JP6412102B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾロピリドン - Google Patents
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Description
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R1は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR1は、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
R2は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR2は、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;ならびに
R1およびR2は、1、2、3または4個のR3置換基で各々置換されていてもよく;
R3は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2、
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
C1−10アルコキシ、
(C1−10アルキル)シアノ、
シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;および
R3は、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい)
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体を提供する。
2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
(2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
(2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−{3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(3−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
N−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド;
2−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−{[1−(5−シアノスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]アミノ}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(アミノメチル)−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
2−(3−{[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N,2−トリメチルベンズアミド;
2−(3−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−シクロプロピル−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−((4−(プロパン−2−イルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゾニトリル;
2−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(イソプロピルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチル;
3−(4−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸イソプロピル;
2−(3−((1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1’−ヒドロキシ−1’−(トリフルオロメチル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−インデン]−5’−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(2,5−ジメチルモルホリノ)キノリン−6−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({2−[1,2−ジメチルプロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]酢酸tert−ブチル;
2−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−3−メチルブタン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({2−[(5−ピペリジン−1−イルピラジン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸tert−ブチル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−{3−[(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−3−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−5−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
6−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸イソプロピル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1−(ジフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロヘキシル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘプチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(4−tert−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−(4−(1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−((2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1,1−ジオキシド−3H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル;
4,4−ジフルオロ−2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4,4−ジフルオロ−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;および
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル。
ヘテロ芳香族は、複素環のもう別のサブセットを構成する;すなわち、用語「ヘテロ芳香族」(あるいは「ヘテロアリール」)は、(単環式であろうと、多環式であろうと)全環系が芳香族環系である、上で定義したとおりの複素環を一般に指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子とN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子とから成る、5もしくは6員単環式芳香族環または7から12員の二環式のものを指す。二環式ヘテロアリールについては、それらの環の一方だけはヘテロ芳香族である必要があり、第二の環はヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であってよく、および分子の残部への(1つまたは複数の)結合点はいずれの環上にあってもよい。少なくとも1個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環(例えばピリジン)の場合、そのような置換は、N−オキシド形成をもたらすものであることができる。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル(またはチオフェニル)、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b]ピラゾリル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チエノ[2,3−b]ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「置換されている」(例えば「1つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール...」の場合ような)は、指名されている置換基による単および多置換を、そのような単および多置換(同じ部位での多置換を含む)が化学的に許される範囲内で含む。
テロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;2個のR1は、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく、およびR1は、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよい。
各々置換されていてもよい。
して選択され;および2個のR1が、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびR1が、1、2、3または4個のR3置換基で各々置換されていてもよく;
R2が、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;2個のR2が、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;R1およびR2が、1、2、3または4個のR3置換基で各々置換されていてもよく;ならびにR3が、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、−CO2(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから独立して選択される、式Iの化合物がある。
R2は、シクロプロピルエチルアミノ、1−シクロプロピルエチルアミノ、ヒドロキシ、アゼチジニル、ジメチルアミノ、トリフルオロエチル、メチル、エチルから選択され;2個のR2は、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;およびR2は、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく.ならびにR3は、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ、イソプロピル、エチルから独立して選択され;R3は、1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい。
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R1aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR1aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
R2aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および2個のR2aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
R1aおよびR2aは、1、2、3または4個のR3a置換基で独立して置換されていてもよく;
R3aは、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、および
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
オキソ(=O)、
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
C1−10アルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;
R3aは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4a置換基で置換されていてもよく;
R1bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC1−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;
R2bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;R1bおよびR2bは、1、2または3個のR3b置換基で各々置換されていてもよく;
R3bは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、−CO2(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノ、およびC1−6ハロアルキル.ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、オキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、およびC1−6ハロアルキルから独立して選択され;R3bは、1、2または3個のR4b置換基で置換されていてもよく;および
R4bは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、−O(C=O)C1−C6アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ(O=)、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から独立して選択される)
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体から選択される。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生ずることができる。本発明は、本発明の化合物のすべてのそのような異性体型を単一種またはそれらの混合物のいずれかとして包含することを意図したものである。
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、トレオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
一般式Iの化合物中の原子は、それらの天然の同位体存在度を呈示することがあり、または前記原子の1個以上は、同じ原子番号を有するが自然界で主として見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていることもある。本発明は、一般式Iの化合物のすべての好適な同位体変化を含むことを意図したものである。例えば、水素(H)の異なる同位体型としては、プロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムが自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、インビボ半減期の増加もしくは投薬要求量の低減などのある一定の治療的利点をもたらすこともあり、または生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物をもたらすこともある。一般式Iの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度な実験なしに、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書のスキームおよび実施例に記載するものに類似した手順により、適切な同位体濃縮試薬および/または中間体を使用して調製することができる。
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2の阻害により改善され得る疾患または障害を処置または予防することができる。そのような状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
(1)関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む、関節炎;(2)慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患(COPD)(気腫を含む)を含む、喘息および他の閉塞性気道疾患;(3)単一器官または単一細胞タイプ自己免疫障害と言われるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性目炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば全身性lupus erythematosis、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにB細胞(体液性)ベースである場合もありまたはT細胞ベースである場合もあるさらなる自己免疫疾患(コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎を含む)を含む、自己免疫疾患または障害;(4)消化管/胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌(肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む)、乳腺および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む)、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫(口腔および転移性黒色腫を含む)、カポジ肉腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、および血管新生関連障害(充実性腫瘍を含む)を含む、癌または腫瘍;(5)I型糖尿病を含む糖尿病、および糖尿病からの合併症;(6)眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ぶどう膜炎(ベーチェット病関連ぶどう膜炎および水晶体起因性ぶどう膜炎を含む)、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼premphigus、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼血管新生を含む、眼の疾患、障害または状態;(7)クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、小児性脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症を含む、腸の炎症、アレルギーまたは状態;(8)運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または(外傷性損傷、打撃、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素;脳卒中の際の虚血/再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、ならびに血小板凝集に起因する)神経変性疾患を含む、神経変性疾患;(9)アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒症および他の掻痒状態を含む、皮膚の疾患、状態または障害;(10)アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応;(11)膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの、臓器および細胞移植拒絶反応を含む、移植拒絶反応。
式Iの化合物の予防または治療用量の大きさは、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度で、ならびに式Iの特定の化合物およびその投与経路で変わるだろう。それは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、***率、薬の組み合わせおよび個々の患者の応答をはじめとする、様々な因子によっても変わるだろう。一般に、哺乳動物の体重kgあたり約0.001mgから約100mg、好ましくはkgあたり0.01mgから約10mgの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用する必要があることもある。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド媒介疾患の処置のために、式Iの化合物を、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸投与してよい。本明細書において用いる場合の用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
JAK媒介疾患の処置または予防のために、式Iの化合物を他の治療薬と併用投与してもよい。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と1つ以上の他の治療薬とを含む、JAK媒介疾患を処置するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患 関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Iの化合物を薬剤、例えば、(1)TNF−α阻害剤、例えば、Remicade(登録商標)およびEnbrel(登録商標));(2)非選択的COX−I/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチラート、例えばアスピリン);(3)COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ);(4)低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポオキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジロートン;(6)LTD4受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト;(7)PDE4阻害剤、例えばロフルミラスト、(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩;(10)抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン;(11)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロール、またはメチルキサンタニン(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣薬;(13)全身性副作用が低減された吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンと併用してもよい。
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略語は、以下の表にまとめた意味を有する。下の表にまとめていない略語は、特に別段の記述がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
適切な材料を使用して下記の一般スキームに従って本発明の化合物を合成することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明と考えられる唯一の類を構成するものと解釈すべきではない。したがって、下の例証的実施例は、列挙する化合物によっても、例証を目的として用いる任意の特定の置換基によっても限定されない。スキームに示すような置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、また多くの場合、明瞭にするために、本明細書における上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許される場合に単一置換基が化合物に付いているように示す。
すべての反応は、特に別段の記述がない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌(機械的に、撹拌棒/撹拌プレート、または振盪)し、行った。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム1に記載する。適切な溶媒、例えばMeCN、EtOH、n−BuOHまたはtert−BuOH中、適切な塩基、例えばDBUを25〜100℃の間の温度で使用することによっても、保護ピラゾロピリドン1A(PG=好適な保護基)を、置換されていてもよいニトリル1Bに共役付加させて、本発明の実施例の合成における中間体である付加体1Cを、典型的には光学異性体の混合物として得ることができる。適切なクロマトグラフ法(アキラルおよび/またはキラル)を用いて中間体1Cの異性体をそのそれぞれの個々の光学異性体に分離することができる。適切な触媒パラジウム/配位子系、例えば、Pd2(dba)3またはPd2(dba)3・CHCl3、および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t−Bu XPhos)またはジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(Me4 tBu−XPhos)、または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、またはメタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)を使用して、中間体1Cを置換アリールおよびヘテロアリールハライド1Dに交差カップリングさせる。典型的な条件は、1:2から1:2.5の適切なPd:配位子比を用いて、10〜25%Pdプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して1〜2当量のアリール/ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、2−プロパノールまたはt−アミルアルコール溶媒のいずれかと、1〜3.1当量の間のKOAcまたはK2PO4塩基とを使用して行う。反応を典型的には65〜80℃の間で行って、本発明の中間体1Eを得た。中間体1Eを、水素化分解条件(H2ガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例1Fを得ることができる。あるいは、中間体1Cを、水素化分解条件(H2ガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、中間体1Gを得ることができる。適切な触媒パラジウム/配位子系、例えば、Pd2(dba)3またはPd2(dba)3・CHCl3、および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t−Bu XPhos)またはジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(Me4 tBu−XPhos)、または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、またはメタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)を使用して、中間体1Gを置換アリールおよびヘテロアリールハライド1Dに交差カップリングさせる。典型的な条件は、1:2から1:2.5の適切なPd:配位子比を用いて、10〜25%Pdプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して1〜2当量のアリール/ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、2−プロパノールまたはt−アミルアルコール溶媒のいずれかと、1〜3.1当量の間のKOAcまたはK2PO4塩基とを使用して行う。反応を典型的には65〜80℃の間で行って、本発明の実施例1Fを得た。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム2に記載する。好適な溶媒、例えばDMSOまたはアセトン中、適切な酸化剤、例えばIBXまたはジョーンズ試薬を使用して0〜50℃の温度でピラゾロ−ピリドン2Aを酸化してケトン2Bを得る。MeOH/THF/AcOHなどの好適な溶媒系中、NaBH3CNなどのボロヒドリドを使用して、還元アミノ化条件下でケトン2Bを置換アミンとさらに反応させて、本発明の実施例2Cを得ることができる。あるいは、ケトン2BをDCMなどの好適な溶媒中、0℃の温度でBASTと反応させて中間体2Dを得ることができる。中間体2Dを、水素化分解条件(H2ガス、Pd/C、好適な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOH中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用)を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例2Eを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム3に記載する。ピラゾロ−ピリドン3Aをほぼ周囲温度で適切な溶媒、例えばDCM、EtOAcまたはMeOH中の好適な酸、例えばTFAまたはHClで処理して、本発明の対応するアミン含有実施例3Bを得ることができる。あるいは、保護中間体3Cを同様に反応させて本発明の実施例3Bを得てもよい。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム4に記載する。中間体4Bをチタンイソプロポキシドなどのルイス酸の存在下、続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(または別の好適なアンモニア代用物)で処理して、EtOAcなどの溶媒中の酸源(例えばHCl)の存在下での水素化分解後に実施例4Aを得ることができる。あるいは、類似の条件を用いて中間体4Bを適切に置換されたアミンで処理して、本発明の実施例4Cを得ることができる。中間体4BをMeOHなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、その後、標準的な水素化分解を行って、本発明のアルコール含有実施例4Dを得ることもできる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム5に記載する。中間体5Aを含有するジオキソランを溶媒(THF)中の好適な酸、例えばHClで処理して、本発明のジオール含有実施例5Bを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム6に記載する。エステル含有中間体6Aを周囲温度でMeOH/水などの溶媒系中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理して、水素化分解後に本発明の実施例6Bを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム7に記載する。ラクトン中間体7Aを三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、80℃でまたは80℃付近でアミンと反応させて対応するアミド中間体7Bを得、次いで、それをTHF/NMPなどの好適な溶媒系中のi−PrMgClで、続いて還流温度でビス(ジメチルアミノ)ホスホリルクロリドでさらに処理して、本発明の中間体7Cを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム8に記載する。好適な溶媒(アセトンなど)中、炭酸カリウムなどの塩基とヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、還流温度で、中間体8Aを適切に置換された複素環で処理して、本発明の実施例8Eを得ることができる。あるいは、先ず、DMSOなどの溶媒中で中間体8Aをアジ化ナトリウムと反応させて中間体アジドを得、銅塩(例えば、硫酸銅・五水和物)およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下でそれを適切に置換されたアルキン8Bとさらに反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するトリアゾール中間体8Cを得ることができる。あるいは、中間体8Aを、THFなどの適切な溶媒中、TEAなどの塩基の存在下、適切に置換されたアミン8Fと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体8Gを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム9に記載する。トリフルオロメチルケトン含有中間体9AをMeOHなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元して、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアルコール中間体9Bを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応するジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。あるいは、中間体9AをLiHMDSと反応させ、続いてボラン−THF錯体などの還元剤と反応させて、対応するアミン中間体9Cを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、本発明の実施例の合成において中間体として使用するための対応するジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム10に記載する。アミン含有中間体10Aを、DCMなどの溶媒中、アミドカップリング試薬(例えばEDCおよびHOBt)の存在下、適切に置換されたカルボン酸10Bと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアミド中間体10Cを得ることができる。あるいは、中間体10AをEtOHまたはDCMなどの溶媒中でBOC2Oと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するためのカルバマート中間体10Dを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム11に記載する。塩化スルホニル中間体11Aを、DCMなどの溶媒中、好適な塩基(例えばDIPEA)の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体11Bを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム12に記載する。カルボン酸中間体12Aを、EDCもしくはHOBtなどの試薬を使用してアミドカップリング条件下で反応させて、または別法として塩化チオニルなどの試薬を使用して対応する酸塩化物に転化させて、本発明の実施例の合成において使用することができるアミド中間体12Cを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム13に記載する。アミン中間体13Aまたは13Bを適切な無水物と(または好適なアミドカップリング条件下で)反応させて中間体アミドを得ることができ、おおよそ75℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体などの還元剤を使用してそれをさらに還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体13Cまたは13Dを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム14に記載する。アミン中間体14Aを、好適な溶媒(例えばMeOH)中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切に置換されたアルデヒドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体14Bを得ることができる。あるいは、中間体14Aを、DMF溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体14Cを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム15に記載する。適切に置換されたアルデヒド15Aを、還流温度でTHFなどの溶媒中、チタンエトキシドなどのルイス酸の存在下、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ラセミ体または光学的に純粋なエナンチオマーを使用してもよい)と反応させて、対応する中間体15Bを得ることができ、それをトリメチル(トリフルオロメチル)シランおよびフッ化物源、例えばTBAFでさらに処理して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体15Cを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応する個々のジアステレオマー/エナンチオマーを得てもよい。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム16に記載する。塩化スルホニル16Aを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、スルホンアミド中間体16Bを得ることができる。分子内環化に作用するような酸化性条件で中間体16Bを処理して中間体16Cまたは16Eを得ることができる(過ヨウ素酸と三酸化クロムおよび酢酸;または二酢酸ヨードベンゼンおよびヨウ素などのプロトコルを用いることができる)。好適な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して中間体16Cを還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体16Dを得ることができる。あるいは、中間体16Eを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体いずれかでの還元後に中間体16Dを得ることができる。
下記の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。これらの例示手順は、単に説明を目的としたものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
工程2:4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン
ヒドラジン水和物(210mL)と無水エタノール(420mL)の溶媒混合物中の2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシニコチノニトリル(63g、0.26mol)の撹拌懸濁液を加熱しておおよそ110℃で還流させた。反応物を3日間還流させた。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1〜1:1)によって精製して、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミンを得た。LRMS(ESI)C13H13N4O[M+H]+の計算値:241,実測値241。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 11.87(br s,1H),δ 7.67(d,1H,J=6.0Hz),7.38−7.49(m,2H),7.34−7.38(m,2H),7.28−7.31(m,1H),6.80(d,1H,J=4.0Hz),5.49(s,2H),5.15(s,2H).
中間体2
(シス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
中間体3
(トランス)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
中間体4および5
(1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
使用したカラム:Chiral Technology IC 2.1x25cm、5μM。
(1R,2R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル
使用したカラム:Phenomenex Lux Cellulose−4、2x25cm、5μm。
ピークB、I−7:(1S,2S)−2−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタン−1−カルボニトリル LRMS(ESI)C19H20N5O[M+H]+の計算値:334,実測値334。1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.86−6.84(m,7H),5.55(s,2H),4.94−4.86(s,2H),4.49(s,1H),3.34−3.26(m,1H),2.39−2.01(m,6H).
中間体8および9
(1R,2R,5S)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S,5R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
使用したカラム:Chiral Technology AZ−H 2.1x25cm、5μM。
流量:63mL/分
波長:220nm。
ピークB、I−9:(1S,2S,5R)−2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。LRMS(ESI)C20H22N5O2[M+H]+の計算値:364,実測値364。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.41(t,J=7.2Hz,2H),7.36(t,J=7.2Hz,2H),6.80(d,J=6.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.55(s,2H),4.24−4.27(m,2H),3.76(t,J=10.8Hz,1H),2.44−2.50(m,1H),2.37(d,J=13.2Hz,1H),1.94−2.00(m,2H),1.61−1.82(m,2H).
中間体10
(1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
100mL丸底フラスコに、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(I−1;2.0g、8.3mmol)、シクロヘプタ−1−エン−1−カルボニトリル(2.02g、16.7mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(2.65g、16.7mmol)およびアセトニトリル(15mL)を入れた。得られた溶液を16時間、80℃で撹拌した。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を併せ、水(3x200mL)およびブライン(3x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C21H24N5O[M+H]+の計算値362,実測値362。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88−7.83(m,1H),7.50−7.48(m,2H),7.44−7.35(m,3H),6.81(d,J=6.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.50(brs,2H),3.54−3.26(m,1H),2.61−2.51(m,0.3H),2.28−2.11(m,1.7H),2.06−1.61(m,9H).
中間体13および14
(シス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)および(トランス)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル(ラセミ)
(1S,2Sまたは1R,2R)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリルおよび(1R,2Rまたは1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル
使用したカラム:ChiralPak IA、2x25cm、5μM
移動相:ヘキサン中の40%EtOH
ピークA(I−15):(1S,2Sまたは1R,2R)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル。Tr=8.0分。LRMS(ESI)C14H18N5O[M+H]+の計算値:272,実測値272。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.75(br s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.71−4.66(m,1H),3.45−3.39(m,1H),2.02−1.85(m,3H),1.76−1.73(m,3H),1.61−1.58(m,4H).
ピークB(I−16):(1R,2Rまたは1S,2S)−2−(3−アミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル。Tr=11.0分。LRMS(ESI)C14H18N5O[M+H]+の計算値:272,実測値272。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.75(br s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.71−4.66(m,1H),3.44−3.39(m,1H),2.08−1.85(m,3H),1.76−1.73(m,3H),1.61−1.58(m,4H).
中間体17
5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソインドリン−1−オン
アルゴン下、無水THF(100mL)およびN−メチル−2−ピロリジノン(40.0mL)中の4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド(6.79g、21.8mmol)の撹拌溶液(5℃に冷却したもの)に、温度を10℃より下に保つようにゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(50mL、100mmol)の溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を10℃未満の温度で1時間撹拌し、次いで室温でさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を5℃に冷却し、ビス(ジメチルアミノ)ホスホリルクロリド(4.19mL、28.3mmol)を滴下した。得られた反応混合物を還流させながら24時間加熱し、次いで真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:2/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C10H8BrF3NO[M+H]+の計算値:294,実測値294。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 7.93(d,J=1.1Hz 1H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.67−7.68(s,1H),4.58(s,2H),4.35(q,2H).
中間体18
2−[1−(3−ブロモベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]プロパン−2−オール
表2は、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼンを出発原料として使用して中間体18のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
使用したカラム:Chiral Technology OJ−H 2.1x25cm、5μM
移動相:5%イソプロピルアルコール/CO2
ピークA、I−19:(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(br s,1H).
ピークB、I−20:(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),5.03−4.98(m,1H),2.79(br s,1H).
中間体22
N−(3−ブロモベンジル)オキサゾール−5−カルボキサミド
表3は、中間体22のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
表4は、中間体25のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
表5は、中間体28のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。ある一定の事例では、DIPEA不在で、その代わりに過剰なアミンカップリングパートナー(1.75〜5当量)を使用して、スルホニル化を行った。
表6は、中間体36および37のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
DMF(50mL)中の1−(アジドメチル)−3−ブロモベンゼン(3.2g、15mmol)、トリメチル(プロパ−1−イン−1−イル)シラン(1.6mL、14mmol)およびEt3N(2.2mL、4.5mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(25ml)を添加し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。併せた有機層をH2O(50mLx3)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.63(s,2H),7.43(d,J=4.8Hz,2H),7.20(t,J=3.4Hz,2H),5.56(s,2H).
中間体45
(4−ブロモフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
表7は、中間体45のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
表8は、中間体47のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
中間体50
(±)1−(3−ブロモフェニル)エタノール
表9は、中間体50のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
中間体53
N−(3−ブロモベンジル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
工程2:(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
THF(20mL)中の(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.00g、3.38mmol)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2.0M、8.4mL、17mmol)を添加した。得られた溶液を4時間、75℃で撹拌した。その混合物を氷/水(50mL)混合物に注意深く注入し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.44(s,br,1H),5.16−5.09(m,1H),1.60(d,J=7.2Hz,3H).
表11は、中間体55について説明したものと同様の手法で調製した中間体を開示するものである。
工程2:5−ブロモ−2−エチルイソインドリン
50mL三つ口フラスコに、1−(5−ブロモイソインドリン−2−イル)エタノン(0.17g、0.71mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)およびボランジメチルスルフィド錯体(0.35mL、テトラヒドロフラン中1.0M、3.5mmol)を入れた。その溶液を2時間、還流させながら加熱し、次いで20℃に冷却し、水(3mL)を注意深く滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。その溶液を水(15mL)およびブライン(15mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44−7.38(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.52(d,J=14.0Hz,1H),4.49(d,J=14.0Hz,1H),4.16(d,J=14.0Hz,1H),4.13(d,J=14.0Hz,1H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).
表12は、中間体58について説明したものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
表13は、適切なアルキル化剤を使用して、中間体63について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、1.0〜2.5当量のTEAまたはNaH塩基、および溶媒としてDCMまたはDMFを代替的に用いた。
工程2:(R)−N−((S)−1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
THF(15mL)中の(R,E)−N−(3−ブロモベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(150mg、0.520mmol)およびTBAF(210mg、1mmol)の懸濁液に−55℃でTMSCF3(0.84mL、1.7mmol)を滴下し、得られた混合物を1時間撹拌した。NH4Cl水溶液の添加により反応を失活させ、EtOAc(15mLx2)で抽出した。併せた有機層をブライン(15mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それを分取TLC(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=10:1により溶離)によって精製して、(R)−N−((S)−1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。LRMS(ESI)C12H16BrF3NOS[M+H]+の計算値:358,実測値358。
使用したカラム:Chiralpak AZ−H、21x250mm
UV波長:220nm
流量:70mL/分
変性剤:MeOH(7%)
ピークA(I−69):(RまたはS)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン;LRMS(ESI)C8H8BrF3N[M+H]+の計算値:254,256(1:1),実測値:254,256(1:1).
ピークB(I−70):(SまたはR)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン;LRMS(ESI)C8H8BrF3N[M+H]+:254,256(1:1)の計算値;実測値:254,256(1:1).
中間体71
N−(5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)アセトアミド
工程2:2−(アセトアミドメチル)−4−ブロモベンゼン−2−スルホニルクロリド
DCM(1mL)中の2−(アセトアミドメチル)−4−ブロモベンゼン−2−スルホニルクロリド(100mg、0.3mmol)の溶液に、塩酸ジメチルアミン(50mg、0.6mmol)およびピリジン(0.13g、1.5mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(20mL)で希釈した。そのDCM溶液をH2O(2x20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.81(s,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),6.43(br s,1H),4.63(d,J=6.6Hz,2H),2.81(s,6H),1.97(s,3H).
中間体72
5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
工程2:5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
工程3:5−ブロモ−2−(tert−ブチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
THF(4mL)中の5−ブロモ−2−(tert−ブチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.20g、0.63mmol)の溶液にBH3・Me2S(240mg、3.00mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させた。室温に冷却した後、HCl(2.0M、15mL)で反応を失活させ、次いでEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.83−7.56(m,3H),4.55(s,2H),1.46(s,9H).
あるいは、上の工程3を、還元剤としてBH3−THF錯体を使用して(および約75℃に加熱して)行って、(中間体72、工程2について説明したような)カルボニル還元を果たすことができる。
工程2:5−ブロモ−2−エチルベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
工程3:5−ブロモ−2−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−ブロモ−2−エチルベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(80mg、0.28mmol)の溶液に、BH3−S(Me)2(THF中2.0M、0.70mL、1.4mmol)を添加した。得られた溶液を4時間、70℃で撹拌し、次いで氷水(30mL)の添加により失活させた。次いで、その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製5−ブロモ−2−エチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシドを得た。LRMS(ESI)C9H11BrNO2S[M+H]+の計算値:276,実測値276。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.77(s,2H),7.57(s,1H),4.34(s,2H),3.21−3.41(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H).
表16に記載する中間体を、中間体74について開示したものに類似した手法で調製した。
工程3:5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
THF(10mL)中の5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(515mg、1.50mmol)の混合物にBH3・THF(1.0M、15.0mL、15.0mmol)を添加し、その反応物を封管の中で一晩、75℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水とDCMの混合物へのその反応物の注意深い添加によって失活させた。得られた二相混合物を2時間撹拌し、次いでDCMで抽出した(x3)。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:5〜30%)によって精製して不純な所望の生成物を得た。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜20%)によって再精製して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,600MHz):δ 7.69(br s,2H),7.58(br s,1H),4.53(s,2H),3.82(q,J=9.0Hz,2H).
中間体79
5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
工程2:5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール1,1−ジオン
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.20g、0.57mmol)の撹拌溶液をボランジメチルスルフィドの溶液(1.40mL、テトラヒドロフラン中2.0M、2.8mmol)に添加した。得られた溶液を2時間、75℃で撹拌した。氷/水(10mL)の注意深い添加により反応を失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C12H17BrNO3S[M+H]+の計算値:334,336(1:1),実測値334、336(1:1)。
工程3:5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド
テトラヒドロフラン(5mL)中の3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシド−3−オキソベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸エチル(0.20g、0.51mmol)に、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.25mL、テトラヒドロフラン中10M、2.50mmol)を添加した。得られた溶液を16時間、50℃で撹拌し、氷・水(10mL)によって注意深く失活させた。その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1/1)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C12H17BrNO3S[M+H]+の計算値:334,336(1:1),実測値:334,336(1:1).
表19は、中間体89について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
250mL丸底フラスコに、アセトニトリル/水(5:1、30mL)中の2−(4−ブロモ−2−(ブロモメチル)フェニルスルホンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル(3.10g、6.35mmol)および重炭酸ナトリウム(1.07g、12.7mmol)を入れた。得られた溶液を3時間、75℃で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離することにより残留物を精製して、2−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−2−メチルプロパン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C15H21BrNO4S[M+H]+の計算値:390,392(1:1),実測値390,392(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.64(s,1H),7.53(m,2H),4.75(s,2H),1.77(s,6H),1.38(s,9H).
表20は、適切なアミンを使用して中間体91についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
10mL丸底フラスコに、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸(0.28g、0.80mmol)、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸tert−ブチル(8.79g、40.2mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。その混合物を72時間、周囲温度で撹拌し、次いで水(10mL)により失活させた。その混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。併せた有機層を水(2x30mL)およびブライン(2x30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(1:5)で溶離することにより残留物を精製して、3−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)−3−メチルブタン酸tert−ブチルを得た。LRMS(ESI)C16H23BrNO4S[M+H]+の計算値:404,406(1:1),実測値404、406(1:1)。
中間体100
1−((4−ブロモベンジル)スルホニル)ピロリジン
工程2:(4−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド
工程3:1−((4−ブロモベンジル)スルホニル)ピロリジン
−10℃でDCM(70mL)およびH2O(220mL)中の炭酸カリウム(74.8g、0.542mol)の撹拌混合物にピロリジン(21.2g、0.298mol)を少しずつ添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、DCM(400mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリド(73.0g、0.271mol)を滴下した。得られた混合物を1時間、室温で撹拌した。有機相を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を5%EtOAc/石油エーテルから再結晶させて標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(d,2H),7.25(d,2H),4.20(s,2H),3.20−3.30(m,4H),1.80−1.92(m,4H).
中間体101
(±)4−(3−ブロモフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
トルエン(100mL)中の2−(4−ブロモフェニル)プロパン−1,2−ジオール(6.0g、26mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(6mL)およびTsOH(1.1g、6.5mmol)の懸濁液を一晩、室温で撹拌した。その混合物をH2Oで失活させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物のラセミ体を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.56(s,1H),7.56−7.20(m,3H),4.08−4.06(m,2H),1.59−1.39(m,6H),1.39(d,J=5.2Hz,3H).
中間体102
4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
工程2:N−((4−ブロモ−2−メチルフェニル)スルホニル)アセトアミド
工程3:4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
KMnO4(2.7g、17mmol)をNaOH水溶液(1.0M、24mL)中のN−((4−ブロモ−2−メチルフェニル)スルホニル)アセトアミド(0.50g、1.7mmol)の溶液に添加し、16時間撹拌しながら80℃で反応を進行させた。アセトンで反応を失活させた。得られた不溶性材料を濾過によって除去し、濾液をH2Oで希釈し、HCl(1.0M)を使用してpH=3に酸性化した。その混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2−(N−アセチルスルファモイル)−5−ブロモ安息香酸を得、それをさらに精製せずに還元に進めた。THF(5mL)中の5−ブロモ−2−スルファモイル安息香酸(0.14g、0.53mmol)の溶液にBH3・Me2S(160mg、2.10mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させ、室温に冷却し、次いでpH=3までHCl水溶液(2.0M)で注意深く失活させた。得られた混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87−7.85(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.29(s,2H),5.56(t,J=5.6Hz,1H),4.85(d,J=5.6Hz,2H).
中間体103
4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ブタン−2−オール
工程2:4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)ブタン−2−オール
工程3:4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ブタン−2−オール
氷浴で冷却したCH2Cl2(7mL)中の4−(ベンジルオキシ)−2−(5−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)ブタン−2−オール(297mg、0.880mmol)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(380mg、2.20mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:20〜30%)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C18H22ClO4S[M+H]+の計算値:369,実測値369。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.24−7.25(m,3H),7.16(d,J=7.5Hz,2H),5.47(s,1H),4.29−4.30(m,2H),3.46−3.43(dt,J=9.7,6.8Hz,1H),3.37−3.33(dt,J=9.7,6.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.43−2.38(dt,J=14.0,6.8Hz,1H),2.18−2.15(dt,J=14.0,6.8Hz,1H),1.60(s,3H).
表22は、中間体103のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
THF(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)中の6−クロロ−4−ヒドロキシ−4−((イソプロポキシジメチルシリル)メチル)チオクロマン1,1−ジオキシド(392mg、1.08mmol)、フッ化カリウム(62.7mg、1.08mmol)の粗製混合物に室温でハイドロゲンペリオキシド(30%;0.29mL、3.24mmol)を一度に添加した。得られた濁った溶液を50℃未満および室温で2時間の撹拌を維持するように保持した。チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を失活させ、酢酸エチル(3x5mL)で抽出し、真空下で濃縮した。シリカを用いて0〜100%ヘキサン/EtOAcで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),3.68−3.62(m,2H),3.54−3.50(ddd,J=14.2,8.3,2.8Hz,1H),3.46−3.42(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),2.62−2.56(ddd,J=14.8,8.3,2.8Hz,1H),2.36−2.28(m,1H)(注:1つのヒドロキシルプロトンを指定できなかった;溶媒ピークとのオーバーラップに起因する可能性が高い)。
工程2:5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した25mL丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸(10mL)中の6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル(0.70g、2.6mmol)の溶液を入れた。トリエチルシラン(4mL)を0℃で滴下し、得られた溶液を18時間、10℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して標題化合物を得た。GCMS(ESI)C11H11BrO2[M]+についての計算値:254、実測値254。
工程2:(3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンジル)(メチル)スルファン
アセトニトリル(15mL)中の(3−ブロモ−5−(ブロモメチル)ベンジル)(メチル)スルファン(0.500g、1.61mmol)の撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール(0.220g、3.19mmol)および炭酸カリウム(0.442g、3.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間25℃で撹拌した。次いで、水(30mL)の添加により反応を失活させ、得られた溶液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を併せ、水(3x10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1:2)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.23(s,1H),5.64(s,2H),1.93(s,3H).
中間体108
1,1’−((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(1H−ピラゾール)
工程2:1,1’−((5−ブロモ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(1H−ピラゾール)
アセトニトリル(120mL)中の1H−ピラゾール(1.80g、26.4mmol)の混合物に炭酸カリウム(3.60g、26.1mmol)を添加した。得られた混合物を1時間、25℃で撹拌し、次いで1−ブロモ−3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(3.00g、8.75mmol)を添加し、その溶液を16時間、25℃で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を失活させ、その混合物を酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて酢酸エチル/石油(1/1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C14H14BrN4[M+H]+の計算値:317,実測値317.
中間体109
4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル
工程2:4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル
−78℃でMeOH(2.3mL)中の4−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(170mg、1.40mmol)の撹拌溶液にMeOH(4.7mL)中の塩化セリウム(III)(484mg、1.96mmol)を添加した。得られた混合物を5分間、−78℃で撹拌させておいた後、NaBH4(48mg、1.3mmol)を一度に添加した。その混合物を20分間撹拌し、次いで放置して周囲温度に温めた。30分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3x)。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 6.50(tt,J=3.9,1.8Hz,1H),4.03−3.98(m,1H),3.50−3.42(qd,J=11.4,4.5Hz,1H),2.50(br d,J=19.2Hz,1H),2.46−2.38(m,1H),2.33−2.23(m,1H),2.21−2.13(m,1H),1.90−1.84(m,1H),1.76−1.67(m,1H).
中間体110
4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
工程2:スピロ[2.5]オクタン−6−オンエチレンケトン
工程3:スピロ[2.5]オクタン−6−オン
工程4:6−オキソスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
工程5:(トランス)−6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)
工程6:スピロ[2.5]オクタ−5−エン−6−カルボニトリル
DCM(60mL)中の(トランス)−6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル(ラセミ)(1.7g、11mmol)およびDIPEA(2.9g、22mmol)の溶液にMsCl(1.5g、12mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。DBU(6.9g、45mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、その混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出し、得られた有機層をHCl水溶液(1.0M;20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:80/1)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、スピロ[2.5]オクタ−5−エン−6−カルボニトリルを得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 6.70−6.68(m,1H),2.31−2.35(m,2H),2.08−2.04(m,2H),1.43−1.4(m,2H),0.44−0.34(m,4H).
中間体111
1−ブロモ−4−(tert−ブチルスルホニル)ベンゼン
中間体112
1−ブロモ−4−((SおよびR)−プロパン−2−イルスルホンイミドイル)ベンゼン
工程2:1−ブロモ−4−(イソプロピルスルフィニル)ベンゼン
工程3:4−メチル−N−[(RおよびS)−イソプロピルオキシド−(4−ブロモフェニル)−λ4−スルファニリデン]−ベンゼンスルホンアミド
工程4:1−ブロモ−4−((SおよびR)−プロパン−2−イルスルホンイミドイル)ベンゼン
4−メチル−N−[(RおよびS)−イソプロピルオキシド−(4−ブロモフェニル)−λ4−スルファニリデン]−ベンゼンスルホンアミド(1.39g、3.34mmol)に0℃で濃硫酸(20mL)を添加し、その反応物をこの温度で45分間撹拌した後、15分にわたって放置して室温に温めた。次いで、反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液のゆっくりとした添加によって失活させた。次いで、その中和された溶液をCH2Cl2(x3)、次いでEtOAc(x2)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中5〜80%EtOAcで溶離するシリカでの精製によって標題化合物を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.80(m,4H),7.81(d,2H,J=8.4Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),3.27(septet,1H,J=6.6Hz),1.33(d,3H,J=7.2Hz),1.28(d,3H,J=6.6Hz).
中間体113
1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミン
工程2:トリフルオロメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル
工程3:1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミン
トリフルオロメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル(1.0g、2.6mmol)をシクロヘキサン(10mL)およびエチルアミン(3.88mL、7.75mmol、2.0M THF中)に溶解し、粉砕し乾燥させた炭酸カリウム(0.714g、5.17mmol)(60℃で1時間、真空を用いて乾燥させたもの)を添加した。その反応物を75℃に加熱し、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して1−(4−ブロモフェニル)−N−エチル−2,2,2−トリフルオロエタナミンを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。LRMS(ESI)C10H12BrF3N[M+H]+の計算値:282,284(1:1),実測値282、284(1:1)。
表24は、中間体115のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
工程2:5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール
N2雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、5−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.2g、9.5mmol)およびTHF(23mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(7.0mL、47mmol)を添加した。この後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(11.9mL、11.9mmol、THF中1.0M)をゆっくりと(発熱)添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加によって反応を失活させ、得られた混合物をEtOAc(3x40mL)で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールを得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.43−7.41(m,2H),7.33(d,J=8.11Hz,1H),2.89(d,J=15.69Hz,1H),2.82(d,J=15.64Hz,1H),1.27(s,3H),1.16(s,3H).
表25は、中間体117のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
N2雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(I−119a;300mg、1.1mmol)およびDMF(3.5mL)を投入した。その溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(67mg、1.7mmol、60重量%)を添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.21mL、3.3mmol)を添加した。その反応混合物を1〜2時間かけて室温に温め、飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加により失活させた。得られた混合物をEt2O(3x20mL)で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(ヘキサン/EtOAc勾配)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、(RまたはS)1−ブロモ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼンを得た。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.54(d,J=8.19Hz,2H),7.38(d,J=8.14Hz,2H),3.23(s,3H),1.76(s,3H).
中間体120
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン
中間体121
(2R,5S)−4−(6−ブロモキノリン−2−イル)−2,5−ジメチルモルホリン
表26は、中間体121のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
表27は、適切なアミンを使用して、中間体124について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を、溶媒としてトルエンを使用することにより変更した。
中間体132
4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
工程2:1−ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン
臭化水素酸(48%、40mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(2.50g、11.0mmol)の溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いでヘキサン(3x40mL)で抽出した。併せた有機層を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=6.6Hz,2H),7.27(d,J=6.6Hz,2H),4.68(d,J=8.4Hz,1H),2.34−2.23(m,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H).
表29は、中間体137について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
工程2:2−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾールおよび1−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール
100mL三つ口丸底フラスコの中で1−ブロモ−4−(1−ブロモエチル)ベンゼン(4.60g、17.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)と併せ、次いで、1H−1,2,3−トリアゾール(1.45g、21.0mmol)および炭酸カリウム(6.04g、43.7mmol)を添加した。その溶液を80℃で5時間加熱し、次いで水(100mL)に注入した。得られた混合物を酢酸エチル(3x60mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた固形物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3、10mL)で研和し、濾過して、2つの標題化合物を得た。
1−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール(I−140):LRMS(ESI)C10H11BrN3[M+H]+の計算値:252,254(1:1),実測値252,254(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),5.81(q,J=7.2Hz,1H),1.98(d,J=7.2Hz,3H).
表30は、1−ブロモ−4−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)ベンゼン(中間体137)または4−ブロモ−1−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)−2−メチルベンゼン(中間体138)を使用して、中間体139、工程2についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
工程2:1−(1−アジド−2−メチルプロピル)−4−ブロモベンゼン
水(3.0mL)およびn−ブタノール(3.00mL)中の1−(1−アジド−2−メチルプロピル)−4−ブロモベンゼン(0.25g、0.98mmol)、CuSO4(31mg、0.20mmol)、3,3−ジメチルブタ−1−イン(0.16g、2.0mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.40g、2.0mmol)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで、その混合物を飽和水酸化アンモニウム(10mL)で失活させ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いてDCM/石油エーテル(1:1)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C16H23BrN3[M+H]+の計算値:336,338(1:1),実測値336,338(1:1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.30(s,1H),5.01−4.98(m,1H),2.82−2.76(m,1H),1.35(s,9H),0.91(s,6H).
表31は、プロピオール酸tert−ブチルを使用して、中間体145についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
工程2:5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
500mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(2.00g、6.75mmol)の溶液と、ボランジメチルスルフィド(THF中2.0M、6.8mL、68mmol)を入れた。得られた溶液を48時間、80℃で撹拌した。次いで、反応を塩酸(3.0M、100mL)によって失活させ、得られた溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。併せた有機層を水(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して、5−ブロモ−2−[(2S)−3−メチルブタン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールを得た。LRMS(ESI)C13H19BrN[M+H]+の計算値:268,270(1:1),実測値268、270(1:1)。
中間体152
(5−ブロモイソインドリン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン
中間体153
5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)イソインドリンHCl塩
工程2:(5−ブロモ−2−ヨードベンジル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
工程3:1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエタノン
工程4:N−(1−(4−ブロモ−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程5:N−(1−(4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程6:5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)イソインドリンHCl塩
N−(1−(4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.50g、1.4mmol)および塩化チオニル(0.41mL、5.6mmol)を周囲温度でジクロロメタン(5mL)と併せた。その反応物を同じ温度で5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液(5.0M、5.0mL、25mmol)およびイソプロパノール(5mL)に溶解した。次いで、その得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。分離した有機層を濃塩酸(12.0M、0.2mL)で処理し、沈殿が生じた。固形分を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。LRMS(ESI)C9H9BrF2N[M+H]+の計算値:248,250(1:1),実測値248,250(1:1).
中間体154
5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
工程2:3−メチルイソインドリン−1−オン
工程3:6−ブロモ−3−メチルイソインドリン−1−オン
工程4:5−ブロモ−1−メチルイソインドリン
工程5:5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
100mL丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチルイソインドリン(0.45g、2.1mmol)、ジクロロメタン(30mL)、トリエチルアミン(0.43g、4.3mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(0.93g、4.2mmol)を入れた。その混合物を18時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離することにより残留物を精製して、5−ブロモ−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.38(m,2H),7.11−7.08(m,1H),5.13−4.92(m,1H),4.82−4.58(m,2H),1.55−1.48(m,12H).
中間体155
3−(4−ブロモフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
工程2:3−(4−ブロモフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
100mL三つ口丸底フラスコに、3−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.50g、1.1mmol)、(4−ブロモフェニル)ボロン酸(0.25g、1.3mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加体(77mg、0.11mmol)、リン酸カリウム(0.27g、1.3mmol)およびDMF(8mL)を投入した。その混合物を80℃で4時間加熱し、次いで水(30mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を併せ、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C18H23BrNO2[M+H]+の計算値:365,367(1:1),実測値365,367(1:1);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.43(d,J=5.4Hz,1H),4.52−4.48(m,2H),3.09−3.01(m,1H),2.28−1.92(m,4H),1.76−1.65(m,1H),1.46(s,9H).
中間体156
4−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸(1S,4S)−tert−ブチル
工程2:4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸(1R,4R)−tert−ブチル
工程3:4−(5−ブロモ−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸(1S,4S)−tert−ブチル
8mL丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)およびベンゼン(0.50mL)中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシド(50mg、0.20mmol)、カリウム−2−メチルプロパン−2−オラート(45mg、0.40mmol)および(1R,4R)−tert−ブチル−4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(86mg、0.24mmol)を入れた。その反応物を100℃で16時間撹拌した。水(10mL)を添加し、その混合物をEtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を分取TLC(5:1 石油エーテル/EtOAc)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C18H25BrNO4S[M+H]+の計算値:430,432(1:1)実測値430,432(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.68−7.66(m,2H),7.59(s,1H),4.36(s,2H),3.73−3.70(m,1H),2.56−2.53(m,1H),2.19−2.16(m,2H),1.96−1.91(m,4H),1.75−1.61(m,2H),1.58(s,9H).
表34は、中間体156についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Sおよび1R,4R)−tert−ブチルおよび4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−tert−ブチル
−78℃で冷却したテトラヒドロフラン(100mL)中の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(5.00g、17.7mmol)の溶液にブチルリチウム(8.48mL、21.2mmol、THF中2.0M)を5分にわたって滴下した。その反応物を−78℃で1時間撹拌し、次いで4−オキソシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(2.80g、14.1mmol)を滴下した。反応を−78℃でさらに1時間維持し、次いで水(10mL)で失活させた。その失活した反応物を酢酸エチル(2x80mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離することにより残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;38〜70%アセトニトリル/(0.05%アンモニアを含有する水))によってジアステレオマーを分離して標題化合物4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Sおよび1R,4R)−tert−ブチル(I−156).LRMS(ESI)C17H24BrO3[M+H]+の計算値:355,357(1:1),実測値355,357(1:1);1H(400MHz,DMSO−d6)δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),4.94(s,1H),2.55−2.52(m,1H),1.94−1.86(m,4H),1.74−1.72(m,2H),1.56−1.52(m,2H),1.41(s,9H)および4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1S,4Rおよび1R,4S)−tert−ブチル(I−157).LRMS(ESI)C17H24BrO3[M+H]+の計算値:355,357(1:1),実測値355,357(1:1);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),4.90(s,1H),2.28−2.27(m,1H),1.84−1.62(m,8H),1.43(s,9H)を得た。
工程5:5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
工程6:5−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド
工程7:ブロモ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−1,1−ジオキシド
50mL丸底フラスコに、メタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−3(2H)−オン1,1−ジオキシド(0.60g、2.1mmol)を入れ、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.450g、10.4mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで水(2mL)により失活させた。その混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.85−7.80(m,3H),6.62(d,J=6.0Hz,1H),5.99(d,J=6.0Hz,1H),1.46(s,3H),1.18(s,3H).
表36は、適切な求電子試薬を使用して、中間体162についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
工程2:5−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール
工程3:(SおよびR)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン
アセトニトリル(3mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(0.80g、3.6mmol)の氷***液に0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(0.67g、4.5mmol)、フッ化水素カリウム(0.84g、11mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.08g、35.7mmol)を順次添加した。その混合物を周囲温度に温め、48時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液をpH>7まで添加した。その溶液をEtOAc(3x10mL)で抽出し、併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中の0〜20%DCMで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C11H12BrF3N[M+H]+の計算値:294,296(1:1),実測値294,296(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=5.4Hz,2H),7.42(d,J=5.4Hz,2H),3.29−3.21(m,1H),3.16−3.08(m,1H),2.60−2.51(m,1H),2.25−2.16(m,1H),2.08−1.94(m,1H),1.89−1.75(m,1H).
中間体166および167
(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジンおよび(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン
工程3:6−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン
工程4:(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジンおよび(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン
アセトニトリル(10mL)中の6−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン(1.0g、4.2mmol)の溶液に、0〜4℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(3.30g、22.0mmol)、フッ化水素カリウム(3.94g、50.4mmol)、およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.97g、42.0mmol)を順次添加した。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で反応を失活させ、その後、EtOAc(3x30mL)で抽出した。併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中0〜1%DCMで溶離することによりその残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。次いで、それらの標題化合物を下記の手順に従ってChral SFCにより分離した:
使用したカラム:Chiralpak IA、2x25cm
移動相:CO2中15%iPrOH
ピークA(I−166):(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン。Tr=4.74分。LRMS(ESI)C12H14BrF3N[M+H]+の計算値:308,310(1:1),実測値308,310(1:1).
ピークB(I−167):(RまたはS)−2−(4−ブロモフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン。Tr=5.48分。LRMS(ESI)C12H14BrF3N[M+H]+の計算値:308,310(1:1),実測値308,310(1:1).
[実施例1−1]
(シス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
窒素下、EtOAc(2mL)中のシス−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)(25mg、0.057mmol)の溶液に10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH2(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。H2のバルーンを取り外し、EtOH(2mL)およびMeOH(2mL)を添加した。その混合物を数分間、超音波処理し、次いで濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物(ラセミ体)を得た。LRMS(ESI)C19H19FN5O[M+H]+の計算値:352,実測値352。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.06(d,J=5.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(m,2H),7.17(m,1H),7.02(m,2H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),4.58(m,1H),3.43(m,1H),2.21(m,1H),1.99(m,1H),1.82−1.90(m,3H),1.66(m,1H),1.45−1.58(m,2H).
[実施例2−1]
(トランス)−2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ体)
EtOAc(4mL)中の(トランス)−2−(4−ベンジルオキシ)−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ラセミ)(45mg、0.057mmol)の溶液にEtOH(1mL)および10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH2(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。H2のバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物(ラセミ体)を得た。LRMS(ESI)C19H19FN5O[M+H]+の計算値:352,実測値352。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.05(d,J=5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(m,2H),7.18(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),7.09(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.64(m,1H),3.28(m,1H),2.15(m,1H),1.68−1.87(m,5H),1.45(m,1H),1.33(m,1H).
[実施例3−1]
(1R,2R)−2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル
工程2:(1R,2R)−2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル
EtOAc(3mL)中の(1R,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(33mg、0.074mmol)の溶液にEtOH(0.5mL)および10%Pd/C(10mg)を添加した。その反応物をH2(バルーン)雰囲気下に置き、2時間、室温で強撹拌した。次いで、H2のバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C18H18FN6O[M+H]+の計算値:353,実測値353。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.2(s,1H),8.99(s,1H),7.93(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=6.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(m,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.72(m,1H),3.30(m,1H),2.16(m,1H),1.67−1.92(m,5H),1.46(m,1H),1.34(m,1H).
表37は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルで出発して、実施例3−1と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、一般手順を変更して、1.75〜2.7当量の間のK2PO4もしくはKOAc塩基および/または0.11mol%メタンスルホン酸[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(t−BuXPhos Pd G3)、および/またはt−アミルアルコール中おおよそ0.1Mで1.2〜1.4当量のアリールブロミドカップリングパートナーを70〜90℃で代替的に用いた。選択ケースでは、EtOAc、MeOHまたはTHFを溶媒として使用して水素化分解反応を行った。
(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(8.58g、17.1mmol)およびPd/C(10%;0.85g、0.80mmol)をフラスコの中で併せ、窒素下に置いた。酢酸エチル(100mL)およびTHF(100mL)を添加し、その混合物を真空下で排気してH2を再充填した(3x)。その反応混合物を室温、水素(バルーン圧)下で一晩撹拌した。反応混合物のセライトによる濾過によって触媒を除去し、そのセライトをEtOAcですすいだ。得られた濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜6%MeOH/DCM)によって精製し、MeOHで研和して標題化合物を得た。LRMS(ESI)C20H22N5O3S[M+H]+の計算値:412,実測値412。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.1(s,1H),8.66(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),7.22(m,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),4.70(m,1H),3.35(m,1H),3.10(s,3H),2.16(m,1H),1.68−1.91(m,5H),1.46(m,1H),1.33(m,1H).
表38は、実施例4および5の化合物の合成の際に用いた中間体を開示するものである。中間体I−168からI−170は、中間体I−8およびI−9の製造の際に用いたものに類似した手順を用いて、かつ実施例3−1への一般手順を用いて製造した。
(1R,2R,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−1)
(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−2)
(1R,2R,5R)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−3)
(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(4−4)
(1S,2S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
MeOH/THF中の、前の工程からの粗製ケトン(70.0mg、0.183mmol)、(s)−1−シクロプロピルエチルアミン(150μL、1.47mmol)および酢酸(84.0μL、1.47mmol)の混合物に、NaCNBH4(28.8mg、0.458mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ドライローディング、0〜20%MeOH/DCM)によって精製して、2つのジアステレオマーを各々が含有する2つの混合物を得た。それら2つの混合物を別々にキラル分離に付して4つのジアステレオマーを得た:
使用したカラム:Phenomenex Lux−4 IC、2.1x25cm、5μM。
流量:62mL/分、実行時間7分
波長:220nm。
LRMS(ESI)C24H28ClN6O[M+H]+の計算値:451,実測値451。1H NMR(600MHz,Acetone−d6):δ 10.1(s,1H),8.09(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.27−7.29(m,3H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),4.64(td,J=12.0,3.6Hz,1H),3.96(t,J=12.0Hz,1H),3.33(d,J=21.0Hz,1H),2.50−2.58(m,1H),2.16−2.30(m,2H),1.87−2.08(m,3H),1.60−1.68(m,2H),1.17(s,3H),0.70−0.80(m,1H),0.50−0.58(m,1H),0.34−0.46(m,2H),0.18−0.23(m,1H).
ジアステレオマー2:実施例4−2:(1R,2R,5S)−2−(3−((4−クロロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボニトリル
LRMS(ESI)C24H28ClN6O[M+H]+の計算値:451,実測値451。
LRMS(ESI)C24H28ClN6O[M+H]+の計算値:451,実測値451。
LRMS(ESI)C24H28ClN6O[M+H]+の計算値:451,実測値451。1H NMR(600MHz,Acetone−d6):δ 10.1(s,1H),8.09(s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.27−7.29(m,3H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),4.64−4.69(m,1H),3.59(t,J=10.2Hz,1H),3.00−3.12(m,1H),2.49−2.56(m,1H),2.05−2.26(m,5H),1.26−1.70(m,3H),1.16(s,3H),0.70−0.80(m,1H),0.40−0.49(m,2H),0.24−0.38(m,1H),0.10−0.17(m,1H).
[実施例5−1および5−2]
(1S,2S,5R)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−1)および
(1S,2S,5S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル(5−2)
THF(2.3mL)とMeOH(2.3mL)の混合物中の(1S,2S)−2−(3−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−5−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(0.18g、0.45mmol)の懸濁液に、ジメチルアミン(0.16g、3.6mmol)および酢酸(0.21mL、3.6mmol)を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.71g、1.1mmol)を添加し、その反応混合物をさらに18時間、室温で撹拌させておいた。その反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル(DCM/MeOH)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ピークBを逆相HPLC(C−18;アセトニトリル/(0.1%TFAを含有する水))によってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して実施例5−2を得た。LRMS(ESI)C21H23ClFN6O[M+H]+の計算値:429,実測値429。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.10(d,J=5.7Hz,1H),8.44(s,1H),7.80(dd,J=12.4,2.5Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),7.21(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),6.64(d,J=7.3Hz,1H),4.75−4.67(m,1H),3.46−3.39(m,1H),2.48−2.42(m,1H),2.23−2.15(m,7H),1.94−1.89(m,2H),1.86−1.80(m,1H),1.77−1.69(m,1H),1.54−1.44(m,1H).
表39は、適切に置換されたヒドロキシ含有中間体およびアミンで出発して、逐次的酸化および還元アミノ化反応により、実施例5−1および5−2のものに類似した様式で調製した実施例5−3から5−28を含む。
表40は、実施例6−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
(1S,2S)−2−(3−((3−((S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルeカルボニトリル
2−(アミノメチル)−4−((1−(1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリルおよび
(RまたはS)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ(−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル
50mL丸底フラスコに、N−(1−(4−((4−(ベンジルオキシ)−1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−2,2−ジフルオロエチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマー混合物)(0.25g、0.50mmol)、炭素担持10%パラジウム(0.20g)、酢酸エチル(20mL)および塩酸(1mL、1M)を入れた。得られた混合物を5時間、周囲温度で、水素(2気圧)下で撹拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、(1S,2S)−2−(3−[[4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニル]アミノ]−4−オキソ−1H,4H,5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサン−1−カルボニル(ジアステレオマーの混合物)を得た。その固形物を次の条件でChiral−Prep−HPLCにより精製した:カラム、Chiralpak IA、2x25cm、5μm;移動相、ヘキサンおよびエタノール(30分間、40.0%エタノールを保持);検出器、UV254/220nm。これにより、(SまたはR)−2−(1−(3−(4−(1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトニトリル(9−1)LRMS(ESI)C21H23F2N6O[M+H]+の計算値:413,実測値413;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),5.93(d,J=4.4Hz,1H),4.81−4.61(m,1H),4.12−3.95(m,1H),3.33(d,J=11.2Hz,1H),2.21(d,J=11.2Hz,3H),1.91−1.75(m,5H),1.77−1.33(m,3H)and(S or R)−2−(1−(3−(4−(1−Amino−2,2−difluoroethyl)phenylamino)−4−oxo−4,5−dihydro−1H−pyrazolo[4,3−c]pyridin−1−yl)cyclohexyl)acetonitrile(9−2)LRMS(ESI)C21H23F2N6O[M+H]+の計算値:413,実測値413;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.09(d,J=5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),5.93(d,J=4.4Hz,1H),4.72−4.65(m,1H),4.06−4.01(m,1H),3.33(d,J=11.2Hz,1H),2.20(d,J=11.8Hz,2H),1.91−1.75(m,5H),1.87−1.33(m,4H)を得た。
ラセミ−(1S,2S)−2−(3−((4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
実施例3−1について上で説明したのと同様の手順で脱保護を進めて10−1のジアステレオマー混合物を得た。LRMS(ESI)C22H22F2N5O2[M+H]+の計算値:414,実測値414;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.24−7.21(m,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),6.11−5.82(m,2H),4.72−4.64(m,2H),3.38−3.35(m,1H),2.20(d,J=10.0Hz,2H),1.95−1.13(m,6H).
[実施例11−1]
(1S,2S)−2−(3−((3−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(ジアステレオマーの混合物)
カラム:ASB C−18、150x25mm、5μM
移動相A:水(0.01mol/L 重炭酸アンモニウム)
移動相B:アセトニトリル(中性)
[実施例12−1]
(1S,2S)−2−(3−(イソインドリン−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(TFA塩)
表43は、実施例12−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)
5−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(ジアステレオマーの混合物)を得るために、実施例3−1について説明したのと同様の脱保護。LRMS(ESI)C23H24N5O3[M+H]+の計算値:418,実測値418;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.04(br s,1H),7.95(br s,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J=10.8Hz,1H),7.21(d,J=10.0Hz,1H),7.11(d,J=10.8Hz,1H),6.66(d,J=10.0Hz,1H),4.71−4.62(m,1H),3.14−3.04(m,4H),2.27−2.14(m,1H),1.89−1.75(m,5H),1.64−1.38(m,3H).
[実施例14−1]
ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
シス異性体14−1b:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.76(d,J=6.4Hz,1H),7.42−7.4(m,2H),7.35−7.25(m,3H),6.78(d,J=6.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.42(br,2H),4.31−4.26(m,1H),3.31−3.27(m,1H),2.71−2.61(m,1H),2.14−2.06(m,2H),1.85−1.78(m,1H),1.57−1.46(m,1H),1.33−1.21(m,1H),0.81−0.72(m,2H),0.56−0.52(m,1H),0.34−0.31(m,2H).
工程2:ラセミ−トランス−6−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
工程3:ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル
THF/EtOAc(1mL、1/1)中のラセミ14−1c(37mg、0.070mmol)およびPd/C(10mg)の混合物を室温、H2(15psi)下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をMeOH、続いてTHFで洗浄して、ラセミ−トランス−6−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C22H25N5O3S[M+H]+の計算値:438,実測値438。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 11.18(s,1H),8.72(s,1H),7.88−7.79(m,4H),7.32−7.24(m,1H),6.73(d,J=7.3Hz,1H),4.90−4.79(m,1H),3.49−3.42(m,1H),3.14(s,3H),2.31−2.24(m,1H),2.04−1.91(m,3H),1.44−1.41(m,1H),1.00−0.98(m,1H),0.50−0.36(m,4H).
表44は、適切な中間体を使用して、実施例14−1について説明したものに類似した手法で調製した実施例を開示するものである。
(1S,2S)−2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
表45は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルピリドンおよびブロミドで出発して、実施例15−1と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、70〜90℃で、溶媒としてのDMFまたはDMFと2−プロパノールの混合物中のPd2(dba)3・CHCl3を代替的に用いた。実施例15−33、15−37および15−38については、水(NH4HCO3含有)中10%ACNの移動相での陰イオンモードLRMSを分析に使用した。
4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸tert−ブチル(150mg、0.346mmol)を塩酸(5.0mL、20mmol、ジオキサン中4.0M)に溶解し、室温で30分間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮して、4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸(HCl塩)を得た。LRMS(ESI)C20H20N5O3 [M+H]+の計算値:378,実測値378。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 11.16(s,1H),8.50(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.25(t,J=6.0Hz,1H),6.70(d,J=7.0Hz,1H),4.77−4.69(m,1H),3.40−3.33(m,1H),2.24−2.17(m,1H),1.93−187(m,2H),1.83−1.70(m,3H),1.54−1.45(m,1H),1.42−1.34(m,1H).
表46は、実施例16−1のものに類似した手法で調製した実施例を含む。選択ケースでは、その一般手順を変更して、酸としてHClまたはTFAを、および溶媒としてDCMまたはジオキサンを代替的に用いた。
(1R,4Sおよび1S,4R)−4−(4−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン(1mL)中の4−(4−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1R,4Sおよび1S,4R)−エチル(38mg、0.075mmol)の混合物に、0℃で水(3mL)中の水酸化リチウム(9.04mg、0.377mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を4時間、周囲温度で撹拌し、次いで0.067Mリン酸水素二ナトリウムと0.067M一塩基性リン酸カリウムの1:19緩衝溶液でpHを6に調整した。その溶液を酢酸エチル(30mL)で抽出し、水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;40〜56%アセトニトリル/水)によって精製して、(1R,4Sおよび1S,4R)−4−(4−(1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を得た。LRMS(ESI)C26H30N5O4[M+H]+の計算値:476,実測値476;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.05(br s,1H),11.10(d,J=5.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),4.73−4.65(m,2H),2.25−2.22(m,2H),1.94−1.70(m,14H),1.65−1.35(m,2H).
表47は、実施例17について説明したのと同様の方法で調製した実施例を開示するものである。
5−((1−((1S,2S)−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル
[実施例19−1および19−2]
(1S,2S)−2−(3−(((SまたはR)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルおよび(1S,2S)−2−(3−(((SまたはR)−2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
ピークA(19−1):Tr=9.72分。LRMS(ESI)C25H31N6O[M+H]+の計算値:431,実測値431;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.19(m,2H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),4.61−4.54(m,2H),4.36−4.18(m,2H),3.48−3.33(m,2H),2.34−2.31(m,1H),2.14−1.82(m,5H),1.67−1.45(m,5H),1.30−1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.19(d,J=6.3Hz,3H).
ピークB(19−2):Tr=12.74分。LRMS(ESI)C25H31N6O[M+H]+の計算値:431,実測値431;
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.24−7.19(m,2H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.61−4.54(m,2H),4.36−4.18(m,2H),3.45−3.33(m,2H),2.33−2.29(m,1H),2.13−1.82(m,5H),1.67−1.43(m,5H),1.30−1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.19(d,J=6.3Hz,3H).
[実施例20−1]
(1S,2S)−2−(3−((4−((1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
表48は、実施例3−165で出発して、実施例20−1と類似に調製した実施例を開示するものである。
(1S,2S)−2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
25mL丸底フラスコに、炭素担持パラジウム(80mg、0.075mmol、10重量%)、(1S,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(75mg、0.14mmol)および酢酸エチル(15mL)を添加した。その混合物を16時間、周囲温度で、水素雰囲気(1.5気圧)下で撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、(1S,2S)−2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベン(ゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LRMS(ESI)C23H26N5O3S[M+H]+の計算値:452,実測値452;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.18(s,1H),8.64(s,1H),7.75(d,J=9.6Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=6.4Hz,1H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),4.76(d,J=5.2Hz,1H),3.38−3.33(m,1H),3.15(s,2H),2.36−2.21(m,1H),1.94−1.78(m,3H),1.38(s,6H),0.65(d,J=6.6Hz,3H).
表49は、適切なチオフェン中間体で出発して、実施例21−1のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
(1R,2Sまたは1S,2R)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルおよび(1R,2Sまたは1S,2R)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
50mL丸底フラスコに、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル(0.16g、0.33mmol)、ジクロロメタン(5mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。その混合物を6時間、周囲温度で撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相HPLC(XBridge RP18;30〜60%アセトニトリル/(0.05%重炭酸アンモニウムを含有する水))によって精製して、(1S,2Rおよび1R,2S)−2−(3−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルを得た。次の条件を用いてChiral−Prep HPLCによりこのラセミ生成物を分離した:カラム、Chiralpak IB;移動相、ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)(2:1、17分間);検出器、UV220/254nm。
ピークB(22−2):(1S,2Rまたは1R,2S)−2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル。Tr=18分。LRMS(ESI)C22H24F2N5O3S[M+H]+の計算値:476,実測値476;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.27(br s,1H),8.79(br s,1H),7.91(d,J=5.7Hz,2H),7.66(d,J=9.0Hz,2H),7.34−7.30(m,1H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),5.58−5.54(m,1H),3.97−3.89(m,1H),3.02−2.73(m,4H),1.24(s,9H).
表50は、2−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルの適切なジアステレオマーおよびアリールブロミドで出発して、実施例22−1および22−2のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
Jak生化学HTRFアッセイプロトコル
JAK1、JAK2、JAK3およびTyk2の活性を阻害する化合物の能力を、各酵素についての組換え精製GST標識触媒ドメイン(Invitrogen JAK1 #M4290、JAK2 #M4290、JAK3 #M4290、Tyk2 #M4290)を使用して、HTRF形式生化学アッセイで測定した。これらの反応は、共通ペプチド基質、LCB−EQEDEPEGDYFEWLW−NH2(社内)を用いた。基本アッセイプロトコルは次のとおりである:先ず、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを使用してDMSO中の希釈化合物(250nL)を乾燥385ウェルBlackプレート(Greiner #781076)のウェルに分配した。続いての試薬添加は、Agilent Bravoを用いた。次に、1Xアッセイバッファー(Invtrogenキナーゼバッファー#PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中の1.11X酵素および1.11基質(18μL)をウェルに添加し、振盪し、次いで、30分間室温でプレインキュベートして化合物結合を平衡させた。平衡後、1Xアッセイバッファー中の10X ATP(2μL)を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で120分間インキュベートした。インキュベーション終了時に、20μLの2X停止バッファー(ストレプトアビジン−Dylight 650(Thermo #84547B/100mL)、Eu標識pY20抗体(Perkin Elmer #AD0067)、EDTA、HEPES、およびTriton)を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、次いで60分間、室温でインキュベートし、次いでPerkin Elmer Envision(λex=337nm、λem=665および615nm、TRF遅延時間=20μs)で読み取った。HTRFシグナル=10,000*665nm 読み取り/615nm 読み取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのHTRFシグナルの阻害率を算出した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを4パラメータ用量反応方程式とフィッティングして、IC50値を算出した。
Claims (19)
- 式Iの化合物:
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R1は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR1は、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;
R2は、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR2は、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;ならびに
R1およびR2は、1、2、3または4個のR3置換基で各々置換されていてもよく;
R3は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2、
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
C1−10アルコキシ、
(C1−10アルキル)シアノ、
シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;および
R3は、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい)
もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。 - R1が、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;および2個のR1が、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;およびR1が、1、2、3または4個のR3置換基で各々置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、メチルスルホニル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルスルファモイル、スルファモイル、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、ピラゾリルカルバモイルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル、イロプロピルスルファモイル、ベンジルスルファモイル、(シクロプロピルメチル)スルファモイル、エチルスルホモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、トリアゾリルメチル、ピロリジニルカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、モルホリニルメチル、1−ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ(メチルプロピル)、1−ヒドロキシ(メチルプロピル)、ヒドロキシプロピル、エチルヒドロキシ、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、ジオキソラニル、メチルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、tert−ブチル、(tert−ブチル)スルフィニルアミノメチル、(エチル)アミノメチル、ピロリジニルスルホニルメチル、トリフルオロエチル、(2,2,2,−トリフルオロエチル)、カルボキシ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、1−(メチルアミノ)エチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、アミノエチル、1−アミノエチル、ピロリジニル、メチルエチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルファニルメチル、3−ヒドロキシ(ジメチルプロピル)、トリアゾリルメチル、3−ヒドロキシ−2,2,−ジメチルプロピル、およびメトキシエチルから選択され;R1が、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。
- 式IIの化合物:
Aは、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1、2または3であり;
pは、0、1、2、3または4であり;
R1aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および
2個のR1aは、それらが結合している環原子と一緒になって、3から6員環を形成していてもよく;
R2aは、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;および2個のR2aは、各々が結合している環原子と一緒になって、3から6員飽和環を形成していてもよく;
R1aおよびR2aは、1、2、3または4個のR3a置換基で独立して置換されていてもよく;
R3aは、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、および
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
オキソ(=O)、
ヒドロキシ、
(C1−10アルキル)OH、
C1−10アルコキシ、および
C1−6ハロアルキル
から独立して選択され;
R3aは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2
およびNH2から選択される1、2または3個のR4a置換基で置換されていてもよく;
R1bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキスルホンイミドイルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC1−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、
C1−10アルキルチオC0−10アルキル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2NH2、
−SO2NH(C1−10アルキル)、
−SO2N(C1−10アルキル)2、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、
C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;
R2bは、
水素、
ハロゲン、
オキソ(=O)、
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C3−12シクロアルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、
C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、
C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、
C1−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、
(C0−10アルキル)1−2アミノ、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−(C1−10アルキル)OH、
−C1−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
(C1−6アルキル)シアノ、および
C1−6ハロアルキル
から選択され;R1bおよびR2bは、1、2または3個のR3b置換基で各々置換されていてもよく;
R3bは、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、−CO2(C0−10アルキル)、オキソ(=O)、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C1−10アルキル)シアノ、シアノ、およびC1−6ハロアルキル.ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、オキソ(=O)、アミノ、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、およびC1−6ハロアルキルから独立して選択され;R3bは、1、2または3個のR4b置換基で置換されていてもよく;および
R4bは、水素、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、−O(C=O)C1−C6アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ(O=)、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から独立して選択される)
もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。 - R1bが、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホンイミドイルC0−10アルキル、C1−10アルキルチオC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C1−10アルキルアルコキシ、シアノ、およびC1−6ハロアルキルから選択され;
R2bが、水素、:ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、およびヒドロキシから選択され;ならびにR1bおよびR2bが、各々独立して、1、2、3または4個のR3b置換基で置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。 - 2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−アゼチジン−1−イル−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−{[1−シクロプロピルエチル]アミノ}−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソ−3−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
(2−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
(2−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−5−フルオロベンジル]カルバミン酸tert−ブチル;
2−{3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[3−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(3−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
N−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−(ジメチルスルファモイル)ベンジル]アセトアミド;
2−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−{[1−(5−シアノスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル]アミノ}−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(アミノメチル)−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
6−(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−5−カルボニトリル;
2−(3−{[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−6−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
N−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[(ピロリジン−1−イルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸;
2−{3−[(2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N,2−トリメチルベンズアミド;
2−(3−{[3−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−シクロプロピル−N,N−ジメチルベンズアミド;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2−ジフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロプロピルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−(アミノメチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−オキソ−3−((4−(プロパン−2−イルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(メチルスルホンイミドイル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロペンチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゾニトリル;
2−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(イソプロピルアミノ)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸エチル;
3−(4−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタン酸イソプロピル;
2−(3−((1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1’−ヒドロキシ−1’−(トリフルオロメチル)−1’,3’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−インデン]−5’−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(2,5−ジメチルモルホリノ)キノリン−6−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[3−({4−[1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[(1−メチルエチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−[3−({4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({2−[1,2−ジメチルプロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]酢酸tert−ブチル;
2−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−2−メチルプロパン酸tert−ブチル;
2−(3−{[2−(1−メチルエチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]−3−メチルブタン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({2−[(5−ピペリジン−1−イルピラジン−2−イル)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
3−[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]プロパン酸tert−ブチル;
[5−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸tert−ブチル;
3−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−{3−[(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−3−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(4−イソオキサゾール−5−イルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−メチルフェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
6−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)キノリン−2−カルボン酸イソプロピル;
2−(4−オキソ−3−{[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−tert−ブチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{4−オキソ−3−[(4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[1−(ジフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[1−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(2−シクロヘキシル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[3−({3−メチル−4−[2−メチル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−[4−オキソ−3−({4−[1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[2−シアノシクロヘプチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−{3−[(2−シクロペンチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[3−({4−[1−(4−tert−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロピル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
1−{1−[4−({1−[2−シアノシクロヘキシル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸tert−ブチル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(4−オキソ−3−{[1−オキソ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−{[3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘプタンカルボニトリル;
4−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)安息香酸;
4−(5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1,1−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−2(3H)−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
4−(4−(1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
5−((1−(2−シアノシクロヘキシル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−1−メチルイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル;
2−(3−((2−イソプロピル−1−メチルイソインドリン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((2,2−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((1,1−ジオキシド−3H−スピロ[ベンゾ[b]チオフェン−2,1’−シクロヘキサン]−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;
2−{3−[(1,1−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−2,4’−ピラン]−5−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−4,4−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル;
4,4−ジフルオロ−2−(3−{[3−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘプタンカルボニトリル;
2−[4−オキソ−3−({4−2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロペンタンカルボニトリル;
2−(3−{[2−(4,4−ジフルオロ−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル;および
2−[4−オキソ−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキサンカルボニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- JAK媒介疾患の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容されるものを含む医薬組成物。
- 関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、および癌から選択される、ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善され得る哺乳動物における状態を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体を含む医薬組成物。
- 前記状態が関節炎である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患(COPD)および肺気腫から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記状態が、自己免疫疾患または自己免疫障害である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 喘息の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 関節炎の処置のための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用。
- ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用。
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