.24(s,6H).
工程2:5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、5−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.2g、9.5mmol)およびTHF(23mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(7.0mL、47mmol)を添加した。この後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(11.9mL、11.9mmol、THF中1.0M)をゆっくりと(発熱)添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、一晩撹拌した。飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によって反応を失活させ、得られた混合物をEtOAc(3x40mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.43−7.41(m,2H),7.33(d,J=8.11Hz,1H),2.89(d,J=15.69Hz,1H),2.82(d,J=15.64Hz,1H),1.27(s,3H),1.16(s,3H).
表25は、中間体117のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体119
(RまたはS)1−ブロモ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼン
Figure 0006412102
工程1:(RまたはS)2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールおよび(RまたはS)2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(2.0g、7.9mmol)およびTHF(13mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(17mL、23.7mmol、1.4M)を添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加により失活させた。得られた混合物をEtO(3x20mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.54(d,J=8.31Hz,2H),7.47(d,J=8.26Hz,2H),2.44(s,1H),1.78(s,3H).5%/95%(メタノール/CO)溶媒系を用いて70mL/分でChiral Technology AZ−H 2.1x25cm、5μMカラムを使用するSFC精製によってエナンチオマーの分割を果たした。
保持時間は、中間体119a(LRMS(ESI)CBrFO[M+H]の計算値:269,実測値269)については2.55分であり、中間体119b(LRMS(ESI)CBrFO[M+H]の計算値:269,実測値269)については3.19分であった。
工程2:(RまたはS)1−ブロモ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼン
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(I−119a;300mg、1.1mmol)およびDMF(3.5mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(67mg、1.7mmol、60重量%)を添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.21mL、3.3mmol)を添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加により失活させた。得られた混合物をEtO(3x20mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(RまたはS)1−ブロモ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼンを得た。H NMR(CDCl,500MHz):δ 7.54(d,J=8.19Hz,2H),7.38(d,J=8.14Hz,2H),3.23(s,3H),1.76(s,3H).
中間体120
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、4−ブロモ−2−メチル安息香酸(750mg、3.50mmol)、DMF(9mL)、(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート;HATU)(2.6g、7.0mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.4mL、14mmol)および4,4−ジフルオロピペリジン(840mg、7.0mmol)を投入した。得られた反応混合物を12〜16時間撹拌し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4−ブロモ−2−メチルフェニル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノンを得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.42−7.37(m,2H),7.05(d,J=8.06Hz,1H),4.02(m,1H),3.82(m,1H),3.38−3.34(m,2H),2.30(s,3H),2.11−2.07(m,2H),1.90−1.86(m,2H).
中間体121
(2R,5S)−4−(6−ブロモキノリン−2−イル)−2,5−ジメチルモルホリン
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥マイクロ波バイアルに、6−ブロモ−2−クロロキノリン(200mg、0.800mmol)、ACN(0.4mL)、トリエチルアミン(0.80mL、5.8mmol)および(2R,5S)−ジメチルモルホリン(475mg、4.10mmol)を投入した。その反応混合物を12〜16時間、90℃に加熱し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(2R,5S)−4−(6−ブロモキノリン−2−イル)−2,5−ジメチルモルホリンを得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.81(d,J=9.19Hz,1H),7.74(s,1H),7.60−7.55(m,2H),6.94(d,J=9.22Hz,1H),4.39(m,1H),4.28(m,1H),3.89−3.85(m,2H),3.66(m,1H),2.90(m,1H),1.34−1.29(m,6H).
表26は、中間体121のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体124
4−(5−ブロモ−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、4−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチル(500mg、1.60mmol)、THF(4.8mL)、トリエチルアミン(0.60mL、4.1mmol)および4−アミノシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(647mg、3.30mmol)を投入した。その反応混合物を加熱して12〜16時間還流させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン/EtOAc勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(5−ブロモ−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルを得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ 7.70(d,J=7.92Hz,1H),7.62−7.58(m,2H),4.33−4.29(m,2H),4.24(m,1H),2.60(m,1H),1.74−1.66(m,3H),1.60−1.52(m,5H).
表27は、適切なアミンを使用して、中間体124について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を、溶媒としてトルエンを使用することにより変更した。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
中間体131
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
DMF(20mL)中の4−ブロモ−N−(tert−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(I−35;1.0g、3.4mmol)および炭酸カリウム(0.946g、6.84mmol)の溶液に室温でヨウ化メチル(0.428mL、6.84mmol)を添加した。その反応混合物を6時間撹拌し、次いで水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。0〜10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製して、4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),2.94(s,3H),1.32(s,9H).
中間体132
4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
Figure 0006412102
4−ブロモ−2−クロロ−1−ヨードベンゼン(500mg、1.58mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(295mg、1.41mmol)、PdCl(dppf)(115mg、0.158mmol)および三塩基性リン酸カリウム(1.03g、4.73mmol)を20mLマイクロ波バイアルの中で併せ、ジオキサン(10mL)および水(1.0ml)に溶解した。バイアルを密封し、アルゴンでフラッシュした。反応物を90℃で2時間撹拌した。次いで、バイアルを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。次いで、その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、ヘキサン中10〜50%EtOAcで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の画分を真空下で濃縮して、4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−メチル−H−ピラゾールを得た。LRMS(ESI)C10BrClN[M+H]の計算値:271,実測値271。
表28は、中間体132のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体134
4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール
Figure 0006412102
4−(4−ブロモフェニル)ピラゾール(150mg、0.672mmol)および炭酸セシウム(876mg、2.69mmol)を20mLバイアルの中で併せ、DMF(1.3mL)に溶解した。次いで、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.253mL、2.69mmol)を添加した。その反応物を一晩60℃で撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した(x2)。その有機溶液をMgSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾールを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1214BrNO[M+H]の計算値:281,実測値281。
中間体135
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
Figure 0006412102
4−ピラゾールカルボン酸エチル(202mg、1.44mmol)、5−ブロモ−2−ヨードトルエン(0.20mL、1.4mmol)、(1S,2S,NE,NE)−N,N−ビス(ピリジン−2−イルメチレン)シクロヘキサン−1,2−ジアミン(84mg、0.29mmol)、酸化銅(I)(10mg、0.072mmol)および炭酸セシウム(939mg、2.88mmol)を5mLマイクロ波バイアルの中で併せ、アセトニトリル(3.0mL)に溶解した。その反応物を82℃で一晩撹拌した。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、そのセライトを酢酸エチルですすいだ。その溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン中10〜25%酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た。LRMS(ESI)C1314BrN[M+H]の計算値:309,実測値309。
中間体136
6−ブロモキノリン−2−カルボン酸イソプロピル
Figure 0006412102
6−ブロモキノリン−2−カルボン酸(40mg、0.16mmol)およびHATU(121mg、0.317mmol)を4mLバイアルの中でDMF(0.5mL)に溶解し、5分間、室温で撹拌させておいた。次いで、その反応物にDMF(0.5mL)中の2−プロパノール(24μL、0.31mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.48mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、大量の水で洗浄した。次いで、MgSOを使用して有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−ブロモキノリン−2−カルボン酸イソプロピルを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1313BrNO[M+H]の計算値:294,実測値294。
中間体137
ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン
Figure 0006412102
工程1:1−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール
Figure 0006412102
窒素雰囲気下、0〜4℃で冷却したTHF(150mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(9.2g、0.048mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中1.0M、58.4mL)を添加した。反応を同じ温度で30分間維持し、次いで周囲温度まで温め、4時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。その失活した反応物をEtOAc(200mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 7.49(d,J=6.6Hz,2H),7.30(d,J=6.6Hz,2H),5.18(d,J=6.6Hz,1H),4.26−4.21(m,1H),1.82−1.71(m,1H),0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H).
工程2:1−ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン
臭化水素酸(48%、40mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(2.50g、11.0mmol)の溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いでヘキサン(3x40mL)で抽出した。併せた有機層を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.49(d,J=6.6Hz,2H),7.27(d,J=6.6Hz,2H),4.68(d,J=8.4Hz,1H),2.34−2.23(m,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H).
表29は、中間体137について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体139および140
2−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾールおよび1−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール
Figure 0006412102
工程1:1−ブロモ−4−(1−ブロモエチル)ベンゼン
Figure 0006412102
100mL三つ口丸底フラスコに、クロロホルム(100mL)中の1−ブロモ−4−エチルベンゼン(5.10g、27.6mmol)、N−ブロモスクシンイミド(5.77g、32.4mmol)およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル(0.89g、5.4mmol)を入れた。その混合物を3時間還流させながら加熱し、周囲温度に冷却した。次いで、水(100mL)を添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),5.15(q,J=6.9Hz,1H),2.01(d,J=6.9Hz,3H).
工程2:2−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾールおよび1−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール
100mL三つ口丸底フラスコの中で1−ブロモ−4−(1−ブロモエチル)ベンゼン(4.60g、17.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)と併せ、次いで、1H−1,2,3−トリアゾール(1.45g、21.0mmol)および炭酸カリウム(6.04g、43.7mmol)を添加した。その溶液を80℃で5時間加熱し、次いで水(100mL)に注入した。得られた混合物を酢酸エチル(3x60mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた固形物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3、10mL)で研和し、濾過して、2つの標題化合物を得た。
2−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾール(I−139):LRMS(ESI)C1011BrN[M+H]の計算値:252,254(1:1),実測値252,254(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.62(s,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),5.82(q,J=7.2Hz,1H),1.96(d,J=7.2Hz,3H).
1−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール(I−140):LRMS(ESI)C1011BrN[M+H]の計算値:252,254(1:1),実測値252,254(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.72(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),5.81(q,J=7.2Hz,1H),1.98(d,J=7.2Hz,3H).
表30は、1−ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン(中間体137)または4−ブロモ−1−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)−2−メチルベンゼン(中間体138)を使用して、中間体139、工程2についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体145
1−(1−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロピル)−4−tert−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール
Figure 0006412102
工程1:1−(1−アジド−2−メチルプロピル)−4−ブロモベンゼン
Figure 0006412102
DMF(10.0mL)中の1−ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン(I−137;1.0g、3.4mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(0.45g、6.9mmol)を添加した。その混合物を90℃で4時間加熱し、次いで水(50mL)で希釈し、その後、EtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3x50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1013BrN3[M+H]+の計算値:254,256(1:1),実測値254,256(1:1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),4.17−4.15(m,1H),2.05−1.90(m,1H),1.04(s,3H),0.94(s,3H).
工程2:1−(1−アジド−2−メチルプロピル)−4−ブロモベンゼン
水(3.0mL)およびn−ブタノール(3.00mL)中の1−(1−アジド−2−メチルプロピル)−4−ブロモベンゼン(0.25g、0.98mmol)、CuSO(31mg、0.20mmol)、3,3−ジメチルブタ−1−イン(0.16g、2.0mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.40g、2.0mmol)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで、その混合物を飽和水酸化アンモニウム(10mL)で失活させ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いてDCM/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1623BrN3[M+H]の計算値:336,338(1:1),実測値336,338(1:1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.30(s,1H),5.01−4.98(m,1H),2.82−2.76(m,1H),1.35(s,9H),0.91(s,6H).
表31は、プロピオール酸tert−ブチルを使用して、中間体145についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体147
5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
Figure 0006412102
工程1:(S)−5−ブロモ−2−(3−メチルブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mL丸底フラスコに、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン(5.40g、23.8mmol)、(S)−3−メチルブタン−2−アミン(2.50g、28.7mmol)、ジイソプロピルアミン(9.20g、71.2mmol)およびトルエン(50mL)を入れた。得られた溶液を5時間、110℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1314BrNO[M]の計算値:295,297(1:1),実測値295、297(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.96(s,1H),7.87−7.83(m,1H),7.70−7.68(m,1H),4.10−3.89(m,1H),2.43−2.31(m,1H),1.46(d,J=7.2Hz,3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.83(d,J=6.9Hz,3H).
工程2:5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
500mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(2.00g、6.75mmol)の溶液と、ボランジメチルスルフィド(THF中2.0M、6.8mL、68mmol)を入れた。得られた溶液を48時間、80℃で撹拌した。次いで、反応を塩酸(3.0M、100mL)によって失活させ、得られた溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。併せた有機層を水(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して、5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールを得た。LRMS(ESI)C1319BrN[M+H]の計算値:268,270(1:1),実測値268、270(1:1)。
表32は、(S)−3−メチルブタン−2−アミンの代わりに(R)−3−メチルブタン−2−アミンを使用して、中間体147について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体149
3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)プロパン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
50mL三つ口丸底フラスコに、炭酸カリウム(0.33g、2.4mmol)、5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(0.20g、0.81mmol)、アクリル酸tert−ブチル(0.10g、0.81mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。その混合物を60℃で2時間撹拌し、冷却した。水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離することにより残留物を精製して、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)プロパン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1419BrNOS[M+H]の計算値:376,378(1:1),実測値376、378(1:1)。
表33は、適切なベンゾチアゾールまたはブロモイソインドリノンで出発して、中間体149について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、3.0〜4.0当量の間のKCOまたはTEA塩基、および溶媒としてDMFまたはt−BuOHを代替的に用いた。
Figure 0006412102
中間体151
(5−ブロモイソインドリン−2−イル)(5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)メタノン
Figure 0006412102
50mL三つ口丸底フラスコに、5−(ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(1.57g、7.57mmol)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(2.88g、7.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.95g、15.2mmol)、5−ブロモイソインドリンHCl塩(1.18g、5.05mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。その混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を添加した。その混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1820BrNO[M+H]の計算値:387,389(1:1),実測値387,389(1:1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.99(s,1H),8.28(s,1H),7.47−7.41(m,2H),7.29−7.14(m,1H),5.30(d,J=16.0Hz,2H),5.02(d,J=16.0Hz,2H),3.76−3.74(m,4H),1.74−1.72(m,6H).
中間体152
(5−ブロモイソインドリン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
Figure 0006412102
500mL丸底フラスコに、DCM(300mL)中の5−ブロモイソインドリン塩酸塩(5.0g、21mmol)およびピペリジン(2.72g、32.0mmol)を入れた。トリホスゲン(3.16g、10.7mmol)を0℃で添加した。その混合物を20分間0℃で撹拌し、次いでピペリジン(2.72g、32.0mmol)を0℃のその溶液に添加し、40分間撹拌した。その混合物を水(100mL)で失活させ、酢酸エチル(3x1500mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル/EtOAc(19:1)で溶離することにより残留物を精製して、(5−ブロモイソインドリン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノンを得た。LRMS(ESI)C1418BrNO[M+H]の計算値:309,311(1:1),実測値309,311(1:1).
中間体153
5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)イソインドリンHCl塩
Figure 0006412102
工程1:(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノール
Figure 0006412102
1L丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(150mL)中の5−ブロモ−2−ヨード安息香酸(15.0g、45.9mmol)の溶液を投入し、次いでボラン−テトラヒドロフラン(459mL、0.460mol、1.0M)を滴下した。その反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水(200mL)の添加により失活させた。得られた混合物をジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDOD)δ 7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.20−7.17(m,1H),4.54(s,2H).
工程2:(5−ブロモ−2−ヨードベンジル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
Figure 0006412102
1L三つ口丸底フラスコの中で(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタノール(14.0g、44.7mmol)および1H−イミダゾール(6.09g、89.0mmol)をジクロロメタン(150mL)と併せた。次いで、tert−ブチルクロロジメチルシラン(10.1g、67.1mmol)を0〜4℃で滴下した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水(50mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.67−7.62(m,2H),7.15−7.12(m,1H),4.61(s,2H),1.01(s,9H),0.20(s,6H).
工程3:1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエタノン
Figure 0006412102
250mL三つ口丸底フラスコに窒素下でテトラヒドロフラン(120mL)中の((5−ブロモ−2−ヨードベンジル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(12.0g、28.1mmol)の溶液を投入した。ブチルリチウム(11.2mL、28.1mmol、テトラヒドロフラン中2.5M)を−78℃で1時間かけて滴下し、次いで2,2−ジフルオロ酢酸エチル(5.23g、42.1mmol)を添加した。その反応物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次いで水(100mL)で失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.08(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.59−7.56(m,1H),6.40−6.13(m,1H),5.03(s,2H),0.99(s,9H),0.17(s,6H).
工程4:N−(1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006412102
500mL丸底フラスコに、周囲温度で、THF(120mL)、1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(10.0g、26.4mmol)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.79g、39.5mmol)およびテトラエトキシチタン(12.0g、52.7mmol)を投入した。その反応物を80℃で16時間加熱し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(3.01g、79.2mmol)を添加した。その混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を添加した。その失活した反応物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C1933BrFNOSSi[M+H]の計算値:484,486(1:1),実測値484,486(1:1).
工程5:N−(1−(4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 0006412102
250mL丸底フラスコに、N−(1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12.00g、24.77mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(49.5mL、49.5mmol)およびTHF(150mL)を投入した。その反応物を周囲温度で2時間維持し、次いで水(3x50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いてジクロロメタン/メタノール(200:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1319BrFNOS[M+H]の計算値:370,372(1:1),実測値370,372(1:1).
工程6:5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)イソインドリンHCl塩
N−(1−(4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.50g、1.4mmol)および塩化チオニル(0.41mL、5.6mmol)を周囲温度でジクロロメタン(5mL)と併せた。その反応物を同じ温度で5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、5.0mL、25mmol)およびイソプロパノール(5mL)に溶解した。次いで、その得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。分離した有機層を濃塩酸(12.0M、0.2mL)で処理し、沈殿が生じた。固形分を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。LRMS(ESI)CBrFN[M+H]の計算値:248,250(1:1),実測値248,250(1:1).
中間体154
5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:3−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オン
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mL三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(300mL)中のイソインドリン−1,3−ジオン(10.00g、68.03mmol)を入れた。氷水浴の中でこの溶液にメチルマグネシウムヨージド(100mL、エーテル中2.0M、0.200mol)を滴下した。5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)により反応を失活させた。得られた混合物をジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、3−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オンを得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 8.80(br,1H),7.62−7.56(m,3H),7.49−7.44(m,1H),6.09(s,1H),1.59(s,3H).
工程2:3−メチルイソインドリン−1−オン
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した500mL三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)中の3−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オン(5.70g、35.0mmol)の溶液を入れた。トリエチルシラン(40.6g、0.350mol)およびトリフルオロボランエーテル錯体(28mL)を−15℃でそれぞれ滴下した。得られた溶液を18時間、周囲温度で撹拌した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)で失活させ、ジクロロメタン(3x60mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中20〜50%酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して、3−メチルイソインドリン−1−オンを得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 8.61(br s,1H),7.83−7.58(m,3H),7.50−7.43(m,1H),4.65−4.58(m,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H).
工程3:6−ブロモ−3−メチルイソインドリン−1−オン
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した100mL三つ口丸底フラスコに、三塩化アルミニウム(4.98g、37.7mmol)と、1,2−ジクロロエタン(30mL)中の3−メチルイソインドリン−1−オン(2.20g、15.0mmol)の溶液を入れた。臭素(1.00mL、19.74mmol)を滴下し、その混合物を15時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)によって失活させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製した。その残留物をエーテルで研和して6−ブロモ−3−メチルイソインドリン−1−オンを得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 8.00(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),4.73−4.68(m,1H),1.53(d,J=6.8Hz,3H).
工程4:5−ブロモ−1−メチルイソインドリン
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、6−ブロモ−3−メチルイソインドリン−1−オン(0.80g、3.5mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、31.8mmol)およびTHF(40mL)を入れた。氷/水浴の中でトリフルオロボランエーテル錯体(6.02g、42.4mmol)を滴下した。その混合物を16時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、水(80mL)で反応を失活させた。水酸化ナトリウム水溶液(5.0M)を添加してpH=10に調整した。その混合物をジクロロメタン(3x60mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を塩酸(6.0M、60mL)に溶解し、その後、トルエン(30mL)を添加した。その混合物を10分間還流させ、周囲温度に冷却した。水性層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(5.0M)でpHを10に調整し、次いでジクロロメタン(3x40mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、5−ブロモ−1−メチルイソインドリンを得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.45−7.37(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),4.46−4.41(m,1H),4.28−4.16(m,2H),2.31(br s,1H),1.45(d,J=6.4Hz,3H).
工程5:5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
100mL丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチルイソインドリン(0.45g、2.1mmol)、ジクロロメタン(30mL)、トリエチルアミン(0.43g、4.3mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.93g、4.2mmol)を入れた。その混合物を18時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して、5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.43−7.38(m,2H),7.11−7.08(m,1H),5.13−4.92(m,1H),4.82−4.58(m,2H),1.55−1.48(m,12H).
中間体155
3−(4−ブロモフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:3−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
250mL三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(100mL)中の3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(1R,5S)−tert−ブチル(5.00g、22.2mmol)の溶液を入れた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、26.6mL、26.6mmol)を−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(30mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(9.51g、26.6mmol)の溶液を−78℃で添加した。その混合物をさらに16時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(2x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(5:100)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1319NOS[M+H]の計算値:358,実測値358;H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.08(d,J=5.4Hz,1H),4.59−4.33(m,2H),3.12−2.94(m,1H),2.31−2.13(m,1H),2.09−1.93(m,3H),1.79−1.63(m,1H),1.46(s,9H).
工程2:3−(4−ブロモフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
100mL三つ口丸底フラスコに、3−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.50g、1.1mmol)、(4−ブロモフェニル)ボロン酸(0.25g、1.3mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(77mg、0.11mmol)、リン酸カリウム(0.27g、1.3mmol)およびDMF(8mL)を投入した。その混合物を80℃で4時間加熱し、次いで水(30mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を併せ、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1823BrNO[M+H]の計算値:365,367(1:1),実測値365,367(1:1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.43(d,J=5.4Hz,1H),4.52−4.48(m,2H),3.09−3.01(m,1H),2.28−1.92(m,4H),1.76−1.65(m,1H),1.46(s,9H).
中間体156
4−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸(1S,4S)−tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4R)−tert−ブチル
Figure 0006412102
(1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(0.50g、3.5mmol)および1,1−ジ−tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタナミン(2.12g、10.4mmol)のトルエン溶液(20mL)を90℃で16時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。NaOH水溶液(4.0M、50mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層を飽和NaOH水溶液(2x50mL)、続いてブライン(2x50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題生成物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 3.88−3.85(m,1H),2.31−2.26(m,1H),1.68−1.62(m,4H),1.44(s,9H),1.25−1.22(m,4H).
工程2:4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸(1R,4R)−tert−ブチル
Figure 0006412102
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4R)−tert−ブチル(0.70g、2.1mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(3.0mg、0.021mmol)、トリエチルアミン(424mg、4.19mmol)および4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.48g、2.5mmol)を、50mL丸底フラスコの中で、窒素雰囲気下、周囲温度でDCM(20mL)と併せた。その混合物を16時間撹拌し、次いで水(50mL)を添加した。その混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.78(d,J=7.5Hz,2H),7.32(d,J=7.5Hz,2H),4.41−4.36(m,1H),2.47(s,3H),2.16−2.14(m,1H),1.95−1.86(m,4H),1.51−1.45(m,4H),1.44(s,9H).
工程3:4−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸(1S,4S)−tert−ブチル
8mL丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)およびベンゼン(0.50mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(50mg、0.20mmol)、カリウム−2−メチルプロパン−2−オラート(45mg、0.40mmol)および(1R,4R)−tert−ブチル−4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(86mg、0.24mmol)を入れた。その反応物を100℃で16時間撹拌した。水(10mL)を添加し、その混合物をEtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を分取TLC(5:1 石油エーテル/EtOAc)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1825BrNOS[M+H]の計算値:430,432(1:1)実測値430,432(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.68−7.66(m,2H),7.59(s,1H),4.36(s,2H),3.73−3.70(m,1H),2.56−2.53(m,1H),2.19−2.16(m,2H),1.96−1.91(m,4H),1.75−1.61(m,2H),1.58(s,9H).
表34は、中間体156についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体158および159
4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Sおよび1R,4R)−tert−ブチルおよび4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−tert−ブチル
Figure 0006412102
工程1:4−オキソシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006412102
エタノール(80mL)中の4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(11.0g、64.6mmol)の溶液に水(40mL)中のNaOH(2.58g、64.6mmol)の溶液を添加した。その反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでHCl(4.0M)でpH=1〜3に酸性化した。得られた溶液をEtOAc(2x150mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。LRMS(ESI)C11[M+H]の計算値:143,実測値143。
工程2:4−オキソシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
tert−ブチルアルコール(80mL)中の4−オキソシクロヘキサンカルボン酸(8.0g、0.040mol)、4−ジメチルアミノピリジン(6.88g、56.3mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(26.1mL、113mmol)の溶液を70℃で12時間加熱した。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(15:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1119[M+H]の計算値:199,実測値199。
工程3:4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Sおよび1R,4R)−tert−ブチルおよび4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Rおよび1R,4S)−tert−ブチル
−78℃で冷却したテトラヒドロフラン(100mL)中の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(5.00g、17.7mmol)の溶液にブチルリチウム(8.48mL、21.2mmol、THF中2.0M)を5分にわたって滴下した。その反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで4−オキソシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(2.80g、14.1mmol)を滴下した。反応を−78℃でさらに1時間維持し、次いで水(10mL)で失活させた。その失活した反応物を酢酸エチル(2x80mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離することにより残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;38〜70%アセトニトリル/(0.05%アンモニアを含有する水))によってジアステレオマーを分離して標題化合物4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Sおよび1R,4R)−tert−ブチル(I−156).LRMS(ESI)C1724BrO[M+H]の計算値:355,357(1:1),実測値355,357(1:1);H(400MHz,DMSO−d)δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.94(s,1H),2.55−2.52(m,1H),1.94−1.86(m,4H),1.74−1.72(m,2H),1.56−1.52(m,2H),1.41(s,9H)および4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Rおよび1R,4S)−tert−ブチル(I−157).LRMS(ESI)C1724BrO[M+H]の計算値:355,357(1:1),実測値355,357(1:1);H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),4.90(s,1H),2.28−2.27(m,1H),1.84−1.62(m,8H),1.43(s,9H)を得た。
表35は、中間体158および159についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体162
ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チオフェン−1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
工程1:2−((4−ブロモフェニル)チオ)酢酸メチル
Figure 0006412102
250mL丸底フラスコに、4−ブロモベンゼンチオール(5.00g、26.4mmol)、メチル−2−ブロモアセタート(6.07g、39.7mmol)、トリエチルアミン(7.37mL、52.9mmol)およびテトラヒドロフラン(130mL)を入れた。その混合物を70℃で4時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水(100mL)に溶解し、次いで酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。GCMS(ES)CBrOS[M]についての計算値:260、262(1:1)、実測値260、262(1:1)。
工程2:2−((4−ブロモフェニル)チオ)酢酸
Figure 0006412102
500mL丸底フラスコに、2−((4−ブロモフェニル)チオ)酢酸メチル(7.40g、28.3mmol)と、メタノール(200mL)中の水酸化ナトリウム(2.26g、56.6mmol)と、水(20mL)を入れた。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水(100mL)を添加し、次いで塩酸(6.0M)をpH=5まで添加した。その混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。GCMS(ES)CBrOS[M]についての計算値:246、248(1:1)、実測値246、248(1:1)。
工程3:2−((4−ブロモフェニル)チオ)アセチルクロリド
Figure 0006412102
塩化チオニル(150mL)中の2−((4−ブロモフェニル)チオ)酢酸(6.20g、25.1mmol)の溶液を1時間還流させながら加熱し、次いで真空下で濃縮して粗製標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。
工程4:5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン
Figure 0006412102
2−((4−ブロモフェニル)チオ)アセチルクロリド(21g、79mmol)を0〜4℃で1,2−ジクロロエタン(150mL)中の塩化アルミニウム(13.7g、103mmol)の懸濁液に滴下した。その混合物を温め、周囲温度で16時間維持した。その反応混合物を塩酸(1.5M、150mL)に添加し、次いで1,2−ジクロロエタン(3x300mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:30)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.66−7.62(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),3.83(s,2H).
工程5:5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
500mL丸底フラスコに、0〜4℃で1,2−ジクロロエタン(200mL)中の5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン(10.0g、43.7mmol)、続いて3−クロロベンゾペルオキシ酸(22.6g、131mmol)を入れた。その反応物を周囲温度で5時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(150mL)および水(200mL)を添加した。その混合物を1,2−ジクロロエタン(3x500mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(2x200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.15(d,J=1.8Hz,1H),8.08−8.04(m,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),4.13(s,2H).
工程6:5−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
Figure 0006412102
50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.51g、1.9mmol)、ヨードメタン(0.69g、4.9mmol)および1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(0.73mL、4.9mmol)を添加した。その混合物を70℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を併せ、ブライン(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:30)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。GCMS(ES)C10BrOS[M]についての計算値:288、290(1:1)、実測値288、290(1:1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.17(d,J=1.8Hz,1H),8.09−8.07(m,1H),7.91(d,J=6.4Hz,1H),1.65(s,6H).
工程7:ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−1,1−ジオキシド
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.60g、2.1mmol)を入れ、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.450g、10.4mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで水(2mL)により失活させた。その混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.85−7.80(m,3H),6.62(d,J=6.0Hz,1H),5.99(d,J=6.0Hz,1H),1.46(s,3H),1.18(s,3H).
表36は、適切な求電子試薬を使用して、中間体162についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
Figure 0006412102
中間体165
(RおよびS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン
Figure 0006412102
工程1:3−(4−ブロモベンゾイル)−1−ビニルピロリジン−2−オン
Figure 0006412102
カリウムtert−ブトキシド(6.26g、55.8mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中の1−ビニルピロリジン−2−オン(6.20g、55.8mmol)および4−ブロモ安息香酸メチル(10.00g、46.50mmol)の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水(200mL)を添加し、塩酸(1.0M)でpHを7に調整した。得られた混合物をEtOAc(3x200mL)で抽出した。併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中0〜25%EtOAcで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1313BrNO[M+H]の計算値:294,296(1:1),実測値294,296(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.90(d,J=6.6Hz,2H),7.65(d,J=6.6Hz,2H),7.06−6.97(m,1H),4.55−4.50(m,3H),3.77−3.68(m,1H),3.62−3.55(m,1H),2.80−2.71(m,1H),2.37−2.28(m,1H).
工程2:5−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
Figure 0006412102
HCl(8.0M、20.0mL、160mmol)中の3−(4−ブロモベンゾイル)−1−ビニルピロリジン−2−オン(5.0g、17.0mmol)の懸濁液を16時間還流させながら加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。水性層をNaOH(15%水溶液)でpH=13に塩基性化し、DCM(5x20mL)で抽出した。併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中0〜25%EtOAcで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1011BrN[M+H]の計算値:224,226(1:1),実測値224,226(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.74−7.69(m,2H),7.56−7.52(m,2H),4.09−4.02(m,2H),2.96−2.88(m,2H),2.10−2.00(m,2H).
工程3:(SおよびR)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン
アセトニトリル(3mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(0.80g、3.6mmol)の氷***液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(0.67g、4.5mmol)、フッ化水素カリウム(0.84g、11mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.08g、35.7mmol)を順次添加した。その混合物を周囲温度に温め、48時間撹拌し、次いで飽和NaHCO水溶液をpH>7まで添加した。その溶液をEtOAc(3x10mL)で抽出し、併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中の0〜20%DCMで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1112BrFN[M+H]の計算値:294,296(1:1),実測値294,296(1:1);H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.49(d,J=5.4Hz,2H),7.42(d,J=5.4Hz,2H),3.29−3.21(m,1H),3.16−3.08(m,1H),2.60−2.51(m,1H),2.25−2.16(m,1H),2.08−1.94(m,1H),1.89−1.75(m,1H).
中間体166および167
(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジンおよび(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン
Figure 0006412102
工程1:4−ブロモベンゾイルクロリド
Figure 0006412102
亜硫酸ジクロリド(59g、0.50mol)中の4−ブロモ安息香酸(10.0g、49.7mmol)の溶液を80℃で16時間加熱した。次いで、その混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。
工程2:3−(4−ブロモベンゾイル)−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、2.11mL、2.11mmol)を−78℃でTHF(2mL)中の2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、1.0mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで4−ブロモベンゾイルクロリド(0.22g、1.0mmol)を添加した。その反応物を周囲温度に温め、1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。その失活した反応物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中0〜1%EtOAcで溶離することにより残留物を精製して、3−(4−ブロモベンゾイル)−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C1721BrNO4[M+H]の計算値:382,384(1:1),実測値382,384(1:1).
工程3:6−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン
Figure 0006412102
3−(4−ブロモベンゾイル)−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.00g、5.23mmol)を周囲温度でHCl(8.0M、43.6mL、0.520mol)と併せた。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。次いでその反応物を飽和NaCO水溶液(50mL)に注入し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。併せた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中の0〜1%EtOAcで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1113BrN[M+H]の計算値:238,240(1:1),実測値238,240(1:1).
工程4:(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジンおよび(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン
アセトニトリル(10mL)中の6−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン(1.0g、4.2mmol)の溶液に、0〜4℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(3.30g、22.0mmol)、フッ化水素カリウム(3.94g、50.4mmol)、およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.97g、42.0mmol)を順次添加した。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO水溶液(50mL)で反応を失活させ、その後、EtOAc(3x30mL)で抽出した。併せた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中0〜1%DCMで溶離することによりその残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。次いで、それらの標題化合物を下記の手順に従ってChral SFCにより分離した:
使用したカラム:Chiralpak IA、2x25cm
移動相:CO中15%iPrOH
ピークA(I−166):(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン。Tr=4.74分。LRMS(ESI)C1214BrFN[M+H]の計算値:308,310(1:1),実測値308,310(1:1).
ピークB(I−167):(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン。Tr=5.48分。LRMS(ESI)C1214BrFN[M+H]の計算値:308,310(1:1),実測値308,310(1:1).
[実施例1−1]
(シス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
Figure 0006412102
工程1:シス−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)
Figure 0006412102
バイアルに(シス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(I−2;24mg、0.069mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(20mg、0.041mmol)、Pd(dba)(13mg、0.014mmol)および酢酸カリウム(17mg、0.17mmol)を投入した。2−プロパノール(0.75mL)および4−ブロモフルオロベンゼン(19μL、0.17mmol)を添加し、その混合物をNでパージした。次いで、バイアルを密封し、85℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)続いてブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、その後、分取薄層クロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)によってさらに精製して標題化合物(ラセミ)を得た。LRMS(ESI)C2625FNO[M+H]の計算値:442,実測値442。
工程2:(シス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
窒素下、EtOAc(2mL)中のシス−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)(25mg、0.057mmol)の溶液に10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。Hのバルーンを取り外し、EtOH(2mL)およびMeOH(2mL)を添加した。その混合物を数分間、超音波処理し、次いで濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物(ラセミ体)を得た。LRMS(ESI)C1919FNO[M+H]の計算値:352,実測値352。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 11.06(d,J=5.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(m,2H),7.17(m,1H),7.02(m,2H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),4.58(m,1H),3.43(m,1H),2.21(m,1H),1.99(m,1H),1.82−1.90(m,3H),1.66(m,1H),1.45−1.58(m,2H).
[実施例2−1]
(トランス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
Figure 0006412102
工程1:(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)
Figure 0006412102
バイアルに(トランス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(I−3;36.0mg、0.104mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(30mg、0.062mmol)、Pd(dba)(19mg、0.021mmol)および酢酸カリウム(25mg、0.26mmol)を投入した。2−プロパノール(1.0mL)および4−ブロモフルオロベンゼン(28μL、0.26mmol)を添加し、その混合物をNでパージした。次いで、バイアルを密封し、85℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製によって標題化合物(ラセミ)を得た。LRMS(ESI)C2625FNO[M+H]の計算値:442,実測値442。
工程2:(トランス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
EtOAc(4mL)中の(トランス)−2−(4−ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)(45mg、0.057mmol)の溶液にEtOH(1mL)および10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。Hのバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物(ラセミ体)を得た。LRMS(ESI)C1919FNO[M+H]の計算値:352,実測値352。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 11.05(d,J=5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(m,2H),7.18(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),7.09(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.64(m,1H),3.28(m,1H),2.15(m,1H),1.68−1.87(m,5H),1.45(m,1H),1.33(m,1H).
[実施例3−1]
(1R,2R)−2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:(1R,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
バイアルに、(1R,2R)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(I−4;28mg、0.082mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(24mg、0.049mmol)、Pd(dba)(15mg、0.016mmol)、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(36.1mg、0.205mmol)および酢酸カリウム(20.1mg、0.205mmol)を投入した。2−プロパノール(1.0mL)を添加し、その混合物をNでパージした。次いで、バイアルを密封し、85℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)による精製、続いての分取薄層クロマトグラフィー(25%アセトン/ヘキサン)によるさらなる精製によって標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2524FNO[M+H]の計算値:443,実測値443。H NMR(600MHz,CDCl):δ 7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.93(d,J=6.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.45(t,J=7.2Hz,2H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.91(d,J=6.6Hz,1H),6.85(d,J=5.4Hz,1H),5.56(s,2H),4.33(m,1H),3.29(m,1H),2.37(m,1H),1.98−2.10(m,3H),1.91(m,1H),1.80(m,1H),1.41−1.55(m,2H).
工程2:(1R,2R)−2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル
EtOAc(3mL)中の(1R,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(33mg、0.074mmol)の溶液にEtOH(0.5mL)および10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。次いで、Hのバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CHCl)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1818FNO[M+H]の計算値:353,実測値353。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 11.2(s,1H),8.99(s,1H),7.93(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=6.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.72(m,1H),3.30(m,1H),2.16(m,1H),1.67−1.92(m,5H),1.46(m,1H),1.34(m,1H).
表37は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルで出発して、実施例3−1と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、一般手順を変更して、1.75〜2.7当量の間のKPOもしくはKOAc塩基および/または0.11mol%メタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)、および/またはt−アミルアルコール中おおよそ0.1Mで1.2〜1.4当量のアリールブロミドカップリングパートナーを70〜90℃で代替的に用いた。選択ケースでは、EtOAc、MeOHまたはTHFを溶媒として使用して水素化分解反応を行った。
Figure 0006412102
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[実施例3−5]
(1S,2S)−2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
2−プロパノール(70mL)中の(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(I−5;6.24g、18.0mmol)、1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(8.44g、35.9mmol)、Pd(dba)(1.64g、1.80mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ−i−プロピルビフェニル(テトラメチル−tBu−Xphos;2.59g、5.38mmol)の混合物をバイアルに入れ、密封した。その混合物をアルゴンで10分間フラッシュし、次いで85℃で2時間加熱した。その反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2728S[M+H]の計算値:502;実測値502。
工程2:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(8.58g、17.1mmol)およびPd/C(10%;0.85g、0.80mmol)をフラスコの中で併せ、窒素下に置いた。酢酸エチル(100mL)およびTHF(100mL)を添加し、その混合物を真空下で排気してHを再充填した(3x)。その反応混合物を室温、水素(バルーン圧)下で一晩撹拌した。反応混合物のセライトによる濾過によって触媒を除去し、そのセライトをEtOAcですすいだ。得られた濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜6%MeOH/DCM)によって精製し、MeOHで研和して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2022S[M+H]の計算値:412,実測値412。H NMR(600MHz,DMSO−d):δ 11.1(s,1H),8.66(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),7.22(m,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),4.70(m,1H),3.35(m,1H),3.10(s,3H),2.16(m,1H),1.68−1.91(m,5H),1.46(m,1H),1.33(m,1H).
表38は、実施例4および5の化合物の合成の際に用いた中間体を開示するものである。中間体I−168からI−170は、中間体I−8およびI−9の製造の際に用いたものに類似した手順を用いて、かつ実施例3−1への一般手順を用いて製造した。
Figure 0006412102
[実施例4−1、4−2、4−3および4−4]
(1R,2R,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−1)
(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−2)
(1R,2R,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−3)
(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−4)
Figure 0006412102
工程1:(1R,2R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリルおよび
(1S,2S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
DMSO(2.0mL)中の(ラセミ)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル(I−168;77mg、0.20mmol)の溶液にIBX(安定化したもの、45重量%;312mg、0.502mmol)を添加し、その混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和Naおよび飽和NaHCOとともに30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製ケトン、(4aおよび4b)を精製せずに次の工程に使用した。
工程2:標題化合物4−1、4−2、4−3および4−4
MeOH/THF中の、前の工程からの粗製ケトン(70.0mg、0.183mmol)、(s)−1−シクロプロピルエチルアミン(150μL、1.47mmol)および酢酸(84.0μL、1.47mmol)の混合物に、NaCNBH(28.8mg、0.458mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcおよび飽和NaHCOで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ドライローディング、0〜20%MeOH/DCM)によって精製して、2つのジアステレオマーを各々が含有する2つの混合物を得た。それら2つの混合物を別々にキラル分離に付して4つのジアステレオマーを得た:
使用したカラム:Phenomenex Lux−4 IC、2.1x25cm、5μM。
移動相:39%/61%MeOH/CO(25%ジメチルアミン変性剤含有)
流量:62mL/分、実行時間7分
波長:220nm。
ジアステレオマー1;実施例4−1:(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
LRMS(ESI)C2428ClNO[M+H]の計算値:451,実測値451。H NMR(600MHz,Acetone−d):δ 10.1(s,1H),8.09(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.27−7.29(m,3H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),4.64(td,J=12.0,3.6Hz,1H),3.96(t,J=12.0Hz,1H),3.33(d,J=21.0Hz,1H),2.50−2.58(m,1H),2.16−2.30(m,2H),1.87−2.08(m,3H),1.60−1.68(m,2H),1.17(s,3H),0.70−0.80(m,1H),0.50−0.58(m,1H),0.34−0.46(m,2H),0.18−0.23(m,1H).
ジアステレオマー2:実施例4−2:(1R,2R,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
LRMS(ESI)C2428ClNO[M+H]の計算値:451,実測値451。
ジアステレオマー3;実施例4−3:(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
LRMS(ESI)C2428ClNO[M+H]の計算値:451,実測値451。
ジアステレオマー4;実施例4−4:(1R,2R,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
LRMS(ESI)C2428ClNO[M+H]の計算値:451,実測値451。H NMR(600MHz,Acetone−d):δ 10.1(s,1H),8.09(s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.27−7.29(m,3H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),4.64−4.69(m,1H),3.59(t,J=10.2Hz,1H),3.00−3.12(m,1H),2.49−2.56(m,1H),2.05−2.26(m,5H),1.26−1.70(m,3H),1.16(s,3H),0.70−0.80(m,1H),0.40−0.49(m,2H),0.24−0.38(m,1H),0.10−0.17(m,1H).
[実施例5−1および5−2]
(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−1)および
(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−2)
Figure 0006412102
工程1:(1S,2S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
DMSO(14mL)中の(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル(I−170;0.55g、1.4mmol)の溶液にIBX(安定化したもの、45重量%;2.1g、3.4mmol)を添加した。その混合物を50℃で加熱し、2.5時間保持した。その反応物を室温に冷却し、水(70mL)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)および重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)の混合物で希釈し、20分間、強撹拌した。その反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C1916ClFN[M+H]の計算値:400,実測値400。
工程2:(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−1)および(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−2)
THF(2.3mL)とMeOH(2.3mL)の混合物中の(1S,2S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(0.18g、0.45mmol)の懸濁液に、ジメチルアミン(0.16g、3.6mmol)および酢酸(0.21mL、3.6mmol)を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.71g、1.1mmol)を添加し、その反応混合物をさらに18時間、室温で撹拌させておいた。その反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(DCM/MeOH)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ピークA、実施例5−1.LRMS(ESI)C2123ClFNO[M+H]の計算値:429,実測値429。H NMR(600MHz,DMSO−d)δ 11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.47(s,1H),7.84−7.78(m,1H),7.43−7.36(m,2H),7.24−7.19(m,1H),6.61(d,J=7.4Hz,1H),4.80−4.74(m,1H),3.59−3.52(m,1H),2.43−2.35(m,1H),2.19(s,6H),2.14−2.10(m,2H),2.06−1.99(m,1H),1.90−1.82(m,1H),1.68−1.61(m,1H),1.61−1.53(m,1H).
ピークBを逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して実施例5−2を得た。LRMS(ESI)C2123ClFNO[M+H]の計算値:429,実測値429。H NMR(600MHz,DMSO−d)δ 11.10(d,J=5.7Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(dd,J=12.4,2.5Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),7.21(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),6.64(d,J=7.3Hz,1H),4.75−4.67(m,1H),3.46−3.39(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.23−2.15(m,7H),1.94−1.89(m,2H),1.86−1.80(m,1H),1.77−1.69(m,1H),1.54−1.44(m,1H).
表39は、適切に置換されたヒドロキシ含有中間体およびアミンで出発して、逐次的酸化および還元アミノ化反応により、実施例5−1および5−2のものに類似した様式で調製した実施例5−3から5−28を含む。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
[実施例6−1]
(1S,2S)−2−(3−((3−(アミノメチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
実施例3−16(0.29g、0.63mmol)が入っているフラスコにHCl−MeOH溶液を添加し、得られた混合物を16時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して、(1S,2S)−2−(3−((3−(アミノメチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(HCl塩)を得た。LRMS(ESI)C2023O[M+H]の計算値:363,実測値363。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 11.12(d,J=5.6Hz,1H),8.41(br,3H),8.15(s,1H),7.78−7.76(m,1H),7.55(s,1H),7.34−7.30(m,1H),7.27−7.19(m,1H),6.99−6.95(m,1H),6.66(d,J=7.2Hz,1H),4.69−4.63(m,1H),3.98(d,J=5.2Hz,2H),2.70−2.64(m,1H),2.18−2.15(m,1H),1.91−1.88(m,2H),1.79−1.73(m,3H),1.69−1.33(m,2H).
表40は、実施例6−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
Figure 0006412102
[実施例7−1]
(1S,2S)−2−(3−((3−((S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルeカルボニトリル
Figure 0006412102
EtOAc中のHClの溶液(1.0M、1.5mL)に(R)−N−((S)−1−(3−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例3−55;12mg、0.020mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮後、得られた残留物を分取HPLC(計器:YMC−Actus、カラム:Triart C−18 150x30mm;5μM、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2122O[M+H]+の計算値:431,実測値431。
表41は、実施例7−1に類似した手法で調製した実施例を開示するものである。
Figure 0006412102
[実施例8−1]
2−(アミノメチル)−4−((1−(1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006412102
HCl(1.0M、10mL)中の実施例3−40(10mg、0.020mmol)の混合物を4時間還流させた。溶媒の除去後、残留物を分取HPLCによって精製して2−(アミノメチル)−4−((1−(1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た。LRMS(ESI)C2228S[M+H]の計算値:470,実測値470。
[実施例9−1および9−2]
(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリルおよび
(RまたはS)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ(−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル
Figure 0006412102
工程1:1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン
Figure 0006412102
100mL三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(0.23g、0.99mmol)の溶液を添加した。その溶液を窒素下に置き、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(0.4mL、2.5M)を滴下し、得られた溶液を30分間、同じ温度で撹拌した。2,2−ジフルオロ酢酸エチル(0.14g、1.1mmol)をその混合物に滴下し、得られた溶液をさらに1時間、−78℃で撹拌した。塩酸(2.0mL、1.0M)の注意深い添加によって反応を失活させた。その混合物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエタン−1−オンを得た。GCMS CBrFO[M]についての計算値:234、実測値234。
工程2:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(2,2−ジフルオロアセチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに(1S,2S)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサン−1−カルボニトリル(I−7;0.50g、1.4mmol)、1−(4−ブロモフェニル)2,2−ジフルオロエタン−1−オン(0.67g、2.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.33g、0.36mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.45g、1.0mmol)、酢酸カリウム(0.28g、2.8mmol)およびイソプロパノール(50mL)を入れた。得られた混合物を16時間、80℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1:10)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2826[M+H]の計算値:502,実測値502。
工程3:N−(1−(4−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマー混合物)
Figure 0006412102
窒素でパージした100mL丸底フラスコに(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(2,2−ジフルオロアセチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(0.25g、0.50mmol)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.12g、0.99mmol)、チタンイソプロポキシド(0.28g、1.0mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)を入れた。その混合物を4時間、80℃で撹拌し、周囲温度に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(93mg、1.5mmol)を少しずつ添加した。その混合物を3時間、周囲温度で撹拌し、水(50mL)によって失活させた。固形物を濾別し、得られた濾液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。併せた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。LRMS.(ESI) C3237S[M+H]の計算値:607,実測値607。
工程4:(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリルおよび(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル
50mL丸底フラスコに、N−(1−(4−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマー混合物)(0.25g、0.50mmol)、炭素担持10%パラジウム(0.20g)、酢酸エチル(20mL)および塩酸(1mL、1M)を入れた。得られた混合物を5時間、周囲温度で、水素(2気圧)下で撹拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、(1S,2S)−2−(3−[[4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ]−4−オキソ−1H,4H,5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル(ジアステレオマーの混合物)を得た。その固形物を次の条件でChiral−Prep−HPLCにより精製した:カラム、Chiralpak IA、2x25cm、5μm;移動相、ヘキサンおよびエタノール(30分間、40.0%エタノールを保持);検出器、UV254/220nm。これにより、(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル(9−1)LRMS(ESI)C2123O[M+H]の計算値:413,実測値413;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),5.93(d,J=4.4Hz,1H),4.81−4.61(m,1H),4.12−3.95(m,1H),3.33(d,J=11.2Hz,1H),2.21(d,J=11.2Hz,3H),1.91−1.75(m,5H),1.77−1.33(m,3H)and(S or R)−2−(1−(3−(4−(1−Amino−2,2−difluoroethyl)phenylamino)−4−oxo−4,5−dihydro−1H−pyrazolo[4,3−c]pyridin−1−yl)cyclohexyl)acetonitrile(9−2)LRMS(ESI)C2123O[M+H]の計算値:413,実測値413;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.09(d,J=5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),5.93(d,J=4.4Hz,1H),4.72−4.65(m,1H),4.06−4.01(m,1H),3.33(d,J=11.2Hz,1H),2.20(d,J=11.8Hz,2H),1.91−1.75(m,5H),1.87−1.33(m,4H)を得た。
表42は、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの代わりにジメチルアミンを使用して、実施例9−1および9−2に関して上で説明したのと同様の手順で調製した化合物を明らかにするものである。
Figure 0006412102
[実施例10−1]
ラセミ−(1S,2S)−2−(3−((4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ジアステレオマーの混合物)
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、メタノール(10mL)中の実施例9b(0.13g、0.26mmol)の溶液を入れた。水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.79mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を3時間、周囲温度で撹拌した。水(20mL)を反応物に添加し、その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物のラセミ混合物を得た。LRMS(ESI)C28282[M+H]の計算値:504,実測値504。
工程2:(1S,2S)−2−(3−((4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ジアステレオマーの混合物)
実施例3−1について上で説明したのと同様の手順で脱保護を進めて10−1のジアステレオマー混合物を得た。LRMS(ESI)C2222[M+H]の計算値:414,実測値414;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.11−5.82(m,2H),4.72−4.64(m,2H),3.38−3.35(m,1H),2.20(d,J=10.0Hz,2H),1.95−1.13(m,6H).
[実施例11−1]
(1S,2S)−2−(3−((3−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ジアステレオマーの混合物)
Figure 0006412102
THF(1mL)中の(1S,2S)−2−{4−オキソ−3−[3−(2,2,4−トリメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボニトリル(実施例3−38のジアステレオマー混合物;10mg、0.022mmol)の懸濁液にHCl(0.4mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で8時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLC(下記の方法)によって精製して標題化合物(ジアステレオマーの混合物)を得た。LRMS(ESI)C2225[M+H]の計算値:408,実測値408。
計器:Gilson 215
カラム:ASB C−18、150x25mm、5μM
移動相A:水(0.01mol/L 重炭酸アンモニウム)
移動相B:アセトニトリル(中性)
[実施例12−1]
(1S,2S)−2−(3−(イソインドリン−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(TFA塩)
Figure 0006412102
DCM(0.5mL)中の5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(実施例3−16について記載したのと類似の手法で調製したもの;35mg、0.062mmol)の撹拌溶液にTFA(0.5mL)を添加した。得られた溶液を室温でおおよそ3時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮して粗製残留物を得、それをMeOH(2mL)に溶かし、質量トリガー逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物をTFA塩として得た。LRMS C2123O[M+H]についての計算値:375、実測値375。HNMR(600MHz,DMSO−d):δ 11.07(d,J=5.4Hz,1H),9.24(br s,2H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=7.2Hz,1H),4.66(dt,J=10.8,4.2Hz,1H),4.47(br t,J=4.8Hz,2H),4.41(br t,J=5.4Hz,2H),3.31(水ピークとオーバーラップしているm,1H)2.16(br d,J=10.8Hz,1H),1.86−1.71(m,4H),1.47(br q,J=12.6Hz,1H),1.32(br q,J=13.2Hz,1H).
表43は、実施例12−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
[実施例13−1]
5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
Figure 0006412102
工程1:5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル(ジアステレオマーの混合物)
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mL丸底フラスコに、I−3(0.80g、2.3mmol)、I−106(0.70g、2.7mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.70g、1.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)−クロロホルム(0.70g、0.68mmol)、酢酸カリウム(0.30g、3.1mmol)およびイソプロパノール(20mL)を入れた。得られた混合物を6時間、80℃で撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/3)によって精製して標題化合物(ジアステレオマーの混合物)を得た:LRMS(ESI)C3132[M+H]の計算値:522,実測値522。
工程2:5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
Figure 0006412102
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mL丸底フラスコに、13−1a(ジアステレオマーの混合物;0.15g、0.29mmol)、メタノール(10mL)、水酸化ナトリウム(50.0mg、1.25mmol)および水(10mL)を入れた。得られた混合物を3時間、15℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物(ジアステレオマーの混合物)を得た。LRMS(ESI)C3030[M+H]の計算値:508,実測値508。
工程3:5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
5−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)を得るために、実施例3−1について説明したのと同様の脱保護。LRMS(ESI)C2324[M+H]の計算値:418,実測値418;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.04(br s,1H),7.95(br s,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=10.8Hz,1H),7.21(d,J=10.0Hz,1H),7.11(d,J=10.8Hz,1H),6.66(d,J=10.0Hz,1H),4.71−4.62(m,1H),3.14−3.04(m,4H),2.27−2.14(m,1H),1.89−1.75(m,5H),1.64−1.38(m,3H).
[実施例14−1]
ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:シスおよびトランス−6−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)
Figure 0006412102
EtOH(4mL)中のスピロ[2.5]オクタ−5−エン−6−カルボニトリル(I−110;1.38g、10.4mmol)、DBU(0.32g、2.2mmol)および4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;0.25g、1.1mmol)の混合物を密封ベッセルの中で7日間、100℃で撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル(Hex:EtOAc=5:1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)の個々のシス/トランス異性体を得た。
トランス異性体14−1a:H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.48(d,J=6.4Hz,1H),7.11−6.96(m,5H),6.43(d,J=6.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.11(br,2H),3.92−3.85(m,1H),3.05−2.98(m,1H),1.93−1.77(m,2H),1.66−1.55(m,2H),1.07−1.02(m,1H),0.69−0.66(m,1H),0.16−0.10(m,2H),0.03−0.00(m,2H).
シス異性体14−1b:H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.76(d,J=6.4Hz,1H),7.42−7.4(m,2H),7.35−7.25(m,3H),6.78(d,J=6.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.42(br,2H),4.31−4.26(m,1H),3.31−3.27(m,1H),2.71−2.61(m,1H),2.14−2.06(m,2H),1.85−1.78(m,1H),1.57−1.46(m,1H),1.33−1.21(m,1H),0.81−0.72(m,2H),0.56−0.52(m,1H),0.34−0.31(m,2H).
工程2:ラセミ−トランス−6−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
Figure 0006412102
i−PrOH(0.5mL)中のトランス−6−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ;50mg、0.13mmol)およびKOAc(34mg、0.34mmol)の懸濁液に窒素雰囲気下でPd(dba)(27mg、0.030mmol)、tBuXPhos(34mg、0.080mmol)および1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(40mg、0.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を、1時間、マイクロ波照射を用いて105℃に加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を分取TLC(シリカゲル、Hex:EtOAc=1:1)によって精製して、ラセミ−トランス−6−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリルを得た。LRMS C2930S[M+H]の計算値:528;実測値528;H NMR(CDCl,400MHz):δ 7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.89−7.87(m,2H),7.63−7.59(m,3H),7.55−7.53(m,2H),7.48−7.4(m,3H),6.94(d,J=6.0Hz,1H),5.6(s,2H),4.45−4.38(m,1H),3.52−3.45(m,1H),3.03(s,3H),2.37−2.23(m,2H),2.11−2.01(m,2H),1.51−1.47(m,1H),1.14−1.08(m,1H),0.59−0.47(m,4H).
工程3:ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
THF/EtOAc(1mL、1/1)中のラセミ14−1c(37mg、0.070mmol)およびPd/C(10mg)の混合物を室温、H(15psi)下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をMeOH、続いてTHFで洗浄して、ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C2225S[M+H]の計算値:438,実測値438。H NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.18(s,1H),8.72(s,1H),7.88−7.79(m,4H),7.32−7.24(m,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),4.90−4.79(m,1H),3.49−3.42(m,1H),3.14(s,3H),2.31−2.24(m,1H),2.04−1.91(m,3H),1.44−1.41(m,1H),1.00−0.98(m,1H),0.50−0.36(m,4H).
表44は、適切な中間体を使用して、実施例14−1について説明したものに類似した手法で調製した実施例を開示するものである。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
[実施例15]
(1S,2S)−2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(I−10;52mg、0.20mmol)、2−(4−ブロモフェニル)オキサゾール(53.8mg、0.240mmol)、Pd(dba)(22mg、0.024mmol)、t−Bu−XPhos(20.4mg、0.0480mmol)および酢酸カリウム(39.3mg、0.400mmol)および2−プロパノール(2.50mL)をバイアルに添加し、そのバイアルを密封し、排気/アルゴン再充填によって脱気した。得られた混合物を85℃で2時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFA変性剤を含有する水中の5%〜50%アセトニトリル)によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて標題化合物(TFA塩)を得た。LRMS(ESI)C2221[M+H]の計算値:401,実測値401。H NMR(600MHz,DMSO−d)δ 11.20(d,1H,J=5.7Hz),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,2H,J=8.5Hz),7.85(d,2H,J=8.5Hz),7.35(s,1H),7.29(dd,1H,J=7.3,5.8Hz),6.75(d,1H,J=7.4Hz),4.77(m,1H),2.25(d,1H,J=11.1Hz),1.96(m,2H),1.84(m,3H),1.56(m,1H),1.44(m,1H).
表45は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルピリドンおよびブロミドで出発して、実施例15−1と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、70〜90℃で、溶媒としてのDMFまたはDMFと2−プロパノールの混合物中のPd(dba)・CHClを代替的に用いた。実施例15−33、15−37および15−38については、水(NHHCO含有)中10%ACNの移動相での陰イオンモードLRMSを分析に使用した。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
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Figure 0006412102
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Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
[実施例16−1]
4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸・HCl
Figure 0006412102
工程1:4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸tert−ブチル
Figure 0006412102
(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(I−10;100mg、0.389mmol)、4−ブロモ安息香酸tert−ブチル(90μL、0.47mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(33.0mg、0.078mmol)および酢酸カリウム(114mg、1.17mmol)をマイクロ波バイアルの中で併せ、2−プロパノール(2mL)に溶解した。アルゴンで10分間バブリングし、その後、Pd(dba)(35.6mg、0.0390mmol)を添加した。次いで、バイアルを密封し、さらなるアルゴンでフラッシュした。反応物を85℃で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、ヘキサン中25〜75%酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下で濃縮して、4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C24283[M+H]の計算値:434,実測値434。
工程2:4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸(HCl塩)
4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸tert−ブチル(150mg、0.346mmol)を塩酸(5.0mL、20mmol、ジオキサン中4.0M)に溶解し、室温で30分間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮して、4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸(HCl塩)を得た。LRMS(ESI)C2020[M+H]の計算値:378,実測値378。H NMR(500MHz,DMSO−d):δ 11.16(s,1H),8.50(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.25(t,J=6.0Hz,1H),6.70(d,J=7.0Hz,1H),4.77−4.69(m,1H),3.40−3.33(m,1H),2.24−2.17(m,1H),1.93−187(m,2H),1.83−1.70(m,3H),1.54−1.45(m,1H),1.42−1.34(m,1H).
表46は、実施例16−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。選択ケースでは、その一般手順を変更して、酸としてHClまたはTFAを、および溶媒としてDCMまたはジオキサンを代替的に用いた。
Figure 0006412102
[実施例17−1]
(1R,4Sおよび1S,4R)−4−(4−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006412102
工程1:4−(4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−エチル
Figure 0006412102
I−161から、4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸tert−ブチル(実施例16−1a)について説明したのと同様の手順で、4−(4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−エチルを合成した。LRMS(ESI)C3540[M+H]の計算値:594,実測値594。
工程2:(1R,4Sおよび1S,4R)−4−(4−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(1mL)中の4−(4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−エチル(38mg、0.075mmol)の混合物に、0℃で水(3mL)中の水酸化リチウム(9.04mg、0.377mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を4時間、周囲温度で撹拌し、次いで0.067Mリン酸水素二ナトリウムと0.067M一塩基性リン酸カリウムの1:19緩衝溶液でpHを6に調整した。その溶液を酢酸エチル(30mL)で抽出し、水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;40〜56%アセトニトリル/水)によって精製して、(1R,4Sおよび1S,4R)−4−(4−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を得た。LRMS(ESI)C2630[M+H]の計算値:476,実測値476;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.05(br s,1H),11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),4.73−4.65(m,2H),2.25−2.22(m,2H),1.94−1.70(m,14H),1.65−1.35(m,2H).
表47は、実施例17について説明したのと同様の方法で調製した実施例を開示するものである。
Figure 0006412102
[実施例18−1]
5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0006412102
50mL三つ口丸底フラスコに、(1S,2S)−2−(3−{[(1Sおよび1R)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(実施例12−3;70mg、0.18mmol)、トリエチルアミン(36.5mg、0.360mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(59mg、0.27mmol)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。その混合物を50分間、周囲温度で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取TLC(100%酢酸エチル)によって精製して、5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C2733[M+H]の計算値:489,実測値489;H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 11.09(br s,1H),8.04(s,1H),7.55−7.53(m,2H),7.20−7.15(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.90−4.81(m,1H),4.69−4.41(m,3H),3.38−3.31(m,1H),2.19−2.11(m,1H),1.89−1.35(m,10H),1.42(s,9H).
[実施例19−1および19−2]
(1S,2S)−2−(3−(((SまたはR)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−(((SまたはR)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
50mL三つ口丸底フラスコの中で(1S,2S)−2−(3−{[(1Sおよび1R)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(実施例12−3;0.16g、0.41mmol)をメタノール(10mL)およびプロパン−2−オン(2.0mL)に溶解した。その混合物を40分間、周囲温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、8.2mmol)を0℃で数回に分けて添加した。その混合物をさらに16時間、周囲温度で撹拌した。水(10mL)で反応を失活させ、ジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いてDCM中2〜10%MeOHで溶離することにより残留物を精製して、(1S,2S)−2−(3−(2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。次の条件:カラム、Chiralpak IA、移動相、ヘキサン(0.2%イソプロパノール含有)およびイソプロパノール(15%、ヘキサンを12分間保持);検出器、UV254/220nmを用いて、Chiral−Prep HPLCにより、このラセミ生成物を分離して、(1S,2S)−2−(3−(((SまたはR)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−(((RまたはS)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。

ピークA(19−1):Tr=9.72分。LRMS(ESI)C2531O[M+H]の計算値:431,実測値431;
H NMR(400MHz,CDOD)δ 7.69(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.19(m,2H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),4.61−4.54(m,2H),4.36−4.18(m,2H),3.48−3.33(m,2H),2.34−2.31(m,1H),2.14−1.82(m,5H),1.67−1.45(m,5H),1.30−1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.19(d,J=6.3Hz,3H).
ピークB(19−2):Tr=12.74分。LRMS(ESI)C2531O[M+H]の計算値:431,実測値431;
H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.65(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.24−7.19(m,2H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.61−4.54(m,2H),4.36−4.18(m,2H),3.45−3.33(m,2H),2.33−2.29(m,1H),2.13−1.82(m,5H),1.67−1.43(m,5H),1.30−1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.19(d,J=6.3Hz,3H).
[実施例20−1]
(1S,2S)−2−(3−((4−((1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
Figure 0006412102
25mL三つ口丸底フラスコに、3−(4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(1R,3S,5S)−tert−ブチル(実施例3−166;29mg、0.050mmol)の溶液を酢酸エチル(8mL)に溶解した。塩化水素ガスでその溶液をバブリングして飽和溶液を得、次いでその混合物を2時間、0℃で撹拌した。その反応物を濾過し、固形物をエーテル(50mL)で洗浄して、(1S,2S)−2−(3−((4−((1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩を得た。LRMS(ESI)C2631O[M+H]の計算値:443,実測値443;H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.22−7.17(m,3H),6.65(d,J=7.5Hz,1H),4.59−4.51(m,1H),4.12−4.03(m,2H),3.39−3.33(m,1H),3.18−3.09(m,1H),2.29−2.21(m,1H),2.18−1.51(m,15H).
表48は、実施例3−165で出発して、実施例20−1と類似に調製した実施例を開示するものである。
Figure 0006412102
[実施例21−1]
(1S,2S)−2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、酢酸カリウム(56.5mg、0.576mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’4’6−トリイソプロピルビフェニル(92mg、0.22mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(75mg、0.072mmol)、5−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(I−162f;0.10g、0.34mmol)、(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(I−1;0.10g、0.29mmol)および2−プロパノール(30mL)を添加した。その混合物を4時間、80℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却し、固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離することにより残留物を精製して、(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C3030S[M+H]の計算値:556,実測値556。
工程2:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
50mL丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム(22.5mg、0.594mmol)をメタノール(20mL)中の(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(0.11g、0.20mmol)に添加した。その混合物を3時間、周囲温度で撹拌した。混合物を水(3mL)により失活させ、次いで酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製して、(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C3032S[M+H]の計算値:558,実測値558。
工程3:O−(5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアート
Figure 0006412102
25mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(5mL)中の(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(20mg、0.036mmol)の溶液を入れ、続いて4−ジメチルアミノピリジン(87mg、7.2μmol)およびジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(9.6mg、0.054mmol)を添加した。その混合物を30分間、周囲温度で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離する分取TLCによって残留物を精製して、O−(5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアートを得た。LRMS(ESI)C3434[M+H]の計算値:668,実測値668。
工程4:(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 0006412102
50mL三つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、トルエン(20mL)中の2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(26mg、0.16mmol)、O−(5−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアート(0.10g、0.16mmol)およびトリブチルスタンナン(92mg、0.31mmol)の溶液を入れた。その溶液を1時間、110℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して、(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C3032S[M+H]の計算値:542,実測値542。
工程5:(1S,2S)−2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベン(ゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
25mL丸底フラスコに、炭素担持パラジウム(80mg、0.075mmol、10重量%)、(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(75mg、0.14mmol)および酢酸エチル(15mL)を添加した。その混合物を16時間、周囲温度で、水素雰囲気(1.5気圧)下で撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、(1S,2S)−2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベン(ゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C2326S[M+H]の計算値:452,実測値452;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.18(s,1H),8.64(s,1H),7.75(d,J=9.6Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=6.4Hz,1H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),4.76(d,J=5.2Hz,1H),3.38−3.33(m,1H),3.15(s,2H),2.36−2.21(m,1H),1.94−1.78(m,3H),1.38(s,6H),0.65(d,J=6.6Hz,3H).
表49は、適切なチオフェン中間体で出発して、実施例21−1のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
Figure 0006412102
[実施例22−1および22−2]
(1R,2Sまたは1S,2R)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルおよび(1R,2Sまたは1S,2R)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
工程1:(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルおよび(1S,2Sおよび1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
25mL丸底フラスコに、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(1.90g、12.5mmol)、4−ヒドロキシシクロペンタ−1−エンカルボニトリル(34.1mg、0.312mmol)、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;1.50g、6.24mmol)およびアセトニトリル(7mL)を入れた。その混合物を6時間、80℃で撹拌した。混合物を冷却し、水(20mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を水(3x50mL)およびブライン(3x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(2:3)で溶離することにより残留物を精製して、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル(LRMS(ESI)C1920[M+H]の計算値:350,実測値350)および(1S,2Sおよび1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル(LRMS(ESI)C1920[M+H]の計算値:350,実測値350)を、各々、RヒドロキシジアステレオマーとSヒドロキシジアステレオマー両方のラセミ混合物として得た。
工程2:(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
50mL丸底フラスコに、酢酸カリウム(0.20g、2.0mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(85mg、0.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(0.10g、0.10mmol)、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル(0.35g、1.0mmol)、1−ブロモ−4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゼン(0.33g、1.2mmol)、イソプロパノール(40mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を入れた。その混合物を窒素で脱気し(x3)、次いで6時間、80℃で撹拌した。混合物を冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中10〜50%EtOAcで溶離することにより残留物を精製して、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルをRヒドロキシジアステレオマーとSヒドロキシジアステレオマー両方のラセミ混合物として得た。LRMS(ESI)C2932S[M+H]の計算値:546,実測値546。
工程3:(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−オキソシクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、アセトン(50mL)中の(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル(0.46g、0.42mmol)およびジョーンズ試薬(希硫酸中1.8M、3.0mL、1.7mmol)を入れた。その混合物を10分間、0℃で撹拌した。混合物を冷却し、イソプロパノール(10mL)を添加した。その混合物を30分間、0℃で撹拌し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1.5:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C2930S[M+H]の計算値:544,実測値544。
工程4:(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006412102
100mL丸底フラスコに、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−オキソシクロペンタンカルボニトリル(0.24g、0.44mmol)およびDCM(15mL)を入れた。その混合物を窒素で脱気し(x3)、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.98g、4.4mmol)を0℃で滴下した。その混合物を4時間、0℃で撹拌した。水(20mL)を添加し、得られた溶液を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で溶離することにより残留物を精製して、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C2930S[M+H]の計算値:566,実測値566。
工程5:(1S,2Rまたは1R,2S)−2−(3−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルおよび(1S,2Rまたは1R,2S)−2−(3−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
50mL丸底フラスコに、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル(0.16g、0.33mmol)、ジクロロメタン(5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。その混合物を6時間、周囲温度で撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;30〜60%アセトニトリル/(0.05%重炭酸アンモニウムを含有する水))によって精製して、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(3−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルを得た。次の条件を用いてChiral−Prep HPLCによりこのラセミ生成物を分離した:カラム、Chiralpak IB;移動相、ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)(2:1、17分間);検出器、UV220/254nm。
ピークA(22−1):(1R,2Sまたは1S,2R)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル。Tr=15分。LRMS(ESI)C2224S[M+H]の計算値:476,実測値476;H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 11.26(br s,1H),8.79(br s,1H),7.91(d,J=5.7Hz,2H),7.66(d,J=9.0Hz,2H),7.34−7.30(m,1H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),5.60−5.54(m,1H),3.95−3.89(m,1H),3.01−2.73(m,4H),1.24(s,9H).
ピークB(22−2):(1S,2Rまたは1R,2S)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル。Tr=18分。LRMS(ESI)C2224S[M+H]の計算値:476,実測値476;H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 11.27(br s,1H),8.79(br s,1H),7.91(d,J=5.7Hz,2H),7.66(d,J=9.0Hz,2H),7.34−7.30(m,1H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),5.58−5.54(m,1H),3.97−3.89(m,1H),3.02−2.73(m,4H),1.24(s,9H).
表50は、2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルの適切なジアステレオマーおよびアリールブロミドで出発して、実施例22−1および22−2のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
生物学的アッセイ
Jak生化学HTRFアッセイプロトコル
JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2の活性を阻害する化合物の能力を、各酵素についての組換え精製GST標識触媒ドメイン(Invitrogen JAK1 #M4290、JAK2 #M4290、JAK3 #M4290、Tyk2 #M4290)を使用して、HTRF形式生化学アッセイで測定した。これらの反応は、共通ペプチド基質、LCB−EQEDEPEGDYFEWLW−NH2(社内)を用いた。基本アッセイプロトコルは次のとおりである:先ず、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを使用してDMSO中の希釈化合物(250nL)を乾燥385ウェルBlackプレート(Greiner #781076)のウェルに分配した。続いての試薬添加は、Agilent Bravoを用いた。次に、1Xアッセイバッファー(Invtrogenキナーゼバッファー#PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中の1.11X酵素および1.11基質(18μL)をウェルに添加し、振盪し、次いで、30分間室温でプレインキュベートして化合物結合を平衡させた。平衡後、1Xアッセイバッファー中の10X ATP(2μL)を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で120分間インキュベートした。インキュベーション終了時に、20μLの2X停止バッファー(ストレプトアビジン−Dylight 650(Thermo #84547B/100mL)、Eu標識pY20抗体(Perkin Elmer #AD0067)、EDTA、HEPES、およびTriton)を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、次いで60分間、室温でインキュベートし、次いでPerkin Elmer Envision(λex=337nm、λem=665および615nm、TRF遅延時間=20μs)で読み取った。HTRFシグナル=10,000*665nm 読み取り/615nm 読み取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのHTRFシグナルの阻害率を算出した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを4パラメータ用量反応方程式とフィッティングして、IC50値を算出した。
最終反応条件は、次のとおりであった:
Figure 0006412102
試験した化合物濃度は、1.25%残留DMSOを伴う、1496、499、175、49.9、18.7、6.2、2.1、0.75、0.24、0.075および0.0125nMであった。
生物学的データ
本発明の実施例をJAK1およびJAK2インビトロ結合アッセイで評価した。次の表は、JAK1 IC50およびJAK2 IC50値として本発明について開示する生物学的データを表にしたものである。
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102
Figure 0006412102

Claims (19)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 0006412102
    (式中、
    Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
    nは、0、1、2、3または4であり;
    mは、0、1、2、3または4であり;
    pは、0、1、2、3または4であり;
    は、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    1−10アルキルチオC0−10アルキル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    −SONH
    −SONH(C1−10アルキル)、
    −SON(C1−10アルキル)
    −SOCF
    −SOCFH、
    1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
    1−4アシルアミノC0−10アルキル、
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、
    シアノ、
    (C1−6アルキル)シアノ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;および
    2個のRは、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;
    は、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルホニル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    −SOCF
    −SOCFH、
    1−10アルキルスルフィニル、
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、
    シアノ、
    (C1−6アルキル)シアノ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;および
    2個のRは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;ならびに
    およびRは、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよく;
    は、
    ハロゲン、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
    アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    オキソ(=O)、
    −SONH
    −SONH(C1−10アルキル)、
    −SON(C1−10アルキル)
    −SOCF
    −SOCFH、
    1−10アルキルスルフィニル、
    アミノ、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2
    ヒドロキシ、
    (C1−10アルキル)OH、
    1−10アルコキシ、
    (C1−10アルキル)シアノ、
    シアノ、および
    1−6ハロアルキル
    から独立して選択され;および
    は、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、COH、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C−Cアルキル、NO、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SO1−6アルキル、−SOCF、−SOCFH、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから選択される1、2または3個のR置換基で置換されていてもよい)
    もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
  2. が、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;および2個のRが、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;およびRが、1、2、3または4個のR置換基で各々置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
  3. Aが、フェニル、イソインドリニル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、キノリニル、ピリジニル、
    Figure 0006412102
    2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルから選択される、請求項2に記載の化合物。
  4. が、フルオロ、メチルスルホニル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルスルファモイル、スルファモイル、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、ピラゾリルカルバモイルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル、イロプロピルスルファモイル、ベンジルスルファモイル、(シクロプロピルメチル)スルファモイル、エチルスルホモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、トリアゾリルメチル、ピロリジニルカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、モルホリニルメチル、1−ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ(メチルプロピル)、1−ヒドロキシ(メチルプロピル)、ヒドロキシプロピル、エチルヒドロキシ、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、ジオキソラニル、メチルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、tert−ブチル、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、(エチル)アミノメチル、ピロリジニルスルホニルメチル、トリフルオロエチル、(2,2,2,−トリフルオロエチル)、カルボキシ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、1−(メチルアミノ)エチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、アミノエチル、1−アミノエチル、ピロリジニル、メチルエチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルファニルメチル、3−ヒドロキシ(ジメチルプロピル)、トリアゾリルメチル、3−ヒドロキシ−2,2,−ジメチルプロピル、およびメトキシエチルから選択され;Rが、1、2、3または4個のR置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。
  5. 式IIの化合物:
    Figure 0006412102
    (式中、
    Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
    nは、0、1または2であり;
    mは、0、1、2または3であり;
    pは、0、1、2、3または4であり;
    1aは、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    1−10アルキルチオC0−10アルキル、
    0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    −SONH
    −SONH(C1−10アルキル)、
    −SON(C1−10アルキル)
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;および
    2個のR1aは、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;
    2aは、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;および2個のR2aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
    1aおよびR2aは、1、2、3または4個のR3a置換基で独立して置換されていてもよく;
    3aは、
    ハロゲン、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、および
    1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    オキソ(=O)、
    ヒドロキシ、
    (C1−10アルキル)OH、
    1−10アルコキシ、および
    1−6ハロアルキル
    から独立して選択され;
    3aは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、COH、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C−Cアルキル、NO、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、−SO1−6アルキル、−SOCF、−SOCFH、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2
    およびNHから選択される1、2または3個のR4a置換基で置換されていてもよく;
    1bは、
    水素、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
    0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC1−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
    1−10アルキルチオC0−10アルキル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    −SONH
    −SONH(C1−10アルキル)、
    −SON(C1−10アルキル)
    −SOCF
    −SOCFH、
    1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
    0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
    1−4アシルアミノC0−10アルキル、
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、
    シアノ、
    (C1−6アルキル)シアノ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;
    2bは、
    水素、
    ハロゲン、
    オキソ(=O)、
    1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    3−12シクロアルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、
    0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
    3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    (C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
    1−10アルキルスルホニル、
    (C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
    (C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
    (C0−10アルキル)1−2アミノ、
    −CO(C0−10アルキル)、
    −(C0−10アルキル)COH、
    −SOCF
    −SOCFH、
    1−10アルキルスルフィニル、
    ヒドロキシ、
    −(C1−10アルキル)OH、
    −C1−10アルキルアルコキシ、
    シアノ、
    (C1−6アルキル)シアノ、および
    1−6ハロアルキル
    から選択され;R1bおよびR2bは、1、2または3個のR3b置換基で各々置換されていてもよく;
    3bは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、−CO(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノ、およびC1−6ハロアルキル.ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、オキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、およびC1−6ハロアルキルから独立して選択され;R3bは、1、2または3個のR4b置換基で置換されていてもよく;および
    4bは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、−O(C=O)C−Cアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ(O=)、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNHから独立して選択される)
    もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
  6. 1bが、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)COH、−SONH、−SONH(C1−10アルキル)、−SON(C1−10アルキル)、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
    2bが、水素、:ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−10−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;ならびにR1bおよびR2bが、各々独立して、1、2、3または4個のR3b置換基で置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
  7. 2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    (2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
    (2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
    2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
    N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
    N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
    2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
    [3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
    2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
    N−ベンジル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド;
    2−(3−{[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
    N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
    2−(3−{[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    [4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
    2−(3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    [5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
    [3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
    2−{3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(1,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    N−{1−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
    2−(4−オキソ−3−{[3−(2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{4−オキソ−3−[(3−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
    N−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド;
    2−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−{[1−(5−シアノスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]アミノ}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
    2−(アミノメチル)−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
    2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
    2−(3−{[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    N−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
    2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{4−オキソ−3−[(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−エチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸;
    2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N,2−トリメチルベンズアミド;
    2−(3−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−シクロプロピル−N,N−ジメチルベンズアミド;
    2−[3−({4−[1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(2−メトキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    2−(4−オキソ−3−((4−(プロパン−2−イルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゾニトリル;
    2−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(イソプロピルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチル;
    3−(4−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸イソプロピル;
    2−(3−((1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((1’−ヒドロキシ−1’−(トリフルオロメチル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−インデン]−5’−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
    2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((2−(2,5−ジメチルモルホリノ)キノリン−6−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−(5−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
    2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    N−tert−ブチル−4−({1−2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
    2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    2−[3−({4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({2−[1,2−ジメチルプロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]プロパン酸tert−ブチル;
    [5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]酢酸tert−ブチル;
    2−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル;
    2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−3−メチルブタン酸tert−ブチル;
    2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({2−[(5−ピペリジン−1−イルピラジン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]プロパン酸tert−ブチル;
    [5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸tert−ブチル;
    3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル;
    2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−{3−[(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−(3−{[1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−イソオキサゾール−3−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(4−イソオキサゾール−5−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
    6−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸イソプロピル;
    2−(4−オキソ−3−{[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[1−トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−tert−ブチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{4−オキソ−3−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[1−(ジフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−メチル−4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(2−シクロヘキシル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
    2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘプチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
    2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−[3−({4−[1−(4−tert−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    1−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル;
    2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
    4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸;
    4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
    4−(4−(1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
    5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル;
    2−(3−((2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((1,1−ジオキシド−3H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−{3−[(1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
    2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル;
    4,4−ジフルオロ−2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘプタンカルボニトリル;
    2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
    2−(3−{[2−(4,4−ジフルオロ−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;および
    2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル
    から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
  8. 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  9. JAK媒介疾患の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容されるものを含む医薬組成物。
  10. 関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、および癌から選択される、ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善され得る哺乳動物における状態を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体を含む医薬組成物。
  11. 前記状態が関節炎である、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項10に記載の医薬組成物。
  14. 前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患(COPD)および肺気腫から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 前記状態が、自己免疫疾患または自己免疫障害である、請求項10に記載の医薬組成物。
  16. 喘息の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  17. 関節炎の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  18. ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用。
  19. ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用。
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