BR112012004453B1 - Composto inibidor de proteína quinase, sua composição farmacêutica e seu uso - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO INIBIDOR DE PROTEÍNA QUINASE, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO. A presente invenção refere-se a uma nova classe de com-postos de fórmula 1 , composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e méto-dos de utili2ação de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de quinase anormal ou desregu - lada' particularmente doenças ou distúrbios que envolvem a ativação anormal de B-Raf.
Description
[0001] O presente pedido de patente reivindica o benefício da prio ridade aos Pedidos de patentes Provisórios U.S. 61/238, 073, desopi- tado em 28 dagosto de 2009 e 61/313, 039, depositado em 11 de março de 2010. As descrições completas destes pedidos de patente são aqui incorporadas por meio de referência na sua totalidade e para todos os fins.
[0002] A presente invenção refere-se a uma nova classe de com postos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem a ativação anormal de B-Raf.
[0003] As proteínas quinases representam uma grande família de proteínas, as quais desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos das células e de manutenção de controle sobre a função da célula. Uma lista parcial, não limitativa, destas quinases incluem: receptores tirosina-quinase, tais como fator de crescimento de receptor quinase derivado de plaquetas (PDGF-R), o receptor do fator de crescimento nervoso, trkB, Met, e o receptor de fator de crescimento de fibroblastos, FGFR3; tirosina-quinases de não- receptor, tais como Abl e a fusão quinase Bcr-Abl, Lck,Csk, Fes, Bmx e c-src; e quinases serina/treonina , tais como B-Raf, SGK, quinases MAP (por exemplo, MKK4,MKK6, etc) e SAPK2 α, SAPK2 β e SAPK3. A atividade de quinase aberrante tem sido observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos , bem como doenças resultantes da ativação inapropriada dos sistemas imunitário e nervoso.
[0004] Os novos compostos da presente invenção inibem a ativi dade de B-Raf ou formas mutantes dos mesmos (por exemplo, V600E) e são, portanto, esperados que sejam útil no tratamento de doençco- mo umssociadcomo um B-Raf.
[0005] Em um aspecto, a presente invenção refere-se aos com postos de Fórmula I:
em que:
[0006] Y é selecionado a partir de N e CR6;
[0007] Ri é selecionado a partir de hidrogênio, -XiR8a, -XiOX2R8a, —XlC(O)NR8aR8b, — XlNR8aX2R8b, —XlNR8aC(O)X2OR8b, —XlNR8aC(O)X2 NR8aR8b, -XiNR8aS(O)o-2R8b; em que cada Xi é de forma independente C1-4alquileno; e X1 de forma opcional tem de 1 a 3 hidrogênios substituídos com um grupo selecionado a partir de hidróxi, halo, ciano, Ci- 4alquila, -Ci-4alquila substituída por halo, Ci-4alcóxi e -Ci-4alcóxi substituído por halo; X2 é selecionado a partir da ligação e Ci-4alquileno; em que R8a e R8b são de forma independente selecionados a partir de hidrogênio, Ci-6alquila, -Ci-6alquila substituída por halo, C3-8cicloalquila, heteroarila e C3-8heterocicloalquila; em que a cicloalquila, heterociclo- alquila ou heteroarila de R8a ou R8b é de forma opcional substituída com 1 a 3 radicais de forma independente selecionado a partir de amino, ciano, C1-4alquila, C1-4alcóxi, -C1-4alquila substituída por halo e -C1- 4alcóxi substituído por halo; com a certeza de que R8b não é hidrogênio quando Ri é selecionado a partir de -XiNHC(O)OR8b e -XiNR8aS(O)o— 2R8b;
[0008] R2, R3, R5 e R6 são de forma independente selecionados a partir de hidrogênio, halo, ciano, C1-4alquila, -C1-4alquila substituída por halo, C1-4alcóxi e -C1-4alcóxi substituído por halo; com a certeza de que quando R5 é flúor e Ri é selecionado a partir de hidrogênio, -XiR8a, - XlOX2R8a, -XlC(O)NR8aR8b, —XlNR8aX2R8b, —XlNR8aC(O)X2OR8b 6 — XiNR8aS(O)0-2R8b, R3 e R6 não são ambos hidrogênio;
[0009] R4 é selecionado a partir de -R9 e -NRi0Rii; em que R9 é selecionado a partir de Ci-6alquila, C3-8cicloalquila, C3-8heterocicloal- quila, arila e heteroarila; em que a dita alquila, cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila de R9 é de forma opcional substituída com i a 3 radicais de forma independente selecionado a partir de halo, cia- no, Ci-4alquila, -Ci-4alquila substituída por halo, Ci-4alcóxi e -Ci-4alcóxi substituído por halo; e Ri0 e Rii são de forma independenteseleciona- do a partir de hidrogênio e R9;
[0010] R7 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-4alquila, C3-5 ci- cloalquila e C3-5heterocicloalquila; em que a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R7 é de forma opcional substituída com i a 3 radicais de forma independente selecionado a partir de halo, ciano, hi- dróxila, Ci-4alquila, -Ci-4alquila substituída por halo, Ci-4alcóxi e -Ci-4al- cóxi substituído por halo; e os derivados de N-óxido, derivados de pro- fármacos, derivados protegidos, os tautômeros, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; e os sais e solvates farmaceutica- mente aceitáveis (por exemplo hidratos) de tais compostos.
[0011] Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um derivado N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[0012] Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença em um animal em que a inibição da atividade de quinase, em particular atividade B-Raf, pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, método esse que compreende a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um animal em que a atividade de quinase, em particular atividade B-Raf □, particularmente B- raf mutante (por exemplo, V600E), contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
[0014] Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, os derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros, e os sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
[0015] Figura 1: A Figura 1 ilustra que a adição de um inibidor da molécula pequena MEK pode inverter a sinalização de ERK induzido, o crescimento da célula e a transformação causada por um inibidor da molécula pequena Raf.
[0016] "Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquila substituída por halo e alcóxi, podem ser tanto de cadeia linear ou ramificada. C1-4-alcóxi inclui, metó- xi, etóxi, e outros similares. -C1-4alquila substituída por Halo e o grupo alquila (ramificado ou não ramificado) em que qualquer um dos hidrogê- nios podem ser substituídos com um halogênio. Por exemplo, C1-4al- quila substituída por halo pode ser trifluormetila, difluoretila, pentafluo- retila, e similares. Similarmente, os meios -C1-6alquila substituído por hidróxi e grupo alquila (ramificado ou não ramificado) em que qualquer dos hidrogênios podem ser substituídos com uma hidroxila. Por exemplo, C1-6alquila substituída por hidróxi inclui 2-hidroxietila, e similares. Similarmente, os meios C1-6alquila substituído por ciano e grupo alquila (ramificado ou não ramificado) em que qualquer dos hidrogênios podem ser substituídos com ciano.
[0017] "Arila" significa um conjunto do anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Ari- leno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
[0018] "Cicloalquila" significa um conjunto do anel policíclico em ponte saturado bicíclico, monocíclico fundido, parcialmente insaturado, contendo o número de átomos no anel indicado. Por exemplo, C3- 10cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.
[0019] "Heteroarila" é como definido para arila acima, onde um ou mais dos membros do anel é um heteroátomo. Por exemplo, heteroari- la inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofura- nila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo [1,3] dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
[0020] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido no presente pedido de patente, desde que um ou mais dos carbonos do anel indicados, são substituídos por uma porção selecionada a partir de entre O, N =, NR, C (O), S, S (O ) ou S (O) 2, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo protetor de azoto. Por exemplo, C3- 8heterocicloalquila como utilizado neste pedido de patente para descrever compostos da presente invenção inclui 2H-pirano, 4H-pirano, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, tiomorfolino, imidazoli- din-2-ona, tetra-hidrofurano, piperazina, 1,3,5-tritiano, pirrolidina, pirro- lidinil-2-ona, piperidina, piperidinona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro [4,5] dec- 8-ila, etc
[0021] "Halogênio" (ou halo) representa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0022] "pMEK" significa Mek fosforilada.
[0023] "pERK" significa ERK fosforilada.
[0024] "Tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se a um método de aliviar ou diminuir uma doença e/ou sintomas que a acompanham.
[0025] Os compostos da presente invenção são nomeados usando ChemDraw Ultra (Versão 10,0) e/ou Gerador Nome ChemAxon (JChem Versão 5.3.1.0).
[0026] A presente invenção fornece compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças relacionadas com quinase, em particular doenças relacionadcomo um quinase B-Raf, por exemplo, melanomas metastáticos, tumores sólidos, tumores cerebrais, tais como glioblastoma multiforme (GBM), leucemia mieloide aguda (AML), câncer de próstata, câncer gástrico, carcinoma papilífero da tiróide, carcinoma ovariano de baixo grau e câncer colorretal.
[0027] Em uma modalidade, com referência aos compostos de Fórmula I, R1 é seleccionado a partir X1R8a e X1NHC (O) OR8b; em que cada X1 é independentemente C1-4alquileno; e X1, opcionalmente, tem 1 a 3 átomos de hidrogênio substituídos com um grupo selec- cionado a partir de entre hidróxi, halo, ciano, C1-4alquila e C1-4alquila substituída por halo; em que R8a e R8b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-6alquila; com a condição de que R8b não é hidrogênio quando R1 é -X1NHC (O) OR8b;
[0028]
em que: Y é selecionado a partir de forma independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, cia- no, C1-4alquila, -C1-4alquila substituída por halo, C1-4alcóxi e -C1-4alcóxi substituído por halo; com a certeza de que quando R5 é flúor e R1 é selecionado a partir de hidrogênio, -XiR8a, -XiOX2R8a, -XiC(O)NR8aR8b, -XiNR8aX2R8b, -XiNR8aC(O)X2OR8b e -XiNR8aS(O)o—2R8b, R3 e R6 não são ambos hidrogênio; R4 é selecionado a partir de -R9 e -NR10R11; em que R9 é selecionado a partir de C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C3- 8heterocicloalquila, arila e heteroarila; em que a dita alquila, cicloalqui- la, heterocicloalquila, arila ou heteroarila de R9 é de forma opcional substituída com 1 a 3 radicais de forma independente selecionada a partir de halo, ciano, C1-4alquila, -C1-4alquila substituída por halo, C1-4al- cóxi e -C1-4alcóxi substituído por halo; e R10 e R11 são de forma independente selecionado a partir de hidrogênio e R9; e R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4alquila, C3-5cicloalquila e C3-5heterociclo- alquila; em que a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R7 é de forma opcional substituída com 1 a 3 radicais de forma independente selecionado a partir de halo, ciano, hidroxila, C1-4alquila, -C1-4alquila substituída por halo, C1-4alcóxi e -C1-4alcóxi substituído por halo.
[0029] Em uma modalidade adicional, R4 é -R9; em que R9 é sele cionado a partir de C1-3alquila e C3-8cicloalquila; em que a dita alquila ou cicloalquila de R9 é de forma opcional substituída com 1 a 3 radicais de forma independente selecionado a partir de halo e -C1-4alquila substituída por halo.
[0030] Em uma modalidade adicional, R2 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor; R3 é selecionado a partir de cloro, flúor e metil; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, a partir de cloro e flúor; Y é selecionado a partir de N e CR6; e R6 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor.
[0031] Em uma modalidade adicional estão os compostos selecio nados a partir de: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-5-metanossulfonamidofenil)- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbama- to de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2-flúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(pro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(pro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,6-diflúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(pro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-{[4-(3-{2-flúor-3-[(3,3,3-trifluorpropano)sulfona- mido]fenil}-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]amino}propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanossulfonami- dopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-flúor-2-metanossulfona- midopiridin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)pro- pan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanossulfo- namido-4,5-difluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}ami- no)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-diflúor-3-me- tanossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}ami- no) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3- (2,4,5-triflúor-3-metanossulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il} amino) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanos- sulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-etanossulfona- mido-2,4-difluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-2-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3- metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il} amino)propil]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3- metanossulfonamidofenil)-1-(oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}a- mino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-diflúor-3- (propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimi-din- 2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-ciclopro- panossulfonamido-2,5-difluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimi- din-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-clo- ro-3-ciclopropanossulfonamido-2-fluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol- 4-il]pirimi-din-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; e N-[(2S)-1- [(4-{3-[5-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila.
[0032] Em outra modalidade estão os compostos de Fórmula Ib:
em que: R3 é selecionado a partir de cloro, flúor e metila; R5 é selecio- nado a partir de flúor e cloro; e R7 é selecionado a partir de etila e iso- propila.
[0033] Em uma modalidade adicional estão os compostos selecio nados a partir de: N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfona- midofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-diflúor-3-metanossulfona- midofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossul- fonamidofenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]car- bamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-flúor-3-metanossulfonamido-5- metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanossulfona- mido-5-metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-flúor-3-meta- nossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3- metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3- metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il} amino)propan-2-il]carbamato de metila; e N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2- flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino) propan-2-il]carbamato de metila.
[0034] Em uma outra modalidade estão os compostos seleciona dos a partir de: N-[5-cloro-3-(4-{2-[(2-cianoetil)amino]pirimidin-4-il}-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-fluorfenil]metanossulfonamida; N-{5- cloro-3-[4-(2-{[2-(dime-tilamino)etil]amino}pirimidin-4-il)-1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-3-il]-2-fluorfenil} metanossulfonamida; N-(5-cloro-2-flúor-3- {4-[2-(metilamino) pirimidin-4-il]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il}fenil) me- tanossulfonamida; e N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H- pirazol-3-il]-5-cloro-2-fluorfenil}metanossul-fonamida.
[0035] Em uma modalidade adicional estão os compostos selecio nados a partir dos Exemplos e Tabelas, infra.
[0036] Em uma modalidade adicional estão os compostos inter mediários selecionados a partir de: 3-Bromo-5-cloro-2-fluoranilina; terc-butil éster de ácido ciano-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-acético; 1-Iso- propil-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina; 2-((2-Benzilide- no-1-etilhidrazinil) metileno)-malononitrila; 1-(3-Amino-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)etanona; 1-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etanona; 1-(3- Iodo-1-etil-1H-pirazol-4-il) etanona; 1-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il) etanona; 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)prop-2- en-1-ona; 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo-1-etil-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1- ona; 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo-1-metil-1H-pira-zol-4-il)prop-2-en-1- ona; 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-Iodo- 1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina; 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimi-din-2-ol; 2-Cloro-4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidina; 1-(4-(3-iodo-1- isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-Metila; 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino) propan-2-ilcarbamato de (R)-Metila; 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila; 3-(4-(3- iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propanenitrila; 4-(3- iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N-metilpirimidin-2-amina; N1-(4-(3-iodo- 1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimi-din-2-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina; N-(3-bromo-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfonamida; 3-Flúor-4-iodopiri- din-2-amina; 3-cloro-4-iodopiridin-2-amina; 3-Bromo-2,5,6-trifluora- nilina; 2,4-Dibromo-3,6-dicloroanilina; 3-bromo-2-cloro-5-metilanilina; 3-bromo-2,5-difluoranilina; ácido 3-Bromo-5-cloro-2-fluorbenzóic; 3- bromo-5-cloro-2-fluorfenilcarbamato de Terc-butila; 3-bromo-2-flúor-5- metilfenilcarbamato de terc-butila; 5-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetra-metil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de Terc-butila; 2,6-diflúor-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butila; N- (2,4-diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propano- 1-sulfo-namida; 2-(2-flúor-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano; 2,5-diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina; 2-cloro-5-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2,5-dicloro-3-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2-cloro- 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2-flúor-5- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butila; 3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina; 2,3,6-triflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina; 3- cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; e 3-metóxi-2- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina.
[0037] A presente invenção também inclui todcomo ums variações isotópiccomo umdequadas dos compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma variação isotópica de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definido como aquele em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico mas uma massa atómica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, mas não estão limitados a isótopos de hidrogênio, carbono, azoto e oxigênio, tais como como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O,18O, 35S, 18F, e 36Cl 123I. Certas variações isotópi- cas dos compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo, tais como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em fármacos e/ou estudos de substrato a distribuição nos tecidos. Em exemplos específicos, os isótopos 3H e 14C podem ser utilizados para a sua facili- dade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tais como 2H pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, tal como semi-vida em vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. As variações isotópicas dos compostos da presente invenção ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser geralmente preparadas por meio de procedimentos convencionais, utilizando variações isotópiccomo umdequadas dos reagentes adequados.
[0038] Alguns inibidores de Raf, além de aumentar a MEK e ERK, em células B-Raf do tipo selvagem, também induzem ao crescimento da célula em lihagens da células de câncer da transformação e causa e crescimento em fibroblastos. A indução de sinalização a jusante foi anteriormente atribuída loops de retroalimentação da via Raf publicadas. No entanto, a indução de pMEK e pERK pode ocorrer dentro de minutos de tratamento com inibidor da Raf, mesmo antes de casos de fosforilação de retroalimentação relatados são vistos em B-Raf e C- Raf. A indução de sinalização e crescimento de células tanto ocorrem em um padrão bifásico, com concentrações de compostos de baixo custo (0,01 a 0,1 μ M) que causam a indução máxima, e concentrações mais elevadas de compostos (1 a 10 μ M) causando indução menos profunda.Tal padrão bifásico é também observado em ensaios bioquímicos com B-Raf ou C-Raf do tipo selvagem purificado e é sugestivo de um mecanismo envolvendo a interação de duas subunidades de sinalização. Além disso, a dimerização Raf pode-se regular a pMEK, e não através da fosforilação-trans de moléculas de Raf mas presumivelmente por meio de uma ativação conformacional da qui- nase. Coerente com esse modelo, tratamento com inibidor Raf induz a formação de dímero B-Raf/C-Raf nas células. Além disso, knockdown de A- ou B-Raf com siRNA não isenta a indução do inibidor de Raf e pMEK PERK, e knockdown de C-Raf apenas ligeiramente diminui a indução. Notavelmente, knockdown de K-Ras em células K-Ras mu- tantes também apenas ligeiramente diminui a indução, o que implica que este efeito não é mediado principalmente por Ras. Tomados em conjunto, os dados sugerem um modelo no qual o inibidor de ligação a uma molécula de Raf induz a dimerização e a ativação conformacional de uma molécula de parceiro Raf no dímero. Isto pode explicar por que razão Raf de tipo selvagem e tumores mutantes Ras são insensíveis aos inibidores da quinase Raf seletivos e também pode ter importantes implicações para a toxicidade, uma vez que a indução de fortes sinalização mitogênicas poderia conduzir a hiper proliferação de tecidos normais. Compreender o mecanismo de indução do inibidor Raf pode levar à concepção de inibidores de melhorada.
[0039] A adição de um inibidor de MEK em combinação com um inibidor de Raf conduz a uma inibição significativa da ERK e, conse-quentemente, uma diminuição da proliferação e da transformação da célula. Uma vez que os tratamentos de inibidor MEK sozinhos levaram a toxicidades de dose limitante na clínica, um Raf mais a combinação de inibidor de MEK pode representar uma estratégia de tratamento superior.
[0040] A presente invenção também inclui combinações de inibido res de BRAF descritos na presente invenção com outros agentes. Em particular, a presente invenção proporciona as combinações com os inibidores MEK1/2. A figura 1 ilustra que a adição de um inibidor de MEK da molécula pequeno pode inverter a sinalização de ERK induzida, o crescimento da célula e a transformação causada por um inibidor da molécula pequena Raf. Por exemplo, um composto de Fórmula I (composto 9 da presente invenção, a saber: 1-(4-(3-(5-cloro-2-flúor-3- (metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- ilamino)propan-2-ilcarbamato) de ((S)-metila pode levar a uma indução da proliferação da célula, visto como uma inibição negativa na Figura 1 de uma célula de ensaio Glo Titer usando a linhagem de células SW620. O eixo Y mostra a inibição negativa e positiva. Cada experiência é apresentada como uma série de 9 diluições em série entre 10 e 0,002 μ. O composto A1 N-(4-metil-3-(1-(6-(4-metilpiperazin-1- ilamino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-2-ilamino)fenil)-3- (trifluorometil)benzamida) é um controle, A3 é um inibidor de MEK (PD0325901). O composto 9 é testado na ausência e na presença de 1 μ M, 0,1 μ M e 0,01 μ M do inibidor de MEK A3.
[0041] Os compostos da presente invenção modulam a atividade de quinase e, como tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições descritos na presente invenção e contra a qual os métodos descritos na presete invenção são úteis incluem, mas não estão limitados a, B-Raf, incluindo formas mutantes de B-Raf.
[0042] A via da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) medeia a atividade de um número de moléculas efetoras que coordenam para controlar a proliferação, a sobrevivência, diferenciação e a migração da célula. A estimulação de células, por exemplo, fatores de crescimento, citocinas ou resultados hormonas no plasma de Rcomo umssociada à membrana Ras tornando-a ligada a GTP e, dessa maneira, ativada para recrutar Raf. Esta interação induz a atividade de quinase de Raf que conduz a fosforilação direta de MAPK/ERK (MEK), que por sua vez fosforila a quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). ERK ativado, em seguida, fosforila uma grande variedade de moléculas efetoras, por exemplo, quinases, fosfatases, fatores de transcrição e proteínas do citoesqueleto. Portanto, a via de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK transmite sinais a partir de receptores da superfície da célula para o núcleo e que é essencial, por exemplo, na prolifera- ção e sobrevivência da célula. A regulação da cascata de sinalização é enriquecida adicionalmente pelas múltiplas isoformas de Ras (incluindo K-Ras, N-Ras e H-Ras), Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1), MEK (MEK-1 e MEK-2) e ERK (ERK-1 e ERK-2). Uma vez que 10 a 20 % dos cânceres humanos diz respeito às mutações oncogênicas Ras e muitos cânceres humanos têm receptores de fator de crescimento ativado, esta via é um alvo ideal para a intervenção.
[0043] O papel e a posição essencial da RAF em muitas vias de sinalização tem sido demonstrado em estudos utilizando inibitórios desregulados e dominantes de mutantes Raf em células de mamíferos, bem como a partir de estudos que empregam técnicas bioquímicas e genéticas, para organismos modelo. No passado, o foco na Raf sendo um alvo do fármaco anti-tumoral centrado sobre a sua função como um jusante efetora de Ras. No entanto, descobertas recentes sugerem que Raf pode ter um papel proeminente na formação de certos tumores sem a necessidade de um alelo Ras oncogênico. Em particular, os alelos de ativação de B-Raf e N-Ras foram identificados em ~ 70 % dos melanomas, 40 % de carcinoma da tiróide papilar, 30 % de carcinoma de ovário de baixo grau, e 10 % dos cânceres do cólon. As mutações em K-Ras ocorrem em aproximadamente 90 % dos cânceres do pâncreas. A maioria das mutações B-Raf são encontradas dentro do domínio da quinase, com uma única substituição (V600E) correspondente a pelo menos 80 %. As proteínas B-Raf mutáveis ativam a via de Raf-MEK-ERK quer através da atividade de quinase aumentada, para MEK ou através da ativação de C-Raf.
[0044] Portanto, o desenvolvimento de um inibidor da quinase de B-Raf oferece uma nova oportunidade terapêutica para o tratamento de muitos tipos de cânceres humanos, especialmente para melanomas metastáticos, tumores sólidos, tumores cerebrais, tais como Glioblastoma multiforme (GBM) leucemia mieloide aguda (AML), câncer de pulmão, o carcinoma papilífero, carcinoma ovariano de baixo grau e câncer colorretal. Vários inibidores da quinase Raf têm sido descritos como exibindo eficácia em inibir a proliferação de células tumorais em vitro e/ou em ensaios em vivo (vide, por exemplo, Patente U.S. N ° s 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, e 6.268.391). Outras patentes e pedidos de patentes sugerem o uso de inibidores da quinase raf para o tratamento de leucemia (vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos 6.268.391, 6.204.467, 6.756.410, e 6.281.193; e os Pedidos de Patente U.S. Abandonados N ° s 20020137774 e 20010006975), ou para o tratamento de câncer de mama (vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391, 6.204.467 e 6.911.446). Os dados demonstram que os inibidores de quinase raf podem inibir significativamente a sinalização através da via MAPK, levando ao encolhimento dramático nos tumores B-Raf (V600E).
[0045] Os compostos da presente invenção inibem processos da células que envolvem a quinase B-Raf através do bloqueio da cascata do sinal nestas células cancerosas e, finalmente, induzem a estase e/ou a morte das células.
[0046] Em conformidade com o exposto, a presente invenção pro porciona ainda um método para a prevenção ou tratamento de carcinoma do pulmão, câncer da próstata, câncer gástrico, carcinoma pan- creático, carcinoma da bexiga, carcinoma do cólon, distúrbios mielói- des, câncer da próstata, câncer da tiróide, melanoma, os adenomas e os carcinomas do ovário, do olho, fígado, trato biliar, e o sistema nervoso. Além disso, a presente invenção proporciona ainda um método para a prevenção ou tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios acima descritas em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, método esse que compreendaa administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz (Vide, "Adminis tration and Pharmaceutical Compositions" , infra) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer um dos usos acima mencionados, a dosagem requerida irá variar dependendo do modo dadministração, a condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
[0047] Em geral, os compostos da presente invenção serão admi nistrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, ad idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado e de outros fatores. Em geral, os resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemi- camente em doses diárias de desde cerca de 0,03 a 30mg/kg por peso de corpo. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo seres humanos, é na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000mg, convenientemente administrada, por exemplo em doses divi- didcomo umté quatro vezes por dia ou em forma de retardo. Outras formas unitáricomo umdequadas de dosagem para administração oral compreendem de ap. 1 a 500 mg do ingrediente ativo.
[0048] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos como composições farmacêuticas por meio de qualquer via convencional, em particular entericamente, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenterica- mente, por exemplo, sob a forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, sob a forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamen- te aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por meio de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ácido, seu magnésio ou sal de cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, sílicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desin- tegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes, e/ou e) absorventes, corantes, aro- matizantes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, agentes molhantes ou emulsio- nantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmó- tica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em um pré concentrado de microemulsão (MEPC). Os compostos de Fórmula I podem ser preparados a 40mg/ml em uma mistura de 56 % de PEG 400, 29 % de Cre- mophor EL e 15 % de ácido oleico. A mistura, sem um composto de Fórmula I, é preparado pela primeira vez em vórtice/agitação. Um composto da presente invenção é adicionado e a sonicação é usada para dispersar o pó dentro do veículo. A mistura é aquecida a 80°C em um banho de água durante cerca de uma hora de agitação, com soni- cação, a cada 15 minutos. Esta mistura é fisicamente e quimicamente estável à temperatura ambiente durante cerca de uma semana.
[0049] As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farma- cologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma ligadura compreendendo um elemento de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para entregar o composto à pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um prolongado período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele. As formulações de matriz transdérmicas podem também ser utilizadas. As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, para a pele e olhos, são de preferência soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tal pode conter solubili- zantes, estabilizantes, agentes de reforço da tonicidade, tampões e conservantes.
[0050] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, os efeitos sinérgicos podem ocorrer com outros agentes anti- tumorais e anti-proliferativos, por exemplo, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxico, agentes anti-hormonais, anti-androgênios, e anti- angiogênese, inibidor da quinase, inibidor da quinase pan ou inibidor do fator de crescimento.
[0051] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais excipientes adequados selecionados a partir do amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, pasta de amido, amido pré- gelatinizado, açúcares, gelatina, gomas naturais, gomas sintéticas, al- ginato de sódio, ácido algínico, goma, tragacanto, goma guar, celulose, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metil celulose, hidroxipropil metilcelulo- se, celulose microcristalina, sílicato de alumínio de magnésio, polivinil- pirrolidona, talco, carbonato de cálcio, celulose em pó , dextratos, caulino, manitol, ácido silícico, sorbitol, ágar-ágar, carbonato de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, potássio polacrilina, glicolato de amido de sódio, argilas, estearato de sódio, estearato de cálcio, es- tearato de magnésio, ácido esteárico, óleo mineral, óleo mineral claro, glicerina, sorbitol, polietileno glicol manitol, outros glicóis, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de soja, estearato de zinco, oleato de sódio, oleato de etila, laureato de etila, sílica e as combinações dos mesmos.
[0052] Uma modalidade da presente invenção é um método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, compreendendo ainda a administração ao indivíduo de um agente terapêutico adicional. O agente terapêutico adicional compreende um fármaco anticanceroso, uma medicação para a dor, um anti-emético, um antidepressivo ou um agente anti-inflamatório. Além disso, o agente terapêutico adicional é um inibidor da quinase diferente Raf ou um inibidor de MEK, mTOR, HSP90, AKT, PI3K, CDK9, PAK, proteína quinase C, uma quinase de MAP, uma quinase de MAPK, ou ERK e é administrado ao indivíduo simultaneamente com um composto da presente invenção.
[0053] Por exemplo, a adição de um inibidor de MEK em combina ção com um inibidor de Raf conduz a uma inibição significativa da ERK e, consequentemente, uma diminuição na proliferação e na transfor- mação da célula. Uma vez que os tratamentos de inibidor de MEK sozinho levaram a toxicidade da dose limitante na clínica, uma combinação do inibidor de Raf mais MEK representa uma estratégia de tratamento superior. Exemplos de inibidores MEK são AS703026 (EMD Se- rono); MSC1936369B (EMD Serono); GSK1120212 (GlaxoSmithKline); AZD6244 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center); PD-0325901 (Pfizer); ARRY-438162 (Array BioPharma); RDEA119 (Ardea Biosciences, Inc.); GDC0941 (Genentech); GDC0973 (Genentech); TAK-733 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.); RO5126766 (Hoffmann-La Roche) e XL-518 (Exelixis).
[0054] Em outra modalidade da presente invenção estão as com binações e os métodos de tratamento do câncer compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Sumário da Invenção (inibidor Raf) e pelo menos um inibidor da proteína quinase MEK.
[0055] Quando os compostos da presente invenção são adminis trados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministradas irão, naturalmente, variar dependendo do tipo de co- fármaco empregado, no fármaco específico utilizado, da condição a ser tratada e assim por diante.
[0056] A presente invenção também proporciona as combinações farmacêuticas, por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da presente invenção tal como descrito na presente invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceutica- mente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode incluir instruções para a sua administração.
[0057] Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como utilizados na presente invenção são destinados a englobar a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e destinam-se a incluir os regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[0058] O termo "combinação farmacêutica", tal como utilizado na presente invenção, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui ambcomo ums combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. A "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente sob a forma de uma entidade única ou de dose. O termo "combinação não fixa" siginifica que os ingredientes ativos, por exemplo,um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente, como entidades separadas, quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece terapeutica- mente níveis eficazes dos compostos 2 no corpo do paciente. Este último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para a produção de compostos da Invenção
[0059] A presente invenção também inclui processos para a prepa ração de compostos da presente invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, hidróxi, amino, imino, tio ou grupos carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas re- acções. Os grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide TW Greene e PGM Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry", John Wiley e Sons, 1991.
[0060] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados proce dendo como no seguinte esquema de reação I: Esquema de Reação I
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R7, e Y são como definidos no Sumário da Invenção, P é um grupo protetor adequado (por exemplo, MEM, MOM, SEM, R4SO2, e similares ), e M é um grupo de saída(por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, e similares). Um composto de Fórmula I pode ser sintetizado por meio da remoção do grupo protetor P a partir de um composto de Fórmula 2 (por exemplo, por meio do tratamento com um ácido forte tal como cloreto de hidrogênio na presença de um solvente prótico tal como metanol ou água quando P é MEM , MOM, ou SEM; ou por meio do tratamento com sódio aquoso ou metanólico ou carbonato de potássio, op- cionalmente na presença de um co-solvente tal como tolueno, quando P é um segundo grupo sulfonila R4SO2).
[0061] Os compostos de Fórmula 2 podem ser preparados por meio da reação de um composto de Fórmula 3 com um agente de al- quilação de fórmula geral 4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, DMSO, e similares) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e similares). A reação prossegue em um intervalo de temperatura de cerca de 0°C até cerca de 150°C e pode demorar até cerca de 24 horas para completar. A mistura reacional é ainda opcionalmente reagida para remover qual- quer um dos grupos protetores.
[0062] Os compostos de Fórmula I também podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema de Reação II: Esquema de Reação II na qual R1, R2, R3, R4, R5, e Y são como definidos no Sumário da
Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser sintetizado por meio da reação de um composto de Fórmula 5 com um reagente de sulfonila- ção de Fórmula 6, na presença de uma base adequada (por exemplo, piridina, trietilamina, 4 - (N,N-dimetilamino) piridina, e similares) e um solvente adequado (tal como a piridina, diclorometano, 2-metilTHF, e similares). A reação prossegue em um intervalo de temperatura de cerca de 0 oC até cerca de 100°C e pode demorar até cerca de 24 horas para completar. A mistura reaccional é ainda opcionalmente reagida para remover qualquer um dos grupos protetores. Em alguns casos, o reagente de sulfonilação pode reagir duas vezes para produzir um derivado de bis-sulfonila. Neste exemplo, o composto de bis- sulfonila pode ser convertido em um composto de Fórmula um por meio do tratamento com uma base adequada (por exemplo, sódio ou hidróxido de potássio, ou sódio ou carbonato de potássio), na presença de um solvente prótico tal como metanol ou água, opcionalmente na presença de um co-solvente tal como tolueno ou 2-metilTHF. A reação tem lugar em um intervalo de temperatura de cerca de 20°C a cerca de100°C e pode demorar até cerca de 24 horas para completar.
[0063] Os compostos de Fórmula I também podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema de Reação III: Esquema de Reação III
trifluormetano-sulfonilóxi, e similares) , cada R' pode ser, por exemplo hidrogênio, metila, e similares, ou os dois grupos R'podem ser unidos para formar um éster de boronato cíclico. Os dois grupos R90 podem cada um ser hidrogênio, ou os dois grupos R90, tomados em conjunto, podem representar um grupo protetor adequado de azoto (por exemplo, um R90 pode ser hidrogênio e o outro pode ser BOC). Um composto de Fórmula Ia pode ser sintetizado por meio da reação de um composto de Fórmula 7 com um composto de Fórmula 8, na presença de um catalisador adequado de metal de transição (por exemplo, te- traquis (trifenilfosfinapaládio) (0) ou PdCl2(dppf), em um solvente adequado (por exemplo, DME, dioxano, tolueno, etanol, e similares) e uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio anidro ou solução aquosa de carbonato de sódio, e similares). a reação prossegue em um intervalo de temperatura de cerca de 20°C até cerca 120°C e pode demorar até cerca de 24 horcomo um completar. a mistura reacional é ainda opcionalmente reagida para remover qualquer um dos grupos protetores.
[0064] Um composto de Fórmula 1 pode também ser preparado por meio de um protocolo semelhante à reação de Suzuki em que o composto de fórmula 7 reage com um composto de Fórmula 8a para gerar umcomposto de Fórmula 9. Após a desproteção dos grupos R90, uma reação de sulfonilação, tal como descrita para o Esquema de Re-ação II, gera um composto de Fórmula IA.
[0065] Será apreciado por uma pessoa versada na técnica que outras reações de acoplamento organometálicas, por exemplo, utilizando reagentes de estanho (acoplamento de Stille) ou reagentes de zinco (acoplamento Negishi), podem também ser empregues no lugar da reação de acoplamento de Suzuki utilizando os reagentes de boro descrito no Esquema de Reação III.
[0066] Os compostos de Fórmula 7 podem ser preparados proce dendo como no seguinte Esquema de Reação IV: Esquema de Reação IV
[0067] Neste exemplo, M é um grupo de saída (por exemplo, cloro, bromo, iodo, metano-sulfonila, e similares), R50 é um grupo de saída (por exemplo, iodo, bromo, cloro, trifluormetanossulfonilóxi, e similares) , e R7 é como definido no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula 7 pode ser preparado por meio da reação de um composto amina de Fórmula 10 com um composto de Fórmula 11. A reação é realizada na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilami- na, carbonato de potássio,e similares) em um solvente tal como iso- propanol, DMSO, NMP, ou dioxano, a uma temperatura desde cerca de 25 a cerca de 120 oC. Em alguns casos, outras transformações do grupo R1 recém-introduzidas podem, subsequentemente, serem realizadas para se chegar ao grupo final pretendido R1.
[0068] Os compostos de Fórmula 11a, que são um subconjunto de compostos de Fórmula 11 em que M é metanossulfonilo, podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema de Reação V: Esquema de Reação V
em que R7 e R50 são como definidos no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula 11a pode ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 12 com um sistema oxidante adequado (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico em um solvente de diclorometano, ou Oxona ™ em metanol aquoso, e similares), a uma temperatura de cerca de -78°C até cerca de 50 oC. A reação leva cerca de 24 horas para completar.
[0069] Um composto de Fórmula 12 em que R50 é cloro, bromo, ou iodo, por sua vez pode ser preparado por meio da reação de um composto amina de Fórmula 13 com um sistema adequado de diazoti- zação de reagente (por exemplo, ácido nitroso em conjunto com um de cobre (I ) sal de halogeneto, nitrito de isoamila em conjunto com cobre (I) de iodeto de metileno/iodeto, nitrito de isoamila em conjunto com trifluróide boro, iodo, e iodeto de potássio em acetonitrila, e similares). A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 80°C, e leva de cerca de 1 a cerca de 6 horas para completar.
[0070] Um composto de Fórmula 13 pode ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 14 com um composto de Fórmula 3, como descrito para o Esquema de Reação I.
[0071] Um composto de Fórmula 14 pode ser preparado por meio da ciclização de um composto de enaminonitrila de Fórmula 15 com hidrazina ou um sal de hidrazina em um solvente adequado (por exemplo, etanol e similares). A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 100°C, e pode tomar a partir de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas para completar.
[0072] Alternativamente, um composto de Fórmula 13 pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula 15 em um processo de uma etapa fazendo reagir um composto de Fórmula 15 com uma hi- drazina monossubstituída R7NH-NH2. A reação tem lugar a uma tem-peratura de cerca de 25 a cerca de 100°C, e pode tomar a partir de cerca de 1 hora a cerca de 24 horas para completar.
[0073] Um composto de Fórmula 15 pode, por sua vez ser prepa rado por meio da reação de um composto de Fórmula 16 com DMF DMA ou reagente de Bredereck, opcionalmente na presença de um co-solvente tal como DMF, a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 150 ° . A reação demora cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar.
[0074] Um composto de Fórmula 16 pode ser preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula 17 com um ácido adequado (por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e similares) em um solvente inerte adequado (por exemplo, tolueno, e similares ). A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 120°C, e leva cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar.
[0075] Finalmente, um composto de Fórmula 17 pode ser prepara- do por meio da reação de 4-cloro-2-(metiltio)-pirimidina com cianoace- tato de terc-butila na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio e similares) e uma solvente adequado (por exemplo, DMSO e similares), a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 80 oC. A reação leva de cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar.
[0076] Os compostos de Fórmula 11b, os quais são um subconjun to de compostos de Fórmula 11 em que M é um halogênio, podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema de Reação VI: Esquema de Reação VI
em que R7 e R50 são como definidos no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula 11b, em que M é um halogênio, pode ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 20 com um sistema adequado de diazotização de reagente (por exemplo, ácido nitroso em conjunto com um cobre (I) de sal de halogeneto, nitrito de sódio em conjunto com ácido p-toluenossulfônico e iodeto de potássio. A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 80°C, e leva de cerca de 1 a cerca de 6 horas para completar. Alternativamente, o tratamento de um composto de Fórmula 20 com um reagente de diazotização ( por exemplo, nitrito de sódio e similares) na presença de um ácido carboxílico (por exemplo, ácido trifluoracético e similares), a 0 até 40°C durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 6 horas, seguido por meio do tratamento com uma solução aquosa básica (por exemplo solução aquosa de carbonato de potássio e similares) fornece um composto de Fórmula 21 (tal composto pode existir em formas tau- toméricas). O tratamento subsequente de um composto de Fórmula 21 com um agente de cloração (por exemplo, oxicloreto de fósforo e simi-lares) , opcionalmente na presença de uma base tal como N, N- dimetilanilina ou DIPEA e, opcionalmente, na presença de um solvente inerte tal como acetonitrila ou tolueno, e um aditivo tal como DMF, a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 110 oC , e para um tempo de cerca de 1 a cerca de 72 horas, proporciona um composto de Fórmula 11b, em que M é cloro.
[0077] Um composto de Fórmula 20 pode, por sua vez ser prepa rado por meio da reação de um composto de Fórmula 22 com guanidi- na ou um sal de guanidina (por exemplo, cloridrato de guanidinina ou o carbonato de guanidina), opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, lítio hidróxido de sódio e similares) em um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, NMP e similares), a uma temperatura desde cerca de 50 a cerca de 180°C, e durante um tempo de cerca de 2 a cerca de 48 horas.
[0078] Um composto de Fórmula 22 pode ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 23 com DMF DMA ou reagente de Bredereck, opcionalmente na presença de um co-solvente tal como DMF, a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 150 °. A reação demora cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar.
[0079] Um composto de Fórmula 23 em que R50 é cloro, bromo, ou iodo pode ser preparado por meio da reação de um composto amina de Fórmula 24 com um sistema adequado de diazotização de reagente (por exemplo, ácido nitroso em conjunto com um cobre (I) halo- geneto de sal, nitrito de sódio, em conjunto com ácido p-toluenossul- fônico e iodeto de potássio, ou isoamilnitreto em conjunto com trifluore- to de boro-THF, iodo, iodeto de potássio, e acetonitrila). A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 80°C, e leva de cerca de 1 a cerca de 6 horas para completar.
[0080] Um composto de Fórmula 24 pode por sua vez ser prepa rado por meio da reação de um composto de Fórmula 25 com um rea-gente organometálico tal como metil-lítio, metil-lítio complexo de bro-meto, ou um reagente de halogeneto de metilmagnésio, em um solvente inerte tal como THF, éter, ou ciclopropil metil éter, a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 100°C, seguido por meio do tratamento com uma solução aquosa de extinção. A reação leva de cerca de 2 a cerca de 48 horas para completar.
[0081] Um composto de Fórmula 25 pode ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 26 com um composto de Fórmula 3, como descrito para o Esquema de Reação I. Alternativamente, um composto de Fórmula 25 pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula 27, em que os dois grupos R ", considerados em conjunto formam um grupo de proteção ácido-lábil (por exemplo, uma imina tal como benzilideno ou um carbamato, tal como t-butilcarba- mato). A reação é levada a cabo por meio do tratamento de um composto de Fórmula 27 com um reagente ácido aquoso (por exemplo, ácido clorídrico concentrado e similares) em um solvente tal como eta- nol, a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 100°C. De preferência, os dois grupos R", em conjunto, formam uma imina tal como benzi- lidina.
[0082] Um composto de Fórmula 27 pode, por sua vez ser prepa- rado por meio da reação de um composto de Fórmula 28 com um composto de Fórmula 29, em que os dois grupos R ", considerados em conjunto formam um grupo de proteção ácido-lábil (por exemplo, tal imina como benzilideno ou um carbamato, tal como t-butilcarbamato). A reação é realizada em um solvente (por exemplo, tolueno, metanol, ou etanol) a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 120°C, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como DMAP, e demora cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar. Opcionalmente, a reação é realizada em um solvente inerte (por exemplo, THF e similares) na presença de uma base (por exemplo n-butil-lítio e similares), a uma temperatura de cerca de -80 a cerca de 25°C, durante um tempo de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas.
[0083] Um composto de Fórmula 29 pode ser preparado por meio de métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, um composto de Fórmula 29, em que os dois grupos R ", considerados em conjunto formam um grupo benzilideno, podem ser preparados por meio da reação de benzaldeído com uma hidrazina mono-substituída R7NHNH2, em um solvente tal como etanol ou tolueno, durante cerca de 1 a cerca de 24 horas, e a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 120 oC. Alternativamente, a reação pode ser efetuada utilizando um sal de hidrazina mono-substituído (por exemplo, um sal cloridrato ou um sal de oxalato, e similares), em conjunto com uma base (por exemplo acetato de sódio ou trietilamina).
[0084] Os compostos de Fórmula 8 ou 8a Fórmula pode ser prepa rado como descrito no seguinte Esquema de Reação VII: Esquema de Reação VII
em que R2, R3, R4, R5, e Y são como definidos no Sumário da Invenção, M é um grupo de saída (por exemplo, iodo, bromo, cloro, trifluormetanossulfonilóxi, e similares), e cada R' pode ser, por exemplo hidrogênio, metila, e similares, ou as dois grupos R' podem ser unido para formar um éster de boronato cíclico. Os dois grupos R90 podem cada um ser hidrogênio, ou os dois grupos R90, tomados em conjunto, podem representar um grupo protetor adequado de azoto (por exemplo, um R90 pode ser hidrogênio e o outro pode ser BOC). Os compostos de Fórmula 8 ou Fórmula 8a podem ser preparados por meio da reação de um composto de Fórmula 50 ou Fórmula 50a, respectivamente, com um composto de diboro (por exemplo, cloreto de bis diboro (pinacolato) e similares) na presença de um catalisador adequado de metal de transição (por exemplo PdCh (dppf)),) e uma base adequada (por exemplo, acetato de potássio e similares) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno, dioxano e similares). A reação prossegue em um intervalo de temperatura de cerca de 20°C a cerca de 120°C e pode demorar até cerca de 24 horas para completar. Um composto de Fórmula 50 pode, por sua vez, ser preparado por meio de sulfonilação de um composto de Fórmula 51, conforme descrito para o Esquema de Reação II. Será apreciado por uma pessoa versada na técnica que os compostos de Fórmula 51 ou fórmula 50a, por exemplo, 3-bromoanilinas, ou N-BOC-protegido 3-bromoanilinas, podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo, mas não se limitando a, aqueles descritos nos Exemplos mais abaixo.
[0085] Um composto de Fórmula 70 pode ser preparado como descrito no seguinte Esquema de Reação VIII: Esquema de Reação VIII
na qual R8b é como definido no Sumário da Invenção e R55 é selecio-nado a partir de um C1-4alquila ou -C1-4alquila substituído por halo. Um composto de Fórmula 70 pode ser preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula 71 com um sistema de redução adequado (por exemplo, hidrogenação sobre um catalisador de paládio, e similares) em um solvente adequado (por exemplo, acetato de etila ou etanol) a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 75°C, durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas.
[0086] Um composto de Fórmula 71 pode por sua vez ser prepa rado por um processo de duas etapas que consiste em conversão do grupo hidróxi de um composto de Fórmula 73 a um grupo de saída adequado, seguido por deslocamento com um ânion de azida. Para a primeira etapa, os reagentes adequados incluem tribrometo de fósforo, ou cloreto de metanossulfonila em combinação com uma base adequada tal como trietilamina. As reações são realizadas em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, e similares), a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 50oC. Para uma segunda etapa, o deslocamento é efetuado com um reagente azida (por exemplo, azida de sódio, e similares) em um solvente adequado (por exemplo, DMF ou DMSO) a uma temperatura desde cerca de 25 a cerca de 150 oC. A reação leva de cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar. Alter-nativamente, a transformação pode ser realizada em uma etapa, por meio do tratamento de um composto de Fórmula 73 com um reagente de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, e similares) e um reagente dazodicarboxilato (por exemplo, dietilazodicarboxilato e similares) na presença de ácido hidrazóico (formado em situ a partir de um sal de azida, tal como azida de sódio, e um ácido). A reação tem lugar a uma temperatura de cerca de -80°C a cerca de 75°C, e leva cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar.
[0087] Um composto de Fórmula 73 pode ser preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula 74 com um clorofórmioiato (por exemplo, clorofórmioiato de metila e similares) ou um reagente de alcoxicarbonilação alternativo, tal como di-terc-butildicarboxilato. A re-ação tem lugar em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano e similares), a uma temperatura de cerca de -80 a cerca de 25°C, e leva cerca de 1 a cerca de 12 horas para completar. Uma base tal como trietilamina pode opcionalmente ser usada. A reação pode também ser realizada em um sistema de duas fases consistindo em um solvente tal como THF ou dioxano, e uma solução aquosa de base, tal como solução aquosa de bicarbonato de sódio, a uma temperatura de cerca de 25°C, durante um período de cerca de 2 a cerca 16 horas.
[0088] Um composto de fórmula 70 também pode ser preparado como descrito no seguinte Esquema de Reação IX: Esquema de Reação IX
na qual R8b é como definido no Sumário da Invenção, R55 é selecionado a partir de um C1-4alquila ou -C1-4alquils substituíds por halo, e R56 é um grupo protetor adequado, por exemplo, benziloxicarbonila (CBz). Um composto de Fórmula 70 pode ser preparado por meio da desproteção de um composto de Fórmula 75. Por exemplo, um composto de Fórmula 70 pode ser preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula 75, em que R56 é Cbz, com um sistema de redução adequado (por exemplo, hidrogenização sobre um catalisador de paládio, e similares) em um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol, MTBE, ou acetato de etila) a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 75°C, opcionalmente na presença de um ácido tal como cloreto de hidrogênio, ao longo de um período de cerca de 0,5 a cerca de 12 horas. Alternativamente, a desproteção pode ser realizada sob condições de hidrogênioação de transferência, usando um doador de hidrogênio apropriado, tal como ácido fórmico, formiato de amônio, ou 1,4 ciclohexadieno. Um composto de Fórmula 75 pode por sua vez ser preparado por meio da reação de um composto de Fórmula 76 com um clorofórmioiato (por exemplo, clorofórmioiato de metila e similares) ou um reagente de alcoxicarbonilação alternativo, tal como di- terc-butildicarboxilato. A reação tem lugar em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano e similares), a uma temperatura de cerca de - 80 a cerca de 25°C, e leva cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar. Uma base tal como trietilamina pode opcionalmente ser usada. A reação pode também ser realizada em um sistema de duas fases consistindo em um solvente tal como THF ou dioxano, e uma solução aquosa de base, tal como solução aquosa de bicarbonato de sódio, a uma temperatura de cerca de 25°C, durante um período de cerca de 2 a cerca 16 horas. Um composto de Fórmula 76 pode ser preparado por meio da proteção de um composto de Fórmula 77. As condições de proteção podem ser escolhidas para fornecer preferencialmente ou substancialmente o único isômero de Fórmula 76. Alternativamente, as condições podem ser escolhidas em pouca ou nenhuma preferência para a formação do isômero único de Fórmula 77 é mostrado, mas em que um composto de Fórmula 76 pode, contudo, ser isolado em pureza suficiente para uso posterior. Os meios de obtenção de tal pureza podem incluir cristalização de qualquer base livre ou um seu sal. Um composto de Fórmula 76, em que R56 é Cbz, pode ser preparado por meio do tratamento de um composto de Fórmula 77 com clorofórmioia- to de benzila. A reação tem lugar em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano e similares), a uma temperatura de cerca de -80 a cerca de 25°C, e leva cerca de 1 a cerca de 24 horas para completar. Uma base tal como trietilamina pode opcionalmente ser usada. A reação pode também ser realizada em um sistema de duas fases consistindo emum solvente tal como THF ou dioxano, e uma solução aquosa de base, tal como solução aquosa de bicarbonato de sódio, a uma temperatura de cerca de 25°C, durante um período de cerca de 2 a cerca 24 horas. Um sal de um composto de Fórmula 77 pode ser utilizado, em conjunto com uma base tal como carbonato de sódio ou trietilamina, como entrada no lugar da base livre.
[0089] Será apreciado por uma pesoa versada na técnica que um composto de Fórmula 70 pode ser tanto um enantiômero simples ou uma mistura de enantiômeros, e que um composto único enantiômero de Fórmula 70 pode ser obtido por começar com um composto de enantiômero único apropriado de Fórmula 74 ou Fórmula 77.
[0090] Os exemplos pormenorizados para a síntese de um com posto de Fórmula Ia podem ser encontrados nos Exemplos, infra. Processos adicionais para a produção de compostos da Invenção
[0091] Um composto da presente invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meio da reação da forma base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição farmaceuticamente aceitável de base de um composto da pre-sente invenção pode ser preparado por meio da reação da forma de ácido livre do composto com uma uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável.
[0092] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da pre sente invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou intermediários.
[0093] O ácido livre ou formas de base livre dos compostos da presente invenção podem ser preparados a partir do sal correspondente de adição de base ou sal de adição de ácido a partir de, respectivamente. Por exemplo, um composto da presente invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por meio do tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido damónio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da presente invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por meio do tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.)
[0094] Os compostos da presente invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da presente invenção por meio do tratamento com um agente redutor (por exemplo, dióxido de enxofre, enxofre, trifenil fosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitrila, eta- nol, dioxano aquoso, ou similares), a 0 até 80°C.
[0095] Os derivados dos profármacos dos compostos da presente invenção podem ser preparados por meiode métodos conhecidos da-queles que são versados na técnica (por exemplo, para mais pormenores vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4 , p. 1985). Por exemplo, profármacos adequados podem ser preparados por meio da reação de um composto não-derivatizado da presente invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcar-banocloridato, carbonato de para-nitrofe- nila, ou similares).
[0096] Os derivados protegidos dos compostos da presente inven ção podem ser feitos por meios conhecidos daqueles que são versados na técnica. Uma descrição detalhada das técniccomo umplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção pode ser encontrada em TW Greene, "Protecting Grupos em Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
[0097] Os compostos da presente invenção podem ser convenien temente preparados, ou formados durante o processo da presente in-venção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por meio da recristalização a partir de uma mistura aquosa/solvente orgânico, a utilização de solventes orgânicos, tais como dioxinas, tetra- hidrofurano ou metanol.
[0098] Os compostos da presente invenção podem ser preparados como os seus éstereoisômeros individuais por meio da reação de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução optica- mente ativo para formar um par de compostos diastereoméricos, sepa-rando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros pode ser efetuada utili-zando covalentes derivados diastereoméricos dos compostos da pre-sente invenção, os complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm distintas propriedades físicas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por meio da cromatografia, ou, de preferência, por meio da separação/resolução de técnicas baseadas nas diferenças de solubili-dade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnic- como umplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resoluçãos", John Wiley E, Sons Inc., 1981.
[0099] Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser feitos por meio de um processo, que envolve: os esquemas de reação I a IX, e opcionalmente, a conversão de um composto da presente invenção em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; opcionalmente, a conversão de uma forma de sal de um composto da presente invenção para uma forma não sal; opcionalmente, a conversão de uma forma não oxidada de um composto da presente invenção em um N-óxido farmaceuticamen- te aceitável; opcionalmente, a conversão de uma forma N-óxido de um composto da presente invenção para a sua forma não oxidada; opcionalmente resolver um isômero individual, por exemplo, estereoisômero, de um composto da presente invenção a partir de uma mistura de isômeros; opcionalmente, a conversão de um composto não-derivati- zado da presente invenção em um derivado pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável; e (H) opcionalmente convertendo um derivado pró- fármaco de um composto da presente invenção para a sua forma não- derivatizada.
[00100] Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos Exemplos a seguir.
[00101] Aqueles versados na técnica apreciarão que as transformações acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos pode ser igualmente utilizados.
[00102] A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada, pelos seguintes intermediários e os exemplos que ilustram a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a presente invenção.
[00103] As abreviações usadas são como segue: benziloxicarbonil (Cbz); terc-butoxicarbonil (BOC); proliferação da célula (CP); dicloro- metano (DCM); N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA); [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II) (PdCl2(dppf)); 1,2-dimetoxietano (DME); N,N- dimetil acetamida (DMA); N,N-dimetilaminopiridina (DMAP); N,N- dimetil formamida (DMF); N,N-dimetil formamida dimetilacetal (DMF DMA); dimetilsulfóxido (DMSO); acetato de etila (EtOAc); cromatogra- fia líquida de alta pressão (HPLC); acetato de isopropila (iPrOAc); me- tanossulfonila (Ms); 2-metiltetrahidrofuran (2-metilTHF); N-metilpirolidi- nona (NMP); tetrahidrofuran (THF); cromatografia de camada fina (TLC); e ácido para-toluenossulfônico (pTsOH).
[00104] Intermediário. terc-butil éster de ácido Ciano-(2-metiltio-piri- midin-4-il)-acético
[00105] A uma suspensão de hidreto de sódio (7,15 g, 179 mmoles, 60% em óleo) em DMSO (100 mL) foi adicionado cianoacetato de terc- butila (24.8 g, 170 mmoles) a 23 °C. Após a evolução de hidrogênio ter acabado, 4-cloro-2-metiltiopirimidina (13.7 g, 85 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura da reação foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente e extinta com cloreto de amônio saturado resfriado em gelo (300 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água (2x200 mL). 300 mL de hexano foi adicionado ao sólido e a suspensão foi aquecida a 60 °C por 1 h e em seguida resfriada até a temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e lavado com hexano para render o composto título; 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ 7.82 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 1.52 (s, 9H); MS m/z: 266.0 (M + 1). Intermediário. (2-Metiltio-pirimidin-4-il)-acetonitrila
[00106] A uma solução de Intermediário de terc-butil éster de ácido ciano-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-acético (5.3 g, 20 mmols) em tolueno anidro (100 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (800 mg). A mistura foi aquecida para refluxo por 8 h, resfriada até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 1N e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (3:1 de elutente de hexa- nos/acetato de etila) para render o composto título: 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); MS m/z: 166.0 (M + 1). Intermediário. 4-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina
[00107] Etapa 1. 3-(Dimetilamino)-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acrilo- nitrila. N,N-Dimetilformamida dimetil acetal (30 mL) foi adicionado ao Intermediário (2-Metiltio-pirimidin-4-il)-acetonitrila (2.62 g, 15.7 mmols) e a mistura foi aquecida a 100 °C por 16 h. A mistura da reação resfriada foi concentrada, e o resíduo foi usado sem purificação adicional.
[00108] Etapa 2. 4-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina. A mistura de 3-(dimetilamino)-2-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)acrilonitrila bruta a partir da etapa anterior (quantidade total) e monohidrato de hidrazina (2.36 mL, 47 mmol) em etanol anidro (75 ml) foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura da reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (2 a 5 % de metanol em eluente de diclorometano) para render 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-3-amina: 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, br 1H), 6.43 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.53 (s, 3H); MS m/z: 208.0 (M + 1).
[00109] Intermediário. 1-Isopropil-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H- pirazol-3-amina:
[00110] Intermediário 4-(2-(Metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina (10.0 g, 40 mmols) foi dissolvido em THF (200 mL), seguido por meio de adição de 2-iodopropano (6.3 mL, 63 mmols) e metóxido de sódio (25 % em peso da solução em metanol, 14.3 ml, 63 mmols). A mistura foi aquecida a 50oC com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 d, em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etila (200 mL) e lavado com solução de carbonato de potássio aquosa e salmoura, em seguida seco com sulfato de sódio, filtrado, e concentrado a fim de fornecer o resíduo marrom. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluente de hexano/acetato de etila) a fim de fornecer 1-isopropil-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-amina como um sólido; 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS m/z: 250.1 (M + 1).
[00111] Similarmente preparados foram: 1-Etil-4-(2-(metiltio)pirimi- din-4-il)-1H-pirazol-3-amina e 1-Metil-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pi- razol-3-amina. Intermediário. 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio) pirimi- dina:
[00112] Uma mistura de Intermediário 1-isopropil-4-(2-(metiltio)piri- midin-4-il)-1H-pirazol-3-amina (4.0 g, 16.0 mmols), isopentilnitreto (13.2 g, 112 mmols), e iodeto de metileno (30 mL) foi aquecida a 100oC por 3 h. A remoção dos voláteis a vácuo forneceram um resíduo escuro, em que foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (2:1 de eluente de hexano/acetato de etila) para render o composto título como um sólido; MS m/z: 361.1 (M + 1).
[00113] Similarmente preparados foram: 4-(3-Iodo-1-etil-1H-pirazol- 4-il)-2-(metiltio)pirimidina; 4-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio) pirimidina; e 4-(3-iodo-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirimidina. Intermediário. 4-(3-Iodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2- (metiltio)pirimidina.
[00114] Uma solução de 4-(3-iodo-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirimi- dina (270 mg, 0.85 mmol) e ácido monohidrato de p-toluenossulfônico (32 mg, 0.17 mmol) em 3,4-dihidro-2H-piran (1 ml) foi aquecida a 60 0C por 5 h. A mistura resfriada foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi lavada com água e salmoura, e em seguida seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (10 % de eluente de acetato de etila em hexanos) a fim de fornecer o composto título. MS (m/z): 402.7 (M+1). Intermediário. 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsul-fonil) pirimidina:
[00115] A uma solução de Intermediário 4-(3-iodo-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirimidina (4.51 g, 12.5 mmols) em diclorometa- no (60 mL) a 0 oC foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (3.65 g, 77% purity, 16.3 mmols). A mistura foi agitada a 0 0C sob nitrogênio por 3 h, em seguida foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de carbonato de potássio aquosa e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada a fim de fornecer 4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina como um sólido. MS m/z: 393.0 (M + 1).
[00116] Similarmente preparados foram: 4-(3-Iodo-1-etil-1H-pirazol- 4-il)-2-(metilsulfonil)pirimidina; e 4-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- (metilsulfonil) pirimidina.
[00117] A um frasco de fundo redondo contendo anidro acetato de sódio (8,2g, 0,1 mol) em 125 ml de 50 % de etanol foi adicionado sal de isopropilhidrazina HCl (11,1 g, 0,1 mole) e benzaldeído (10.6 g, 0.1 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 h. A reação foi extraída com éter (3 x 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de bicabornato de sódio aquoso e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração, concentração, e co- evaporação com tolueno (3x) forneceu o composto título como um óleo. MS m/z 163.3 (M + 1).
[00118] Similarmente preparados foram: 1-Benzilideno-2-etilhidra- zina iniciando a partir de oxalato de etilidrazina, usando metanol e trie- tilamina ao invez de etanol e acetato de sódio, respectivamente; e 1- Benzilideno-2-metilhidrazina iniciando a partir de metilidrazina, usando metanol como solvente. Intermediário. 2-((2-Benzilideno-1-isopropilhidrazinil)metileno)-malono- nitrila:
[00119] Uma solução de Intermediário 1-benzilideno-2-isopropilhi- drazina (12.9 g, 0.079 mol) em anidro THF a 200 ml foi resfriada em um banho de gelo/acetona sob uma atmosfera de argônio. A esta solução foi adicionada n-butillítio (1.6 M em hexanos, 66ml, 0.106 mol) através de uma seringa. Após a completação da adição, a mistura foi agitada a uma temperatura de gelo seco por 5 minutos adicionais. A solução de (2-(etoximetileno)malononitrila (13.6 g, 0.11 mol) em THF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura de gelo seco por 0.5 h, e em seguida foi extinta com solução saturada de bica- bornato de sódio aquosa. A mistura de reação extinta foi deixada resfriar a temperatura ambiente e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi suspenso em etanol com sonifi- cação. O precipitado resultante foi coletado através da filtração e lava- do com uma pequena quantidade de etanol gelado a fim de obter 2- ((2-benzilideno-1-isopropilhidrazinil)metileno)malononitrila como um sólido amarelo. O lícor mãe foi concentrado e o resíduo purificado por meio da cromatografia de coluna de sílica gel (1: 1 de eluente de he- xanos/acetato de etila) para render 2-((2-benzilideno-1-isopropilidrazi- nil) metileno)malononitrila adicional. MS m/z 239.2 (M + 1). Intermediário. 2-((2-Benzilideno-1-etilhidrazinil)metileno)-malononitrila:
[00120] A uma solução de 2-(etoximetileno)malononitrila (15.2 g, 0.124 mol) em 100 ml tolueno foi adicionado o Intermediário 1- benzilideno-2-etilidrazina (18.4 g, 0.124 mol). A mistura foi deixada descansar a temperatura ambiente, e o precipitado formado. A mistura da reação foi agitada por 16 horas adicionais. O precipitado foi coletado em um filtro e lavado com uma pequena quantidade de etanol gelado a fim de obter 2-((2-benzilideno-1-etilhidrazinil)metileno) malononi- trila como um sólido.
[00121] Similarmente preparado foi 2-((2-Benzilideno-1-metilhidrazi- nil)-metileno)malononitrila. Intermediário. 3-Amino-1-isopropil-1H-pirazole-4-carbonitrila
[00122] Uma mistura de Intermediário 2-((2-benzilideno-1-isopro- pilhidra-zinil)-metileno)malononitrila (9.42 g, 40 mmols), ácido clorídrico concentrado (5 ml), e etanol (50 ml) foi aquecida a um refluxo por 20 min. A mistura da reação foi concentrada e éter (50 ml) foi adicionado. A mistura foi sonificada, em seguida a camada de éter superior foi descartada. Ao resíduo foi adicionado 20 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 5N e a mistura foi extraída com diclorometano (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (1:1 de eluente de hexa- nos/acetato de etila) para render 3-amino-1-isopropil-1H-pirazole-4- carbonitrila como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 1.31 (d, J=7 Hz, 6H); MS m/z 151.2 (M + 1).
[00123] Similarmente preparados foram: 3-amino-1-etil-1H-pirazole- 4-carbonitrila; e 3-amino-1-metil-1H-pirazole-4-carbonitrila. Intermediário. 1-(3-Amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etanona
[00124] A uma solução de Intermediário 3-amino-1-isopropil-1H- pirazole-4-carbonitrila (5.29 g, 36.5 mmols) em anidro THF a 200 ml a 0oC foi adicionado solução de brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 56.5 ml, 0.17 mol). A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada a 0oC e foi em seguida extinta com 10 % de ácido clorídrico aquoso ao pH neutro. A reação foi extraída com uma grande quantidade de 9:1 diclorometano/isopropanol. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (1:1 de eluente de acetato de etila/hexanos a 9:1 de eluente de acetato de etila/metanol) para render o composto título como um sólido marrom calro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (d, J=7 Hz, 6H); MS m/z 168.2 (M + 1).
[00125] Similarmente preparados foram:1-(3-Amino-1-etil-1H-pira- zol-4-il)etanona; e 1-(3-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona.
[00126] Intermediário. 1-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etanona
[00127] A uma solução de Intermediário 1-(3-amino-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)etanona (3.97 g, 24 mmols) e p-TsOH.H2O (9.07 g, 48 mmols, 2 eq) em 150 ml de acetonitrila a 0 oC foi adicionado gota a gota a solução de nitreto de sódio (2.97 g, 43 mmols, 1.8 eq) e iodeto de potássio (8.0 g , 48 mmols, 2.0 eq) em 20 ml água. A mistura foi agitada a esta temperature por 10 minutos e em seguida deixada resfriar a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi concentrada e em seguida diluída com água e neutralizada com solução de carbonato de sódio aquosa a um pH 9 a 10. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de tiossulfato de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia de coluna de sílica gel (1:1 de eluente de hexanos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (d, J=7 Hz, 6H); MS m/z 279.1 (M + 1).
[00128] Similarmente preparados foram:1-(3-Iodo-1-etil-1H-pirazol- 4-il)etanona; e 1-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona. Intermediário. 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) prop-2-en-1-ona:
[00129] Uma mistura de Intermediário 1-(3-iodo-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)etanona (5.0 g, 18.0 mmol) e N,N-dimetiformamida dimetil acetal (50 mL) foi aquecida a 155oC por 20 h. A mistura foi concentra- da a vácuo a fim de fornecer o composto título bruto. MS m/z 334.0 (M + 1).
[00130] Similarmente preparados foram: 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo- 1-etil-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1-ona; e 3-(Dimetilamino)-1-(3-iodo-1- metil-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1-ona. Intermediário. 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
[00131] Uma mistura de Intermediário 3-(dimetilamino)-1-(3-iodo-1- isso-propil-1H-pirazol-4-il)prop-2-en-1-ona bruto (4.0 g, 12.0 mmols), cloridrato de guanidina (2.63 g, 27.6 mmols), hidróxido de lítio (635 mg, 27.6 mmols), e sec-butanol (50 ml) foi aquecida com agitação em reação devaos selado a 110 oC por 20 h. A mistura da reação resfriada foi concentrada, em seguida água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo do sólido e a mistura foi sonificada. O produto sólido foi coletado em um filtro, lavado com acetato de etila, e seco para render o composto título como um sólido castanho. MS m/z 330.0 (M + 1).
[00132] Similarmente preparados foram: 4-(3-Iodo-1-etil-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-amina; e 4-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- amina. Intermediário. 4-(3-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ol
[00133] Nitreto de sódio (314 mg, 4.55 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura agitada de Intermediário 4-(3-iodo-1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 1.52 mmol) e ácido trifluora- cético (15 ml) a 0oC. A mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e foi agitada por 1h, em seguida o solvente foi removido a vácuo. A mistura bruta foi diluída com acetato de etila e lavada com solução saturada de carbonato de potássio aquosa e salmoura a fim de fornecer o composto título como um sólido. MS m/z 331.0 (M + 1).
[00134] Similarmente preparados foram: 4-(3-Iodo-1-etil-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-ol; e 4-(3-Iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ol. Intermediário. 2-Cloro-4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidina
[00135] Uma solução de Intermediário 4-(3-iodo-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-ol (438 mg, 1.33 mmol) em oxicloreto fosforoso (10 ml) foi aquecida a 110 oC por 16 h. A mistura foi concentrada a vácuo, em seguida solução de bicabornato de sódio aquoso foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a fim de fornecer o composto título como um sólido amarelo. MS m/z 349.0 (M + 1).
[00136] Similarmente preparados foram: 2-Cloro-4-(3-iodo-1-etil-1H- pirazol-4-il)pirimidina; e 2-Cloro-4-(3-iodo-1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidina. Intermediário. 1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de (S)-metila
[00137] A uma solução de (S)-alaninol (10 g, 130 mmol) e bicabor- nato de sódio (32.8 g, 390 mmoles) em THF-H2O (1:1, 650 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota clorofórmioiato de metila (11.4 mL, 143 mmoles). A mistura foi agitada e deixada resfriar a temperatura ambiente por 4 h, e foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N e salmoura, e foi em seguida seca com sulfato de sódio, filtrada e con-centrada para render o composto título bruto, em que foi usada sem purificação adicional. MS m/z 134.1(M + 1).
[00138] Similarmente preparados foram: (R)-metil 1-hidroxipropan- 2-ilcarbamato, usando (R)-alinol ao invez de (S)-alaninol; e 1-hidroxi- propan-2-ilcarbamato de (S)-1,1-Dimetiletila usando di-t-butil-dicar- bonato ao invez de cloroformioiato de metila. Intermediário. 1-azidopropan-2-ilcarbamato de (S)-Metila:
[00139] A uma solução de Intermediário 1-hidroxipropan-2-ilcarba- mato de (S)-metila (2.65 g, 20 mmols) e trietilamina (7.0 ml, 50 mmols) em diclorometano anidro (100 mL) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (1.91 mL, 23.9 mmols). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h e foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 1N e salmoura, e foi em seguida seca com sulfato de sódio, filtrada e con-centrada. O produto mesilato bruto foi em seguida dissolvido em DMF seco (70 mL) e azida de sódio (5.2 g, 80 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agitação a 80 °C por 2 h. mistura da reação resfriada foi concentrada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (8:1 de eluente de hexa- no/acetato de etila) para render 1-azidopropan-2-ilcarbamato de (S)- metila. MS m/z 159.1(M + 1).
[00140] Similarmente preparados foram: 1-azidopropan-2-ilcarba- mato de (R)-Metila; e 1-azidopropan-2-ilcarbamato de (S)-1,1-dime- tiletila. Intermediário. 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (S)-Metila
[00141] A uma solução de Intermediário 1-azidopropan-2-ilcarba- mato de (S)-metila (2.86 g, 18.2 mmols) em acetato de etila (200 ml) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (wet, 286 mg). O frasco foi degaseificado e re-enchido com gás de hidrogênio (balão, 1 atmosfera), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado a fim de fornecer 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (S)-metila bruto, em que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ 4.79 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 1.14 (d, 3H); MS m/z 133.1 (M + 1).
[00142] Similarmente preparados foram: 1-aminopropan-2-ilcarba- mato de (R)-Metila; e 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (S)-1,1-dime- tiletila.
[00143] Intermediário. 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimi- din-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-Metila:
[00144] Uma solução de Intermediário 2-cloro-4-(3-iodo-1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)pirimidina (1.4 g, 4.01 mmols), 1-aminopropan-2-ilcarba- mato de (S)-metila (0.8 g, 6 mmols) e trietilamina (2.8ml, 20 mmols) em isopropanol (30ml) e dioxano (20 mL) foi aquecida em um vaso se- lado a 125 oC por 48 horas. A mistura resfriada foi concentrada a vácuo, e bicabornato de sódio aquoso foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. The resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (1:2 eluente de hexanos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título como um sólido branco. MS m/z 445.0 (M + 1).
[00145] Similarmente preparados foram: 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (R)-Metila; 1- (4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcar- bamato de (S)-terc-butila; 3-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimi- din-2-ilamino)propanenitrila; 4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N- metilpirimidin-2-amina; e N1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) piri- midin-2-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina. Intermediário. N-(3-bromo-2,4-difluorfenil)propano-1-sulfona-mida
[00146] Uma solução de 3-bromo-2,4-difluoranilina (4.16 g, 20 mmols, EP184384), cloreto de n-propanossulfonila (4.6 ml, 40 mmols), piridina (8 ml), DMAP (97 mg), e DCM (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A solução de bicabornato de sódio aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicabornato de sódio aquoso e salmoura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (8:1 a 3:1 eluente de hexanos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título. MS m/z 313.9 (M + 1). Intermediário. 3-Flúor-4-iodopiridin-2-amina
[00147] Uma solução de 2-amino-3-flúorpiridina (1.0 g, 8.9 mmols) em anidro THF (40 ml) foi tratada gota a gota a -78oC com n-butil-lítio (1.6 M em hexanos, 13.9 ml, 22.3 mmols). Seguindo a adição, a mistura foi agitada a -78 oC por 1 h, em seguida a solução de iodina (10.2 g, 40.1 mmols) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos foram lavados com tiossulfato de sódio, bicabornato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (8:1 to 2:1 eluente de hexa- nos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título. MS m/z 238.9 (M + 1).
[00148] Similarmente preparado foi: 3-cloro-4-iodopiridin-2-amina. Intermediário. 3-Bromo-2,5,6-trifluoranilina
[00149] A um tubo de microondas foi adicionado 1-bromo-2,3,4,5- tetrafluorbenzeno (1.0 g) e 28 % de hidróxido de amônio aquoso (5 mL). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 150 0C por 2 hrs, em seguida a mistura foi despejada em água e extraída com hexano. A camada orgânica foi separada, secacom MgSO4, em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia ins- tântanea de sílica gel (9:1 eluente de hexanos/acetato de etila) rendeu o composto título como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (m, 1H), 3.95 (br s, 2H) ppm; MS m/z: 226, 228 (M+H)+. Intermediário. 2,4-Dibromo-3,6-dicloroanilina
[00150] Uma mistura de 2,5-dicloroanilina (0.2 g), N-bromosuccini- mida (0.48 g) e THF (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 hrs. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instântanea de sílica gel (8:2 eluente de hexanos/ acetato de etila) para render o composto título. MS m/z: 318 (M+H)+.
[00151] Intermediário. 1,3-Dibromo-2,5-diclorobenzeno
[00152] Uma mistura agitada de 2,4-dibromo-3,6-dicloroanilina (5.0 g), nitreto de terc-Butila (3.3 g) e EtOH (50 mL) foi aquecida em um tubo selado a 50 0C por 2 hrs. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia instântanea de sílica gel (hexa- nos eluente) para render o composto título. MS m/z: 303 (M+H)+.
[00153] Intermediário. 3-Bromo-2-cloro-5-fluoranilina
[00154] Etapa 1. 3-bromo-2-cloro-N-(difenilmetileno)-5-fluoranilina. A mistura de 2,6-dibromo-4-flúor-1-clorobenzeno (865 mg, 3 mmols), benzofenona imina (0.61 ml, 3.6 mmols), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol), t-butóxide de sódio (432 mg, 4.5 mmols), (S)-BINAP (280 mg, 0.45 mmol), e tolueno (30 ml) foi aquecida a 80 oC por 16 h. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instânta- nea de sílica gel (40:1 to 20:1 eluente de hexanos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título como um pó. MS m/z 388.9 (M + 1).
[00155] Etapa 2. 3-Bromo-2-cloro-5-fluoranilina. A solução de 3- bromo-2-cloro-N-(difenilmetileno)-5-fluoranilina (1.16 g) em THF (20 ml) foi treatada com ácido clorídrico a 2N (1.5 ml, 1 eq) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica gel (40:1 to 15:1 eluente de hexanos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título, contami-nado por meio de benzofenona. MS m/z 223.9 (M + 1).
[00156] Similarmente preparados foram: 3-bromo-2,5-dicloroanilina; 3-bromo-2-cloro-5-metilanilina; e 3-bromo-2,5-difluoranilina.
Intermediário. ácido 3-Bromo-5-cloro-2-fluorbenzoico 
[00157] Uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-fluorbenzeno (4.31 g, 20 mmols) foi adicionada gota a gota to a -78oC solução de LDA em THF (preparada a partir de diisopropilamina (3.38 ml, 24 mmols) e n-BuLi (1.6 M, 13.1 ml, 21 mmols)). A mistura foi agitada a -78oC por 1 h, e em seguida foi transferida lentamente (~ 30-60 min) através de uma cânula a uma mistura agitada a -78 oC mistura de gelo seco e THF (40 ml). A mistura foi agitada a -78oC por 1 h, e em seguida foi deixada resfriar a temperatura ambiente (evolução de gás). A mistura foi concentrada, e foi em seguida treatada com 50 ml de solução de hidróxide de sódio a 1 N. A mistura foi extraída com acetato de etila (descartada). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1N, e em seguida foi extraída com clorofórmio (3 x 400 ml). O extrato de clorofórmio foi seco com sulfato de sódio, filtrado, e concentrado a fim de fornecer o composto título bruto. O produto foi contaminado com uma pequena quantidade do produto isomérico do ácido 2-bromo-6-cloro-3- flurobenzóico. 1H RMN por composto do título de ácido 3-Bromo-5- cloro-2-flúorbenzóico: (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H, J = 2.8, 5.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 2.8, 5.6 Hz) ppm.
[00158] Similarmente preparados foram: ácido 3-bromo-2,6-diflúor- ben-zóico; e ácido 3-bromo-2-flúor-5-metilbenzóico. Intermediário. 3-bromo-5-cloro-2-fluorfenilcarbamato de Terc-butila
[00159] Uma solução de Intermediário bruto ácido 3-bromo-5-cloro- 2-flúorbenzoico (2.03 g, 8 mmols), azida de difenilfosforila (2.07 mL, 9.6 mmols, 1.2 eq), e DIPEA (1.67 mL, 9.6 mmols, 1.2 eq) em 1:1 t- butanol/tolueno (25 ml) foi aquecida a 110 oC por 36h. A mistura foi concentrada, em seguida dividida entre acetato de etila e água. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, e foi em seguida seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (30:1 a 10:1 eluente de hexa- nos/acetato de etila) a fim de fornecer o composto título. MS m/z: 267.8 (M+H)+. (M-tBu).
[00160] Similarmente preparados foram: 3-bromo-2,6-difluorfenilcar- bamato de terc-butila; e 3-bromo-2-flúor-5-metilfenilcarbamato de terc- butila. Intermediário. 3-Bromo-5-cloro-2-fluoranilina
[00161] Uma solução de 3-bromo-5-cloro-2-fluorfenilcarbamato de terc-butila (900 mg, 2.78 mmols) em DCM/TFA (1:1, 20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura da reação foi concentrada, em seguida o resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com bi- cabornato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a fim de fornecer o composto título bruto (736 mg). MS m/z 223.9 (M+1). Intermediário. 5-bromo-3-metóxi-2-metilanilina:
[00162] Uma reação da mistura heterogênea de 4-bromo-2-metóxi- 6-nitrotolueno (500 mg, 2.032 mmol), acético ácido (20 ml), e ferro (1135 mg, 20.32 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 24 hr. Acetato de etila foi adicionado, em seguida a mistura foi filtrada através celite e o filtrado concentrado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e a solução saturada de bicabornato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render o composto título. MS m/z: 218.0 (M+H)+. Intermediário. 5-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenilcarbamato de Terc-butila:
[00163] Uma mistura de Intermediário 3-bromo-5-cloro-2-fluorfe- nilcar-bamato de terc-butila (1.45 g, 4.46 mmols), bis(pinacolato) diboron (1.7g, 6.69 mmoles), acetato de potássio (1.53g, 15.6 mmols), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (163 mg, 0.22 mmol), e dioxano (100 ml) foi aquecida em um tubo selado a 100 oC por 16 h. A reação da mistura bruta foi tomada em acetato de etila e lavada com solução de bicabornato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O composto bruto composto foi diluído com hexano quente (600 mL), aquecido a 65 0C por 30 min. em seguida resfriado até a temperatura ambiente. A mistura marrom foi filtrada através de Celite e a torta filtrada foi lavada com hexanos. Os filtrados combinados foram concentrados para render o composto título bruto como um óleo amarelo. MS m/z 233 (M-pinacol-tBu).
[00164] Similarmente preparados foram: 5-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2,6-diflúor-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butila; N-(2,4- diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propano-1-sul- fonamida; 2-(2-flúor-3-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; 2,5-diflúor-3-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2-cloro- 5-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina; 2,5-dicloro- 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)anilina; 2-cloro-5-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina; 2-flúor-5-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarba-mato de terc-butila; 3- flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri-din-2-amina; 2,3, 6-triflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 3-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina; 3-cloro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina; 3-metóxi-2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Intermediário. 2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina:
[00165] A mistura de Intermediário 2-(2-flúor-3-nitrofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (500 mg), 10 % de paládio no carbono (50 mg) e acetato de etila (20 ml) foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio por 16 h. A mistura foi esparramada com nitrogen e filtrada. O filtrado foi concentrado a fim de fornecer o composto título, em que foi usado sem purificação adicional. MS m/z 237.1 (M + 1). Exemplo 1 N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 7 na tabela 1)
[00166] Uma mistura de Intermediário bruto N-(2,4-diflúor-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propano-1-sulfonamida (854 mg), Intermediário 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila (350 mg, 90% puro), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (90 mg), solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (6 ml), tolueno (50 ml), e etanol (6 ml) foi aquecida a 80 oC por 16 h. A mistura resfriada foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (70:1 a 40:1 de eluente de DCM/metanol) a fim de fornecer o composto título. Exemplo 2 N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 15 em tabela 1)
[00167] Etapa 1. 1-(4-(3-(3-amino-2-cloro-5-fluorfenil)-1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-Metila. A mistura de Intermediário bruto 2-cloro-5-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (214 mg), Intermediário 1-(4-(3-iodo-1- isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila (68 mg, 0.14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (16 mg), solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (3 ml), tolueno (18 ml), e etanol (3 ml) foi aquecida a 85 oC por 16 h. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (60:1 a 40:1 De eluente de DCM/metanol) a fim de fornecer o composto título (46 mg) contaminado com 1-(4-(1-isopropil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila. MS m/z 462.1 (M + 1).
[00168] Etapa 2. 1-(4-(3-(2-cloro-5-flúor-3-(metanossulfonamido) fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbama- to de (S)-Metila. A mistura do produto de anilina da etapa 1 (46 mg), piridina (2 ml), trietilamina (1 mL), DCM (4 ml), e cloreto de metanos- sulfonila (23 ul, 0.3 mmol) foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A reação da mistura bruta foi concentrada, em seguida o resíduo foi tomado em uma mistura de tolueno (9 ml), etanol (1 ml), carbonato de sódio (2 g), e água (10 ml). A mistura agitada foi aquecida a 85 oC por 16 h. A execução por meio da Etapa 1 forneceu o produto bruto, em que foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (60:1 to 40:1 De eluente de DCM/metanol) a fim de fornecer o composto título. Exemplo 3 N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1-(pro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 1 na tabela 1)
[00169] Etapa 1. 1-(4-(3-(5-cloro-2-flúor-3-(terc-butoxicarbonila- mino) fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2- ilcarbamato de (S)-Metila. A mistura de Intermediário bruto 5-cloro-2- flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butila (2.0 g), Intermediário 1-(4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila (600 mg, 1.34 mmol), tetraquis(trifenilfos-fina)paládio(0) (150 mg, 0.13mmol), solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M ( 6.7 ml, 13.5 mmols), tolueno (80 mL), e etanol (6 mL) foi aquecida a 80 oC por 16 h. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (80:1 to 60:1 De eluente de DCM/metanol) a fim de fornecer o composto título contaminado com óxido de trifenilfosfina. MS m/z 562.1 (M + 1).
[00170] Etapa 2. 1-(4-(3-(3-amino-5-cloro-2-fluorfenil)-1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-Metila. A solução de 1-(4-(3-(5-cloro-2-flúor-3-(terc-butoxicarbonilamino)fenil)- 1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila parcialmente purificada (1.15 g) em DCM (50 mL) e TFA (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1h. O solventes foram removidos, em seguida a solução de bicabornato de sódio aquoso foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, e em seguida os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicabornato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto foi obtido por meio de cromatografia de sílica gel (60:1 a 40:1 De eluente de DCM/metanol); MS m/z 462.1 (M + 1).
[00171] Etapa 3. N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfo- na-mido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan -2-il] carbamato de Metila. A mistura de 1-(4-(3-(3-amino-5-cloro-2- fluorfenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2- ilcarbamato de (S)-metila (41 mg, 0.09 mmol), trietlilamina (1 ml), e DCM (4 ml) foi tratada com cloreto de propanossulfonila (40 mg, 0.27 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi tomado em uma mistura de tolueno (9 ml), etanol (1 ml), carbonato de sódio (2 g), e água (10 ml). A mistura agitada foi aquecida a 85 oC por 16 h. A execução de acordo com a Etapa 1 forneceu o produto bruto, em que foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (60:1 to 40:1 De eluente de DCM/metanol) a fim de fornecer o composto título. Exemplo 4 N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(oxan-2- il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 33 na tabela 1) e N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1H-pirazol- 4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 31 na tabela 1)
[00172] Etapa 1. 5-Cloro-2-flúor-3-(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1- (tetrahi-dro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)anilina. Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, etapa 1, iniciando a partir de Intermediário 4-(3-iodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2- (metiltio)pirimidina e Intermediário 5-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. MS m/z 420.0 (M + 1).
[00173] Etapa 2. N-(5-Cloro-2-flúor-3-(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)metanossulfonamida) e N- (5-cloro-2-flúor-3-(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-3-il)fenil)-N-(metilsulfonil)metanossulfonamida. A uma solução de 5-cloro-2-flúor-3-(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)anilina (233 mg, 0.55 mmol) e trietilamina (2 mL) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (0.13 mL, 1.66 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h, fornecendo uma mistura dos compostos títulos (análise LCMS). Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura, em seguida a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a fim de fornecer a mistura título bruta, em que foi usada sem purificação adicional. MS m/z mono- sulfonamida 498.0 (M + 1); bis-sulfonamida 576.0 (M + 1)
[00174] Etapa 3. N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfona- mido-fenil)-1-(oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il] carbamato de Metila. A mistura do produto bruto a partir da Etapa 2 foi dissolvida em THF-H2O (1:1, 30 mL) e tratada a temperatura ambiente com Oxone® (1.68 g, 2.75 mmols). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h, em seguida acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução de bicabornato de sódio aquoso, água, e salmoura, em seguida foi seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em NMP (5 mL) e tratado com Intermediário 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (S)-metila (146 mg, 1.1 mmol) e carbonato de sódio (233 mg, 2.2 mmols). A mistura foi aquecida com agitação a 110 0C por 16 h. A mistura da reação resfriada foi diluída com acetato de etila, e foi em seguida lavada com água e sal-moura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e con-centrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (2 % de metanol em eluente de diclorometano) a fim de fornecer o composto título.
[00175] Etapa 4. N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfona- midofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila. A uma solução de (2S)-1-(4-(3-(5-cloro-2-flúor-3-(metilsulfona- mido)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilami- no)propan-2-ilcarba-mato de metila (94 mg, 0.16 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0.5 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. Bicabornato de sódio aquoso foi adicionado a fim de ajustar o pH a 9 e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicabornato de sódio aquoso e salmoura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (30:1 a 15:1 de eluente de diclorometa- no/metanol) a fim de fornecer o composto título. Exemplo 5 N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 9 na tabela 1)
[00176] Cloreto de metanossulfonila (0.277 mL, 3.57 mmols) foi adi-cionado a uma solução de 1-(4-(3-(3-amino-5-cloro-2-fluorfenil)-1-iso- propil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)- metila (550 mg, 1.2 mmol) em DCM (30 mL) e piridina (10 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A solução de bi- cabornato de sódio aquoso foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (60:1 a 40:1 DCM/metanol) a fim de for- necer o composto título. Uma síntese alternativa é descrita no Exemplo 6, infra.
[00177] Também foram isolados a partir da mistura da reação: N- [(2S)-2-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2- il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propil]carbamato de Metila (Composto 32 na tabela 1); N-{3-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-3-il]-5-cloro-2-fluorfenil}metanossulfonamida (Composto 30 na tabela 1). Exemplo 6 N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan- 2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de Metila (Composto 9 na tabela 1)
[00178] Etapa 1. 1-benzilideno-2-isopropilhidrazina. Em um reator equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um funil de adição sob purga de azoto foram carregados com sal de cloreto de hi-drogênio de isopropilhidrazina (712 g, 6,43 mols), acetato de sódio (528 g, 6,43 mols), e etanol a 50 % (4500 mL) . A mistura foi agitada a 20°C durante 5 min. Benzaldeído (683 g, 6,43 mol) foi adicionado, mantendo a temperatura da batelada abaixo de 23°C. A mistura foi agitada a 20°C ao longo de 20 h. Tolueno (6500 mL) foi adicionado e a agitação foi mantida durante 5 min. A camada orgânica foi separada. A solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa (4800 mL) foi lentamente adicionada à camada orgânica vigorosamente agitada (Nota: o pH da camada aquosa era de ~ 8,0). A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (3000 mL). Em seguida, a camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo (50 0 20 torr) a 40°C para dar o composto do título como um óleo amarelo (usado sem purificação adicional).
[00179] Etapa 2. 2 - ((2-benzilideno-1-isopropilhidrazinil) metileno) malononitrila. Para um balão equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um funil de adição sob purga de azoto foram carregados com (etoxietilidino) malononitrilo (755 g, 6,18 mols), DMAP (150 g, 1,23 mol), e etanol (6400 mL). A mistura foi agitada para dar uma solução cor de laranja escuro e uma endotermia a partir de 20°C a 12°C foi observada. 1-benzilideno-2-isopropilhidrazina (1101 g, em bruto) foi adicionado lentamente ao longo de 15 min para dar uma exotermia a 32°C e uma suspensão cor de laranja. A suspensão cor de laranja foi aquecida a 50°C e mantida a 50°C durante 30 min para dar uma sus-pensão castanha escura. Etanol (3200 mL) foi adicionado à mistura e a mistura foi resfriada a 20°C e mantida a 20°C durante 1 h. A pasta fluida foi filtrada e a torta sólida foi lavada com etanol (3000 mL). O sólido foi recolhido e seco sob vácuo a 40°C/5 torr durante 3 h para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Pureza HPLC> 99%.
[00180] Etapa 3. 3-Amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila. Para um balão equipado com um agitador mecânico, um termômetro, um condensador, e um funil de adição sob purga de azoto foram carregados 2 - ((2-benzilideno-1 isopropilhidrazinil-metileno))-malononitrila (632,6 g, 2,65 mols), MeOH ( 2,5 L), e conc. (12 N) HCl (329,0 mL, 3,94 mols). A mistura foi aquecida a 63°C e mantida a 63°C durante 30 min para dar uma solução cor de laranja. A mistura foi resfriada a 15 □ C. Heptano (4 L) e MTBE (1 L) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 min. Em seguida, água (7,5 L) foi adicionada em uma corrente durante 30 min a 15°C a 25°C. A mistura foi agitada 10 min a 25°C após a adição de água estava completa. A camada de hepta- no/MTBE foi separada. A camada aquosa foi lavada com uma mistura de heptano/MTBE (4:1 v/v) (2 x 5 L) por agitação de cada lavagem du-rante 10 min a 25°C. As camadas foram separadas. Cloreto de sódio sólido (1 kg) foi adicionado à camada aquosa. A solução saturada de carbonato de potássio aquosa foi então adicionada à camada aquosa lentamente para controlar a evolução de CO2 e para ajustar o pH para ~ 9,0. A camada aquosa foi então extraída duas vezes com CH2Cl2 (1 x 2,2 L, 1 x 800 mL). As camadas CH2Cl2 combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob vácuo (200 torr) a uma temperatura de banho de 30°C até que o peso residual foi ~ 1 kg. Heptano (6,0 L) foi lentamente adicionado (durante ~ 20 min) à solução de CH2Cl2 com agitação e uma pasta fluida foi formada. A mistura foi concentrada sob vácuo (60 torr) a uma temperatura interna de 25 □ C até que o volume residual foi de ~ 6,2 L. A pasta fluida foi resfriada a 15°C e mantida a esta temperatura durante 10 min. O produto foi filtrado e o sólido foi lavado com heptano (1 L). O sólido foi seco sob vácuo (5 torr) a 30°C durante 4 h para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Pureza HPLC> 99%.
[00181] Etapa 4. 1 - (3-Amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-etanona. Para um balão equipado com um agitador mecânico, termômetro, con-densador de refluxo, capacidade de aquecimento/de refrigeração, funil de adição, e entrada/saída de azoto foi carregada com 3-amino-1- isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila (274 g, 1,82 mol ) e éter metil de ci- clopentila (2600 mL) a 20°C sob azoto. A suspensão foi resfriada a - 10°C. O complexo de brometo de metil-lítio/lítio a 1,5 M em solução de éter dietílico (6,0 L, 9,00 mols) foi adicionado gota a gota durante 2,5 h à temperatura de -10°C a 0°C. Quando a adição de metillítio estava completa a suspensão da reação foi rapidamente aquecida a 5°C a 10°C e mantida nesta faixa de temperatura durante 1 h. A mistura foi resfriada a 0°C e HCl a 2N (6,0 L) foi adicionado gota a gota a 5 -10°C. A camada orgânica(superior) foi separada e extraída com HCl a 2N (500 mL). As camadas orgânicas aquosas combinadas foram agitadas à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi resfriada a 15 oC e basificada com NaOH a 50% (260.0g) para dar um pH de 11,0 ~. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (1 x 2,0 L, 1 x 1 L). As camadas CH2Cl2combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um sólido amarelo (278 g). O sólido foi dissolvido em EtOAc (750 mL) após aquecimento a 65 oC. A solução foi resfriada até à temperatura ambiente e uma pasta fluida foi obtida. Heptano (1500 mL) foi adicionado lentamente ao longo de 40 min à temperatura ambiente. A pasta fluida foi resfriada até -10°C e mantida a - 10°C durante 30 min. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtração foi enxaguada com heptano (300 mL). O sólido foi seco sob vácuo (5 torr) a 40°C durante 3 h para dar o composto do título como um sólido castanho claro. Pureza HPLC> 99%. M.P. 136-139°C.
[00182] Etapa 5. 1 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-etanona. Um balão equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um funil de adição sob purga de azoto foi carregado com 1 - (3-amino-1- isopropil-1H-pirazol-4-il)-etanona (250,0 g, 1,49 mol) e acetonitrila (3725 mL). A mistura foi resfriada a -20°C. BF3.THF (313,1 g, 2,23 mols) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura interna. <10°C. Nitrito de isoamila (227,5 g, 1,94 mol) foi adicionado gota a gota, mantendo temperatura interna <-10°C. A mistura foi deixada a aquecer a 10°C e foi agitada a 10°C durante 30 min. A mistura foi adicionada em uma corrente fina a um balão contendo uma mistura de I2 (28,5 g, 0,112 mol), Kl (371,9 g, 2,24 mols) e acetonitrila (1160 mL) a 10-15°C com agitação vigorosa. A adição provocou a libertação de gás de azoto e uma ligeira exotermia. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. HPLC mostrou nenhum intermediário de diazónio à esquerda. Em seguida, bissulfito de sódio (157,1 g, 1,51 mol) em 8% de olução de cloreto de sódio (4360 mL) foi adicionado a 15-20°C. A mistura foi basificada com carbonato de potássio saturado até pH ~ 8,5. A camada de acetonitrila superior foi separada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo oleoso. O óleo foi dissolvido em iPrOAc (2770 mL) e lavado com solução aquosa de carbonato de sódio saturada (1100mL). A camada iPrOAc foi separada e concentrada para um volume residual de ~ 1,5 L. Uma suspensão foi obtida. À suspensão foi adicionada heptano (5,5 L) ao longo de 30 min a 20°C. A pasta fluida foi agitada durante 10 min a 20°C após a adição de heptano ter sido completa. A pasta fluida foi filtrada e o sólido foi lavado com heptano (1 L) e em seguida secou-se a 20°C sob vácuo (5 torr) durante 16 h para dar o composto do título. Pf: 90-92°C.
[00183] Etapa 6. 3 - (dimetilamino) -1 - (3-iodo-1-isopropil-1H- pirazol-4-il)-prop-2-en-1-ona. Para um balão equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um funil de adição sob purga de azoto foram carregados 1 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-etanona (640 g, 2,30 mols) e DMF (6,4 L). A solução cor de laranja resultante foi aquecida a 120°C. O reagente de Bredereck de (598,6 g, 3,43 mols) foi adicionado em uma porção. A adição causou a temperatura do batelada para diminuir a 114°C e a solução tornou-se cor de laranja mais escura. A mistura foi agitada a 120°C durante 20 min. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e depois concentrou-se em 5 mmHg a 60°C para dar um resíduo oleoso. O resíduo foi dissolvido em iPrOAc (2400 mL) por aquecimento a 74°C. A mistura foi resfriada a 35°C e agitou-se para se obter uma pasta fluida. Heptano (6000 mL) foi adicionado a 35°C até à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi resfriada até -15°C e filtrada e o sólido foi seco sob vácuo a 40°C durante 3 h para dar o composto do título como um sólido. Pureza HPLC> 98%. Pf: 106-109°C.
[00184] Etapa 7. 4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2- amina. Para um balão equipado com um agitador mecânico, um ter- mômetro, uma armadilha de Dean-Stark e um condensador sob purga de azoto foram carregados (E)-3-dimetilamino-1-(3-iodo-1-isopropil- 1H-pirazol-4 -il) - prop-2-en-1-ona (735 g, 2,2 mols), carbonato de guanidina (596 g, 3,3 mols) e NMP (5200 mL). A mistura foi aquecida a 130°C e mantida a 130°C durante 5 h. (Nota: quaisquer frações de baixo ponto de ebulição foram recolhidas por uma armadilha de Dean- Stark). A mistura foi resfriada a 80°C e 15 % de cloreto de sódio aquoso (7500 mL) foi adicionado a 80°C a 35°C ao longo de ~ 1 hora. O produto começou a precipitar aproximadamente a meio caminho através da adição de cloreto de sódio aquoso. A mistura foi adicionalmente resfriada até à temperatura ambiente e mantida durante 30 min. O produto sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 65°C durante 16 h para dar o composto do título como um sólido. Pureza HPLC> 99%. Pf: 167-169°C.
[00185] Etapa 8. 4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2- ol. Um balão equipado com um agitador mecânico e termômetro sob purga de azoto foi carregado com TFA (748,8 mL). 4 - (3-iodo-1- isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-amina (300 g, 0,91 mol) foi adicionado em porções como um sólido, mantendo a temperatura interna abaixo de 30°C usando um banho de água fria. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min para se obter uma solução. A mistura foi resfriada a 20°C e nitrito de sódio (79.7g, 1,27 mol) foi adicionado em porções durante 5 h à 22-28°C, com agitação rápida. (Nota: uma evolução de gás foi observada e houve uma ligeira exotermia que foi facilmente controlada utilizando um banho de água fria). DCM (12 L) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 27°C. Água (4400 mL) foi adicionado (Nota: a evolução de gás no início). Solução saturada de carbonato de potássio (~ 1500 mL) foi adicionada lentamente à mistura para basificar a pH ~ 9,0 (Nota: Uma grande quantidade de gás foi evoluída). À mistura foi adicionada uma solução de bissulfito de sódio (32 g, 0,30 mol) em água (100 mL). A mistura foi agitada a 27°C durante 15 min e o pH foi reajustado para ~ 9,0. A camada de DCM foi separada e concentrada sob vácuo (200-100 mm Hg) com um banho de temperatura de 40°C até que o peso residual foi de ~ 2300 g (~ mL 1750). Ao resíduo foi adicionado MTBE (1500 mL) a 20°C. A mistura foi agitada 10 min a 20°C e foi em seguida filtrada. O sólido foi seco 16 horas a 30°C sob vácuo (5 torr) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado. Pureza HPLC> 99%. Pf: 216-218°C.
[00186] Etapa 9. 2-Cloro-4-(3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) pirimi- dina. Para um balão equipado com um agitador, termômetro, condensador, funil de adição e entrada/saída de azoto foi carregada com 4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-ol (311 g, 942 mmols). Para o sólido foi adicionado acetonitrila (2500 mL) a 20°C. A mistura foi agitada para dar uma suspensão. À suspensão foi adicionada DIPEA (246,2 mL, 1,41 mol), seguido por DMF (218,8 mL, 2,83 mols). A suspensão resultante foi agitada 5 min a 20°C. À suspensão foi adicionado POCI3 (217 g, 1,41 mol) a 20 -40°C para dar uma solução cor de laranja. A mistura foi aquecida a 80°C e mantida a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada a 10°C e uma solução de hidróxido de amônio (622 mL de 28%) em água desionizada (5550 mL) foi adicionada lentamente ao longo de 1,5 h, mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Após a conclusão da adição de hidróxido de amônio, a suspensão resultante foi agitada durante 40 min a 10-20°C. O produto sólido foi recolhido por filtração e secou-se durante a noite a 40°C sob vácuo (5 torr) para dar o composto do título como um grau de pureza HPLC sólido castanho> 99%.
[00187] Etapa 10. 2 - (metoxicarbonilamino) propilcarbamato de (S)- Benzila. A uma suspensão de dicloridrato de (S) -1,2-diaminopropano (50g, 340 mmols) em diclorometano (500 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,190 mmol). A suspensão foi agitada e filtrada para reco- lher o filtrado. O filtrado foi resfriado a 0 a 5°C e agitada enquanto clo- roformioiato de benzila (51 ml, 357 mmols) foi adicionado gota a gota. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada durante 3 h a 0 a 5°C, e foi então deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A esta mistura foi adicionada gota a gota trietilamina (71 ml, 510 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 a 5°C. Cloroformioiato de metila (28 ml, 357 mmols) foi adicionado lentamente a 0 a 5°C e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água. Os voláteis orgânicos foram removidos sob vácuo. A sus-pensão aquosa resultante foi filtrada para recolher os sólidos, e a torta filtrada foi então lavada com acetato de etila para proporcionar um sólido branco (65 g, 92 a 94 % de pureza HPLC). Recristalizações múltiplas a partir de acetato de etila forneceram o composto do título como um sólido branco, pureza por HPLC 99,5%.
[00188] Etapa 11. Sal do ácido clorídrico de 1-aminopropan-2- ilcarbamato de (S)-metila. Uma solução de 2 - (metoxicarbonilamino) propilcarbamato de (S)-Benzila em metanol foi hidrogenada sobre um catalisador a 5 % de paládio/C em catalisador de 50 a 60 psi. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo incolor. 60g do óleo incolor foi dissolvido em 200 mL de diclo- rometano anidro, e a solução foi resfriada a 0 a 5°C em um banho de gelo-água. Uma solução de HCl em metanol (75 mL ca.) foi adicionada gota a gota até que o pH da solução foi <1. A suspensão resultante foi agitada a 0 a 5°C durante 30 min, em seguida, o sólido foi recolhido através de filtração. O sólido foi lavado com diclorometano e depois com hexanos para dar o composto do título como um sólido branco.
[00189] Etapa 12. 3-Bromo-5-cloro-2-flúorbenzaldeído. Uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (327 g, 98%, 2,274 mols) e THF (1,9 L, grau HPLC) foi resfriada a -75°C (banho de gelo-metanol seco) sob uma atmosfera de argônio. Solução de n-BuLi/hexano a 1,6 M (1,47 L, 2,35 mols) foi adicionado lentamente na mistura a -72 a -67°C durante 1 h. A mistura foi agitada a -72 a -67°C durante 30 min para dar uma suspensão amarela pálida. 2-Bromo-4-cloro-1-flúorbenzeno (435 g, 97%, 2,02 mols) foi adicionado lentamente na mistura a -72 a - 67°C durante 30 min, e em seguida a mistura foi agitada a -72 a -67 oC durante mais 30 min. Dimetilformamida (230 g, 99,5%, 3,14 mol) foi adicionado lentamente à mistura a -70 a -65°C durante 30 min e em seguida a mistura foi agitada a -70 a -65°C durante 30 min para se obter uma solução castanho claro. O banho de arrefecimento foi removido e, em seguida, a solução saturada de cloreto de amônio (720 mL) foi adicionada à batelada a temperatura de -60 a -30°C durante 15 min para se obter uma mistura turva. Ácido clorídrico a 6 N foi rapidamente adicionado à mistura a -30 a 10°C durante 15 min a pH 1 e, em seguida, acetato de etila (2,0 L) foi adicionado em 10 a 20 oC. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 x 800 mL) e salmoura (1 x 500 mL), secos sobre sulfato de magnésio, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo (60-65°C) para dar o composto do título como um óleo castanho viscoso, que sólidoificou após repouso após várias horas. 1H RMN (CDCI3): δ 7,768,30 (m, 2H), 10,0-10,8 (br s, 1H), MS m/z 238,0 (M +1).
[00190] Etapa 13. ácido 3-Bromo-5-cloro-2-fluorbenzóico. Uma mistura agitada de 3-bromo-5-cloro-2-flúorbenzaldeído (415 g), terc- butanol (1,2 L) e água (1,2 L) foi aquecida a 30°C e depois de per- manganato de potássio (335 g, 2,12 mols) foi adicionado (5 porções) para a batelada a 40 a 45°C durante 1 h. Os conteúdos escuros púrpu- ros foram aquecidos de uma forma modelo da etapa 45 a 50°C durante 30 min, 50 a 55°C durante 30 min e 55 a 60°C durante 30 min para se obter uma suspensão púrpura-castanho. A mistura de reação foi deixada resfriar até 20°C, de sódio, em seguida, solução saturada de sulfito foi adicionada a 22 a 27°C, até que um teste de peróxido negativo foi obtido. A água quente (2,5 L, ~ 50°C) e solução saturada de carbonato de sódio (100 mL) foram adicionadas sequencialmente à mistura de mais de 15 min. A suspensão escura foi filtrada através de um leito de 1 centímetro de celite, e a torta de filtração foi lavada com água quente (4 x 1 L, ~ 50 C). O filtrado combinado foi acidificado com ácido clorídrico a 6 N até pH 1 para obter uma suspensão oleosa amarela. Acetato de etila (3 L) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 10 min. A camada (superior) orgânica foi lavada com água (1,2 L), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo (60 a 65°C) para dar uma suspensão amarela espessa. Hexano (700 ml) foi adicionado em o resíduo e a suspensão foi resfriada a 5 a 10°C. O sólido foi recolhido por filtração, e a torta de filtração foi seca sob vácuo (65°C) durante a noite para dar o composto do título como um sólido amarelo. pf 150 a 152 oC; pureza HPLC (225 nm): 97,5%; 1H RMN (d6-DMSO): δ 7,82 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 13,82 (br s, 1H), MS m/z 254 (M + H).
[00191] Etapa 14. 3-bromo-5-cloro-2-fluorfenilcarbamato de Terc- butila. Uma mistura de ácido 3-bromo-5-cloro-2-flúorbenzóico (243 g, 97,5%, 0,935 mol), trietilamina (105 g, 99,5%, 1,02 mol), e terc-butanol (1,4 L) foi aquecida a 74 oC. Uma solução de difenilfosforilazida (260 g, 97%, 0,916 mol) em tolueno (960 mL) foi adicionada lentamente à mistura a 75 a 79°C durante 1 h (refluxo suave). A mistura foi aquecida lentamente até 83°C durante 30 min e mantida a 83 a 84°C (refluxo suave) durante 1 h. Os conteúdos foram concentrados sob vácuo (65 a 70°C) para um óleo viscoso. Tolueno (2 L) e água (1,5 L) foram adicionados sequencialmente para a batelada e a mistura foi então agitada a 35°C durante 15 min. A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (400 mL) e água (400 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo (60 a 65°C) para ~ resíduo 350 ml (~ pureza 94%). 10 % de acetato de etila/hexano (~ 1,2 L, v/v) foi adicionado a batelada e a mistura foi então aquecida a 50°C durante 15 min para dar uma solução amarela clara homogênea. Solução de acetato de etila/hexano foi transferida para um gel de sílica pré-feito (1,8 kg, malha 70-200)/cama de hexano sobre um funil de Buchner 4-L (Pyrex com discos de frita grosseiros, 40-60μm, 16 cm de diâmetro, 18 cm de altura) . O produto de carba- mato de t-butila foi eluído (por gravidade) lentamente com 3 a 5% da- cetato de etila/hexano (volume total ~ 5 L, v/v) para recolher o composto do título como um sólido esbranquiçado. pf 87-88°C; HPLC pureza (225 nm): 97 a 98%; 1H RMN (d6-DMSO): δ 1,48 (s, 9H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H ), 9,42 (s, 1H), MS m/z 325 (M + H).
[00192] Etapa 15. 1 - (4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) pirimi- din-2-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (S)-metila. A um balão de 4 gargalos equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um condensador sob purga de azoto foram carregados 2-Cloro-4-(3-iodo- 1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-pirimidina (300,0 g), sal do ácido clorídrico de 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (S)-metila (174,3 g), carbonato de sódio (365,7 g) e DMSO (2400 mL). A mistura foi aquecida com agitação durante 18 h, a uma temperatura interna de 90°C. A mistura foi resfriada a 40°C. Tolueno (3870 mL) foi adicionado a 37 a 43°C com agitação. Água (7200 mL) foi adicionado a 37 a 43°C. A camada de tolueno foi separada a 37 a 43°C. Para a camada de tolueno foi adicionado 15 % de solução de cloreto de sódio aquoso l (3,870 mL) e o pH da solução aquosa. A camada foi ajustada para um pH ~ 5,0 por meio da adição de 10 % de solução aquosa de ácido cítrico a 37 a 43°C. O ajuste de pH requerido ~ 20 mL de 10% de ácido cítrico aquoso. A camada de tolueno foi então lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (2880 mL) a 37 a 43°C. A camada de tolueno contendo o composto em título foi usado como entrada no etapa 17.
[00193] Etapa 16. 5-cloro-2-flúor--3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxabo-rolan-2-il) fenilcarbamato de terc-butila. A um balão equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador, e manta de aquecimento sob purga de azoto foram carregados 3-bromo-5-cloro-2- fluorfenilcarbamato de terc-butila (33,0 g), bis (pinacolato) diboro (447,0 g), acetato de potássio (405,6 g) e tolueno (2700 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e PdCl2 (dppf) (50,4 g) foi adicionado. A mistura foi então aquecida a 108 ± 2°C. (Nota: A mistura escureceu a 50 a 60°C) Uma solução de 3-bromo-5- cloro-2-fluorfenilcarbamato de terc-butila (414 g) em tolueno (1770 mL) foi adicionada a 108 ± 2°C durante 70 min . A mistura foi mantida em 108 ± 2°C por 15 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente sob fluxo de azoto e, em seguida, foi filtrada através de celite. O filtrado contendo o composto em título foi usado como entrada na etapa 17
[00194] Etapa 17. 1 - (4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) pirimi- din-2-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (S)-metila Para um balão foi carregado 1 - (4 - (3-iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2- ilamino)-propan-2-ilcarba-mato de (S)-metila (3870 ml de solução de tolueno, ~ 382 g, 0,861 mol) e 5-cloro-2-flúor--3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de terc-butila (4470 ml de solução de tolueno, ~ 467,0 g, 1,26 mol). À solução castanha resultante foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (349,8 g, 3,30 mols) em água (1400 mL). À mistura foi adicionado PdCl2 (dppf) (34,5 g, 0,047 mol). A mistura foi aquecida a 80°C com estirina e foi mantida a esta temperatura durante 2 h. A mistura foi resfriada a 40°C e filtrada através de celite. As camadas do filtrado foram separadas. A camada de tolueno contendo o composto do título foi usada diretamente como entrada na etapa 18.
[00195] Etapa 18. 1 - (4 - (3-amino-5-cloro-2-fluorofenil) 1 - isopropil -1H - pirazol - 4 il) pirimidin -2-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (S)- metila Para um balão foi carregado 1 - (4 - (3-amino-5-cloro-2-fluoro- fenil) 1 - isopropil -1H - pirazol - 4 il) pirimidin -2-ilamino)-propan-2- ilcarbamato de (S)-metila (~ 7,3 L solução de tolueno, ~ 483,3 g, 0,86 mol) a 20°C sob uma atmosfera de azoto. À solução foi adicionado 12N HCl (574,3 mL, 6,95 mols) durante ~ 20 min, mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A adição de HCl causou uma exotermia de 19°C a 24°C. A mistura foi agitada a 20 a 23°C durante 1 h. Para a mistura de reação foi adicionada água (3100 mL). A mistura foi agitada 10 min a 20°C. A camada aquosa foi separada e lavada com 2- metilTHF (3100 mL). Para a camada aquosa foi adicionada lentamente uma solução saturada de carbonato de potássio aquosa (~ mL 778). O pH da camada aquosa era de ~ 8,5. A camada aquosa foi extraída com 2-metilTHF (3825 mL). A camada 2-metilTHF foi concentrada sob vácuo (60 mmHg, 40°C).O resíduo foi diluído com 2-metilTHF (~ mL 3800) para fornecer uma solução do composto do título, o qual foi utilizado directamente como entrada no etapa 19. HPLC pureza: 95%.
[00196] Etapa 19. 1-(4-(3-(5-cloro-2-flúor-3-(N-(metilsulfonil)metilsul- fo-namido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-ilamino)propan- 2-ilcar-bamato de (S)- metila. Para um balão foi carregado 1-(4-(3-(5- cloro-2-flúor-3-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H- pirazol-4-il) pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)- metila. (~ 3,8 L solução metilTHF, ~ 396,5 g, 0,86 mol) a 20°C. À solução foi adi-cionada trietilamina (435,0 g, 4,3 mols). A solução foi resfriada a 0 a - 5°C. À solução foi adicionada cloreto de metanossulfonila (246,0 g, 2,15 mols) gota a gota com agitação ao longo de 20 min a 0 a -5°C. A mistura foi deixada a aquecer até à 18 a 20°C e foi mantida a esta temperatura durante 20 min. Para a mistura de reação foi adicionada água (2115 mL) ao longo de 30 min a 18 a 20°C. A mistura foi agitada 10 min a 20°C após a adição ter sido completa. Em seguida, o pH foi ajustado para entre 6,0 e 6,5 com HCl a 2N (~ mL 1230). O pH foi então ajustado para 7 a 7,5 com solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa. A mistura foi agitada 10 min @ 20°C. As camadas foram separadas. A camada 2-metilTHF contendo o composto do título foi usada diretamente na etapa 20.
[00197] Etapa 20. N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfo- namidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan- 2-il]carba-mato de metila. Para um balão foi carregado 1-(4-(3-(5-cloro- 2-flúor-3-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-metila (~ 3,8 L solução metilTHF, ~ 531,5 g, 0,86 mol). À solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 3N (1782,8 mL, 5,34 mols) a 15 a 20°C com agitação. A mistura foi vigorosamente agitada a 20 a 23°C ao longo de 30 min e a agitação foi interrompida. A camada aquosa foi descartada. HCl a 2N (~ 410 mL) foi adicionado à camada orgânica para ajustar o pH a 6,0 a 6,5, em seguida, solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa (~ 300 mL) foi adicionada para ajustar o pH ~ 8,5. A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com 15 % de solução aquosa de cloreto de sódio (2000 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo (80 torr) a uma temperatura de banho de 45°C para dar uma solução castanha (780 g). A solução foi diluída com 2- metilTHF (3500 mL), e, em seguida, uma suspensão de PICA HP 120N ativada por carbono (90 g, CDH858) em 2-metilTHF (1 L) foi adicionado. A suspensão preta resultante foi aquecida a 60°C e mantida a 60°C durante 16 h. Após 16 h mantida, o teor de Pd era 309 ppm. A mistura foi resfriada a 20°C e filtrada através de uma almofada de celi- te (pré-molhada com 2-metilTHF). O balão de reação foi lavado com 2- metilTHF (500 mL). Esta lavagem foi então vertida através da torta de filtração de PICA/celite. Ao filtrado foi adicionado resina PL-TMT (90 g). A suspensão resultante foi aquecida com agitação a 60°C e manti- da a esta temperatura durante 4 h. Depois de 4h a 60°C, o teor de Pd era de 2,3 ppm. A mistura foi resfriada a 20°C e agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite (pré- molhada com 2-metilTHF). O filtrado foi concentrado sob vácuo (100 - 80 torr) a 40 a 45°C para dar um óleo cor de laranja. Este óleo residual foi dissolvido em 3 L de 200 etanol por aquecimento a 78°C. A solução límpida resultante cor de laranja foi então resfriada a 20°C durante 3h, e um precipitado formado. A mistura foi então resfriada a 0°C e mantida 1 hora a 0°C. A mistura foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com etanol (300 mL). O sólido foi seco por 14 horas a 40°C para dar o composto do título, pf: 186 a 189°C.
[00198] Os compostos na tabela 1 seguinte foram preparados de forma semelhante ao dos exemplos acima, utilizando os materiais de partida apropriados:
[00199] B-Raf (V600E; 4 pM) e biotinilado Mek (quinase morto; 10nM) foram combinados em 2X de concentrações finais no tampão de ensaio (Tris a 50 mM, pH 7,5, MgCl2 a 15 mM, 0,01 % de BSA e DTT a 1 mM) e dispensou 10 μl por cavidade em placas de ensaio (Greiner brancos de 384 placas de ensaio # 781207) contendo 0,5 l μ 40X de um composto da presente invenção diluído em DMSO a 100%. A placa foi incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente.
[00200] A reação da atividade de quinase B-Raf foi iniciada pela adição de 10 l μ por cavidade daTP 2X (10 μ M) diluída em tampão de ensaio. Após 3 horas, as reações foram paradas com a adição de 10 l μ de reagente de paragem (EDTA a 60 mM, 0,01% de Tween 20). Produto fosforilado foi medido utilizando um anticorpo de coelho anti-p- MEK (Sinalização da célula, # 9121) e o kit de detecção de tela Alpha IgG (Proteína) (PerkinElmer # 6760617R), através da adição de 30 l μ para a cavidade de uma mistura do anticorpo (1:2000 de diluição) e detecção de grânulos (diluição 1:1000 de ambas as contas) em tampão de talão (Tris a 50 mM, pH 7,5, 0,01% de Tween 20). As adições foram efetuadas sob condições de escuridão para proteger os grânulos de detecção da luz. Uma tampa foi colocada no topo da placa e a placa foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente. A luminescência foi lida em um instrumento PerkinElmer Envision. A concentração de cada composto para 50 % de inibição (IC50) foi calculada por regressão não linear utilizando o software de análise de dados XL Fit.
[00201] Os compostos da presente invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado por testes em vitro descritos no presente pedido de patente. Por exemplo, os compostos da presente invenção apresentam, preferencialmente, uma IC50 na faixa de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, de preferência inferior a 500 nm, 250 nm, 100 nM e 50 nM para B-Raf V600E.
[00202] Por exemplo, dados IC50 de alguns compostos da presente invenção no Ensaio Homogêneo de Proximidade de Luminescência são mostrados na Tabela, supra.
[00203] A375 é uma linhagem de célula de melanoma que alberga a mutação de B-Raf V600E. As células A375-luc manipuladas para expressar luciferase são plaqueadas como placas de fundo claras de 384 cavidades como 1.500 células /50 μ l/cavidade em DMEM contendo FBS 10%. Os compostos da presente invenção dissolvidos em DMSO a 100% em concentrações apropriadas são transferidos para as células por meio de uma ferramenta de Pin robótico (100nl). As células são incubadas durante 2 dias a 25°C, em seguida, 25 l μ de Bri- ghtGloTM é adicionado a cada cavidade e as placas são lidas por luminescência. A concentração de cada composto para 50% de inibição (IC50) foi calculada por regressão não linear utilizando o software de análise de dados XL Fit.
[00204] Os compostos da presente invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado por testes em vitro descritos no presente pedido de patente. Por exemplo, os compostos da presente invenção apresentam, preferencialmente, uma IC50 na faixa de menos de 500 nm, 250 nm, 100 nM e 50 nM para o tipo selvagem e V600E B-Raf.
[00205] Por exemplo, os dados IC50 de alguns compostos da presente invenção no ensaio de proliferação da célula A375 são mostrados na Tabela, infra.
[00206] As células foram semeadas em meio RPMI 1640 + FBS 10% a uma densidade de 30 x 103 células por 96 cavidades em placas de cultura de tecidos tratados, em seguida, incubadas a 37°C e 5 % de CO2 durante 24 horas antes dos compostos terem sido adicionados. Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO, em seguida, adicionados às células (concentração final de DMSO de 0,1%) e incubados a 37°C e 5 % de CO2 durante 3 horas. níveis de pMEK e PERK foram medidos usando um kit de imunoensaio sanduíche (Meso Escala Discovery). Os sobrenadantes de cultura foram retirados e as células foram lisadas por meio da adição de tampão de lise frio (fornecido no kit) durante 30 minutos com agitação suave. Para a detecção de pMEK1/2 (Ser217/221) e pERK1/2 (Thr/Tyr202/204, Thr/Tyr185/ 187), lisados foram adicionados às placas como um anticorpo bloqueado revestido fornecido com os kits e incubados durante a noite a 4°C com agitação. As placas foram lavadas e as fosfoproteínas detectadas utilizando os anticorpos marcados fornecidos e lidos em um instrumento de setor 6000.
[00207] As células SW620 foram semeadas em meio RPMI 1640 + 10 % de FBS a uma densidade de 1500 células por 96 cavidades em em placas de cultura de tecidos tratados, inferior, clara. Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO, em seguida, adicionados às células (concentração final de DMSO de 0,1%) e incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias. Para medir a viabilidade das células, as placas de células foram colocadas à temperatura ambiente, os meios de cultura foram removidos, e 200 uL de reagente da célula Titer-Glo (Promega, os componentes do kit misturados, conforme o protocolo do fabricante, em seguida, diluído 1:2 com meio de crescimento) foi adici-onado para cada cavidade. As placas foram agitadas durante 5 minutos, em seguida incubadas à temperatura ambiente durante 5 minutos, e a luminescência foi medida (Trilux, Perkin Elmer).
[00208] As células Rat1 foram suspensas em 1 % dagarose (Lonza) a uma densidade de 1000 células por 96 cavidades. A mistura de aga- rose/célula foi deixada solidificar. Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO, em seguida, adicionados na parte superior da mistura de células de agarose(concentração final de DMSO de 0,2%) e incubados a 37°C e 5 % de CO2. Após 17 dias, o crescimento de colônias foi determinado por meio da incubação de células com ala- marBlue (Diagnostics TREK) e medindo aatividade metabólica com uma placa de leitor Spectramax (Molecular Devices, Inc; absorvância medida a 562 nm).
[00209] O ensaio em vitro de apuramento microssomal foi concebido para avaliar os riscos potenciais associados com a estabilidade metabólica hepática de compostos. O composto de teste (1 uM) foi incubado com microssomas de fígado (0,5 mg/mL) provenientes de espécies diferentes (camundongo, rato, macaco, cão e humano) e NADPH (1 mM) em tampão fosfato de potássio a 100 mM a 37oC. Em pontos de reação específicos de tempo (0, 5, 10 e 30 minutos), alíquotas de reação foram removidas e as reações foram terminadas por meio da adição de acetonitrila gelada contendo espectrometria de massa de padrão interno. As amostras foram centrifugadas e os sobrenadantes foram analisados por LC-MS/MS. A depuração metabólica meia-vida in vitro (t1/2, min) e intrínseca (Clint, uL/min/mg) baseiam-se na taxa e na extensão do metabolismo do composto de teste, tal como determinado por meio do desaparecimento do composto original a partir da mistura da reação. Estes valores podem ser dimensionados para previnir a taxa de depuração metabólica hepática (CLH, ml/min/kg) e a razão de extração (ER, expressa como uma proporção da depuração hepática metabólica ao fluxo sanguíneo hepático nas espécies). Em geral, os compostos com CLint preditos altos ou ER em vitro são considerados como estando em risco elevado para o metabolismo de limitação da exposição em vivo.
[00210] As faixas de extração medidas para alguns compostos da presente invenção são dadas na tabela abaixo. Composto Estrutura ER Humano ER Camun-dongo
[00211] As células A549 foram estavelmente transfectadas com o IL-8 repórter do promotor dirigido por pGL3-IL8-Luc. As células foram plaqueadas como um 4x105/ml em 384 cavidades sólidas de placas brancas (40ul/cavidade, 5 % de CD-FBS, 1xP/S, DMEM) e foram incu-badas durante a noite (18 a 20 horas) a 37 oC. Os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO, em seguida, 50ml da solução de ensaio foi adicionada àincubação (concentração final de DMSO de 0,1%). Após incubação com o composto de teste durante 30 min, as células foram estimuladas com 1ng/ml beta IL-1 (10ul de solução 5ng/ml por cavidade). Bright-Glo(25ul/cavidade) foi adicionado a fim de medir a expressão de luciferase após 7 a 8 horas de estimulação. Os dados IC50 de alguns compostos da presente invenção são dados na tabela abaixo.
[00212] Estudo farmacocinético total: camundongos machos Balb/c (n = 3, pesos do corpo 22-25 g) ou ratos Wistar machos (n = 3, pesos do corpo 250-300 g) foram administrados por via intravenosa o composto de teste através da lateral da cauda da veia ou via oral através de sonda esofágica. A formulação foi tipicamente uma dose de 2,5 mg/ml de solução do composto em 75% PEG300 e D5W 25%. Seis amostras de sangue de 50 uL de cada foram recolhidas em série durante 24 h após a administração. As amostras de sangue foram centrifugadas para separar o plasma. As amostras de plasma foram analisadas e quantificadas por meio de LC-MS/MS.
[00213] Estudo farmacocinético rápido: camundongos machos Balb/c (n = 3, pesos do corpo 22-25 g) ou ratos Wistar machos (n = 3, pesos do corpo 250-300 g) foram administrados o composto de teste por via in-travenosa (IV) através da veia lateral da cauda ou oralmente (PO), através de sonda esofágica. A formulação foi tipicamente uma dose de 2,5 mg/ml de solução do composto em 75 % de PEG300 e 25 % de D5W. Seis amostras de sangue de 50 uL de cada foram recolhidas em série durante 24 h após a administração. As amostras de sangue foram centrifugadas e o plasma separado e reunido ao longo dos três animais em cada ponto de tempo por via da dose. As amostras de plasma foram analisadas e quantificadas por meio de LC-MS/MS.
[00214] Para ambos os estudos farmacocinéticos completo e rápido, os seguintes parâmetros foram calculados por análise de regressão não compartimental usando software WinNonlin 5,0 (Pharsight, Mountain View, CA, EUA): depuração plasmática (Cl), a concentração plasmática máxima (Cmax), área do plasma sob a concentração- tempo curva-(ASC0-inf), e biodisponibilidade por cento oral (F%).
[00215] Os parâmetros farmacocinéticos em camundongo para alguns compostos da presente invenção são dados na tabela abaixo.
[00216] Os compostos de Fórmula I, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes em vitro e em vivo descritos no presente pedido de patente. Por exemplo, os compostos de Fórmula I apresentam, preferencialmente, uma IC50 no ensaio de proliferação da célula 375 CP na faixa de 250nm ou melhor, de prefe-rência inferior a 200nM, 150nm, 100 nM e 50 nM.
[00217] O grupo 2-(metoxicarbonilamino)-1-propil em R1 prevê um nível preferido da atividade e da seletividade sobre outras quinases, incluindo p38. Por exemplo, um aumento superior a 30 vezes na atividade existe entre os compostos 9 e 29, onde o A375 CI50 é 2nM e 76nM, respectivamente.
[00218] O padrão de substituição de fenila dos compostos de Fórmula Ib é ótimo para a estabilidade metabólica (ER no camundongo e ser humano) com flúor ou cloro na posição R5 e flúor, cloro, ou metila na posição R3. Compare-se, por exemplo, o ER (ser humano) em compostos 9 e 6 de <0,21 e 0,69, respectivamente.
[00219] A combinação do grupo 2 - (metoxicarbonilamino)-1-propil em R1, o padrão de substituição R1 e R3/R5 e o grupo metila R4 tem um efeito surpreendente na exposição ao fármaco total (AUC). Vide, por exemplo, o composto 9 (em comparação com os compostos 1, 3, 4, 6 e 7), onda AUC, a uma dose oral de 10 mg/kg, é de 30 ± 4 horas * micromolar. Exemplo 130 Eficácia in vivo -14 dias em Modelo A375 xenoenxerto do camundongo
[00220] As células A375 foram cultivadas em condições estéreis em uma incubadora 37°C com 5 % de CO2 durante duas a quatro semanas. As células foram cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10 % de FBS. As células foram passadas duas vezes por semana com 0,05% de tripsina/EDTA. No dia do implante, as células foram co- lhidas em HBSS (Solução Salina Equilibrada de Hank). Camundongos fêmea Nu/Nu (Charles River, 10 a 11 semanas no início do estudo) foram implantados com células 5x106 A375 células/rato em 50 % de matrigel, 0,2 mL SQ no flanco direito no dia 1. Aos 19 dias após o implante, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em 6 grupos (9 ratos por grupo), com um volume tumoral médio de 215 mm3 e peso corporal médio de 24g. O composto de teste foi administrado BID durante 14 dias, com início em 19 dias usando um volume de dosagem de 0,2 mL por dose, com o composto formulado a uma concentração adequada para atingir o nível de dose desejada. As observações clínicas foram feitas diariamente. O volume do tumor e do peso corporal foram medidos duas vezes por semana. Pontos finais: Qualquer animal individual ou grupo que apresentaram perda de peso corporal superior a 25% do volume inicial e/ou tumor no excesso de 3000mm3.
[00221] Composto 9 (formulado em 20% de ETPGS PEG300/3%/ água 77%) foi dosado de dacordo com o protocolo acima, usando o regime de dosagem seguinte: Grupo 1: Veículo, qd x14 Grupo 2: 1 mg/kg Cpd 9, bid x14 Grupo 3: 3 mg/kg Cpd 9, bid x14 Grupo 4: 10 mg/kg Cpd 9, bid x14 Grupo 5: 20 mg/kg Cpd 9, bid x14
[00222] Os resultados de volume do tumor foram avaliados aos 14 dias pós-primeira dose. A resposta parcial é definida como tendo o crescimento do tumor de 20 a 50% do crescimento do tumor de controle. A doença estável é definida como tendo o volume final do tumor dentro de +/-20% do tamanho do tumor inicial. Regressão parcial é definida como tendo o volume final do tumor <80% do volume de tumor inicial. Grupo 2: resposta parcial Grupo 3: doença estável Grupo 4: regressão parcial Grupo 5: regressão parcial
[00223] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos na presente invenção são apenas para fins ilustrativos e que várias modi-ficações ou alterações a luz dos mesmos serão sugeridos para aqueles que são versados na técnica e são para serem incluídos dentro do espírito e alcance do presente pedido de patente e escopo das reivin-dicações em anexo. Todas as publicações, patentes, e pedidos de pa-tente citados na presente invenção são aqui incorporados por referência para todos os fins.
Claims (22)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ia:
na qual Y é selecionado de N e CR6; R2, R3, R5 e R6 são selecionados independentemente de hi-drogênio, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; com a condição de que quando R5 é flúor, R3 e R6 não são ambos hidrogênio; R4 é selecionado de -R9; em que R9 é selecionado de C1-6 alquila e C3-8 cicloalquila; em que a dita alquila de R9 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados independentemente de halo e C1-4alquila substituída com halo; R7 é selecionado de C1-4 alquila e C3-5 heterocicloalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é -R9; em que R9 é selecionado de C1-3 alquila e C3-8 cicloalquila; em que a dita alquila de R9 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo e -C1-4 alquila substituída com halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado de hidrogênio e flúor; R3 é selecionado de cloro, flúor e metila; R5 é selecionado de hidrogênio, cloro e flúor; Y é selecionado de N e CR6; e R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-[(2S)-1-({4-[3-(3-etanossulfonamido-2,4-difluorfenil)-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; e N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)- 1-(oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a Fórmula Ib:
na qual R3 é selecionado de cloro, flúor e metila; R5 é selecionado de flúor e cloro; e R7 é selecionado de etila e isopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[3-cloro-5-(propano-1-sulfonamido)fenil]-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-cloro-2-metanossulfonamidopiridin-4-il)- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-flúor-2-metanossulfonamidopiridin-4-il)-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-etanossulfonamido-4,5- difluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,4-diflúor-3-metanossulfonamidofenil)-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[1-(propan-2-il)-3-(2,4,5-triflúor-3- metanossulfonamidofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2- il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,4-diflúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(3-ciclopropanossulfonamido-2,5- difluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-3-ciclopropanossulfonamido-2- fluorfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[5-cloro-2-flúor-3-(propano-1- sulfonamido)fenil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2- il)amino]propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-[(4-{3-[2,6-diflúor-3-(propano-1-sulfonamido)fenil]- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-diflúor-3-metanossulfonamidofenil)-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)- 1-etil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de meti- la; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-flúor-3-metanossulfonamido-5-metilfenil)- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-3-metanossulfonamido-5- metilfenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2S)-1-({4-[3-(2-cloro-5-flúor-3-metanossulfonamidofenil)- 1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2- il]carbamato de metila; N-[(2R)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3- metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2- il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; e N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-dicloro-3-metanossulfonamidofenil)-1- (propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7, misturado com pelo menos um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um composto anticancer.
11. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de câncer.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer a ser tratado é selecionado do grupo consi- tindo em carcinoma do pulmão, carcinoma pancreático, carcinoma da bexiga, carcinoma do cólon, distúrbios mielóides, câncer da próstata, câncer de tireoide, melanoma, adenomas e carcinomas do ovário, olho, fígado, trato biliar e sistema nervoso.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri-zado pelo fato de que ainda compreende um agente terapêutico adicional, em que o agente terapêutico adicional é administrado ao indivíduo simultaneamente com o composto.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri-zado pelo fato de que compreende ainda administrar o agente terapêutico adicional ao indivíduo, em que o agente terapêutico adicional é administrado ao indivíduo sequencialmente como o composto.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é N- [(2S)-1-({4-[3-(5-cloro-2-flúor-3-metanossulfonamidofenil)-1-(propan-2- il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato de metila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional compreende um fármaco anticâncer.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um inibidor de MEK.
18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma ou carcinoma de cólon.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o melanoma é melanoma metastático ou o carcinoma do cólon é câncer colorretal.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto é para tratamento de uma condição mediada por meio de quinase Raf.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a quinase Raf é uma quinase b-Raf mutante
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a quinase b-Raf mutante é b-Raf (V600E).
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