BR112012008795A2 - compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos. - Google Patents

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Erin M. Duffy
Ashoke Bhattacharjee
Hardwin O' Dowd
Marco DeVivo
Yanming Du
Sandra Sinishtaj
Yuanqing Tang
Brian T. Wimberly
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Rib-X Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se em geral ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos de fabricação e uso dos mesmos. Esses compostos são úteis para tratamento, prevenção e redução do risco de infecções microbianas em humanos e animais.

Description

1/266 i ] Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-
TOS ANTIMICROBIANOS E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS".
PEDIDOS RELACIONADOS O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Paten- te Provisório U.S. No. 61.252.478 depositado em 16 de outubro de 2009; Pedido de Patente Provisório U.S. No. 61/314.287 depositado em 16 de março de 2010; e Pedido de Patente Provisório U.S. No. 61/358.201 depo- sitado em 24 de junho de 2010. Os teores dos pedidos mencionados acima são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se em geral ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos de fabricação e uso dos mesmos. Esses compostos são úteis para tratamento, prevenção e redução do risco de infecções microbianas em humanos e animais. : ANTECEDENTES 5 Desde a descoberta da penicilina nos anos 20 e da estreptomi- - cina nos anos 40, muitos compostos novos foram encontrados ou especifi- camente feitos para uso como agentes antibióticos. Foi pensado uma vez que doenças infecciosas poderiam ser completamente controladas ou erradi- cadas com o uso de tais agentes terapêuticos. No entanto, tais visões foram contestadas porque linhagens de células ou micro-organismos resistentes aos agentes terapêuticos atualmente eficazes continuam a se desenvolver. Quase todo agente antibiótico desenvolvido para uso clínico ultimamente tem encontrado problemas com a emergência de bactérias resistentes. Por exemplo, linhagens resistentes de bactérias gram-positivas tais como staphylococci resistente à meticilina, streptococci resistente à penicilina e enterococci resistente à vancomicina foram desenvolvidas. Bactérias resis- tentes podem causar resultados sérios e até mesmo fatais para pacientes infectados. Vide, por exemplo, Lowry, F.D. “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus,” J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); e Gold, H.S. e Moellering, R.C., Jr., “Antimicrobial-Drug
+ É Resistance,” N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445—53 (1996).
A descoberta e o desenvolvimento de novos agentes antibacte- rianos foram por décadas um foco principal em muitas companhias farma- cêuticas. Não obstante, nos últimos anos houve um êxodo de companhias farmacêuticas desta área de pesquisa e desenvolvimento de fármaco. Como uma consequência deste êxodo, há poucos antibióticos novos entrando no mercado. Esta falta de antibióticos novos é particularmente perturbadora, especialmente em um momento quando resistência bacteriana a terapias atuais está aumentando ambos nos ambientes hospitalares e de comunida- de Na pesquisa por agentes antibióticos novos, os pesquisadores têm tentado combinar ou ligar várias porções de moléculas de antibiótico para criar compostos multifuncionais ou híbridos. Outras pesquisas têm tentado fazer derivados de classes de antibióticos conhecidas, por exemplo, telittomicina, que é vendida sob a marca registrada Ketekº, é um derivado . de eritromiícina. No entanto, essas abordagens têm tido sucesso limitado.
: Uma abordagem para desenvolvimento de novos compostos . antimicrobianos é projetador moduladores, por exemplo, inibidores, de fun- ção de ribossomo bacteriano. Ao modular ou inibir funções do ribossomo bacteriano, tais compostos antimicrobianos poderiam interferir com proces- Sos essenciais tal como tradução de RNA e síntese de proteína, desta ma- neira provendo um efeito antimicrobiano. Na realidade, alguns compostos antibióticos tais como eritromicina, clindamicina e linezolida são conhecidos se ligar ao ribossomo.
A presente invenção utiliza uma abordagem de projeto de fárma- co com base em estrutura para encontro e desenvolvimento de novos agen- tes antimicrobianos. Esta abordagem começa com o cristal de raio X de alta resolução do ribossomo para projetar classes novas de compostos antimi- crobianos tendo estruturas químicas específicas, características de ligação a ribossomo e atividade antimicrobiana. Esta abordagem de encontro de fár- maco com base em estrutura é descrita na publicação que segue: Frances- chi, F. e Duffy, E.M., “Structure-based drug design meets the ribosome”,
í Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006).
Com base nesta abordagem de projeto de fármaco com base em estrutura, a presente invenção descreve novas classes químicas de com- postos antimicrobianos úteis para tratamento de infecções bacterianas em humanos e animais. Sem ser limitado por teorias, esses compostos são acreditados inibir função de ribossomo bacteriano ao se ligar ao ribossomo. Ao levar vantagem desses sítios de ligação ao ribossomo, os compostos antimicrobianos da presente invenção podem prover melhor atividade, espe- cialmente contra linhagens resistentes de bactérias, do que os compostos antibióticos atuais.
A presente invenção utiliza uma abordagem de projeto de fár- maco com base em estrutura para encontro e desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos. Esta abordagem começa com o cristal de raio X de alta resolução do ribossomo para projetar novas classes de compostos antimicrobianos tendo estruturas químicas específicas, características de ligação de ribossomo e atividade antimicrobiana desejada. Esta abordagem de encontro de fármaco com base em estrutura é descrita na publicação que - segue: Franceschi, F. e Duffy, E.M., “Structure-based drug design meets the ribosome”, Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006).
A presente invenção satisfaz então uma importante necessidade atual para provisão de novos agentes antimicrobianos, particularmente para agentes antimicrobianos, tendo atividade contra organismos patogênicos bacterianos resistentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se em geral ao campo de compostos antimicrobianos e a métodos de fabricação e uso dos mesmos. Esses com- postos são úteis para tratamento, prevenção e redução do risco de infecções microbianas em humanos e animais. A presente invenção também provê sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, N-óxidos e profármacos desses compostos.
A presente invenção provê compostos tendo a estrutura õ D—E—F G—H—J em que R] é uma porção química selecionada de: A M. = ao VERAS GATA we SA A A . DO ” Wee NE VACAS . ou M, . ENO Pr Pa N CÊ Ss em que V é independentemente selecionado de -CRÚº— ou —-N-, Wé O, NR', NOR ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a combinação de (C;.; alquilajO e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono; X——— Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR> e S(O), e Y seja C-Rº e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NRº, S(O)n, NRÍCO, CONRÍ ou NR*CONR, R' é selecionado de H e C1+ alquila, - R? é selecionado de H e C1.; alquila,
' Rº? é selecionado de H e C,.; alquila, Rº é selecionado de H e C1; alquila, R“*º é selecionado de H e C16 alquila, né0O, 1ou2, alternativamente, —G—-H-J é selecionado de —— H—., em que cada H e J é independentemente selecionado, C-B—A-, -D-E-—F e -G—-H—J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consistindo em: uma ligação simples, (b) (C1-6 alquila)- , (Cc) -(C2-6 alquenila)--, (d) (C2-6 alquinila)--, em que i)O4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em —O-, —-S(O),-, —NRÊ-, 4(C=0)-, —S(O),NRº-, — ' NR$ºS(O),- e -NRºS(O),NRº-, " ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos R$, e ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcional- mente substituído com grupos —(C1-8 alquila)-R$; (e) -O-, (A -NRº-, (g) -S(O)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(0)O-, () — OC(O)-, (k) -OC(0)O-, (1) -C(O)NRº-, (m) -NRºCO-, (n) -NRºC(O)NRº-, (o) -C(ENRô)-, (p) -CENRYO-, (q) -OC(=NRº-, (n) -CEENRÔNRº, (s) — NRºC(=NRÔ)-, (t) -C(=S)-., (u) -C(=S)NRº-, (v) -NRC(=S)-, (w) -C(O)S-, (9 -SC(O), (y) -OC(=S)--, (2) -C(=S)O-, (aa) -NRº&(CNR)NRº-, (bb) — CRºRºC(O)-, (ce) -C(O)NRº(CRºR)--, (dd) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromáticoe (ff) LCRRI,
: em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rº;
B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em:
(a) uma ligação simples,
(b) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(c) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, em que (b) ou (c) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$;
(d) A(C16 alquila)-, (e) (C2.68 alquenila)--, (f) (Coe alquini- la)-., em que
D 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) ime-
diatamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção sele-
D cionada do grupo consistindo em —O-, —S(O),-, —NRô-, (C=0), — CEENRô)-, -S(O), NR, -NRÉS(O),— e -NRºS(O),NRº-,
- iD qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos Rº, e il qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcio- nalmente substituído com grupos -(C1-6 alquila)—-R$;
e (g) ACRºR,
C, Fe J são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em:
(a) hidrogênio, (c) F, (d) CI, (e) Br, (f) |, (g) -CF,3, (h) -ON, (1) — N3 (6) -NO,, (k) -NR(CRRIR, (N) OR, (m)-S(O) (CRºR%Rº, (n)- CIONCRºRAR? (0) OC(ONCRºRRº (p) -SC(O)CRRIR, (q)- C(O)JO(CRºRYR, (n) -NRºC(O)CRRIRô, (s) -C(OINRCRRARô, (t) — CENRºNCRºRYRº, (u) -C(ENNRºR)(CRºRº),Rº, v-
—CENNRºC(O)Rº(CRºRIRº, (Ww) -C(=NOR?)(CRºRº),Rº, co) NRºC(0)O(CRºR),Rº, (y) -OC(O)NR(CRºR),Rº, (2)- NRºC(O)NR(CRR,Rº, (aa) -NRºS(0) (CRºRº),Rº, (bb) —
Ô S(O) NRº(CRºRYRº, (co) -NRºS(O) NR(CRRYRº, (dd) -NRºRº, (ee)- NRº(CRºRIRº, (ff) OH, (gg) -NRºRº, (hh) -OCHs, (ii) -S(O),Rº, (6) — NC(OJ)RS, (kk) -NRºCINRINRºRE, (11) um grupo C1.8 alquila, (mm) um grupo C>2.8 alquenila, (nn) um grupo C>2.5 alquinila, (00) um heterociclo de 3-14 mem- bros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (qq) ACRºRºANRÇCRRAIR?, (rm) NICCRºRRIAIC=O(CRºRYRI, (ss) (CRRAUNICCRRAIRIIMER RIR, (tt) (CRºRANRA”C=O)(CRºRº).Rº, (uu) -haloalquila, (vv) -C(O)(CRIICRRYIRIR?, (ww) (CRºRIC(OINRºRº, bo) —“HCRRAICIO)JO(CRRIR, (yy) NRºC(OICRIRIRI, (22) -— NICCRºRRIC(O)Rº e (aaa) -S(O),NRºRº; onde (II) a (pp) são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos R'; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, O) — CF;3, (g) —CN, (h) —N3 (1) =-NO,, () -NRºRô, (k) -ORº, (1) -NR(CNRINRºRS, (m) -C16 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (0) -C1-6 alquinila, (p) -((C1-8 alquila)- - (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (a) -(C1-8 alguila-—(um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r) -haloalquila, (s) — SRº, (t) heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u) carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alternativamente, dois grupo Rº são unidos para formar um carbociclo, em que (m) a (r) e (t) a (u) são opcionalmente substituídos com um ou mais R:; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C,.; alquila ou alternati- —vamente dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, (c) -haloal- quila, (d) heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e (e) carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; em que (b) a (e) são opcionalmente substituídos com um ou mais Rº; R” é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, (9 — CF;, (g) -CN, (h) —N3 (0) —-NO,, () -NRRô, (k) —OR$ô, (N) -NR(CNR)NRºRº, (m) —C1-6 alquila, (n) —-C1-6 alquenila, (0) -C16 alquinila, (p) -(C1-6 alquila)-- (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) (Ci-s alquila>—(carbociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático), (r) —haloalquila, (s) -NRRº, (t) -ORº, (u) — (CRIRANRRô, (v) -CRºRR, (w) -SRº, (x) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) — carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (2) — : (CRºRA.C(IOINRERE, (aa) -S(O),Rº, (bb) -NRºC(OINRRS, (co) -NRºC(O)Rº e (dd) -C(=NR NRºRº; - em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituídos com um ou mais Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, () — CF,, (9) -CN, (h) -N;3 (i) —-NO,, (() -NRºRº, (k) -ORº, () -NRº(CNRNRºRº, (m) —C1.68 alquila, (n) -C1-6 alquenila, (0) -C1-; alquinila, (pb) (C1-s alquila)- (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) (C1-s alquila)—(carbociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático), (r) —-heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s) —-carbociclo de 3- 14 membros saturado, insaturado ou aromático, (t) —haloalquila, (u) — —C(OCRIRIR, (v) -SRº, (w)] -OC(O)(CRºRIR?, (x) -NRºC(O)NRR?, (y)— NRºC(OJ)R?, (2) -NRºCNRNRº RÔ), (aa) -ONRº&(CNRNRRô, (bb) — CENRINRºRô, (cc) -S(O),Rº, (dd) (CRºR).C(O)NRºRº?, (ee) (CRºRYORº i e (fm (CRIRANRR:; em que (m) a (s) são opcionalmente substituídos com um ou mais Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, () — CF; (g)-CN,(h)-N3(i)—-NO,, (() -NRºR", (k) -ORS, (1) -NR(CNRºINRºRº, (m) -C(O)(CRºRANRRS, (n) -C1-6 alquita, (0) -C1-6 alquenila, (p) -C16 al quinila, (q) —heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r) -—carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (s) —haloalquila, (t —(CRºRºORº, (u) — O(CRºRINRRI, (v) -C(OJRS, (w) -SR$, (x) =-C(O0)OR"º, (y) -S(O),Rô, (2) — (C1-e alquila)—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromá- tico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-s alquila)>—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb) -O(CRºRº),OR$, (cc) — C(=NRº)NRºRº, (dd) -ONRºRô, (ee) -NRºC(O)NRºRº, (ff) —O(CRºRY.ORº, (gg) -NRºC(O)Rº e (hh) -(CRºRINRRI; - em que (n) a (r) e (2) a (aa) são opcionalmente substituídos com um ou mais R; R*º é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) I, (9) —CF;, (g) -CN, (h) -N3 (i) =-NO,, (() -NR6Rº, (k) -OR$, (1) -NR((CNR)NRºRS, (m) -C(O)(CRºRºINRRô, (n) -C16 alquila, (0) -C1.8 alquenita, (p) -C1-6 al- quinila, (q) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (s) —haloalquila, (t —(CRºR$ORô, (u) — O(CRºRANRRS, (v) -C(OJRô, (w) -SRº, (x) -C(0)ORS, (y) -S(O),Rô, (2) — (C1-6 alquila)>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aro- mático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1 e alquila)>—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb) -O(CRºRº);ORº, (cc) -C(ENRNRºRô, (dd) -ONRºRº, (ee) -NRºC(OINRºRô, (ff) —O(CRºR).ORº,
(gg) -NRºC(O)Rº e (hh) (CRRINRRE; opcionalmente onde ou -D-E-F ou -G-H—J está ausente (por exemplo, o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J representa hidrogênio), mas ambos —D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; péo, lou2e té 0,1,20u3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda, a presente invenção provê métodos de sintetização dos compostos acima. Seguindo a síntese, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos pode ser formulada com um carreador farmaceuticamente aceitável para administração a um humano ou animal para uso como agentes antimicrobianos, particularmente como agentes antibacterianos. Em certas modalidades, os compostos da presente inven- çãosão úteis para tratamento, prevenção ou redução do risco de infecções : microbianas ou para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de infecções microbianas. Desta maneira, os - compostos ou as formulações podem ser administrados, por exemplo, através de via oral, parenteral, ótica, oftálmica, nasal ou tópica, para prover uma quantidade eficaz do composto ao humano ou animal.
O acima e outros aspectos e modalidades da invenção podem ser mais completamente compreendidos com referência à descrição deta- lhada e reivindicações que seguem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção provê uma família de compostos que po- dem ser usados como agentes antimicrobianos, mais particularmente como agentes antibacterianos.
A presente invenção inclui sais, ésteres, tautômeros, N-óxidos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui.
Os compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas.
É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como através de separação de formas racêmicas ou através de síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Muitos isômeros geomé- tricos de olefinas, ligações duplas C=N e similar podem também estar pre- sentes nos compostos descritos aqui e todos tais isômeros estáveis são compreendidos na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas isoméricas quirais, diastereoméricas, racêmicas e geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que estereoquímica ou forma iso- mérica específica seja especificamente indicada. Todos os processos usa- dos para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos aqui são considerados parte da presente invenção. Todos os tautômeros de compostos mostrados ou descritos são também considerados parte da presente invenção. Ainda, a invenção também inclui metabolitos dos com- . postos descritos aqui.
A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de áto- - mos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Quando qualquer variável (por exemplo, RÔ) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocor- rência. Desta maneira, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com uma ou mais porções R$, então Rº em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de Rô. Também, combinações de substi- tuintes e/ou variáveis são permissíveis, mas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis dentro da valência normal de um átomo designado.
Uma estrutura química mostrando uma representação de linha pontilhada para uma ligação química indica que a ligação está opcionalmen-
te presente. Por exemplo, uma linha pontilhada desenhada próximo a uma , linha sólida simples indica que a ligação pode ser ou uma ligação simples ou uma ligação dupla.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte é ligado ao resto do com- posto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variá- veis são permissíveis, mas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Em casos em que há átomos de nitrogênio nos compostos da presente invenção, esses, onde apropriado, podem ser convertidos em N- óxidos através de tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio). Desta maneira, átomos de nitrogênio D mostrados e reivindicados são considerados compreender ambos o nitrogê- nio mostrado e seu derivado N-óxido (N>O), conforme apropriado. . Uma abordagem para desenvolvimento de agentes antiprolife- rativos e anti-infectivos aperfeiçoados é prover moduladores (por exemplo, inibidores) de função de ribossomo.
Ribossomos são ribonucleoproteínas que estão presentes em ambos os procariontes e eucariontes. Os ribossomos são as organelas celu- lares responsáveis pela síntese de proteína. Durante expressão do gene, os ribossomos traduzem a informação genética codificada em um RNA mensa- geiro para proteína (Garrett e outros, (2000) “The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions,” American Society for Micro- biology, Washington, D.C.). Ribossomos compreendem duas subunidades de ribonucleopro- teina não equivalentes. A subunidade maior (também conhecida como a “subunidade ribossomal grande”) é cerca de duas vezes o tamanho da subu- nidade menor (também conhecida como a “subunidade pequena”). A subuni- dade ribossomal pequena se liga ao RNA mensageiro (mMRNA) e faz a mediação das interações entre MRNA e transfere anticódons de RNA (tRNA) dos quais a fidelidade de tradução depende. A subunidade ribossomal gran- de catalisa formação de ligação de peptídeo, isto é, a reação peptidil-trans- ferase de síntese de proteína, e inclui, pelo menos, três sítios de ligação de tRNA diferentes como os sítios aminoacila, peptidila e de saída. O sítio ami- noacila ou o sítio A- acomoda a aminoacila-t*RNA que é para contribuir com seu aminoácido para a cadeia de peptídeo crescente. Também o espaço À do sítio A- é importante. O sítio peptidila ou P- acomoda o complexo pepti- dila-tRNA, isto é, o tRNA com seu aminoácido que é parte da cadeia de —peptídeo crescente. O sítio de saída ou E- acomoda o tRNA desacilado após ele ter doado seu aminoácido para a cadeia de peptídeo crescente.
1. Definições “Isomerismo” significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem na natureza ou na sequencia de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem : na disposição de seus átomos em espaço são chamados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chama- - dos “diastereoisômeros” e os estereoisômeros que são imagens de espelho não superpostas são chamados “enantiômeros” e algumas vezes isômeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é chamado um “centro quiral”. “Isômero quiral” significa um composto com pelo menos um centro quiral. Ele tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e pode existir ou como um enantiômero individual ou como uma mistura de enantiômeros. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantio- méricas individuais de quiralidade oposta é chamada uma “mistura racêmi- ca”. Um composto que tem mais de um centro quiral tem pares enantiomé- ricos 2", onde n é o número de centros quirais. Compostos com mais de um centro quiral podem existir ou como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, chamada uma “mistura diastereo- mérica”. Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) deste centro quiral.
i Configuração absoluta refere-se à disposição em espaço dos substituintes ligados ao centro quiral.
Os substituintes ligados ao centro quiral sob consi- deração são classificados de acordo com a Sequence Rule of Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn e outros, Angew.
Chem.
Inter.
Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahne outros, Angew.
Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J.
Chem.
Soc. 1951 (London), 612; Cahn e outros, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J.
Chem.
Educ. 1964, 41, 116). “Isômeros geométricos” significa os diastereômeros que devem sua existência à rotação impedida próximo a ligações duplas.
Essas confi- gurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão no mesmo lado ou lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras Cahn-Ingold-Prelog.
Ainda, as estruturas e outros compostos discutidos no presente pedido incluem todos os seus isômeros atrópicos. “Isômeros atrópicos” são um tipo de estereoisômero onde os átomos de dois isômeros estão dispos- E tos diferentemente no espaço.
Isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento de rotação de grupos - grandes próximo a uma ligação central.
Tais isômeros atrópicos tipicamente existem como uma mistura, no entanto, como um resultado de avanços recentes em técnicas de cromatografia, foi possível separar as misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados. “Tautômeros” refere-se a compostos cujas estruturas diferem notadamente em disposição de átomos, mas que existem em equilíbrio fácil e rápido.
Deve ser compreendido que os compostos da presente invenção podem ser mostrados como tautômeros diferentes.
Deve ser também com- preendido que quando compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas pretendem estar dentro do escopo da invenção, e o nome dos compostos não exclui nenhuma forma de tautômero.
Alguns compostos da presente invenção podem existir em uma forma tautomérica que também pretende estar compreendida dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos, sais e profármacos da presente invenção podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo formas enol e imina, e as formas ceto e enamina e isômeros geométricos e suas misturas. Todas tais formas tautoméricas estão incluídas no escopo da presente invenção. Tautô- meros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Em forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Embora um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos pre- sentes compostos. Um tautômero é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomé- rica para outra. Esta reação resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Em soluções onde tautomerização é possível, um equilíbrio químico de tautômeros pode ser obtido. A razão exata dos tautômeros de- pende de vário fatores incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis através de tautomerizações é chama- : do tautomerismo. Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são - comumente observados. Em tautomerismo ceto-enol, uma mudança simul- tânea de elétrons e um átomo de hidrogênio ocorre. Tautomerismo de anel- cadeia é exibido por glicose. Ele surge como um resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi -OH) na mesma molécula para dar a ele uma forma cíclica (formato de anel). Tautomerizações são catalisadas por: Base: 1. desprotonação;
2.formação de um ânion deslocalizado (por exemplo, um enolato); 3. Proto- nação em uma posição diferente do ânion; Ácido: 1. protonação; 2. Forma- ção de um cátion deslocalizado; 3. desprotonação em uma posição diferente adjacente ao cátion. Pares tautoméricos comuns são: tautomerismo de cetona — enol, amida - nitrila, lactama — lactima, amida — ácido imídico em anéis hetero- cíclicos (por exemplo, nas nucleobases guanina, timina e citosina), amina — enamina e enamina — enamina. Um exemplo abaixo está incluído para
À propósitos ilustrativos, e a presente invenção não é limitada a este exemplo: AP — A Os termos “polimorfos de cristal” ou “polimorfos” ou “formas de cristal” significam estruturas em cristal onde um composto (ou sal ou solvato do mesmo) pode cristalizar em disposições de empacotamento de cristal diferentes, todos têm a mesma composição elementar.
Formas de cristal diferentes geralmente têm padrões de difração de raio X, espectral de infra- vermelho, pontos de fusão, rigidez de densidade, formato de cristal, pro- priedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes.
Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma de cristal domine.
Polimorfos de cristal dos compostos podem ser preparados através de cristalização sob condições diferentes.
O termo “substituído”, conforme aqui usado, significa que qual- “15 —querum ou mais hidrogênios no átomo designado, geralmente um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio, são substituídos com uma seleção do grupo K indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.
Quando um substituinte é ceto, (isto é, =O), então 2 hidrogênios nos átomos são subs- tituídos.
Ligações dupla no anel, conforme aqui usado, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos no anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, N=N, etc). Conforme aqui usado, o termo “carbono anomérico” significa o carbono acetal de um glicosídeo.
Conforme aqui usado, o termo “glicosídeo” é um acetal cíclico.
Conforme aqui usado, “aiquila” pretende incluir ambos os grupos hidrocarbono alifáticos saturados ramificados e de cadeia reta tendo o núme- ro especificado de átomos de carbono.
Por exemplo, C1.« alquila pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquila.
Alguns exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, s-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila.
Í Conforme aqui usado, “alquenila” pretende incluir cadeias hidro- carbono de configuração reta ou ramíficada e uma ou mais ligações carbo- no-carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como etenila e propenila. Por exemplo, C2.6 alquenila pretende incluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquenila.
Conforme aqui usado, “alquinila” pretende incluir cadeias hidro- carbono de configuração reta ou ramificada e uma ou mais ligações carbo- no-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como etinila e propenila. Por exemplo, C2-6 alquinila preten- deincluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquinila.
Ainda, “alquila”, “alqguenila” e “alquinila” pretendem incluir por- ções que são dirradicais, isto é, tendo dois pontos de ligação, um exemplo das mesmas na presente invenção é quando D é selecionado desses grupos químicos. Um exemplo não limitante de tal porção alquila que é um dirradical é -CH2CH2-, isto é, um grupo C>2 alquila que é covalentemente ligado : através de cada átomo de carbono terminal ao restante da molécula. Os dir- racais alquila são também conhecidos como radicais “alquilenita”. Os dirra- . dicais alquenila são também conhecidos como radicais “alquenilenila”. Os dirradicais alquinila são também conhecidos como radicais “alquinilenila”.
Conforme aqui usado, “cicloalquila” pretende incluir grupos de anel saturados, tal como ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila. C3.8 cicloal- quila pretende incluir grupos C3, C4, C5, C6, C7 e Cg cicloalquita.
Conforme aqui usado, “contra-íon” é usado para significar uma espécie positivamente ou negativamente carregada presente em conjunto comunm íon de carga oposta. Um exemplo não limitante de um contra-íon é um ânion ou fons presentes para contrabalancear a carga ou cargas em um composto orgânico. Exemplos não limitantes de contra-íons incluem cloro, bromo, hidróxido, acetato, sulfato e amônio.
Conforme aqui usado, “halo” ou “halogênio” refere-se a substi- tuintes de flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme aqui usado, “haloalquila” pretende incluir ambos os grupos hidrocarbono alifáticos saturados ramificados e de cadeia reta tendo
|) o número específico de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogênio (por exemplo, -C,Fy em que v= 1a 3ew=1a(2v+1)). Exemplos de haloalquila incluem, mas não estão limitados a, trifluormetila, triciorome- tila, pentafluoretila e pentacloroetila.
Conforme usado aqui, “alcóxi” refere-se a um grupo alquila con- forme acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte oxigênio. C1.6 alcóxi pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. C1.6 alcóxi pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 e C8 alcóxi. Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n- pentóxi, s-pentóxi, n-heptóxi e n-octóxi.
Conforme aqui usado, “alquiltio” refere-se a um grupo alquila conforme acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de enxofre. Ci. alquiltio é pretendido incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquiltio. C1.6 alquiltio pretende incluir C1, ' C2, C3, C4, C5, C6, C7 e C8 alquiltio.
Conforme aqui usado, “carbociclo” ou “anel carbocíclico” preten- - de significa, a menos que de outro modo especificado, qualquer anel mono- cíclico, bicíclico ou tricíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, qualquer um deles pode ser saturado, insaturado (incluindo parcialmente e integralmente saturado) ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloeptenila, cicloeptila, cicloeptenila, adamantila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclo- —nonano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila e tetraidronaftila. Conforme mostrado acima, os anéis em ponte estão também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclooctano). Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são de um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar
| presentes na ponte. Anéis fundidos (por exemplo, naftila e tetraidronaftila) e espiro estão também incluídos.
Conforme aqui usado, o termo “heterociclo” significa, a menos que de outro modo indicado, um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3, 4,5,6,7,8,9,10,110u12 membros insaturado (incluindo parcialmente e integralmente insaturado) ou aromático e consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1- 5 ou 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e incluindo qualquer grupo bicíclico ou tricícliico onde qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido ou ligado a um segundo anel (por exemplo, um anel benzeno). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NºO e S(O),p, onde p = 1 ou 2). Quando um átomo de nitrogênio é incluindo no anel ele é ou N ou NH, dependendo de se ele está ou não ligado a uma ligação dupla no anel (isto é, um hidrogênio está presente se necessário para : manter a tri-valência do átomo de nitrogênio). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou R onde R é H ou outro subs- - tituinte, conforme definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente quaternizado. Anéis em ponte estão também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O Nous) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Pontes preferidas incluem, mas não estão limitadas a, um átomo de carbo- no, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitro- gênio e um grupo carbono-nitrogênio. Quando um anel está em ponte, os substituintes mencionados para o anel pode também estar presentes na ponte. Anéis espiro e fundidos estão também incluídos. Conforme aqui usado, o termo “heterociclo aromático” ou “hete- roarila” pretende significar anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5, 6, 7,
| 8, 9, 10, 11 ou 12 membros estável que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1- 6 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
No caso de anéis aromáticos heterocíclicos bicíclico, apenas um dosdois anéis precisa ser aromático (por exemplo, 2,3-diidroindol), embora ambos possam ser (por exemplo, quinolina). O segundo anel pode ser fundi- do ou em ponte conforme acima definido para heterociclos.
O átomo de ni- trogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou R onde R é H ou outro substituinte, conforme definido). O átomo de nitrogênio e os hetero- átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NãO e S(O),, onde p = 1 ou 2). Em certos compostos, o número total de átomos de
Se O no heterociclo aromático não é mais do que 1. Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, acridinila, azabiciclooctanonila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzo- furanila, benzotiofuranila, benzotiogenita, benzoxazolila, benzoxazolinila, . benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotia- zolila, benzimidazolinila, benzodioxolia, benzooxadiazolia, carbazolila, 4aH- - carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, cicloeptila, decaidro- quinolinila, diidrobenzodioxinila, 2H,6H—1,5,2—ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]te- traidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolidinilimina, imidazo- linila, imidazolila, imidazolonila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizini- la, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazoli- la, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodio- xigenila, metilbenzotriazolila, metilfuranila, metilimidazolila, metiltiazolila, —morgolinila, nagtiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-0xadiazo- lila, 1,2,4-0xadiazolila, 1,2,5-0xadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, oxazolidinila, oxazolidinonila, oxazolita, oxindolila, genantridinila, genantrolinila, genazinila, genotiazinila, genoxatinila, genoxazinila, gtalazinila, piperazinila, piperazino- nila, piperidinila, piperidonila, 4—piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxa- zol, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, piridinonila, piridila, pirimidinila, pirroldionila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinita, 2H-pirrolila, pirrolila, quina-
zolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinita, quinuclidinila, tetraidrofura- nila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H—1,2,5-tiadiazi- nila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2, 4—tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4—tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tio- genila, tiomorgolinildioxídila, triazinila, triazolpirimidinila, 1,2,3-triazolila, 1,2 ,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4—triazolila e xantenila.
Conforme aqui usado, a expressão “farmaceuticamente adequa- do” refere-se a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico importante, adequados pa- rausoem contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidez excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável.
Conforme aqui usado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” refe- re-se a derivados dos compostos revelados onde o composto de origem é modificado ao fazer sais ácidos ou de base a partir dos mesmos. Exemplos : de sais farmaceuticamente acetáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; - sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similar. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não estão limi- tados a, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, ascórbico, —benzenossulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glicoeptano, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcina, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodrídico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lau- ril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, — oxálico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, pro- piônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sul- fúrico, tânico, tartárico e tolueno sulfônico.
Á Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos de origem que contêm uma porção ácida ou básica através de métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido livre e base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, meios não aquosos tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990).
Uma vez que profármacos são conhecidos realçar várias quali- dades desejáveis de agentes farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, bio- disponibilidade, fabricação, etc), os compostos da presente invenção podem ser aplicados em forma de profármaco. Dessa maneira, a presente invenção pretende compreender profármacos dos compostos aqui reivindicados, mé- todos de aplicação dos mesmos e composições contendo os mesmos. “Pro- i fármacos” pretende incluir quaisquer carreadores covalentemente ligados - que liberam um fármaco de origem ativo da presente invenção in vivo quan- do tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os profármacos da presente invenção são preparados através de modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, no composto de origem. Profármacos incluem compostos da presente invenção onde um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o —profármaco da presente invenção é administrado a um indivíduo mamífero, ele cliva para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limita- dos a, derivados de acetato, formato e benzoato de álcool e grupos amina funcionais nos compostos da presente invenção.
Conforme aqui usado, “composto estável” e “estrutura estável” pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobre- viver a isolamento para um grau de pureza útil a partir de uma mistura de í reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
Conforme aqui usado, o termo “paciente”, conforme aqui usado, significa o indivíduo humano ou animal (no caso de um animal, mais tipica- mente um mamífero) que seria submetido a um procedimento cirúrgico ou médico invasivo. Tal paciente ou indivíduo poderia ser considerado estar com necessidade dos métodos de redução do risco de ou prevenção da infecção devido a um procedimento cirúrgico ou um procedimento médico invasivo. Tal paciente ou indivíduo pode ser também considerado estar com necessidade de profilaxia peri-operatória.
Conforme aqui usado, o termo “tratar” significa prover uma inter- venção terapêutica para curar ou melhorar uma infecção.
Conforme aqui usado, o termo “prevenir”, conforme aqui usado, significa parar completamente ou quase completamente uma infecção de ocorrer, por exemplo, quando o paciente ou indivíduo é predisposto a uma infecção ou sob risco de contrair uma infecção. Prevenção pode também : incluir inibição, isto é parada do desenvolvimento, de uma infecção. Conforme aqui usado, o termo “redução do risco de” significa - diminuir a probabilidade de uma infecção ocorrer, por exemplo, quando o paciente ou indivíduo é predisposto a uma infecção ou sob risco de contrair umainfecção.
Conforme aqui usado, “insaturado” refere-se a compostos tendo pelo menos um grau de insaturação (por exemplo, pelo menos uma ligação múltipla) e inclui compostos parcialmente e totalmente insaturados.
Conforme aqui usado, o termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto, ou uma combinação de compostos, da presente invenção eficaz quando administrado sozinho ou em combinação como um agente antimicrobiano. Por exemplo, uma quantidade eficaz refere- se a uma quantidade do composto presente em uma composição, uma formulação ou um dispositivo médico dado a um paciente ou indivíduo reci- piente suficiente para elicitar atividade biológica, por exemplo, atividade anti- infectiva, tal como, por exemplo, atividade antimicrobiana, atividade antibac- teriana, atividade antifúngica, atividade antiviral ou atividade antiparasítica.
' O termo “quantidade profilaticamente eficaz” significa uma quan- tidade eficaz de um composto ou compostos da presente invenção que é administrada para prevenir ou reduzir o risco de uma infecção devido a um procedimento cirúrgico ou um procedimento médico invasivo.
Deve ser ainda compreendido que as representações para “Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Doador de Ligação de Hidrogênio” e “Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Hidrogênio” pretendem indicar a orientação relativa dos aceitadores e doadores de liga- ção de hidrogênio e não pretendem limitar que tais grupos estejam direta- mente ligados juntos uma vez que é compreendido que átomos ou grupos de átomos adicionais podem ser incluídos entre tais grupos.
No relatório, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto dite claramente ou contrário. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o : mesmo significado que geralmente compreendido por um versado comum na técnica à qual a presente invenção pertence. No caso de conflito, o pre- - sente relatório vai prevalecer. Conforme aqui usado, “mamífero” refere-se a pacientes humanos e não humanos.
Conforme aqui usado, o termo “quantidade terapeuticamente efi- caz” refere-se a um composto, ou uma combinação de compostos, da pre- sente invenção presente em ou sobre um recipiente em uma quantidade suficiente para elicitar atividade biológica, por exemplo, atividade antimicro- biana, atividade antifúngica, atividade antiviral, atividade antiparasítica, ativi- dade antidiarreica e/ou atividade antiproliferativa. A combinação de compos- tos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, conforme descri- to, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando adminis- trados sozinhos como um agente simples. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subótimas dos compostos. Sinergia pode ser em termos de citotoxidez inferior, efeito antiproliferativo
Õ e/ou anti-infectivo aumentado ou algum outro efeito benéfico da combinação comparado com os componentes individuais.
Conforme aqui usado, o termo “sítio de ligação de micro-hélice de RNA” refere-se ao local ribofuncional da subunidade ribossomal grande ocupado pela micro-hélice de RNA de Fórmula Ill. O sítio de ligação de mi- cro-hélice de RNA define pelo menos uma porção de ou se sobrepõe ao sítio E.
Conforme aqui usado, o termo “sítio A” refere-se ao local ribofun- cional ocupado por uma molécula de aminoacila-tRNA imediatamente antes dasua participação na reação de formação de ligação de peptídeo.
Conforme aqui usado, o termo “sítio E" refere-se ao local ribofun- cional ocupado por uma molécula de tRNA desacilada seguindo sua partici- pação na reação de formação de ligação de peptídeo.
Conforme aqui usado, o termo “sítio P” refere-se ao local ribofun- cional ocupado por uma peptidila-IRNA no momento que ela participa na ' reação de formação de ligação de peptídeo. Conforme aqui usado, o termo “espaço A” refere-se à porção do sítio A dentro do centro da peptidil transferase onde a porção de aminoácido do t-RNA aminoacilado se liga ou alternativamente à porção do sítio A onde oaneloxazolidinona de linezolida se liga.
Conforme aqui usado e em referência a uma subunidade de ri- bossomo ou ribossomal, os termos “uma porção de” e “uma porção da estru- tura tridimensional de” são compreendidos significar uma porção da estru- tura tridimensional de uma subunidade de ribossomo ou ribossomal, inclu- indo características de distribuição de carga e hidrofilicidade/hidrofobicidade, formada por pelo menos três, mais preferivelmente três a dez, e mais prefe- rivelmente ainda pelo menos dez, resíduos de aminoácido e/ou resíduos de nucleotídeo do ribossomo ou subunidade ribossomal. Os resíduos que for- mam tal porção podem ser, por exemplo, (i) resíduos contíguos baseados em, por exemplo, uma sequencia primária de um RNA ribossomal ou proteí- na ribossomal, (ii) resíduos que formam uma porção contígua da estrutura tridimensional do ribossomo ou subunidade ribossomal ou (c) uma combina-
ção dos mesmos. Conforme aqui usado e em referência à micro-hélice de RNA, os termos “uma porção de” e “uma porção da estrutura tridimensional de” são compreendidos significar uma porção da estrutura tridimensional de micro-hélice de RNA, incluindo características de distribuição de carga e hidrofilicidade/hidrofobicidade, formada por pelo menos três, mais preferivel- mente pelo menos três a dez, átomos de um ou mais resíduos de núcleo de Fórmula Ill. Os átomos que formam tal porção podem ser, por exemplo, (i) átomos inacessíveis a solvente enterrados dentro do núcleo da micro-hélice de RNA, (ii) átomos acessíveis a solvente da micro-hélice de RNA ou (iii) uma combinação desses. Todas as porcentagens e razões usadas aqui, a menos que de outro modo indicado, são em peso. Em todo o relatório, onde composições são descritas como ten- do, incluindo ou compreendendo componentes específicos ou onde proces- sos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de pro- : cesso específicas, é compreendido que composições da presente invenção também consistem essencialmente em, ou consistem nos, componentes . mencionados, e que os processos da presente invenção também consistem essencialmente em, ou consistem nas, etapas de processo mencionadas. Ainda, deve ser compreendido que a ordem de etapas ou ordem para reali- zação de certas ações são irrelevantes contanto que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
2. Compostos da Invenção Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto tendo a estrutura: D—E—F
AA G—H—J em que é uma porção química selecionada de:
MV. E MV.
X SN NÓS > À
FOOD O we NA we STA É ão a & Ww x zZ W DD Zz , ou
M MR ENO OS ! À. AX
DO we ZA em que V é independentemente selecionado de -CRº*- ou —N-, Wéo, NR', NOR ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a , combinação de (C;.; alquila)O- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono; X——-—Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR? e S(O), e Y seja C-Rº e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NRº, S(O)n, NRÍCO, CONRº ou NRºCONR”, R' é selecionado de H e C1.6 alquila, R? é selecionado de H e C1; alquila, R? é selecionado de H e C1-6 alquila, Rº é selecionado de H e C1-; alquila, R*º é selecionado de H e C1.3 alquila, né0O,1ou2, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde [R] compreende ainda uma porção doadora de ligação de hidrogênio ou uma porção aceitadora de ligação de hidrogênio adicional.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, onde [| é uma porção química compreendendo pelo menos duas porções aceitadoras de ligação de hidrogênio e pelo menos uma porção doadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as porções aceitadora de ligação de hidrogênio e - 15 porções doadoras de ligação hidrogênio estão na orientação de - Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Ú Hidrogênio — Doador de Ligação de Hidrogênio. Conforme aqui usado, o : termo “na orientação de” não significa que o doador de ligação de hidrogênio ou porções aceitadoras estejam necessariamente diretamente conectados juntos uma vez que pode haver outros átomos ou grupos de átomos interve- nientes entre o doador de ligação hidrogênio ou porções aceitadoras.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação de hidro- gênio estão dentro de 5 À uma da outra e a porção doadora de ligação hi- drogênio está dentro de 5 À de uma porção aceitadora de ligação hidro- gênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as porções aceitadoras de ligação hidrogênio estão dentro de 3 À umas das outras e a porção doadora de ligação de hidrogênio está dentro de 3 À de uma porção aceitadora de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo, onde as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio estão dentro de uma estrutura de anel, em que a dita estrutura de anel é uma estrutura de anel simples ou uma estrutura de anel múltipla fundida.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R] é uma porção química compreendendo pelo menos três porções aceitadoras de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a porções aceitadoras de ligação de hidrogênio - 15 estãona orientação de r Aceitador de Ligação de Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Ms Hidrogênio — Aceitador de Ligação de Hidrogênio. Conforme acima usado o ' termo “na orientação de" não significa que as porções doadoras ou aceita- doras de ligação hidrogênio sejam necessariamente diretamente conectadas juntas uma vez que pode haver outros átomos ou grupos de átomos inter- venientes entre as porções aceitadoras de ligação de hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada porção aceitadora de ligação hidrogênio está dentro de cerca de 5 À de pelo menos outra porção aceitadora de ligação hidrogênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada porção aceitadora de ligação de hidro- gênio está dentro de cerca de 3 À de pelo menos outra porção aceitadora de .—. ligação hidrogênio. . ra eba Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos duas das porções aceitadoras de ligação de hidrogênio estão compreendidas dentro de uma estrutura de anel, onde a dita estrutura de anel é uma estrutura de anel simples ou uma estru- turade anel múltiplo fundido.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as ditas porções aceitadoras de ligação hidrogê- nio são independentemente selecionadas do grupo consistindo em um grupo carbonila, um grupo tiocarbonila, um grupo imina, um grupo alquil imina substituído, um grupo sulfóxido, um grupo sulfona, um grupo oxima, um gru- po alquila oxima substituído, um grupo hidrazona, um grupo monoalqui! ou dialquil hidrazona substituído, um grupo éter de oxigênio (-O-), um sulfito, também conhecido como um grupo tioéter (-S), um grupo hidroxi, um grupo 215 alcóxi, um grupo amino, um grupo monoalquila ou dialquila substituída e um grupo nitro.
" Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um . composto de um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a dita porção doadora de ligação hidrogênio é selecionada do grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo tiol, um grupo amino e um grupo amino monossubstituído.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ER] compreende a porção estrutura! ho ha 22X.
" PASÊÔSA W é O, NR, NOR ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a combinação (C,-; alquila)O- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbo- no X ——— Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR? e S(O), e Y seja C-Rº e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR, S(O)n, NRÉCO, CONRº ou NRºCONR, R' é selecionado de H e C1+ alquila, R? é selecionado de H e C,; alquila, Rº é selecionado de H e C18 alquila, Rº é selecionado de H e C16 alquila, R** é selecionado de H e C1-; alquila, nis 0, 1 ou2.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde W é O, NR, NOR ou S.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um P composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente ' aceitável do mesmo, em que compreende a porção estrutural ab ho
AMÔPSA em que Z é selecionado do grupo consistindo em O, NRº ou S(O)n; Rº é selecionado de H e C1. alquila, e néo,1e2.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que [E] compreende a porção estrutural ah ho
ASS HA h em que Rº é selecionado de H e C1.« alquila.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, onde Rº é H.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, em que E] compreende uma porção citosina ou isocito- sina ou um derivado do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, em que E] compreende a porção estrutural M. M : We NSZTEA we SE DA Ted o AX Px Ps W x Pa W XÁ >z , ou M.
NS ENO º IN. ". FO % Ww XxX Z em que V é independentemente selecionado de -CR**- ou —N-, Wé O, NR, NOR! ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a combinação de (C1.8 alquila)O- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono; X——-— Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR? e S(O), e Y seja C-Rº? e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR, S(O), NRÍCO, —CONR' ou NRºCONR”, R' é selecionado de H e C1-; alquila, R? é selecionado de H e C,;+ alquila, Rº é selecionado de H e C1; alquila, Rº é selecionado de H e C,; alquila, R*º é selecionado de H e C1.6 alquila, nisO,1ou2.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, onde E] compreende a porção estrutural VM. M. - . AN À, AM of NO NSZA, PF NÓS * aà Ao.
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À Ê Ps o NÓ SA o N 2”. ou M.
] : x A 2% em que V é independentemente selecionado de -CR*º- ou —N-, em que Z é selecionado do grupo consistindo em O, NRÍ, S(O)n, NR'CO, CONR* ou NRºCONRÍ; Rº é selecionado de H ou C1; alquila, R*º é selecionado de H ou C1-6 alquila, e nis 0, 1 ou2.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, em que ER] compreende a porção estrutural Mv Mv.
TT DE SN A À. É o >N Vo É N N& Rº Rº
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N Es. mi. AX N Ss NÓ DA o N | * 4 Rº . - ou M. ia e | Ar NE Rº em que V é independentemente selecionado de -CR**— ou —N-, em que Rº é selecionado de H ou C1-; alquila, R*º é selecionado de H ou C1-s alquila.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, onde Rº é H.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
E E—F Am [Da a) PATAS U A AN. e—H— Das C We DÊ oz wW ÊÕ DT " [O ' E —E—F PANO TE ?
U Pás G—H—J AAA | wW XÁ SO , ou a, po CABRA, Or wW ÊÕ 2 V) em que V é independentemente selecionado de —CR*- ou -N-, : Wé O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da , combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a ' combinação de (C1; alquila)O- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de - 5 carbono; X ——-— Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR? e S(O), e Y seja C-R?º e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono, Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR, S(O)n, NRÉCO, CONR* ou NRºCONR, R' é selecionado de H e C;.;6 alquila, R? é selecionado de H e C1-6 alquila, R? é selecionado de H e C1.38 alquila, Rº é selecionado de H e C1;6 alquila, R*º é selecionado de H e C1.6 alquila, néO, 1ou2, alternativamente, -G—-H-—J é selecionado de
JF —s H—., C-B—A-, -D-E-F, e -G-H—J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) uma ligação simples, (b) -(C1-6 alquila)- , (c) (C2 alqueni- la), (d) (C26 alquinila)--, onde i) 04 átomos de carbono em qualquer um de (b)—(d) imediata- mente acima é opcionalmente substituido por uma porção selecionada do grupo consistindo em —O-, S(O),, -NRº-, 4(C=O0)— —S(O),NRº*-, — NRºS(O),- e -NRºS(O),NRº*-, iv) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos R$, e ii qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é substituí- do com grupos —(C1-+ alquila)-Rº; (e) -O-, (N) -NRº-, (g) -S(O),-, (h) -C(0)-., (i) -C(0)O-, () — E OC(O)-, k) -OC(0)O-, (1) -C(O)INRº-, (m) -NRºCO-, (n) -NRºC(O)NRº*-, : (o) -C(=NRô)-, (p) -C(ENR$)O-, (q) -OC(=NRô)-, (r) -C(ENR)NRºÉ-, (s) — NRºC(=NRº)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=ES)INRº-, (v) -NRºC(=S)-, (w) -C(O)S-, &) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (2) -C(=S)O-, (aa) -NRÍ(CNRINRº-, (bb) — CRºRC(O)-, (ce) -C(O)INRCRºR)-, (dd) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos sele- cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) a carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (f) ACRºR-, em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R*; B, E e H são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(c) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático,
em que (b) ou (c) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$;
(d) (C1-8 alquila)-, (e) (C>6 alquenila)—, (| (C>-6 alquinila)-, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imediata-
mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, —S(O)j-, —-NRô-, «(C=0)-, -C(=NRº)-, — S(O),NRº-, -NRºS(O),— e -NRºS(O),NRº-,
ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Re iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído com grupos -(C1-6 alquila)-R$ ; a e (g) ACRRE, . C, F e J são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em:
(a) hidrogênio, (c) F, (d) CI, (e) Br, (f) |, (g) -CF3, (h) -ON, (1) — N3() NO, (k) -NR(CRRIR, (1) -ORº, (m)-S(0) (CRºRYR, (n)— CIONCRºR$Rº, (o) OC(IONCRRIRº?, (p)-SC(OCRRIR, (q) C(O)O(CRºRR, (n) -NRºC(ONCRºRIR, (s) -C(OINR(CRIRIR, () — CEENR9CRºRYR?, (u) -C(ENNRºR(CRôRO),Rº, (v)-
CEENNRºC(O)R(CRºRº),Rº, (w) -C(=NORº)(CRºRº),Rº, Lt) — NRºC(O0)O(CRºRº),Rº, (y) -OC(O)NRº(CRºRºY),Rº, ()- NRºC(O)NRº(CRºRº),Rº, (aa) -NRºS(O0) (CRºRº),Rº, (bb) — S(O) NRº(CRºRRº, (cc) -NRºS(O) NRº(CRRAYIRº, (dd) NRºRº, (ee) NRº%CRºRRº, (ff) -OH, (gg) -NRºRº, (hh) -OCHs, (ii) -S(O),Rº, (j) —
—NC(OJRô, (kk) -NRºCINRÔINRERE, (II) um grupo C, ; alquila, (mm) um grupo C, 5 alquenita, (nn) um grupo C, ,; alquinila, (00) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroá-
tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (Pp) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (qq) ACRºRINRÁICRRAIR, (mm NICCRºRIRIC=O(CRR$YIRI, (ss) —- (CRºRNICCRRAIRINCRRIRI, (tt) CRRIANR(C=O)(CRºRYRÉ, (uu) — —haloaquila, (vv) -C(O)(CRII(CRRIIRIRE, (ww) -(CRºRIC(OINRRE, po) — (CRºRIC(O)O(CR'R%YIR, (à) —NRºC(OICRRIR, (2) -— NICCRºRIRIC(O)Rº e (aaa) -S(O), NRºRº; em que (Il) a (pp) é opcionalmente substituído com grupos R"; R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, () — CF; (g)-CN, (h)-N3 (i) -NO,, () -NRºR$, (k) =ORº, (I)) -NRÍ(CNR)NRºRº, (m) —C1-6 alquila, (n) -C1-8 alquenila, (0) -C1-68 alquinila, (p) (Cie alquila)- (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) (C1-s alquila)—(carbociclo de 3-14 membros satura- 215 do, insaturado ou aromático), (r) -haloalquila, (s) —SR$, (t) —heterociclo de 3- 14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais hete- roátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e - enxofre e (u) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromá- tico; alternativamente, dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, em que (m) a (1) e (t) a (u) são opcionalmente substituídos com um ou mais R$;
R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-3 alquila ou alternati- vamente dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, (c) -haloal- quila, (d) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) —carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático;
em que (b) a (e) é opcionalmente substituído com um ou mais Rô;
R' é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, () — CFz, (g) -CN, (h) —N; () =-NO,, (i) -NR6R$, (k) -—ORº, (1) -NR(CNRSINRºRS, . (m) —C16 alquila, (n) -C1-6 alquenila, (0) -C1-6 alquinila, (p) (Ci alquila)-
(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-e alquila)>—+(carbociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático), (r) -haloalquila, (s) -NRºRô, () -ORº, (0) — (CRIRANRR?, (v) -CRºRR, (w) -SR$, (x) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos sele- cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y) -carbo- ciclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (2) — (CRRIC(O)NRºRº, (aa) —S(O),R?, (bb) -NRºC(O)INRºRô, (cc) -NRºC(O)Rº e(dd)-C(ENRº)NRºRº; em que (m) a (q) e () a (y) são opcionalmente substituídos com um ou mais de R* Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, () — CF;, (g) -CN, (h) —N3 (1) —=NO,, (() -NRºRº, (k) -ORº, (1) -NRÍ(CNR)NRºRº, (m)-Ciealquila, (n) Ci alquenila, (0) -C16 alquinila, (p) (C1-6 alquila)— (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo E um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, - oxigênio e enxofre), (q) -(C1-s alquita>)>—(carbociclo de 3-14 membros satura- do, insaturado ou aromático), (r) -heterociclo de 3-14 membros saturado, in- saturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (t) —haloalquila, (uU) — C(O)CRºRYR?, (v) -SRô, (w) -DOC(O)(CRºRYUR?, (x) -NRºC(O)NRºRº, (y)- NRºC(OJR?, (2) -NRº&(CNRINRºRô, (aa) -ONRº(CNRNRº Rô, (bb) — CENRNRºRô, (cc) -S(O),Rº, (dd) (CRRXCIO)NRRº, (ee) (CRºR$Y;ORº e (ff) (CRºRINRºRº; em que (m) a (s) são opcionalmente substituídos com um ou mais de Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) 1, () — CF; (g)-CN, (h) -N3 (i) -NO,, (() -NRºR"º, (k) —ORô, (1) -NR(CNRNRºRô, (m) -C(O)(CRºRANRRô, (n) -C1-6 alquila, (0) -C1-6 alquenila, (p) —C1-6 al- quinila, (q) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (s) —haloalquila, (t) (CRºR.ORº, (uU) — O(CRºRNRR, (v) =C(O)Rô, (w) -SR$, (x) -C(0)OR"º, (y) -S(O),R$, (2) — (Ci; alquila=>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromá- tico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) -(C1-8 alquila>—í(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb) -O(CRºRº).ORº, (co) — CEENRNRRô, (dd) -ONRºRº, (ee) -NRºC(OINRRô, (ff) —O(CRºRY.ORº, (gg)-NRºC(O)Rº e (hh) (CRºRANRRIO; em que (n) a (r) e (z) a (aa) são opcionalmente substituídos com um ou mais R"º; R'º é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, (1) —CF;, (9) -CN, (h) -N3 (0) =NO,, (i) -NR6Rô, (k) -OR$, (N) -NRÍ(CNRS)NRºRS,
15. (m)-C(O)CRºRINRºRô, (n) -C16 alquita, (0) -C1-6 alquenila, (p) -C1+ al- : quinila, (q) —heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em - nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (s) —haloalquila, ( (CRºRÓORô, (u) — O(CRºRINRº Rô, (v) -C(OJRô, (w) -SR$, (x) -C(0)ORS, (y) -S(O),Rô, (2) — (C1-6 alquila)>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aro- mático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) (Ci alquila)—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb) -O(CRºRº);ORô, (cc) —C(eENRNRºRô, (dd) -ONRºRô, (ee) -NRºC(O)NRºR, (ff) -O(CRºRY.ORº, (gg) -NRºC(O)Rº e (hh) (CRºRNRRE; opcionalmente, em que ou o grupo -D-E-F ou o grupo -G—-H-J está ausente (por exemplo, o grupo -D-E-F ou o grupo —-G-H-J representa hidrogênio), mas ambos -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente presentes; péo0, lou2e té 0,1,20u3,
ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, 11, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado de (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais gruposRº.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um o composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou ' um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde B é selecionado de (a) -(C1-6 alquila)-, (b) (C2-s alguenila)--, (0)HC2; alquinila)- e (d) uma ligação simples, em que i) 04 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) imediata- mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O),-, —=NRô-, (C=0)-, -C(=NRº)-., — S(O),NRº- e -NRºS(O), NRº-, ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é substituí- do com um ou mais grupos Rº, e ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcional- mente substituído com grupos -(C1-C; alquila)—-Rº.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, la, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou fármaco do mesmo farmaceuticamente aceitá- vel, onde C é selecionado de de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH> e (c) hidro-
gênio.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado de (a) um heterociclo de 4-7 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b) um carbociclo de 4-7 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um p composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, Ila, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo farmaceuticamente acei- tável, onde A é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropiridila, fura- nila, tetraidrofuranila, tetraidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e pi- peridenila; em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente — substituído com um ou mais grupos R$; alternativamente, A é uma ligação simples.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, lla, lila, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde B é selecionado de (a) (C1-8 alquila)-, em que ) 0-4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistin-
do em -O-, -S(O)y-, -NRº--., (C=O)- , —S(O),NRº*— e -NRºS(O), NRº-, 1) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$, e/ou ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído com grupos -(C1; alquila)—R*; alternativamente, B é uma ligação simples.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, Ill, IV, V, la, 1la, Illa, IVa, ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo, em que C é selecionado de(a)NH;e(b)-NHC(=NH)NH,.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, Ill, IV, V, la, lla, Illa, IVa, ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo, em que G é selecionado de (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e nitrogênio, ' (b) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples; em que (a) ou ( b) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ré.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula 1, II, 11, IV, V, la, lla, Illa, IVa, ou Va ou umsal éster, tautômero ou profármaco do mesmo, onde G é selecionado de (a) um heterociclo de 4-7 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b) um carbociclo de 4-7 membros saturado, insaturado ou aromático,e (c) uma ligação simples; em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa, ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco do mesmo, em que G é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropiridila, furanila, tetraidrofuranila, te- traidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperidenila e uma ligação simples.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: P
E
Á — B— A yv. c B T DN 7? | G —H—J
AQ > > w TZ O, : em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, V, W, X, Y e Z são : conforme acima definido ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farma- f ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: ” E —
Á C— B— A V. D
DO Y G -H—J SS =ÚD 7 WwW x (11), em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, V, W, X, Y, e Z são conforme definido na fórmula (II) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: " E —
PA C— B— A D Dx Ea
N G —H—J A Pé á
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em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H-J, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (Il!) acima ou um sal, éster, tautômero ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: E —
Á C— B— A D do. G —H—J
PA W x (IV), em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H—J, V, W, X, Y e Z são con- forme definido na fórmula (IV) acima ou um sal, éster, tautômero ou profár- maco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: . geo DO Ss e pe BR w ãÊÕ DAS V, - em que C-B-A-, -D-E-F, -G-H—J, V, W, X, Y e Z são conforme definido na fórmula (V) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula la, lla, Illa, IVa ou Va: —E— mm — D am D Cc—B TX C—B- A A
A GS À o ne s2O o NÓ SO (la), (lla), E- CABRA EX C—B. TX GS À, Aé 2 oe NO SO (llla), (IVa) ou
CABRA Ay Adr (Va), ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definido nas fórmu- las II, , IVeV.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: prEmF Ts. o AT (la) em que C-B—-A-, -D-E-—F, -G-H-J, e Z são conforme definidos na fórmula (1); ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: pAEmF . CB A, x AÊ 22071 (lla), em que C-B—A-, -D-E-—F, e -G-H-J são conforme definido na fórmula (II) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: pAEmF CABRA an.
AÊ 7 2E-H—J as em que C-B-A-, -D-E-F e -G-H-—J são conforme definido na fórmula (Ill) acima ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: pAEF aSSrEAtA o A att) (Va), em que C-B-A-, -D-E-F, e -G-H-J são conforme definido na fórmula (IV) acima ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: CABA-,, PRN A xa, em que C-B-A-, -D-E-—F, e -G—-H-—J são conforme definido na . fórmula (V) ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente ; aceitável do mesmo.
, Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um õ composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV ou V tendo a fórmula (la), ondeZé-NR'CONRº*-, C-B-A-, -D-E-F e -G-H-J são conforme definido na fórmula (1); ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula: e TS -PR & AA E H H (Ib), em que C-B-A-, -D-E-F, e -G-H-—J são conforme definido na fórmula (1); ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula:
iaRcA! dai à o
AA O omaque A é selecionado de (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais gruposR*; B é selecionado de (a) -(C1-6 alquila)-, (b) -(C2.6 alquenila)--, (c) —(C2-6 alquinila)- e (d) uma ligação simples, em que i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) imediata- . mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada “15 do grupo consistindo em -O-, —S(O), —-NRº=, (C=O)-, —C(=NRº)-, — - S(O),NRº- e -NRºS(O),NRº-, 1) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos R$, e/ou ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcional- mente substituído com grupos -(C1-C; alquila)-Rº; e C é selecionado de (a) NH2, (bj) -NHC(=NH)NH;7 e (c) hidro- gênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um OX o
AA
PA composto tendo a fórmula: FR " N o , em que A é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropiridila, fura-
nila, tetraidrofuranita, tetraidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e pi- peridenila; em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R”; Alternativamente A é uma ligação simples; B é selecionado de (a) (C1-6 alquila)--, em que 1)O4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima são opcio- nalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em —O-, -S(O)j-, -NRô-, (C=0)- , —-S(O),NRº- e -NRºS(O),NRº-, ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$, e/ou iii) imediatamente acima é opcionalmente substituído com gru- pos —(C16 alquita)—Rº, alternativamente, B é uma ligação simples; 115 C é selecionado de (a) NH2, (bj) -NHC(=NH)NH,> e (c) hidro- gênio; a ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente - aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um CB A. Pa nã 8 SLI ox composto tendo a fórmula: f N NS NS , em que C-B-A- é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio,
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AA H A ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um a j À, À e : o N N Ná composto tendo a fórmula: H H em que G é selecionado de (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(b) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples; em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais gruposR, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va contendo Rº, onde Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (0) CI, (d) Br, (e) 1, () —CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) —NO,, (I) NH, (k) -ORº, (1) — NHC(=NH)NH>, (m) —-C1-6 alquila, (n) -C1-6 alquenita, (0) -C1-6 alquinila, (p) (C1-6 alquila)>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aro- mático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- 215 tindoem nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) -(C1-s alquita)—(carbociclo de 3- 14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r) —haloalquila, (s) alquiltio, - (t) —heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático con- - tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em ni- trogênio, oxigênio e enxofre e (u) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alternativamente, dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va contendo R$, onde R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1-.6 alquila, ou alternativamente dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, (c) — haloalquila, (d) -heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aro- mático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) -carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático ou um sal, éster, tautômero ou profár- maco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a
Cx À À, À é , o N N NO compostos tendo a fórmula: H H , em que G é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropi- ridila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperi- dinila, piperidenila e uma ligação simples; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um TX o À À G—H—J o N N NO composto tendo a fórmula: H H , em que — G—H-J é selecionado de hidrogênio, - Ho, H b Ho, ;
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HJ + ” Ho, À , Ho, HJ Dad no KA + KI A : h.. Ho, Hoy, Ho, . ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um a. Í A NÃ eus o N N NO composto tendo a fórmula: H H ; em que -G—-H—J é selecionado de hidrogênio, O DO” DD a SCFs ANN MN NH: A Na NH?
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N ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente ' aceitável do mesmo. e Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um A À em o N N NÓ composto tendo a fórmula: H H , 5 em que -G—-H—J é selecionado de: 3 ) so 1 nº, MN 5 S
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Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto contendo Ró, em que Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (0)Cl(d)Br (e)l,(N-CF, (g)-CN, (h) Ns (1) —-NO,, (1) -NH>, (k) —-ORº, (N) — NHC(=NH)NH>z, (m) —-C 1 alquila, (n) -C1-6 alquenila, (0) -C1-3 alquinila, (p) —(C1-8 alquila)>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aro- mático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consis- tindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) (Ce alquila)>—(carbociclo de 3- 14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r) -haloalquila, (s) -SRº, (t) —heterocíiclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático conten-
do um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitro- gênio, oxigênio e enxofre e (u) —carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alternativamente, dois grupos Rº são unidos para formar um carbocíclo ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto contendo R$, onde R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b) -C1.8 alquila ou alternativamente dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, (c) — haloalquila, (d) heterociclo de -3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) carbociclo de - 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático ou um sal, éster, tautôme- ro ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um : 15 composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, Ila, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do - mesmo, em que o grupo —D-E-F representa hidrogênio. : Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, 1II, IV, V, la, lla, Illa, Iva ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W, quando está presente, é O, NR, NOR ou S.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula II, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, emqueX---Y, quando está presente, é uma ligação dupla e Xé Ne Y é um átomo de carbono.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, Iva ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do “mesmo, onde R”?, quando está presente, é H.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, 1II, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z, quando está presente, é NRÍ.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula 1, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é H.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, Iva ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, que se liga a um ribossomo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula |, II, 1Il, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, que se liga ao ribossomo onde o ribossomo é um ribossomo bacte- 215 riano Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um . composto de acordo com qualquer um dos compostos na Tabela 1 ou um - sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método para tratamento, prevenção ou redução do risco de um estado de —doençaem um humano ou animal compreendendo administrar a um humano ou animal com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção microbiana em um humano ou ani- mal compreendendo administrar ao ser humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profár-
maco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da invenção, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento paratratamento de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana em um humano ou animal compreendendo administrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto da invenção, ou um sal, éster, tautô- mero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana, em que a infecção microbiana é selecionada do 215 grupo consistindo em: uma infecção de pele, uma infecção Gram positiva, uma infec- : ção Gram negativa, pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comu- - nidade, pneumonia pós-viral, pneumonia adquirida em hospital/pneumonia associada a ventilador, uma infecção do trato respiratório tal como infecção dotratorespiratório crônica (CRTI), infecção pélvica aguda, uma infecção de pele e estrutura de pele complicada, uma infecção de pele e tecido mole (SSTI) incluindo infecções de pele e tecido mole descomplicadas (uSSTI)s e infecções de pele e tecido mole complicadas, uma infecção abdominal, uma infecção intra-abdominal complicada, uma infecção do trato urinário, bacte- remia, septicemia, endocardite, uma infecção de desvio átrio-ventricular, uma infecção do acesso vascular, meningite, profilaxia cirúrgica, uma infec- ção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção da junta, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticiliha, uma infecção por Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção por organismo resis- tente à linezolida, uma infecção por Bacillus anthracis, uma infecção por Francisella tularensis, uma infecção por Yersinia pestis e tuberculose.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um
PE método ou uso em que o composto da invenção, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado otica- mente, oftalmicalmente, nasalmente, oralmente, parenteralmente, topica- mente ou intravenosamente.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção intra- abdominal descomplicada em um humano ou animal compreendendo admi- nistrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, Il, 111, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, Ila, llla, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção intra-abdominal complicada. onde a infecção intra-abdominal complicada é selecionada de infecções polimicrobianas tais como abcessos devido a Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus Spp., - Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Streptococcus anginosus, Strepto- coccus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis ou Clostridium perfringens.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção de pele ou estrutura da pele complicada em um humano ou animal compreen- dendo administrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, Ila, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- — camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para trata- mento, prevenção ou redução do risco de uma infecção de pele ou estrutura de pele complicada em que a infecção de pele ou estrutura da pele compli-
cada é selecionada de infecções do pé diabético sem osteomielite devido a Staphylococcus aureus (isolatos suscetíveis e resistentes de eticilina), Streptococcus —agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escheríchia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptos- treptococcus species, Porphyromonas asaccharolytica ou Prevotella bivia.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma pneumonia adquirida na comunidade em um humano ou animal compreendendo admi- nistrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção 215 —ouredução do risco de uma pneumonia adquirida na comunidade, em que a pneumonia adquirida na comunidade é devido a Streptococcus pneumoniae (isolatos suscetíveis e resistentes à penicilina) - incluindo casos com bacteremia concomitante, Haemophilus influenzae (incluindo isolatos positivos para beta-lactamase), Moraxella catarrhalis ou bactérias atípicas tal como Mycoplasma spp.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção do trato urinário complicada em um humano ou animal compreendendo admi- nistrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de —acordocoma fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, llla, Va ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção do trato urinário complicada em que a infecção do trato urinário complicada é selecionada de pielonefrite devido à Escherichia coli, bacteremia concomitante ou Klebsiella pneumoniae.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção pélvica aguda em um humano ou animal compreendendo administrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmulal, ll, Il, IV, V, la, lla, lilla, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, Ila, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção pélvica aguda em que a infecção pélvica aguda incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções gine- cológicas pós-cirúrgicas é devido à Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococ- cus spp. ou Prevotella bivia.
115 Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma pneumonia " adquirida no hospita/associada com ventilador em um humano ou animal - compreendendo administrar ao humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, lla, llla, IVa ou Va, ouunm sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, Il, III, IV, V, la, Ila, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma pneumonia adquirida no hospital/pneumonia associada com ventilador, em que a pneumonia adqui- rida no hospital/associada a ventilador é devido à Streptococcus pneumo- niae (isolatos suscetíveis e resistentes a penicilina), Staphylococcus aureus (isolatos suscetíveis e resistentes à meticilina), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophi- lia Haemophilus influenzae (incluindo isolatos positivos para beta-lactama- se) ou Legionella pneumophilia. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada com um micro-organismo aeróbico e gram-positivo facultativo em um humano ou animal compreendendo administrar ao huma- no ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula, Il, II, IV, V, la, lla, llla, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, II, Ill, IV, V, la, lla, llla, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada com um micro-orga- nismo aeróbico e gram-positivo facultativo, em que o micro-organismo aeró- bico e gram-positivo facultativo é selecionado de: Staphylococcus aureus (isolatos suscetíveis e resistentes à meticilina), Streptococcus pneumoniae (isolatos suscetíveis e resistentes à penicilina), Enterococcus spp. (isolatos
2.15 suscetíveis e resistentes à vancomicina), Streptococcus agalactiae, Strepto- coccus pyogenes ou Staphylococcus epidermidis (isolatos suscetíveis e re- | sistentes à meticilina).
- Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada com um micro-organismo aeróbico e gram-negativo facultativo em um humano ou animal compreendendo administrar ao huma- no ou animal uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um com- posto de acordo com a fórmula |, Il, Ill, IV, V, la, Ila, llla, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada com um micro-organismo aeróbico e gram-negativo facultativo, em que o micro-organismo aeróbico e gram-negativo facultativo é selecionado de: Escherichia coli (incluindo iso- latos de produção de ESBL e KPC), Haemophilus influenzae (incluindo isolatos positivos para Beta-lactamase), Klebsiella pneumoniae (incluindo isolatos de produção de ESBL e KPC), Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marces- cens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Citrobacter koseri, Haemophilus parainflu- enzae, Klebsiella oxytoca (incluindo isolatos de produção de ESBL e KPC), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri ou Providencia stuartii.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana associada com um micro-organismo anaeróbico em um humano ou animal compreendendo administrar ao humano ou animal uma quantida- de eficaz de um composto de acordo com a fórmula |, II, III, IV, V, la, lla, Illa, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou ao uso de um composto de acordo com a fórmula |, 11, 1, IV, V, la, lla, Ha, IVa ou Va, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou redução do risco de uma infecção microbiana P" associada com um micro-organismo anaeróbico, em que o micro-organismo - anaeróbico é selecionado de: Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, species Peptostreptococ- cus, Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Bacteroides vulgates, Clostridium perfringens ou Fusobacterium spp.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um método de síntese de um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico contendo um composto da invenção ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico contendo um composto da invenção, onde o dispositivo é um stent.
3. Síntese dos Compostos da Invenção
A invenção provê métodos para fabricação dos compostos da invenção. Os Esquemas 1b-5b que seguem mostram vias exemplares em termos gerais para síntese dos compostos da presente invenção. Detalhes químicos mais específicos são providos nos Exemplos. Esquema 1b — Citosinas oH XV-Z-B mo oH Pam JHGENCO am o Fonte —— An NH? OR AN NH, AN oe XY-Z—-OMs | J-H-G-COOH
VIDA 2 N | o NO TGHO Esquema 2b — Isocitosina E OR NH e. e C-B-A C-B-A "WO H C-B-A Leo POR CS OE to, * tt P A . oÉ OR o N “NH, oC N NH no H - 2 Ho EH o SEM DA. o 5 ON Anne Esquema 3b — Citosinas com um terceiro N em Anel X-Y-Z-OMs HNSN CBA NAN RNco — CBANWSN o ——. a pu——————, -R AN NH, Nat ANN PNR rccos CBA. Ny q
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Esquema 4b — Citosinas sem segunda ligação dupla em Anel oH C-B-A-BS | oH PAS J-H-G-NCO A o m———— P——- AN NH, oR Av NH, AN Oo XY-Z- oMs |ocoos | HJ) FR o HA FM g PO g — - ANN R PAN Nes PANO NE
H H H H Esquema 5b — Isocitosinas sem segunda ligação dupla em Anel o Ro Ro Ro (“ou RAN HN Lo, cozei SBeN A nPhIGOCOCFL PAC one — — —— NH; NH, NH ? ? 2 2) (COCI)», MeOH NH, o o o sme ? C-B-A, OH . LA R R Y . un NÚ UNHA Ô ? H CbzN. o HN o o TE is JO do TE e — - Bs ns NH o ns NH
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4. Caracterização de Compostos da Invenção Os compostos projetados, selecionados e/ou otimizados através dos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracteri- zados usando uma variedade de ensaios conhecidos daqueles versados na técnica para determinar se os compostos têm atividade biológica. Por exem- plo, as moléculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais incluindo, mas não limitado a, aqueles ensaios descritos abaixo, para deter- minar se elas têm uma atividade prevista, atividade de ligação e/ou espe- cificidade de ligação. Ainda, avaliação de alto rendimento pode ser usada para ace- lerar análise usando tais ensaios. Como resultado, pode ser possível avaliar rapidamente as moléculas descritas aqui quanto à atividade, por exemplo, como agentes anticâncer, antibacterianos, antifúngicos, antiparasíticos ou antivirais. Também, pode ser possível ensaiar como os compostos intera- gem com um ribossomo ou subunidade ribossomal e/ou são eficazes como —moduladores (por exemplo, inibidores) de síntese de proteína usando técni- cas conhecidas no campo. Metodologias gerais para realização de avaliação de alto resultado são descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; e Patente U.S. No. 5.763.263. Ensaios de alto rendimento podem usar uma ou mais técnicas de ensaio diferentes incluindo, mas não limitado a, aquelas descritas abaixo. (1) Estudos de Ligação de Superfície. Uma variedade de ensaios de ligação pode ser útil na avaliação de moléculas novas quanto à sua atividade de ligação. Uma abordagem inclui ressonância de plasmon de superfície (SPR) que pode ser usada para avaliar as propriedades de ligação 215 de moléculas de interesse com relação a um ribossomo, subunidade ribos- somal ou um fragmento dos mesmos.
a Metodologias de SPR medem a interação entre duas ou mais - macromoléculas em tempo real através da geração de um plasmon de superfície quantum-mecânico. Um dispositivo (BlAcore Biosensor RTM da Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.) provê um feixe focado de luz policromática para a interface entre uma película de ouro (provida como um “chip” biossensor descartável) e um compartimento tampão que pode ser regulado pelo usuário. Um “hidrogel” espesso de 100 nm composto de dex- trano carboxilado que provê uma matriz para a imobilização covalente de —analitos de interesse é preso à película de ouro. Quando a luz focada inte- rage com a nuvem de elétron livre da película de ouro, ressonância de plas- mon é aumentada. A luz refletida resultante é espectralmente depletada em comprimentos de onda que desenvolveram otimamente a ressonância. Ao separar a luz policromática refletida em seus comprimentos de onda com- — ponentes (por meio de um prisma), e determinar as frequências que são de- pletadas, o BlAcore estabelece uma interface óptica que relata com precisão o comportamento da ressonância de plasmon de superfície gerada. Quando projetada como acima, a ressonância de plasmon (e então o espectro de depleção) é sensível à massa no campo evanescente (que corresponde mais ou menos à espessura do hidrogel). Se um componente de um par de interação for imobilizado para o hidrogel, e o contraparte de interação for provido através do compartimento de tampão, a interação entre os dois com- ponentes pode ser medida em tempo real com base no acúmulo de massa no campo evanescente e seus efeitos correspondentes das ressonâncias de plasmon conforme medido pela espectro de depleção. Este sistema permite medição em tempo real rápida e sensível das interações moleculares sem a necessidade de marcar nenhum componente.
(2) Polarização de Fluorescência. Polarização de fluores- cência (Fluorescence polarization) (FP) é uma técnica de medição que pode ser prontamente aplicada a interações proteína-proteína, proteina-ligante ou RNA-ligante a fim de derivar ICsos e Kds da reação de associação entre duasmoléculas. Nesta técnica uma das moléculas de interesse é conjugada com um fluoróforo. Esta é geralmente a menor molécula no sistema (neste E caso, o composto de interesse). A mistura de amostra, contendo ambos o . conjugado ligante-sonda e o ribossomo, subunidade ribossomal ou fragmen- to do mesmo, é excitada com luz verticalmente polarizada. Luz é absorvida pelos ffluoróforos da sonda e novamente emitida um pouco depois. O grau de polarização da luz emitida é medido. Polarização da luz emitida é depen- dente de vários fatores, mas mais importante da viscosidade da solução e do peso molecular aparente do fluoróforo. Com controles apropriados, mudan- ças no grau de polarização da luz emitida dependem apenas de mudanças no peso molecular aparente do fluoróforo, que por sua vez dependem de se o conjugado sonda-ligante está livre em solução ou está ligado a um recep- tor. Ensaios de ligação baseados em FP têm várias vantagens importantes, incluindo a medição de ICs5,K e Kds sob condições de equilíbrio homogêneas verdadeiras, velocidade de análise e conveniência para automação e habili- dadeem avaliarem suspensões nebulosas e soluções coloridas.
(3) Síntese de Proteína. É compreendido que, em adição à caracterização pelos ensaios bioquímicos acima, o composto de interesse pode também ser caracterizado como um modulador (por exemplo, um ini- bidor de síntese de proteína) da atividade funcional do ribossomo ou subu- nidade ribossomal. Ainda, ensaios de inibição de síntese de proteína mais especí- ficos podem ser realizados através da administração do composto a um organismo integral, tecido, órgão, organela, célula, extrato celular ou subce- lular ou uma preparação de ribossomo purificado e observação de suas propriedades farmacológicas e inibidoras através da determinação de, por exemplo, sua constante de inibição (IC5o) para inibição de síntese de proteí- na lncorporação de 3H leucina ou **S metionina, ou experimentos similares, pode ser realizada para investigar atividade de síntese de proteína. Uma mudança na quantidade ou na taxa de síntese de proteína na célula na pre- sença de uma molécula de interesse indica que a molécula é um modulador de síntese de proteína. Uma diminuição na taxa ou na quantidade de síntese deproteína indica que a molécula é um inibidor de síntese de proteína.
(4) Ensaios antimicrobianos e outras avaliações. Ainda, os E compostos podem ser ensaiados quanto a propriedades antiproliferativas ou - anti-infectivas em um nível celular. Por exemplo, onde o organismo alvo é um micro-organismo, a atividade de compostos de interesse pode ser en- saiada cultivando os micro-organismos de interesse em meios contendo ou não o composto. Inibição de crescimento pode ser indicativa que a molécula pode estar agindo como um inibidor de síntese de proteína. Mais especi- ficamente, a atividade dos compostos de interesse contra patógenos bacte- rianos pode ser demonstrada pela habilidade do composto em inibir cres- cimento de linhagens definidas de patógenos humanos. Para este propósito, um painel de linhagens bacterianas pode ser amostrado para incluir uma variedade de espécies patogênicas alvo, algumas contendo mecanismos de resistência que foram caracterizados. Uso de tal painel de organismos per- mite a determinação de relações de estrutura-atividade não apenas com relação à potencia e espectro, mas também com uma visão para obviar os mecanismos de resistência. Concentrações inibidoras mínimas (MCs) são determinadas atra-
vés do método de microdiluição, tipicamente em um volume final de 100 microlitros, de acordo com protocolos mostrados no The Clinical and Labo- ratory Standards Institute [CLSI; antes o National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]. Vide CLSI: Methods for dilution antimicro- bial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; quinta edição pa- drão aprovada. Wayne, PA: NCCLS; 2000. Os ensaios podem ser também realizados em bandejas de microtitulação de acordo com as metodologias convencionais conforme publicado pelo CLSI. Vide CLSI. Methods for Dilu- tion Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Sétima edição padrão aprovada. CLSI Document M7-A7 [ISBN 1-56238— 587-9] CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne Pennsylvania 19087—1898 USA, 2006).
As propriedades antimicrobianas e outras propriedades de fár- maco dos compostos podem ser avaliadas mais em vários ensaios de mamí- feroin vivo, tais como modelos infecciosos de peritonite de camundongo ou rato, modelos de pele e tecido mole (frequentemente referidos como o mo- Fá delo de coxa) ou um modelo de pneumonia de camundongo. Há modelos de - septicemia e infecção de órgão conhecidos daqueles versados na técnica. Esses modelos de eficácia podem ser usados como parte do processo de avaliação e podem ser usados como uma orientação de eficácia potencial em humanos. Pontos finais podem variar da redução em carga bacteriana até letalidade. Para o último ponto final, os resultados são frequentemente expressos como um valor PDs,9 ou a dose de fármaco que protege 50% dos animais de letalidade.
Para avaliar mais as propriedades do tipo fármaco dos compos- tos, medições de inibição das enzimas citocroma P450 e atividade da enzi- ma de metabolização de fase Il podem ser também medidas ou usando sis- temas de enzima humanos recombinantes ou sistemas mais complexos tais como microssomos de fígado humano. Ainda, os compostos podem ser ava- liados como substratos dessas atividades de enzima metabólica também. Essas atividades são úteis na determinação do potencial de um composto em causar interações fármaco-fármaco ou gerar metabolitos que retêm ou não têm nenhuma atividade microbiana.
Para obter uma estimativa do potencial do composto em ser oralmente biodisponível, uma pessoa pode também realizar ensaios de solu- bilidade e Caco-2. O último é uma linhagem celular de epitélio humano que permite medição de absorção de fármaco e passagem por uma monocama- da de Caco-2 frequentemente crescendo dentro das cavidades de uma placa de microtitulação de 24 cavidades equipada com uma membrana de 1 mí- cron. Concentrações de fármaco livre podem ser medidas no lado basolate- ral da monocamada, avaliando a quantidade de fármaco que pode passar pelamonocamada intestinal. Controles apropriados para assegurar integri- dade de monocamada e firmeza das junções de lacuna são necessários.
Usando este mesmo sistema, uma pessoa pode obter uma estimativa de efluxo mediado por glicoproteína P. A glicoproteína P é uma bomba que se localiza na membrana apical de células, formando monocamadas polariza- 215 das Esta bomba pode ab-rogar a absorção ativa ou passiva através da membrana de célula Caco-2, resultando em menos passagem de fármaco ns pela camada epitelial intestinal. Esses resultados são frequentemente feitos - em conjunto com medições de solubilidade e ambos os fatores são conheci- dos contribuir para a biodisponibilidade oral em mamíferos. Medições de biodisponibilidade oral em animais e por fim em homem usando experimen- tos farmacocinéticos tradicionais vão determinar a biodisponibilidade oral absoluta.
Resultados experimentais podem ser usados para construir mo- delos que ajudam a prever parâmetros físico-químicos que contribuem para as propriedades do tipo fármaco. Quando tal modelo é verificado, metodolo- gia experimental pode ser reduzida, com confiança aumentada na capaci- dade de previsão do modelo.
5. Formulação e Administração Os compostos da invenção podem ser úteis na prevenção ou no tratamento de uma variedade de distúrbios humanos e outros animais, inclu- indo mamíferos e não mamíferos, incluindo, por exemplo, infecção bacteria- na, infecções fúngicas, infecções virais, diarreia, doenças parasíticas e câncer. É compreendido que, uma vez identificadas, as moléculas ativas da invenção podem ser incorporadas a qualquer carreador adequado antes do uso. A dose de molécula ativa, o modo de administração e o uso de carrea- dor adequado vão depender do recipiente pretendido e do organismo alvo. As formulações, para ambos os usos veterinário e médico, dos compostos de acordo com a presente invenção tipicamente incluem tais compostos em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
O(s) carreador(es) deve(m) ser “aceitável(eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes das formulações e não prejudiciais ao recipiente. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis, com relação a isso, pretendem incluir qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, re- vestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção, e similar, compatíveis com administração farmacêutica. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é conhecido na técnica. Exceto até o ponto que qualquer meio ou agente con- vencional seja incompatível como o composto ativo, seu uso nas composi- . ções é compreendido. Compostos ativos suplementares (identificados ou - projetados de acordo com a invenção e/ou conhecidos na técnica) podem também ser incorporados às composições. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de Farmácia/Microbiologia. Em geral, algumas formulações são pre- paradas trazendo o composto em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido e então, se necessário, moldagem do produto na formulação desejada.
Uma composição farmacêutica da invenção deve ser formulada para ser compatível com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem oral, óptica, oftálmica, nasal ou parenteral, por exemplo, administrações intravenosas, intradermais, inalação, transdermal (óptica), transmucosal e retal. Soluções ou suspensões usadas para aplica- ção parenteral, intradermal ou subcutânea podem incluir os componentes que seguem: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina,
óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil para- benos; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agen- tes de quelação tal como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais co- mo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tal como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Soluções úteis para administração oral ou parenteral podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, A., ed.), Mack Publ., (1990). Formulações para adminis- tração parenteral podem também incluir glicocolato para administração bu- cal, metoxissalicilato para administração retal ou ácido cítrico para adminis- tração vaginal. A preparação parenteral pode ser posta em ampolas, serin- gas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico. Supositórios para administração retal podem também ser preparados mistu- rando o fármaco com um excipiente não irritante tal como manteiga de ca- cau, outros glicerídeos ou outras composições que são sólidas em tempe- ratura ambiente e líquidas na temperatura do corpo. As formulações podem também incluir, por exemplo, polialquileno glicóis tal como polietileno glicol, óleos de origem vegetal e naftalenos hidrogenados. Formulações para admi- nistração direta podem incluir glicerol e outras composições de alta viscosi- dade. Outros carreadores parenterais potencialmente úteis para esses fár- macos incluem partículas de copolímero de etileno-acetato de vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomas. Formulações para administração por inalação podem conter como excipientes, por exem- plo, lactose, ou podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, polio- xietileno-9-lauril éter, glicocolato e desoxicolato, ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais ou como um gel a ser aplicado intra- — nasalmente. Enemas de retenção podem ser também usados para aplicação retal.
As formulações da presente invenção adequadas para adminis-
tração oral podem estar na forma de: unidades separadas tais como cápsu- las, cápsulas de gelatina, sachês, comprimidos, trociscos ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do fármaco; uma compo- sição em pó ou granular; uma solução ou uma suspensão em uma líquido aquoso ou líquido não aquoso; ou uma emulsão óleo-em-água ou emulsão água-em-óleo. O fármaco pode ser também administrado na forma de um bolo, eletuário ou pasta. Um comprimido pode ser feito através de compres- são ou moldagem do fármaco opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando, em uma máquina adequada, o fármaco em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado por um ligante, lubrificante, diluen- te inerte, agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos através de moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistu- ra do fármaco em pó e carreador adequado umedecida com um diluente 215 líquido inerte.
As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou | um carreador comestível. Para o propósito de administração terapêutica oral, . o composto ativo pode ser incorporado com excipientes. Composições orais preparadas usando um carreador fluido para uso como um enxaguatório bucal incluem o composto no carreador fluido e são aplicadas oralmente e gargarejados e expectoradas ou engolidas. Agentes de ligação farmaceuti- camente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similar podem conter qualquer um dos ingredientes que seguem ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose; um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelá-pimenta, salicilato de metila ou saborizante de laranja. As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Para administração intravenosa, carreadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NL) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Ele deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e de- ve ser preservado contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos.
O carreador deve ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido) e misturas adequadas dos mes- mos.
A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e através do uso de tensoativos.
Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, 115 açúcares, poliálcoois tal como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na com- posição.
Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conse- " guida incluindo na composição um agente que retardo de absorção, por . exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas através da incorporação do composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtragem.
Em geral, as dispersões são preparadas através da incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima.
No caso de pós esté- reis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos de prepara- ção incluem secagem a vácuo e secagem por congelamento que dão um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo.
As formulações adequadas para administração intra-articular podem estar na forma de uma preparação aquosa estéril do fármaco que pode estar em forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspen-
são microcristalina aquosa.
Formulações lipossomais ou sistemas de polí- mero biodegradáveis podem ser também usados para apresentar o fármaco para ambas as administrações intra-articular e oftálmica.
Formulações adequadas para administração tópica, incluindo tratamento do olho, incluem preparações líquidas ou semilíquidas tais como linimentos, loções, géis, aplicadores, emulsões óleo-em-água ou água-em- óleo tais como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas.
Formulações para administração tópica à superfície da pele podem ser preparadas através de dispersão do fármaco com um carreador dermatologicamente aceitável tal como uma loção, creme, unguento ou sa- bão.
Particularmente úteis são carreadores capazes de formação de uma película ou camada sobre a pele para localizar aplicação e inibir remoção.
Para administração tópica a superfícies de tecido interno, o agente pode ser disperso em um adesivo de tecido líquido ou outra substância conhecida aumentar a adsorção a uma superfície do tecido.
Por exemplo, soluções de hidroxipropilcelulose ou fibrinogênio/trombina podem ser usadas para vanta- gem.
Alternativamente, soluções de revestimento de tecido, tais como formu- - lações contendo pectina, podem ser usadas.
Para tratamentos por inalação, inalação de pó (formulações autopropelentes ou spray) aplicado com uma lata spray, um nebulizador ou um atomizador pode ser usada.
Tais formulações podem estar na forma de um pó fino para administração pulmonar a partir de um dispositivo de inalação de pó ou formulações de aplicação de pó autopropelentes.
No caso de solução autopropelente e formulações de spray, o efeito pode ser obtido ou através de escolha de uma válvula tendo as características de pulveri- zação desejadas (isto é, sendo capaz de produzir um spray tendo o tamanho de partícula desejado) ou através da incorporação do ingrediente ativo como um pó suspenso em tamanho de partícula controlado.
Para administração através de inalação, os compostos podem também ser aplicados na forma de um spray aerossol a partir de recipiente ou aplicador pressurizado que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
Administração sistêmica pode também ser através de meio transmucosal ou transdermal. Para administração transmucosal ou trans- dermal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes geralmente são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes e sais de bile. Administração transmucosal pode ser realizada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdermal, os compos- tos ativos são tipicamente formulados em unguentos, pastas, géis ou cremes como geralmente conhecido na técnica.
Os compostos ativos podem ser preparados com carreadores que vão proteger o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de apli- cação microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, po- dem ser usados, tais como acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poli- glicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Métodos para prepara- ção de tais formulações serão aparentes àqueles versados na técnica. Sus- Pá pensões lipossomais podem ser também usadas como carreadores farma- - ceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descritona Patente U.S. No. 4.522.811.
Composições orais ou parenterais podem ser formuladas em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem. A forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. As especificações quanto às formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeitoterapêutico particular a ser obtido e das limitações inerentes na técnica de composição de tal composto ativo para o tratamento de indivíduos. Ainda, administração pode ser através de injeções periódicas de um bolo ou pode ser tornada mais contínua através de administração intravenosa, intramus- cular ou intraperitoneal a partir de um reservatório externo (por exemplo, uma bolsa intravenosa). Onde adesão a uma superfície de tecido for desejada a compo- sição pode incluir o fármaco disperso em composição de fibrinogênio- trombina ou outro bioadesivo.
O composto pode então ser pintado, pulveri- zado ou de outra maneira aplicado à superfície de tecido desejada.
Alternati- vamente, os fármacos podem ser formulados para administração ótica, oftálmica, nasal, parenteral ou oral a humanos ou outros mamíferos, por exemplo, em quantidades terapeuticamente eficazes, por exemplo, quantida- des que proveem concentrações apropriadas do fármaco a tecido alvo por um tempo suficiente para induzir o efeito desejado.
Onde o composto ativo tiver que ser usado como parte de um procedimento de transplante, ele pode ser provido ao tecido ou órgão vivo a 215 ser transplantado antes da remoção de tecido ou órgão do doador.
O com- B posto pode ser provido ao hospedeiro doador.
Alternativamente ou em adi- - ção, uma vez removido do doador, o órgão ou tecido vivo pode ser posto em - uma solução de preservação contendo o composto ativo.
Em todos os ca- sos, o composto ativo pode ser administrado diretamente ao tecido dese- jado, como através de injeção ao tecido, ou ele pode ser provido sistemica- mente, por exemplo, através de administração ótica, oftálmica, nasal, oral ou parenteral, usando qualquer um dos métodos e formulações descritos aqui e/ou conhecidos na técnica.
Onde um fármaco compreender parte de uma solução de preservação de tecido ou órgão, qualquer solução de preserva- ção comercialmente disponível pode ser usada para obter vantagem.
Por exemplo, soluções úteis conhecidas na técnica incluem solução de Collins, solução de Wisconsin, solução de Belzer, solução de Eurocollins e solução de Ringer lactada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados diretamente a um local de tecido através da aplicação do composto a um dispositivo médico que é posto em contato com o tecido.
Um exemplo de um dispositivo médico é um sfent, que contém ou é revestido com um ou mais dos compostos da presente invenção.
Por exemplo, um composto ativo pode ser aplicado a um stent no sítio de lesão vascular. Stents podem ser preparados através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Vide, por exemplo, Fattori, R. e Piva, T., “Drug Eluting Stents in Vascular Intervention,” Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, M. C., “A New Era in the Treatment of Coronary Disease?” European Heart Journal, 2003, 24, 209-211; e Toutou- zas, K. e outros, “Sirolimus-Eluting Stents: A Review of Experimental e Clinical Findings”,bzZ. Kardiol., 2002, 91(3), 49-57. O stent pode ser fabrica- do de aço inoxidável ou outro metal biocompatível ou ele pode ser feito de um polimero biocompatível. O composto ativo pode ser ligado à superfície do stent, entranhado e liberado dos materiais de polímero revestidos no stent ou circundado por e liberado através de um carreador que reveste ou atravessa o stent. O stent pode ser usado para administrar compostos ativos simples ou múltiplos a tecidos adjacentes ao stent. ' O composto ativo conforme identificado ou projetado através dos e métodos descritos aqui pode ser administrado a indivíduos para tratar dis- ' túrbios (profilaticamente ou terapeuticamente). Em conjunto com tal trata- mento, famacogenômica (isto é, o estudo da relação entre o genótipo de um indivíduo e a resposta deste indivíduo a um composto ou fármaco estranho) pode ser considerada. Diferenças em metabolismo de agentes terapêuticos podem levar à toxidez severa ou falha terapêutica através da alteração da reação entre dose e concentração sanguínea do fármaco farmacologica- mente ativo. Desta maneira, um médico pode considerar a aplicação do co- — nhecimento obtido em estudos de farmacogenômica relevantes na determi- nação de se administrar um fármaco bem como especificação da dose e/ou regime terapêutico de tratamento com o fármaco.
Em uso terapêutico para tratamento, ou combate, de infecções bacterianas em mamíferos, os compostos ou suas composições farmacêu- ticasserão administrados oticamente, oftalmicamente, nasalmente, oralmen- te, parenteralmente e/ou topicamente em uma dosagem para obter e manter uma concentração, isto é, uma quantidade, ou nível sanguíneo ou nível no tecido de componente ativo no animal sofrendo tratamento que será antimi- crobialmente eficaz. Em geral, uma quantidade eficaz de dosagem de com- ponente ativo estará na faixa de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100, mais preferivelmente de a partir de cerca de 1,0 a cerca de 50, mg/kg de pesodo corpo/dia. A quantidade administrada vai também depender prova- velmente de variáveis tais como o tipo e extensão de doença ou indicação a ser tratada, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológi- ca relativa do composto aplicado, a formulação do fármaco, a presença e os tipos de excipientes na formulação e a via de administração. Também, deve ser compreendido que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada além do nível superior a fim de rapidamente obter o nível sanguíneo ou nível em tecido desejado ou a dosagem inicial pode ser menor do que a dosagem ótima e a dosagem diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso de tratamento dependendo da situação particular. Se desejado, a dose diária pode ser também dividida em doses múltiplas para administração, por À exemplo, duas a quatro vezes por dia.
a Vários estados ou condições de doença em humanos e outros - mamíferos são verificados ser causados por ou mediados por mutações sem sentido ou de sentido trocado. Essas mutações causam ou fazem a media- çãodo estado ou condição de doença ao afetar adversamente, por exemplo, síntese, dobra, tráfego e/ou função de proteína. Exemplos de estados ou condições de doença onde uma porcentagem apreciável da doença ou con- dição é acreditada resultar de mutações sem sentido ou de sentido trocado incluem hemofilia (gene fator VIII), neurofibromatose (genes NF1 e NF2), re- tinite pigmentosa (gene USH2A humano), doença da pele bolhosa tal como Epidermólise bolhosa pruriginosa (gene COL7A1), fibrose cística (gene regulador de transmembrana de fibrose cística), cânceres de mama e ovário (genes BRCA1 e BRCA2), distrofia muscular de Duchenne (gene da distro- fina), câncer de colo (genes de reparo de falta de compatibilidade, predomi- —nantemente em MLH1 e MSH2) e distúrbios de armazenamento lisossomal tal como doença de Neimann-Pick gene da esfingomielinase ácida). Vide Sanders, C.R., Myers, JK. Disease-related misassembly of membrane proteins. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004;33:25-51; National Center for Biotechnology Information (U.S.) Genes e disease Bethesda, MD : NCBI, NLM 1D: 101138560; e Raskó, István; Downes, C S Genes in medicine : molecular biology e human genetic disorders 1º ed. London ; New York : Chapman & Hall 1995. NLM ID: 9502404. Os compostos da presente inven- ção podem ser usados para tratar ou prevenir um estado de doença em um mamífero causado ou mediado por tais mutações sem sentido ou de sentido trocado através da administração a um mamífero com necessidade dos mes- mos de uma quantidade eficaz da presente invenção para suprimir a muta- çãosem sentido ou de sentido trocado envolvida no estado de doença.
6. Exemplos Espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foram obti- dos em um espectrômetro Bruker Avance 300 ou Avance 500 ou em alguns casos um espectrômetro GE-Nicolet 300. Solventes de reação comuns eram de grau de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou grau da í American Chemical Society (ACS) e anidros conforme obtido do fabricante a Um menos que de outro modo mencionado. “Cromatografia” ou “purificado por : sílica gel” refere-se à cromatografia de coluna flash usando sílica gel (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh) a menos que de outro modo mencio- nado.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando transformações químicas conhecidas adaptadas para a situação particular previamente.
Algumas das abreviações usadas nos detalhes experimentais da síntese dos exemplos são definidas abaixo: h ou hr = hora(s); min = minu- to(s); mol = mole(s); mmol = milimole(s); M = molar; uM = micromolar; g = grama(s); ug = micrograma(s); rt = temperatura ambiente; L = litro(s); mL = mililitro(s); EtO = éter de dietila; THF = tetraidrofurano; DMSO = sulfóxido de dimetila; EtOAc = acetato de etila; EtN = trietilamina; i-ProNEt ou DIPEA = — diisopropiletilamina; CH2CI; = cloreto de metileno; CHCI; = clorofórmio; CDCI; = clorofórmio deuterado; CCI, = tetracloreto de carbono; MeOH = metanol; CD;OD = metanol deuterado; EtOH = etanol; DMF = dimetilforma-
mida; BOC = ftbutoxicarbonila;, CBZ = benziloxicarbonila, TBS = £t butildimetilsilila; TBSCI = cloreto de t-butildimetilsilla; TFA = ácido trifluora- cético; DBU = diazabicicloundeceno; TBDPSCI = t-butildifenilclorossilano; Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; Cul=iodeto de cobre (1); MsCI = cloreto de metanossulfonila; NaN; = azida de sódio; Na2SO, = sulfato de sódio; NaHCO; = bicarbonato de sódio; NaOH = hidróxido de sódio; MgSO, = sulfato de magnésio; KCO;z = carbonato de potássio; KOH = hidróxido de potássio, NHOH = hidróxido de amônio; NH,CI = cloreto de amônio; SiO>s = sílica; Pd-C = paládio sobre carbono; Pd(dppfN)Cl>=dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11).
Compostos exemplares sintetizados de acordo com a invenção são listados na Tabela 1. Uma ligação em negrito ou pontilhada é mostrada para indicar uma estereoquímica particular em um centro quiral, enquanto uma linha ondulada indica que o substituinte pode estar em qualquer orien- tação ou que o composto é uma mistura dos mesmos. Deve ser também conhecido que no interesse de conservação de espaço, as estruturas qui- " micas de alguns compostos foram separadas em duas partes com os dois - pontos de conexão sendo cada um indicado por uma ligação cruzada por uma linha ondulada. Vide, por exemplo, composto 1345, que foi desenhado emduas partes somo:
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ALAAÇO OCFs, Os compostos da presente invenção podem ser preparados, formulados e aplicados como sais, ésteres e profármacos. Para conveniên-
cia, os compostos são geralmente mostrados sem indicação de uma forma de sal, éster ou profármaco particular. Os compostos da presente invenção são mostrados na Tabela 1. Dados de LCMS (espectrais de massa de cromatografia líquida) são provi- dos, onde disponíveis. Quando dados não estão disponíveis isto é indicado por “NA”. Os dados de LCMS são providos usando a convenção para m/z no formato, [M+H]*, exceto onde de outro modo indicado. Tabela 1
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H H Em modalidades adicionais, os compostos da presente invenção . não compreendem um composto tendo a estrutura
HNTIOW f Ss x HoN o e Ns Os compostos da presente invenção podem ser feitos usando técnicas químicas sintéticas bem conhecidas daqueles versados no campo.
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Exemplo 1 — Síntese de Isocitocinas
NH mr HANNA "ro, Zoe 1/2: COsH A NH É OMe MeCHaMMeOR o nNÔ NH, terc-Butil éster do ácido [4-(2-amino-4-0x0-1,4—diidro—pirimidin—-5-il)— benzil]|-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-carbâmico: A uma solução do acrilato (1,43 g, 3,00 mmoles) em EtOH (12 mL), carbonato de guanidina (278 mg, 3,30 mmoles) e métoxido e sódio em metano! (0,5 M, 6,6 mL, 3,3 mmoles) foram adicionados respectivamente. A mistura foi aquecida para 90ºCe deixada agitar da noite para o dia. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, onde o sólido formado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O produto bruto purificado através de cromatografia flash usando um sistema solvente gradiente 0-20% de NH; 2N em MeOH:CH72CLb, para dar o produto desejado como um sólido branco (1,95 mmol, 65%).
[M+23]=496,2.
"Or, co) r BocHN IN ne OO o N NH? DMF o N N N HH der, terc-Butil éster do ácido (3-[ferc-butoxicarbonil-44f4-0x0-2-[3(2- trifluormetoxi-fenil)—-ureido]—1,4—diidro—pirimidin—5-il)—benzil)-amio- no]-propil)—-carbâmico: A uma solução do derivado de isocitosina (0,913 9, 1,93 mmol) em dimetiformamida (10 mL) foi adicionado isocianato de 2-(trifluormeto- xi)fenila (0,30 mL, 2,2 mmoles) e a reação foi deixada agitando em tem- . peratura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia flash com um sistema de 7 25 solvente de gradiente 0-20% NH; 2N em MeOH:CH2Cb, para isolar o produto desejado como um sólido branco (1,60 mmol, 83%). [M+1]=577,1. N—————
BocHN ON HINTON Boc H A MH Oo TFA TFA sat NH O o NO CH2Ch o AA 4 NH dee, H H der 1(544-[(3-Amino-propilamino)—metil]-fenil;)—d4-o0x0—1,4—diidro-pirimi- din—2-il)-3—(2-trifluormetoxi-fenil)-ureia: O derivado ureia (1,07 g, 1,58 mmol) foi suspenso em diclorometano (50 mL) e a isto adicionado ácido trifluoracético (20 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por uma hora. Os voláteis foram evaporados e o produto isolado como um óleo transparente (1,32 g x sal de TFA). [M+1] = 477,1. o em NON BocHN' xs Boi NOO AN TFA salt ÚÁ NHO ? í o  NH Oo F DIO ELN, DMF Y ZA 1 DN CE Boo 3 4 NR der Derivado de Guanidina: A uma solução da amina livre (1) (0,661 g, 0,811 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foram adicionadas trietilamina (0,901 mL, 6,45 mmoles) e N,N-Bis(benziloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (2) res- pectivamente e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente da noite para o dia. À mistura, di-terc-butil dicarbonato (0,201 g, 0,921 mmol), água(5mb) e tetraidrofurano (5 mL) foram adicionados e deixados agitar em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com. EtOAc (100 mL), lavada com solução salina saturada (2 x 50 mL) e a camada orgânica foi seca (Mg2SO;), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia flash com um sistema de solvente gra- dientede0-7% de NH;2Nem MeOH:CH2Ck para isolar o produto desejado (3) como um óleo transparente (0,35 mmol, 43%). [M+1] = 719,3.
NBoc NH "EO H nO H Boc 2H H ÚÁ NH O TFA Or o o ZA eraeh posa o DL ALO B 3 doe 4 HH ee, y Análogo Final: O análogo de guanidina (3) (0,291 g, 0,351 mmol) foi diluído em CH2Cl) (10 mL), a isto foi adicionado ácido trifluoracético (3 mL) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por uma hora. Os voláteis foram N———“
evaporados, o produto bruto foi dissolvido em água (10 mL) e HCl 1,0N (5 mL) então concentrado.
O resíduo foi redissolvido em água (10 mL), filtrado, então congelado e liofilizado, para isolar o produto desejado como um sal de HC! (4) (0,184 9). [M+1]=519,1; *H NMR (D20): 5 7,80-7,77 (m, 2H), 7,60 (s, 1H),7,40-7,13(m, 4H),7,09 (m, 2H), 6,94 (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,18—3,14 (m, 2 H), 3,03—-3,01 (m, 2 H), 1,92—1,82 (m, 2H). Exemplo 2 — Atividade antimicrobiana Os compostos da presente invenção foram testados quanto à atividade microbiana.
Esses dados são apresentados na Tabela 2. Os com- postos foram ativados contra linhagem de Escherichia coli ATCC25922 usando um ensaio de microdiluição padrão para determinar as concentra- ções inibidoras mínimas (MICs). Os dados são apresentados onde “+” indica que o composto tem um valor MIC de 16 microgramas/ml ou menos e um “-* indica que o composto tem um valor de MIC maior do que 16 microgra- mas/ml.
Um “N/A” significa que os dados não estão disponíveis.
Será reco- nhecido por um versado na técnica que os compostos podem ser avaliados contra outros organismos bacterianos e que a apresentação de dados quanto à atividade contra Escherichia coli é ilustrativa e de maneira alguma pretende limitar o escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser ensaiados contra uma faixa de outros micro-organismos dependendo da atividade de desempenho que se deseja entender.
Ainda, as representações “+”, ““ e “N/A" e a seleção de um valor de corte de 16 microgramas/ml também são ilustrativos e não pretendem de modo algum limiar o escopo da presente invenção.
Por exemplo, um “-“ não pretende indicar que o composto não tem necessariamente atividade ou utilidade, mas ao contrário que seu valor MIC contra o micro-organismo indicado é maior do que 16 microgramas/ml. . Tabela 2 : [oo | [or DU————.
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INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA O relatório em sua totalidade de cada um dos documentos de patente e artigos científicos referidos aqui é aqui incorporado a título de referência para todos os propósitos.
EQUIVALENTES A invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se afastar do seu espírito ou característica essencial. As modalidades acima devem então ser consideradas em todos os aspectos ilustrativas ao invés de limitantes da invenção descrita aqui. O escopo da invenção é então indicado pelas reivindicações apenas ao invés do relatório acima, e todas as mudanças que estiverem dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações pretendem ser compreendidas aqui. EE o

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a fórmula: e pAEF > —E—F TX CABRA (AA, o A Seda), TA. EH o N Z (lla), CBA-,, x SANA C—B—A. OO Aê 2º" Paa), Ara ou
CABAA
AA (Va) em que Z é selecionado do grupo consistindo em O, NR, S(O),, — NRCO, CONRº ou NRºCONR, em que 26H, alternativamente, é selecionado de — Wo em que cada H e J é independentemente selecionado, C—B—A-, -D—E-—F e -G—H-—J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: uma ligação simples, (b)(C1;s alquila)— , (c)(C>- alquenila)-, (d)(C>; alquinila)--, em que i)O4 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata- mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em —-O-, —-S(O)p-, —NRÉ-, AC=O)-, —S(O),NRº-, - NRºS(O),- e -NRºS(O), NRº-, : ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos R$, e - 20 ii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcional- mente substituído com grupos (C1-8 alquila)-Rº; (€)-O-, (A-NR-, (g) S(O)-, (h)-C(O), ()-C(O)O-, ()- OC(O)-, (kK)-OC(0)O-, (I)-C(O)NRÉ-, (m)—NRÔCO-, (n)—-NRºC(O)NRºE-, (o) NNRRR——————— &“&"
CENR, (Pp) CENRÃIO-, (q) OC(ENR%-, (N-CENRNR (s)- NRºC(ENRº)-, (0)-C(=S)-, (u)-C(=S)NRº-, (v)-NRÓC(=S)-, (w)C(O)S-, (x) SC(O0)-, (y-OC(=S), (D-C(=S)O, (aa) NRºCNRNR=, (bb) CRºRºC(O)-, (cc)-C(O)NRº(CRºR+-, (dd) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático e (ACRR, em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5; B, E e H são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (c) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, onde (b) ou (c) é opcionalmente substituído com um ou mais gruposR”; (d) 4(C1-68 alquila)-, (e) (Cos alquenila)-—, (0(C>2-6 alquini- la)--, onde ) 04 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) ime- diatamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecio- —nadado grupo consistindo em -O-, -S(O)j-, -NRº-, (C=O), —-C(=NR$)--, — S(O),NRºô-, -NRÓS(O),- e -NRºS(O),NRº-, 1) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcional- f mente substituído com um ou mais grupos Re 5) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcional- K 30 mente substituído com grupos (Cs alquila)—-Rº; e (9)-(CRºRº)-, C, Fe dJ são independentemente selecionados do grupo
NE consistindo em: (a) hidrogênio, (c) F, (a) Cl, (e) Br, (f) |, (9)-CF3, (h)-CN, ()- N3 (NO, — (K)NRÍCCRIRIR, ()-OR%, (mM) S(O)(CRºR%Rº%, (NX CIOCRIRIR — (0) OC(IONCRºRIR —(p) SC(ONCRºRIR (q C(O)JO(CRRRº, (N-NRºC(O(CRºRAIRº, (s) C(ONRºCRRIR, (0- C(ENRº(CRôRYR, (u)— C(=NNRºR(CRºRº),Rº, (v- C(=NNRºC(O)R)(CRºR),Rº, (Ww) C(=NORº)(CRºRº),Rº, a NRºC(0)O(CRRO),Rº, (y)OC(O)NR(CRºRôRº, (2)— NRºC(O)NR(CRºR),Rº, (aa)—NRºS(O0), (CRºRº,Rº, (bb) S(O) NRºCRRIRº, (co) NRºS(O), NRº(CRRAIRº, (dd) NRºRº, (ee) NR$CRRIR?, (f)-OH, (ga)-NRºRº, (hh)-OCHs, (ii)-S(O),Rº, (i)-NC(O)Rº, (kKK)-NRºCINRINRRô, (1) um grupo C1.8 alguila, (mm) um grupo C28 alquenila, (nn) um grupo C2.3 alquinila, (00) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (qq) ACRRNRÁCRIRAIR?, — (mNICCRºRAIRIMNC=O(CRºR,RI, (ss CRIRINICRRIRIMER RIR, —(MACRIRIINR(C=O)(CRºRI.R, (uu)—haloalquila, (vv) C(O(CRITCRIRAHRIR, (ww) (CRR)C(O)NRºRº, Co) (CRºRICIO)O(CRºRY,Rº, (yy)-NRºC(O)CRºRºRº, (22)- NICCRºRYARIC(O)Rº e (aaa)—S(O),NRºRº; em que(ll) a (pp) são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos R'; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, ()- CFz7 (g)-CN, (h)—N3 (i)-NO,, (()-NRºR$, (k)-OR?, (D-NRº(CNR)NRºRô, (m)— C1-8 alquila, (n)-C18 alquenila, (0)-C16 alquinila, (p)(Cis alquila))>—í(he- terociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ' ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (a)-(C1 alquila>)>—-(um carbociclo ' 30 de 3-14membros saturado, insaturado ou aromático), (r)—haloalquila, (s)— SRº, (t) heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do NRRD———[[ ""Â"——
grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u) carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alternativamente, dois grupo Rº são unidos para formar um carbociclo, em que (m) a (r) e (t) a (u) são opcionalmente substituídos com umoumaisR?; R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b)C1.8 alquila ou alter- nativamente dois grupos Rº são unidos para formar um carbociclo, (c)-ha- loalquila, (d) heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e (e) carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; em que (b) a (e) são opcionalmente substituídos com um ou mais R; R” é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) |, ()- CF; (g)CN, (h)—N3 (i)-NO,, (i)-NRºR$, (k)-ORô, (ID-NR(CNRNRºRô, (m)—- Cie alquila, (nN)-C1ig alquenila, (0)-Ci8 alquinila, (pDHC1-8 alquila)>— (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q)—(C1e alquila>—(carbociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático), (r)-haloalquila, (s)-NRºRº, ()-ORº?, (u) (CRºRANRR, (v)-CRRIRA, (w)— SR$, (x)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y)— carbocicio de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (2) (CRºR9IC(IOINRºRE, (aa)-S(O),Rº, (bb)-NRºC(OINRºRô, (co) NRºC(O)Rº e (dd)-C(=NR)NRºRe; em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituídos com : um ou mais Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) Il, ()- “30 CF; (g) CN, (h)Ns3(i)—-NO, (G)-NRºRº, (k)-ORº, (I)-NRº(CNRNRºRº, (m)- C1-e6 alquila, (n&—-C1g alquenila, (0)-Ci;6 alquinila, (p(Cis alquila)—- (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo
TOC um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (q) (C1is alquila)>—+(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s)— carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (t)- haloalquila, (u)- C(O)CRIRIIR, (v SR, (w)- OC(O)(CRIRAIR, E) NRºC(O)NRºRº, (y)-NRºC(O)Rº, (2)-NRº(CNR)(NRºRº), (aa) ONRº(CNR)NRºRº, (bb) C(=NR)NRºRS, (co) S(O),Rº, (dd) (CRºRC(O)NRRº, (ee) (CRR.,ORº e (ff) (CRºRINRºRº; em que (m) a (s) são opcionalmente substituídos com um ou mais Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) 1, (O) CF3, (g)-CN, (h)—N3 (I)-NO, (G)-NRºR", (k)-ORº, ()-NRºCNRINRºRS, (mM) C(O(CRºRINRRS, (n)-C1-6 alquila, (0)-C1-6 alquenila, (p)—-C1-6 alqui- nila, (a)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r)-carbociclo de 3-14 membros saturado, in- saturado ou aromático, (s)—haloalquila, (MY (CRºRORS, (W)- O(CRºRINRR, (vV)-C(O)R, (w)—SRº, CI-C(O)OR", (y)— S(O),Rº, (2)(C1salquita)—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa)+í(Cis alquila=>—+(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb)-O(CRºRXORS, (co) C(=NRNRºRô, (dd) —ONRSRô, (ee) NRºC(O)NRºRS, (fA-O(CRºRA).ORô, (ga) NRºC(OJRS, e (hh)— (CRIRNRRIO: em que (n) a (1) e (2) a (aa) são opcionalmente substituídos com E um ou mais R"º; R'º é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, (0) “30 CF; (g)-CN,(h)N3(I)-NO,, (()NRSRS, (k)-ORS, (D-NRº(CNRNRRS, (m)- C(O)(CRºRINRRô, (n)-C16 alquila, (0)-C16 alquenila, (p)-C16 alquinila, (a)-heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático con- NN————
tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitro- gênio, oxigênio e enxofre, (r)-carbociclo de 3-14 membros saturado, insa- turado ou aromático, (s)—haloalquila, (t)-(CRºRº).ORº, (u)-O(CRºRINRºRô, (v)-C(O)Rô, (w)—SRô, (y)-C(0)ORS, (y)—-S(O),Rº, (2)4(C1-s alquila)—(hetero- ciclode3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre), (aa) (C16 alquila>—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (bb)-O(CRºRº),OR”, (cc) C(=NRINRºRô, (dd) ONRºRº, (ee)—-NRºC(O)NRºRS, (fA-O(CRR.ORº, (ga)-NRºC(O)R e (hh)- (CRºRINRºRô; opcionalmente onde ou -D-E-—F ou -G—-H-J é hidrogênio; péoO, lou2e té 0,1,20u3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: D — E—F in dabaa o O. OH em que Z é selecionado do grupo -NRÍ, -NR(CO-, -CONRÍ- e NR*CONRº-; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Z é — NR*CONRÍ-; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, tendo a fórmula: | A DEF D o AO fa em que Z é -NHCONH-; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que: A é selecionado de (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo con- sistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (b)um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples, em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais gruposR*; B é selecionado de (a)—(C1- alquila)-, (b)—(C2-6 alquenila)-, (c)— (C2-e alquinila)--, (d) uma ligação simples, em que (D) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (a)-(c) ime- diatamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecio- nada do grupo consistindo em -O-, -S(O)j—, =-NRÔ-, (C=0O)-, —-C(=NR)-, — S(O),NRº— e -NRºS(O),NRº-, ()) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcional- mente substituído com um ou mais grupos R$, e (ii) qualquer um de (a)-(c) imediatamente acima é opcional- mente substituído com grupos -(C1—C; alquila)-R$, e C é selecionado de (a) NH, (b-NHC(=NH)NH, e (c) hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que: A é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, fenila, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropiridila, fura- nila, tetraidrofuranila, tetraidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e 7 piperidenila; em que qualquer um de A imediatamente acima é opcionalmente i 30 — substituído com um ou mais grupos R*; alternativamente, A é uma ligação simples; B é selecionado de (a)—(C1-; alquila)-, em que i)O4 átomos de carbono em (a) imediatamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consis- tindo em -O-, —S(O),-, -NRº-, <(C=0)-, —S(O),NRº-— e -NRºS(O),NRº-, 1) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído comum ou mais grupos Re ii) (a) imediatamente acima é opcionalmente substituído com grupos —(C1-6 alquila)-R5; e alternativamente, B é uma ligação simples; C é selecionado de (a) NH2, (b)>-NHC(=NH)NH, e (c) hidrogênio; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que C-B-A- é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, x NOIR XxX HoN OL non O.
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Í AX, AN, “AO, NH HR x F “AA, Ha IO, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que G é selecionado de: (a) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; (b) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (c) uma ligação simples; em que (a) ou (b) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R$, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. 7 15 9. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ré selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, ()-CF;, (g)-CN, (h)- ' N3 (I)-NO,, (i)-NH>, (k)-ORS, (I-NHC(=NH)NH>2, (m)—-C1-6 alquita, (n)-C1-s alquenita, (0)—C 16 alquinila, (p)(C1- alquila)—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos sele-
cionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (a)—-(C1-s alquila)>—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r)—haloalquila, (s)-SRº, (-heterociclo de 3-14 membros saturado, insatu- rado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u)—carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alternativamente, dois grupos Rº são unidos para formar um carbocicio ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ré selecionado de (a) hidrogênio, (b) C1.5 alquila ou alternativamente dois gru- pos R$ são unidos para formar um carbociclo, (c)—haloalquila, (d)-heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e)—carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromá- tico ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que G é selecionado de azepanila, ciclobutila, ciclopentila, cicoexila, cicloeptila, feni- la, piridinila, cicloexenila, cicloexadienila, di-hidropiridila, furanila, tetraidro- furanila, tetraidropiridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperidenila e uma ligação simples; ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que -G-H— J é selecionado de: hidrogênio, Ho, IH ' HJ, f
HJ — 2 OO (8), Wo JH - HJ Ho, Ho,
HJ
Q Ó OQ
X Wo, N NH p Ho, HJ Ho HJ KA HA KA, A KT Ho, no, HJ, us, 5 su. ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que cada — G-H-—J é selecionado de: hidrogênio, ; OCF; : OCHF, : CF; : SCF; A A ANH2 FAN NAN O NH —-S02CF; OD” DD” O * Oz ANNAN ANN AAA AA NH: oH oRº NHRº QT ra NA NH NAN 0 A NH A AA AANH: No. NH o NA ANH FNANHZ AN NH AN NHz un cl F CH;
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N em que R* é conforme definido na reivindicação 10, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a13,queseligaa um ribossomo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o 7 ribossomo é um ribossomo bacteriano.
16. Composto de acordo com qualquer um dos compostos na Tabela 1 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Método para tratamento, prevenção ou redução do risco de um estado de doença em um ser humano ou animal compreendendo administrar a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Método de tratamento de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal compreendendo administrar ao ser humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal.
21. Método de tratamento ou redução do risco de uma infecção microbiana em um ser humano ou animal compreendendo administrar ao ser humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a infecção microbiana é selecionada do grupo consistindo em: uma infecção de pele, uma infecção Gram positiva, uma infecção Gram negativa, uma infecção de pele nosocomial, uma infecção Gram positiva, uma infecção Gram negativa, pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia pós-viral, pneumonia adquirida em hospital/pneumonia associada a venti- : lador, uma infecção do trato respiratório tal como infecção do trato respi- —ratório crônico (CRTI), infecção pélvica aguda, uma infecção de pele e estru- tura de pele complicada, uma infecção de pele e tecido mole (SST!) incluin- do infecções de pele e tecido mole descomplicadas (uSSTI)s e infecções de pele e tecido mole complicadas, e infecção abdominal, uma infecção intra- abdominal complicada, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção de desvio átrio-ventricular, uma infecção de acesso vascular, meningite, profilaxia cirúrgica, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção da junta, uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina, uma infecção de Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção de organismo resistente à linezolida, uma infecção por Bacillus anthracis, uma infecção por Francisella tularensis, uma infecção por Yersinia pestis e tuberculose.
22. Método ou uso de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 a 21, em que o composto, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado opti- camente, oftalmicamente, nasalmente, oralmente, parenteralmente, topica- mente ou intravenosamente.
23. Método de sintetização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Dispositivo médico contendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 24, em que o dispositivo é um stent.
26. Composto nao? fórmula: E CB—A A CAS de O, AQE (O, i e F AO F AS APR w So ARA, ou
CBA- Rx ASAS,
em que V é independentemente selecionado de -CR**- ou -N-,
W é O, NR', NOR' ou S, alternativamente W= é selecionado da combinação de HO- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono ou a combinação de (C16 alguila)O- e H- ambos ligados ao mesmo átomo de carbono;
X —— — Y representa uma ligação simples ou uma ligação dupla de maneira que quando X — — — Y for uma ligação simples, X seja selecionado de O, NR? e S(O), e Y seja C-R?, e quando X — — — Y for uma ligação dupla, X seja N e Y seja um átomo de carbono,
Z é selecionado do grupo consistindo em O, NRº, S(O),, NRÍCO, CONR ou NRºCONR,
R' é selecionado de H e C1.6 alquila,
R? é selecionado de H e C1+ alquila,
R? é selecionado de H e C1; alquila,
Rº é selecionado de H e C1-+ alquila,
R*º é selecionado de H e C1g alquila,
né0O,1ou2,
alternativamente, —G—H—J é selecionado de
—d/
No, em que cada H e J é independentemente selecionado, C—B—A-, -D—-E-F, e -G—H-—J são porções químicas, em que A, D e G são independentemente selecionados do grupo consis- " tindo em: - (a) uma ligação simples, (b)-(C1- alquila)--, (c)-(C2- alquenila)--, (d)(C>; alquinila)-, em que i) 04 átomos de carbono em qualquer um de (b)-(d) imediata-
mente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)y-, -NRó-, (C=O), -S(O),NRº-, — NRºS(O),- e -NRºS(O),NRº-, D) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcio- nalmente substituído com um ou mais grupos R$, e iii) qualquer um de (b)-(d) imediatamente acima é opcionalmente substituído com grupos -(C1-6 alquila)—-Rº; (€)-O-, (A-NR*-, (9) S(O)-, (h)-C(O), ()-C(O)O-, ()- OC(O)-, k)=OC(0)O-, (I)-C(OINRºE, (m)—NRºCO-, (n)-NRºC(O)NRÉ-, (o)— CENRº-, (p—CENRIO-, (q) OC(ENRº*, (N-C(EENRÍNREA, (s) NRºCENRº-, ()-CES)-, (u)-C(=S)NRº-, (v)-NRC(=S)-, (w)—-C(O0)S-, (x) SC(O)-, —(y-OC(ES), (2 C(=S)O-, (aa) NRº(CNRÔNR, (bb) CRºRºC(O)-, (ce)-C(OINRÍ(CRR)--, (dd) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (ee) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, e (MACRR)-, em que (dd) ou (ee) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rô; B, E, e H são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) uma ligação simples, (b) um heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (c) um carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, f em que (b) ou (c) é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Ró; i 30 (dC alquila)-, (e)> (Cars alquenila)—, (Cos alquinila)—, onde i) 0-4 átomos de carbono em qualquer um de (d)-(f) imedia-
tamente acima são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada do grupo consistindo em -O-, -S(O)j-, —=-NRô-, (C=0)-, —C(=NRº)--, — S(O),NRº-, -NRºS(O),p-, e -NRºS(O),NRº-, ii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente — substituído com um ou mais grupos R$, e iii) qualquer um de (d)-(f) imediatamente acima é opcionalmente substituído com grupos (C1-8 alquila)-R”; e (9) (CRRI, C, Fe dJ são independentemente selecionados do grupo consistindo em: (a) hidrogênio, (c) F, (d) CI, (e) Br, (N) |, (9)-CF,3, (h)-CN, ()- N3 (NO, — (K)-NR$(CRIRIR, ()-OR?, (mM) S(O)(CRºR%Rº, (n) C(O)CRºRYR, — (0) OC(OCRIRIR, (p) SC(ONCRºRIR (q C(O)O(CRºRYRà, (NNRºCIOCRIRIIR, (s) C(ONRCRIRIRA, (0- CENR(CRºRA,Rº, (u)-C(ENNRºRº(CRºR,Rº?, (v)- CENNRºC(O)R (CRR YR, (Ww) C(=NOR?)(CRºRº),Rº, to) NRºC(0)O(CRºRº),Rº, (y)-OC(O)NRº(CRºRY,Rº, (2)- NRºC(O)NR&(CRRY,Rº?, (aa)—-NRºS(0) (CRºRº),Rº, (bb) S(O) NR(CRºRIR, (co) NRºS(O) NRº(CRRAIR? (dd)NRºR?, (ee) NRº%CRºRRº, (f)-OH, (ga)-NRºRº, (hh)-OCHs, (ii)-S(O),Rº, (ji)-NC(O)Rº, (kI)-NRSC(NRSINRRô, (II) um grupo C, ; alquila, (nm) um grupo C, zalque- nila, (nn) um grupo C, gsalquinila, (00) um heterociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecio- nados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (pp) um car- bocico de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (qq) (CRºR9NRAÇCRIRAIRô, (rr)—NI(CRºR9Y)RIANC=O(CRRYI,R, (ss) (CRºRANICCRRAIRIMERRAURAI, (t)HCRIRAINRAC=O)(CRºRYIR?, (uu) ' haloalquila, (vv)—-C(O)(CR(CRIRIRIR, (ww) (CRºRIC(OINRRE, po) E (CRºR.CI(O)O(CRºR),Rº, Qy) NRºC(O)CRºRºRº, (22)- —NICRRIIRIC(O)Rº e (aaa)-S(O),NRºRº; em que (II) a (pp) são opcionalmente substituídos por grupos R; R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) |, ()-
CF, (g)-CN, (h)-N3 (()-NO,, ()-NRºRS, (k)-ORº, (I-NRº(CNRSINRºRS, (m)— C1-6 alquila, (n)-C16 alquenila, (0)-C1-6 alquinila, (p)-(C1-s alquila)>—(hetero- ciclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê- nioe enxofre), (9)HC1is alquilaà>—í(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (r)-haloalquila, (s)-SRº, (t)-heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (u)—carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; alterna- tivamente, dois grupos R5 são unidos para formar um carbociclo, em que (m) a (r) e (t) a (u) são opcionalmente substituídos com um ou mais Rº; R$ é selecionado de (a) hidrogênio, (b)—C1-s alquila ou alternati- vamente dois grupos R$ são unidos para formar um carbociclo, (c)-haloal- quila, (d) heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e (e) carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático; em que (b) a (e) são opcionalmente substituídos com um ou maisRº; R” é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) |, ()- CFz, (g)-CN, (h)-Ns (i)-NO,, (()-NRºRô, (k)-ORS, (I-NRº(CNRNRºRô, (m)— Cie alquila, (n)-Ci6 alquenila, (0)-C;igalquinila, (p)—(Ci-gealquila)>í(hete- rociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre), (q) (Ci alquila>—(carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático), (N-haloalquilay (s-NRºR, (0-ORô, (u)- í (CRºRANRR, (v)-CRIRR, (w)—XSRº, (x)-heterociclo de 3-14 membros VP saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (y)— carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (2) (CRºRICIONRER, (aa)—S(O),Rô, (bb) NRºC(O)INRºRS, (co) NRºC(OJRº e
(dd)-C(=NR9)NRºRº; em que (m) a (q) e (x) a (y) são opcionalmente substituídos com um ou mais R* Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, (O)— CF;z (g)-CN, (h)-Ns3 (I)-NO,, ()-NRºRº, (k)-ORº, (-NRº(CNRNRRô, (m)— C1-6 alquila, (n)-C16 alquenila, (0)-C; 6 alquinila, (p)>H(C1-8 alquila)>—(hetero- ciclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê- nio e enxofre), (a)—(C1- alquila)—(carbociclo de 3-14 membros saturado, in- saturado ou aromático), (r)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insatu- rado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do gru- po consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (s)—carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (t)-haloalguilay (u)— C(O)CRIRIR?, (v)-SRô, (w)- OC(oO(CRRIR?, x) NRIC(ONRR?, (y)— NRºC(OR, (CO NRº(CNR(NRºR), (aa) 7 ONRºCNRINRºR, (bb) CEENRNRºRô, (ce) S(O),Rº?, (dd)-(CRºR).C(O)NRºRº, (ee) (CRºRY).ORº e (fMACRºRINRºRº; em que (m) a (s) é opcionalmente substituído com um ou mais Rº; Rº é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, ()—- CF3, (g)-CN, (h)—N3 (I)-NO,, (I)-NRºR, (1-ORº, (N-NRº(CNRº)NRºRS, (mM) C(O)(CRºRINRRô, (n)-C1-6 alquila, (0)-C1-6 alquenila, (p)-C;1-8 alqui- nila, (q)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, (r)-carbociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático, (s)—haloalquila, (MACRIR.ORS, (u O(CRºRIINRERIO, (v)—-C(O)Rô, (w)—XSRô, (x)-C(O0)OR"º, (y)-S(O),Rô, (2)-(C1- : 8 alquila)>—(heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático 1 contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa)>—(C1-e alquila)>—(carbociclo de 3-14 mem- bros saturado, insaturado ou aromático), (bb) O(CRºRº.ORô, (co) C(ENRº)NRºRºô, (dd) ONRºRô, (ee) NRºC(OINRºRô, (f-O(CRºR).OR,
(gg) NRºC(O)Rº e (hh)—(CRºRANRRIO; em que (n) a (r) e (2) a (aa) é opcionalmente substituído com um ou mais R"º; R'º é selecionado de (a) hidrogênio, (b) F, (c) CI, (d) Br, (e) |, ()- CF; (g) CN, (h)—N3 (i)-NO,, ()—NRºRô, (k)-ORô, (I-NR(CNRINRºRô, (m)— C(O)CRºRIINRRô, (n)-C16 alquita, (0)-C16 alquenila, (p)-C16 alquinila, (a)—heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático con- tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em ni- trogênio, oxigênio e enxofre, (r)-carbociclo de 3-14 membros saturado, insa- turado ou aromático, (s)-haloalquila, ()-(CRºRÔ).ORS, (u) O(CRºRNRºR, (V)-C(O)RS, (w)-SRô, (x)-C(OJORS, (y) S(O)Rº, (2)4(C1is alquila)— (heterociclo de 3-14 membros saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), (aa) (Cs alquila)—(carbociclo de 3-14 membros satu- rado, insaturado ou aromático), (bb)-O(CRºR).ORº, (cc) C(ENRNRºRº, (dd)-ONRÔRô, (ee) NRºC(O)NRºRô, (fA-O(CRºR.ORô, (ga)-NRºC(OJ)RÉ e (hh)—(CRºRºNRºR; opcionalmente, em que ou o grupo -D-E-F ou o grupo -G-H-J está ausente, mas ambos -D-E-F e -G-H-J não estão simultaneamente ausentes; péO,1ou2de té 0, 1,20u3, ou um sal, éster, tautômero ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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