BR102012015457A2 - compostos inibidores de metaloenzimas - Google Patents

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BR102012015457A2
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difluorophenyl
tetrazol
propan
compound
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BRBR102012015457-9A
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William Hoekstra
Robert J Schotzinger
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Viamet Pharmaceuticals Inc
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE METALOENZIMAS. A presente invenção descreve compostos que possuem atividade moduladora de metaoenzima, e os métodos de tratamento de doenças, distírbios ou sintomas dos mesmos mediados por tais metaloenzimas.

Description

“COMPOSTOS INIBIDORES DE METALOENZIMAS”
FUNDAMENTOS
Os organismos vivos desenvolveram processos bem regulados que especificamente importam metais, os transportam para os sítios de armazenamento intracelulares e, finalmente, os transportam para locais de uso. Uma das funções mais importantes de metais, tais como zinco e ferro em sistemas biológicos é permitir a atividade de metaloenzimas. Metaloenzimas são enzimas que incorporam íons metálicos no sítio ativo da enzima e utilizam
o metal como uma parte do processo catalítico. Mais do que um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloenzimas.
A função de metaloenzimas é altamente dependente da presença do íon metálico
no sítio ativo da enzima. É bem reconhecido que os agentes que se ligam e inativam o íon metálico do sítio ativo diminuem drasticamente a atividade da enzima. A natureza emprega esta mesma estratégia para diminuir a atividade de metaloenzimas determinada durante os períodos em que a atividade enzimática é indesejável. Por exemplo, a proteína TIMP (inibi15 dor de tecido de metaloproteases) liga-se ao íon zinco no sítio ativo das várias enzimas de metaloproteases de matriz e, consequentemente, impede a atividade enzimática. A indústria farmacêutica tem a mesma estratégia utilizada na concepção de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos de azol, fluconazol e voriconazol, contém um grupo 1 (1,2,4-triazol) que se liga ao ferro heme presente no sítio ativo da enzima Ianosterol desmeti20 Iase alvo e, assim, inativa a enzima. Outro exemplo inclui o grupo de ácido hidroxâmico de ligação a zinco que tenha sido incorporado a maioria dos inibidores publicados de metaloproteinases de matriz e histona desacetilases. Outro exemplo é o grupo ácido carboxílico de ligação a zinco de que tenha sido incorporado na maioria dos inibidores de enzimas conversoras de angiotensina mais publicados.
No projeto de inibidores de metaloenzima clinicamente seguros e eficazes, o uso
dos mais apropriados grupos de ligação de metal para o alvo particular e indicação clínica é crítico. Se um grupo de ligação de metal fracamente ligado é utilizado, a potência pode ser de qualidade inferior. Por outro lado, se um grupo de ligação de metal muito firmemente ligado é utilizado, a seletividade para a enzima alvo versus metaloenzimas relacionadas pode 30 ser de qualidade inferior. A falta de seletividade ideal pode ser uma causa de toxicidade clínica devido à inibição não intencional destas metaloenzimas fora do alvo. Um exemplo dessa toxicidade clínica é a inibição involuntária de enzimas de metabolização de droga humana como citocromo P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19 e CYP3A4 pelos agentes antifúngicos de azóis atualmente disponíveis como fluconazol e voriconazol. Acredita-se que esta inibi35 ção fora do alvo é causada principalmente pela ligação indiscriminada do atualmente utilizado 1 - (1,2,4-triazol) ao ferro no sítio ativo de CYP2C9, CYP2C19e CYP3A4. Outro exemplo disto é a dor nas articulações que tem sido observada em muitos ensaios clínicos de inibido10
15
20
25
30
res de metaloproteinase de matriz. Esta toxicidade é considerada como sendo relacionada com a inibição de metaloenzimas fora do alvo devido à indiscriminar a ligação do grupo de ácido hidroxâmico a zinco nos sítios ativos fora do alvo.
Portanto, a busca por grupos de ligação de metal que podem alcançar um melhor equilíbrio de potência e seletividade permanece sendo um importante objetivo e seria significativo na realização de agentes terapêuticos e métodos para responder às necessidades não satisfeitas atualmente no tratamento e prevenção de doenças, distúrbios e sintomas dos mesmos.
Os fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que atuam para proteger e curar plantas contra danos causados por fungos agricolamente relevantes. Geralmente, um único fungicida não é útil em todas as situações. Consequentemente, a pesquisa está em andamento para produzir fungicidas que podem ter um desempenho melhor, são mais fáceis de usar, e custam menos.
A presente divulgação diz respeito a compostos de Fórmula I, mostrados abaixo, e os seus derivados e seus usos como fungicidas. Os compostos da presente divulgação podem oferecer proteção contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromicetos e Oomicetos.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção é dirigida para compostos (por exemplo, qualquer um dos daqueles aqui delineados), métodos de atividade de modulação de metaloenzimas, e métodos de tratamento de doenças, distúrbios ou sintomas dos mesmos. Os métodos podem incluir os compostos aqui.
Um método para controlar uma doença induzida por patógeno em uma planta que está em risco de ficar doente a partir do patógeno compreendendo o contato de uma da planta e uma área adjacente à planta com uma composição de Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-drogas dos mesmos, em que:
MBG é opcionalmente tetrazolil substituído, opcionalmente triazolil substituído, opcionalmente oxazolil substituído, opcionalmente pirimidinil substituído, opcionalmente tiazolil substituído, ou opcionalmente pirazolil substituído;
R1 is H, halo, alquil or haloalquil;
R2 é H, halo, alquil ou haloalquil;
R3 é 1,1 ’-bifenil substituído com 4’-OCH2CF3 ou 4’-F, ou heteroaril, que pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5;
R4 é aril, heteroaril, alquil ou cicloalquil, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes R6; cada R5 é independentemente H, halo, aril opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R6, heteroaril, haloalquil, haloalcoxi, ciano, nitro, alquil, alcoxi, alquenil, haloalquenil, arilalquenil, alquinil, haloalquinil, alquilaril, arilalquinil, arilalquil, cicloalquil, halocicloalquil, tioalquil, SF3, SF6, SCN, SO2R7, C(0)alquil, C(O)OH, C(O)OaIquiI;
cada R6 é independentemente alquil, tioalquil, ciano, haloalquil, hidroxi, alcoxi, halo, haloalcoxi, -C(0)alquil, -C(O)OH, -C(O)OaIquiI, SF3, SF6, SCN, SO3H; e SO2R7;
R7 é independentemente alquil, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído;
R8 é H, -Si(R9)3, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(0)alquil opcionalmente substituído com amino;
R9 é independentemente alquil ou aril;
e em que R3 não é 2-piridil opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes
Rs!
Outros aspectos são um composto de fórmulas representadas aqui: em que R1 é fluoro; em que R2 é fluoro; em que R1 e R2 are fluoro;
em que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes R6; em que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes halos; em que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes fluo
ros;
em que R4 é 2,4-difluorofenil; em que R5 é halo;
em que R3 é heteroaril diferente de 2-piridil, opcionalmente substituído com 1, 2 ou
3 independentes R5;
em que pelo menos um R5 é halo; em que:
R1 é fluoro;
R2 é fluoro;
R4 é 2,4-difluorofenil; e
R3 é heteroaril diferente de 2-piridil, substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5; em que:
R1 é fluoro;
R2 é fluoro;
R4 é 2,4-difluorofenil; e
R3 é bicyclic heteroaril substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5; em que R3 é 2-quinolinil substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5; em que MBG é tetrazolil opcionalmente substituído ou triazolil opcionalmente substituído;
em que MBG é 1 H-tetrazol-1 -il, 2H-tetrazol-2-il, 4H-1,2,4-triazol-4-il, ou 1H-1,2,4- triazol-1-il;
em que MBG é 1 H-tetrazol-1-il, ou 2H-tetrazol-2-il;
em que MBG é 4H-1,2,4-triazol-4-il, ou 1H- 1,2,4-triazol- 1-il;
em que R3 é tienil, tiazolil, quinolinil, piridil, benzotiazolil, pirimidinil, quinoxalinil, pirazinil, ou piridiazinil, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5;
em que:
R1 é fluoro;
R2 é fluoro;
R4 é 2,4-difluorofenil; e
R3 é tienil, tiazolil, quinolinil, piridil, benzotiazolil, pirimidinil, quinoxalinil, pirazinil, ou piridiazinil, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5;
em que R3 é tienil, tiazolil, quinolinil, piridil, benzotiazolil, pirimidinil, quinoxalinil, pi
razinil, ou piridiazinil, cada um, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independent alquil, alquenil, alcoxi, halo, ciano, haloalquil, haloalcoxi, alquil substituído com halofenil, alquinil substituído com halofenil, ou fenil substituído com haloalquil, haloalcoxi, halo, ou ciano.
Os compostos aqui incluem aqueles em que o composto é identificado como atingindo afinidade, pelo menos em parte, por uma metaloenzima pela formação de um ou mais dos seguintes tipos de interações químicas ou ligações a um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações coordenadas covalentes, ligações iônicas, ligações pi, obrigações delta, ou interações de retroligação. Os compostos também podem atingir afinidade através de interações fracas com o metal, tais como interações de van der Waals, interações picatiônicas, interações pi-aniônicas, interações dipolo-dipolo, interações íon-dipolo. Em um aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através da fração 1-tetrazolil; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através do N2 da fração 1 -tetrazolil; em noutro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através do N3 da fração 1-tetrazolil; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através do N4 da fração 1-tetrazolil. Em um aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através da fração 4- triazolil; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através de N1 da fração 4-triazolil; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de ligação com o metal através do N2 da fração 4- tetrazolil.
Métodos para avaliação de interações de ligação metal-ligante são conhecidos na técnica, como exemplificado nas referências incluindo, por exemplo, “Principies of Bioinorganic Chemistry” by Lippard e Berg, University Science Books, (1994); “Mechanisms of Inorganic Reactions” by Basolo e Pearson, John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967); “Biological Inorganic Chemistry” by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valenti5 ne, University Science Books (2007); Xue et al. “Nature Chemical Biology”, vol. 4, no. 2, 107- 109 (2008).
Em certos casos, os compostos da invenção são selecionados a partir dos seguintes compostos de Fórmula I (e sais, solvatos, hidratos farmaceuticamente e agricolamente aceitáveis dos mesmos)
1-(5-Clorotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(1):
1-(4-Bromotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(2);
4-(2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propil)tiazol-4- il)benzonitrila (3);
1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-
ol (4);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(quinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (5);
1-(Benzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(7H-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(6);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(pirimidin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1-il) propan-2-ol (7); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-
il)propan-2-ol (8);
1-(6-Bromoquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-
ol (9);
1-(6-Cloroquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan
2-ol (10);
1-(6-Clorobenzo[c(]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (11);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(tiazol-2-il)propan-2-ol (12);
1 -(5-Bromotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol
(13);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(tiofen-2-il)propan-2-ol (14);
1-(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1-difluoro-2-(4-metoxifenil)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(15);
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-
ol (16); •
2-(2,4-DifluorofenN)-1,1-difluoro-1-(6-fluoroquinolin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-
ol(17);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-(trifluorometil)quinolin-2- il)propan-2-ol (18);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin
2-il)propan-2-ol (19);
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-(1 H-tetrazol
1-il)propan-2-ol (20);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometoxi)quinolin-2- il)propan-2-ol (21);
2-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (22);
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-
ol (23);
2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1 J-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-tetrazol-1-il)propil)quinoline-6-
carbonitrila (24);
1-(6-(Difluorometil)quinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (25);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(6-metilquinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-
ol (26);
1-(6-Bromobenzo[c(]tiazol-2-il)-2-(2>4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (27);
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-
ol (28);
1-(5,6-Dicloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-
il)propan-2-ol (29);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin
2-il)propan-2-ol (30);
1 -(5-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-
ol (31);
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol
(32);
1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1- il)propan-2-ol (33);
2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-cloroquinoxalin-2-il)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1
il)propan-2-ol (34);
1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4- il)propan-2-ol (35);
2-(2,4-DifIuorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1 -(6-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)piridin-3-il)propan-2-ol (36);
1-(7-Cloroisoquinolin-3-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan
2-ol (37);
1-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (38);
1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1Htetrazol-1-il)propan-2-ol (39);
1 -(5-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1H- tetrazol-1
il)propan-2-ol (40);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol (41);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1/-/-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometoxi)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol (42);
1 -(5-(4-Bromofenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (43);
2-(2,4-Difluorofenil)-1~(5-(3,4-difluorofenil)pirazin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (44);
1,1 -Difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirazin
2-il)propan-2-ol (45);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(5-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-3-( 1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (46);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (47);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-metoxifenil)pirazin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (48);
1-(5-Cloropirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(49);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)ethynil)pirazin-2-il)-3-(1 H
tetrazol-1-il)propan-2-ol (50);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol
2-il)propan-2-ol (51);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (52);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (53); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(6-(trifluorometoxi)quinoxalin
2-il)propan-2-ol (54);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-fluoroquinoxalin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan
2-ol (55);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(4-
(trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (56);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (57);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-(4-fluorofenil)piridazin-3-il)-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (58);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-vinilquinoxalin-2-il)propan-2-
ol (59);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,1'bifenil]-4-il)propan-2-ol (60);
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1 -(4'-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-3-(1 H-tetrazol-1
il)propan-2-ol (61).
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição agrícola que compreende o composto de Fórmula I e um carreador aceitável em agricultura.
Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmu
las deste documento, em que o composto inibe (ou é identificado para inibir ) a Ianosterol desmetilase (CYP51).
Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento, em que o composto é identificado como tendo uma faixa de atividade 25 contra um organismo alvo (por exemplo, concentração inibidora mínima de C. albicans (MIC) <0,25 microgramas por mililitro (pg/mL); concentração inibidora mínima de S. tritici (MIC) <0,5 microgramas por mililitro (pg/mL); por exemplo, concentração inibidora mínima de P. triticina (MIC) <0,5 microgramas por mililitro (pg/mL).
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Em outros aspectos, a invenção fornece um método de modulação de atividade de metaloenzima em um sujeito, compreendendo o contato do sujeito com um composto de Fórmula I, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular a atividade de metaloenzima.
Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que
sofre, ou está suscetível a um distúrbio ou doença relacionada com metaloenzima, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de Fórmula I.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que sofre, ou está suscetível a um distúrbio ou doença relacionada com metaloenzima, em que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para um distúrbio ou do5 ença relacionada com metaloenzima, compreendendo a administração ao dito sujeito com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I, de tal modo que dito sujeito é tratado para a dita doença.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que sofre, ou está suscetível a um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima, em que 10 o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima, compreendendo a administração ao dito sujeito com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I, tal que a atividade de metaloenzima em dito sujeito é modulada (por exemplo, infrarregulada, inibida).
Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é mediada por
qualquer um de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina-desaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase N, enzima conversora da angiotensina, aromatase (CYP19), calcineurina, carbamoil sintetase fosfato, família da anidrase carbônica, catecol-Ometil transferase, a família de ciclo-oxigenase, dihidropirimidina desidrogenase-1, DNA poli20 merase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato redutase, GABAaminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de desacetilase histona, integrase de HIV, transcriptase reverse de HIV-1, isoleucina de tRNA ligase, Ianosterol demetilase (CYP51), família das metaloproteases de matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutra, família da óxido nítrico sintase, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesterase V, oxi25 doredutase ferredoxina piruvato, peptidase renal, difosfato redutase ribonuclesídeo, tromboxano sintase (CYP5a), peroxidase da tiróide, tirosinase, urease, ou xantina oxidase.
Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é mediado por qualquer um de 1-desoxi-D-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (DXR), 17-alfa-hidroxilase (CYP17), aldosterona sintase (CYP11B2), aminopeptidase P, fator de antraz letal, arginase, 30 beta-lactamase, citocromo P450 2A6, D-Ala D-Ala-ligase, dopamina beta-hidroxilase, enzima conversora da endotelina-1, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, Ieucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesteraseVIl, relaxase, ácido retinóico hidroxilase (CYP26), enzima de conversão de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-(R-3- 35 hidroximiristoil))-N-acetilglucosamina desacetilase (LpxC), proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), ou vitamina D hidroxilase (CYP24).
Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é o câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa, doença metabólica, doença oftalmológica, sistema nervoso central (SNC), doença de urológica, ou doença gastrointestinal.
Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é o câncer da próstata, câncer da mama, doença inflamatória do intestino, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa, ou onicomicose.
Métodos delineados na presente invenção incluem aqueles em que o sujeito é identificado como com necessidade de um tratamento particular indicado. A identificação de um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um sujeito ou de um profissional de saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, uma opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável através de um teste ou método de diagnóstico).
Outro aspecto da invenção é uma composição compreendendo um composto de uma das fórmulas aqui (por exemplo, a Fórmula I) e um carreador aceitável em agricultura.
Outro aspecto da invenção é um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima em ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto deste documento com a planta.
Outro aspecto da invenção é um método de inibição da atividade de metaloenzima na ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto deste documento com a planta.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
A fim de que a invenção possa ser mais facilmente compreendida, certos termos são primeiramente definidos neste documento por conveniência.
Tal como usado neste documento, o termo "tratamento" de um distúrbio engloba prevenção, amenização, atenuação e/ou controle do distúrbio e/ou condições que podem 25 causar o distúrbio. Os termos "tratar" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou diminuir uma doença e/ou sintomas que a acompanham. Em conformidade com a presente invenção "tratamento" inclui prevenção, bloqueio, inibição, atenuação, a proteção contra, modulação, reversão dos efeitos de, e redução da ocorrência de, por exemplo, os efeitos prejudiciais de um distúrbio.
Tal como usado neste documento, "inibir" engloba prevenir, reduzir e travar a pro
gressão. Note-se que "inibição da enzima" (por exemplo, a inibição de metaloenzima) distingue-se e é descrita abaixo.
O termo "modular" refere-se a aumentos ou diminuições na atividade de uma enzima em resposta à exposição a um composto da invenção.
Os termos "isolado", "purificado", ou "biologicamente puro" referem-se ao material
que é substancialmente ou essencialmente livre de componentes que normalmente o acompanham, como encontrados em seu estado nativo. Pureza e homogeneidade são tipicamente determinadas utilizando técnicas de química analítica, tais como eletroforese em gel de poliacrilamida ou a cromatografia líquida de alta performance. Particularmente, em algumas modalidades o composto é pelo menos 85% puro, mais preferencialmente pelo menos 90% puro, mais preferencialmente pelo menos 95% puro, e mais preferencialmente pelo menos 99% puro.
O termo "administrar" ou "administração" inclui as vias de introdução do(s) composto (s) a um sujeito para realizar sua função pretendida. Exemplos de rotas de administração que podem ser utilizadas incluem a injeção (subcutânea, intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intratecal), tópica, por inalação, por via oral, retal e transdérmica.
O termo "quantidade eficaz" inclui uma quantidade eficaz, em dosagens e por perí
odos de tempo necessário, para atingir o resultado desejado. Uma quantidade eficaz do composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade e peso do sujeito, e a capacidade do composto para eliciar uma resposta desejada no sujeito. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ótima. Uma 15 quantidade eficaz é também uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais (por exemplo, os efeitos colaterais) do composto inibidor são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.
As frases "administração sistêmica", "administração de forma sistêmica", "administração periférica" e "administrada perifericamente" tal como usado neste documento significa a administração de um composto (s), droga ou outro material, tal que entra no sistema do paciente e, assim, é sujeito a um metabolismo e outros processos semelhantes.
O termo "quantidade terapeuticamente ou agricolamente eficaz" refere-se à quantidade do composto a ser administrada suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar, em certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (isto é, uma dosagem eficaz)
pode variar de cerca de 0,005 microgramas por quilograma (pg/kg) a cerca de 200 miligramas por quilograma (mg/kg), preferencialmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, mais preferencialmente cerca de 0,015 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de cerca de 1,0 pi30 comolar (pM) e cerca de 10 micromolar (μΜ). A pessoa versada na técnica apreciará que certos fatores podem influenciar a dosagem necessária para tratar eficazmente um sujeito, incluindo mas não limitados a gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, o estado geral de saúde e/ou a idade do sujeito, e outras doenças presentes. Além disso, o tratamento de um sujeito com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto 35 pode incluir um único tratamento, ou, preferencialmente, pode incluir uma série de tratamentos. Em um exemplo, um sujeito é tratado com um composto na faixa de entre cerca de 0,005 pg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia durante entre cerca de 1 a 10 semanas, preferencialmente entre cerca de 2 a 8 semana, mais preferencialmente entre cerca de 3 a 7 semanas, e ainda mais preferencialmente durante cerca de 4 semanas,
5, ou 6. Em outro exemplo, um sujeito pode ser tratado diariamente, durante vários anos, no contexto de uma condição ou doença crônica. Também será apreciado que a dosagem eficaz de um composto utilizado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo de um tratamento particular.
O termo "quiral" refere-se a moléculas que possuem a propriedade de não superimposabilidade do parceiro de imagem especular, enquanto que o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponíveis no seu parceiro de imagem especular.
O termo "diastereisômeros" refere-se a estereoisômeros com dois ou mais centros de assimetria e cujas moléculas não são imagens de especulares uma da outra.
O termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis de um do outro. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada de "mistura racêmica" ou um "racemato".
O termo "isômeros" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem no que diz respeito ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.
O termo "pró-droga" inclui compostos com porções que podem ser metabolizadas in vivo. Geralmente, os pró-fármacos são metabolizados in vivo por esterases ou por outros mecanismos para drogas ativas. Exemplos de pró-drogas e os seus usos são bem conhecidos na técnica (Ver, por exemplo., Berge et ai (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1-19). As pró-drogas podem ser preparadas in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou por reação separada do composto purificado na sua forma de ácido livre ou hidroxil com um agente de esterificação adequado. Os grupos hidroxil podem ser convertidos em ésteres através do tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de pródrogas incluem frações substituídas e não substituídas, frações de éster de alquila inferior ramificadas ou não ramificadas, (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), ésteres de alquil inferior de di-amino alquil inferior, (por exemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de alquil inferior acilamino (por exemplo, éster de acetiloximetil), ésteres de alquil inferior aciloxi (por exemplo, éster de pivaloiloximetila), ésteres de arila (fenil éster), ésteres de alquilo inferioraril (por exemplo, éster benzílico), aril substituído (por exemplo, com substituintes de metil, halo, ou metoxi) e ésteres de alquilo inferior-aril, amidas, amidas de alquil inferior, amidas de di-alquilo inferior, e hidroxi amidas. As frações de pró-droga preferidas são ésteres de ácido propiônico e ésteres de acila. Pró-drogas que são convertidas em formas ativas através de outros mecanismos in vivo estão também incluídas. Em aspectos, os compostos da invenção são pró-drogas de qualquer uma das fórmulas deste documento.
O termo "sujeito" refere-se aos animais, tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em certas modalidades, o sujeito é um humano.
Os termos "um, uns", "uma, umas" e "o, a, os, as" se referem a "uma ou mais", quando utilizados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, a referência a "uma amostra" inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto claramente indique o contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.
Através deste relatório descritivo e nas reivindicações, as palavras "compreendem", "compreendendo" e "compreende" são usadas em um sentido não exclusivo, salvo disposições em contrário.
Tal como usado neste documento, o termo "cerca de," quando se refere a um valor destina-se a englobar variações de, em algumas modalidades ± 20%, em algumas modalidades ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades ± 0,5%, e em algumas modalidades ± 0,1% a partir da quantidade especifica15 da, como tais variações são apropriadas para executar os métodos divulgados ou empregam as composições divulgadas.
O uso da palavra "inibidor" neste documento destina-se a significar uma molécula que exibe atividade de metaloenzima em um inibidor. Por "inibir" aqui é usado para diminuir a atividade de um metaloenzima, em comparação com a atividade de um metaloenzima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo "inibir" significa uma diminuição da atividade de metaloenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%. Em outras modalidades, inibir significa uma diminuição da atividade de metaloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75%, ou cerca de 75% a 100%. Em algumas modalidades, inibir significa uma diminuição da atividade de metaloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, uma diminuição da atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100%. Tais reduções podem ser medidas usando uma variedade de técnicas que seriam reconhecidas por uma pessoa versada na técnica. Os ensaios específicos para medir a atividade individual são descritos abaixo.
Além disso, os compostos da invenção incluem olefinas possuindo qualquer geometria de: “Z” refere-se ao que é referido como uma configuração "cis" (do mesmo lado) enquanto "E" refere-se ao que é referido como uma configuração "trans" (lado oposto). Com 35 relação à nomenclatura de um centro quiral, os termos configuração "d" e T são definidos pelas recomendações da IUPAC. Quanto ao uso dos termos, diastereisômero, racemato, epímero e enantiômero, estes serão usados no seu contexto normal para descrever a estereoquímica das preparações.
Tal como usadoo ao longo deste relatório descritivo, o termo ‘R’ refere-se ao grupo que consiste em Crs alquil, C3.8alquenill ou C3.8alquinil, a menos que indicado em contrário.
Tal como usado neste documento, o termo "alquil" refere-se a um grupode hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo "alquil inferior" refere-se a uma cadeia de C1-C6 alquil. Exemplos de grupos alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, terc-butil, e n-pentilo. Os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
O termo "alquenil" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
O termo "alquinil" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenil e um grupo alquinil, respectivamente, podem ser, opcionalmente, o ponto de fixação dos grupos alquenil ou alquinil.
O termo "alcoxi" se refere a um substituinte -OR.
Como usado aqui, o termo "halogênio" "hal" ou "halo" significa-F,-CI,-Br ou-l.
O termo "haloalcoxi" refere-se a um substituinte -OR em que R é completamente ou parcialmente substituído com Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação dos mesmos. Exemplos de grupos haloalcoxi incluem trifluorometoxi, e 2,2,2-trifluoroetoxi.
O termo "cicloalquil" refere-se a um hidrocarboneto monocíclico de 3-8 membros ou 25 sistema de anel bicíclico de 7-14 membros tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não aromático, em que o anel não aromático pode ter algum grau de insaturação. Grupos cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquil pode ser substituído por um substituinte. Os exemplos representativos de grupos ciclo30 alquil incluem ciclopropil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclobutil, ciclo-heptil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclo-hexenil, ciclohexadienil, e semelhantes.
O termo "aril" refere-se a um sistema de anel aromático de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os grupos aril podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo aril podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos aril incluem fenil, naftil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil, e semelhantes.
O termo "heteroaril" se refere a um sistema de anéis aromático monocíclico de 5-8 membros, bicíclico de 8 -12 membros, ou tricíclico de11-14 membros tendor 1-4 heteroátomos do anel se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, ditos heteroátomos selecionados dentre O, N ou S, e os átomos de anel remanescentes sendo carbonos (com átomos de hidrogênio adequados, a menos que indicado de outra 5 forma). Os grupos heteroaril podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroaril podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroaril incluem furanil, piridil, tienil, pirrolil, oxazolil, oxadiazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, quinolinil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, isoquinolinil, indazolil, e semelhantes.
O termo "heteroaril contendo nitrogênio" refere-se a um grupo heteroaril com 1-4
heteroátomos no anel de nitrogênio se monocíclico, 1-6 heteroátomos de nitrogênio do anel se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos de nitrogênio do anel se tricíclico.
O termo "heterocicloalquil" se refere a um sistema de anéis não aromático de 3-8 membros monociclo, de 7-12 membros bicíclico, ou de 10-14 membros tricíclicos compreen15 dendo 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, ditos heteroátomos selecionados de entre O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não aromático está completamente saturado. Grupos heterocicloalquil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou
4 átomos de cada anel de um grupo heterocicloalquil podem ser substituídos por um substituinte. Grupos heterocicloalquil representativos incluem piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiirenil, e semelhantes.
O termo "alquilamino" refere-se a um substituinte amino, que é adicionalmente substituído com um ou dois grupos alquil. O termo "aminoalquil" refere-se a um substituinte 25 alquil, que é adicionalmente substituído com um ou mais grupos amino. O termo "hidroxialquil" ou "hidroxilalquil" refere-se a um substituinte alquil, que é adicionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxil. A fração alquil ou aril de alquilamino, aminoalquil, mercaptoalquil, hidroxialquil, mercaptoalcoxi, sulfonilalquil, sulfonilaril, alquilcarbonil, e alquilcarboniIalquil pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes.
Ácidos e bases úteis nos métodos aqui são conhecidos na técnica. Os catalisado
res ácidos são qualquer produto químico ácido, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, itérbio triflato), na natureza. Ácidos são úteis tanto em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações quí35 micas. As bases são qualquer produto químico básico, que pode ser inorgânica (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. Bases são úteis tanto em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas.
Agentes alquilantes são quaisquer reagentes capazes de efetuar a alquilação do grupo funcional em causa (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, um átomo de nitrogênio de um grupo amino). Agentes alquilantes são conhecidos na técnica, incluindo os 5 nas referências aqui citadas, e incluem haletos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, brometo ou cloreto de benzila), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila), ou outras combinações de grupo alquil-grupo de saída conhecidos na técnica. Grupos de saída são quaisquer espécies estáveis que podem se separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, 10 incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidroxi, alcoxi (por exemplo,-OMe,-O-t-Bu), aníons aciloxi (por exemplo,-OAc1-OC (O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesil, tosil), acetamidas (por exemplo ,-NHC (O) Me), carbamatos (por exemplo, N(Me)C(O)Oi-Bu), fosfonatos (por exemplo,- OP(O)(OEt)2), água ou álcoois (condições próticos), e semelhantes.
Em certas modalidades, os substituintes em qualquer grupo (tais como, por exem
plo, alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, cicloalquil, heterocicloalquil) podem estar em qualquer átomo do grupo, em que qualquer grupo que pode ser substituído (tais como, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, cicloalquil, heterocicloalquil) pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituin20 tes (que podem ser os mesmos ou diferentes), cada um substituinte um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril, halogênio, haloalquil, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxil, hidroxilalquil, oxo (isto é, carbonil), carboxil, formil, alquilcarbonil, alquilcarbonilalquil, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonil, he25 teroariloxi, heteroariloxicarbonil, tio, mercapto, mercaptoalquil, arilsulfonil, amino, aminoalquil, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonil, ou aril substituído por arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonil, amido, alquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamil, tioureida, tiocianato, sulfoa30 mido, sulfonilalquil, sulfonilaril, mercaptoalcoxi, /V-hidroxiamidinil, ou AT-aril, Λ/”hidroxiamidinil.
Os compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos na técnica da síntese orgânica. Métodos para otimizar as condições de reação, se necessário minimizar a competição pelos produtos, são conhecidos na técnica. A otimização e aumento da reação 35 pode vantajosamente utilizar microreatores controlados por computadores e equipamentos de síntese paralela de alta velocidade (por exemplo,. Design e Optimization in Organic Synthesis, 2a Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jáhnisch, K. et ai, Angew. Chem. Int. Ed. EngL 2004, 43, 406; e suas referências). Protocolos e esquemas de reação adicionais podem ser determinados pelo versado na técnica na técnica através de uso de software de banco de dados de pesquisa de estrutura comercialmente disponíveis, por exemplo, SciFinder® (Chemical Abstracts Service (CAS®) division of the American Chemical 5 Society) e CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou busca por palavras-chave adequadas utilizando um instrumento de busca na Internet como o Google ® ou bancos de dados de palavras-chave, tais como banco de dados de texto do Escritório de Marcas e Patentes dos EUA.
Os compostos aqui podem também conter ligações (por exemplo, ligações carbonocarbono) em que a rotação da ligação é restrita a essa ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou dupla ligação. Assim, todos os isômeros cis/trans e EIZ são expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos aqui podem também ser representados em várias formas tautoméricas, em tais casos, a invenção expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos, embora apenas uma única forma tautomérica possa ser representada. Todas essas formas isoméricas de tais compostos são aqui expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas de cristal e polimorfos dos compostos aqui descritos são expressamente incluídas na presente invenção. Também são incorporados extratos e frações que compreendem compostos da invenção. O termo “isômeros” destina-se a incluir diastereoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotacionais, tautômeros, e semelhantes. Para os compostos que contenham um ou mais centros estereogêénicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enantiomericamente enriquecido, um racemato, ou uma mistura de diastereisômeros.
Os compostos enantiomericamente enriquecidos preferidos têm um excesso enantiomérico de 50% ou mais, mais preferencialmente, o composto tem um excesso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99% ou mais. Em modalidades preferidas, apenas um enantiômero um ou diastereisômero de um composto quiral da invenção é administrado a células ou de um sujeito.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de 30 fórmula I (ou de qualquer uma das fórmulas aqui) como aqui descrito. Outra modalidade é um método de fazer um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento utilizando qualquer uma, ou uma combinação de, reações delineadas no presente documento. O método pode incluir o uso de um ou mais intermediários ou reagentes químicos delineados aqui.
Métodos de Tratamento
Em um aspecto, a invenção fornece um método de modulação da atividade de metaloenzima de uma célula em um sujeito, compreendendo o contato do sujeito com um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I), em uma quantidade e sob condições suficientes para modular atividade de metaloenzima.
Em uma modalidade, a modulação é a inibição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que sofre, ou está suscetível a um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) ou composição farmacêutica ou agrícola das mesmas.
Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito 10 que sofre, ou está suscetível a um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima, em que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima, compreendendo a administração ao dito sujeito com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) ou composição farmacêutica ou agrícola do mesmo, 15 de tal modo que dito sujeito é tratado para o dito distúrbio.
Em certas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo, em que o distúrbio é o câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória ou doenças infecciosas. Em outras modalidades da doença, distúrbio ou sintoma do mesmo é a doença metabólica, doença oftalmológica, sistema nervoso central 20 (SNC), doença de urológicas, ou doença gastrointestinal. Em certas modalidades da doença é o câncer da próstata, câncer da mama, doença inflamatória do intestino, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa, e onicomicose.
Em certas modalidades, o sujeito é um mamífero, preferencialmente um primata ou
humano.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, em que a quantidade eficaz do composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) é como descrito acima.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) é administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intracerebroventricular, oralmente ou topicamente.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) é administrado isoladamente ou em combinação com uma ou mais outras terapêuticas. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, um agente antifúngico, um agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente antiangiogênese, agente citotóxico, um agente anti-proliferação, agente da doença metabólica, agente da doença oftalmológica, agente da doença do sistema nervoso central (SNC)1 agente da doença urológica, ou agente da doença gastrointestinal.
Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto tal como aqui descrito 5 (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas deste documento) na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima. Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto tal como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas deste documento) para o uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima. Outro objeto da presente invenção é o uso 10 de um composto tal como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas deste documento), na fabricação de uma composição agrícola para o uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença mediado por metaloenzima em estabelecimentos agrícolas ou agrária
Composições Farmacêuticas Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo
o composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo ainda um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade adicional, o agente 20 terapêutico adicional é um agente anticâncer, um agente antifúngico, um agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente antiangiogênese, agente citotóxico, um agente antiproliferação, agente da doença metabólica, agente da doença oftalmológica, agente da doença do sistema nervoso central (SNC), agente da doença urológica, ou agente da doença gastrointestinal.
Em um aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo uma quantidade eficaz
de um composto de qualquer uma das fórmulas deste documento (por exemplo, a Fórmula I), em forma de dosagem unitária, em conjunto com instruções para a administração do composto a um sujeito que sofre, ou está suscetível a uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima, incluindo o câncer, tumor sólido, doença cardiovascular, doença inflamatória, 30 doença infecciosa. Em outras modalidades a doença, distúrbio ou sintoma do mesmo é a doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença de urológica, ou doença gastrointestinal.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" é destinado a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicas, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem o sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino, ou de magnésio orgânico, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, fosfórico monohidrogenocarbônico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, iodídrico, ou ácidos fosforosos e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico,benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e semelhantes. Também estão incluídos os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucurônico ou galactunoricos e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et ai, J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição tanto de base quanto de ácido. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos dos versados na técnica são adequados para a presente invenção.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto original, de maneira convencional. A forma principal do composto difere das várias formas de sais em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas caso contrário os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os fins da presente invenção.
Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Além disso, as pró-drogas podem ser convertidas para os 30 compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas nos compostos da presente invenção, quando colocadas em um reservatório do sistema transdérmico com um reagente químico ou enzima adequada.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são destinadas a serem abrangidas pelo escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em várias formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
A invenção também fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma 5 quantidade eficaz de um composto aqui descrito e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é administrado ao sujeito utilizando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece a distribuição sustentada do composto a um sujeito durante pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro 10 semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ser administrada ao sujeito.
Os níveis de dosagem reais e curso de tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição, e modo de administração particular, sem ser tóxica (ou inaceitavelmente tóxica) para o paciente.
Em uso, pelo menos, um composto de acordo com a presente invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um sujeito com essa necessidade, em um carreador farmacêutico por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou injeção intracerebroventricular ou por administração oral ou aplicação tópica. Em conformidade com a 20 presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado individualmente ou em conjunção com um segundo terapêutico, diferente. Por "em conjunto com" quer-se dizer juntos, substancialmente simultaneamente ou seqüencialmente. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado de forma aguda. O composto da invenção pode, portanto, ser administrada durante um curto período de tratamento, tal como, por cerca de 1 dia a 25 cerca de 1 semana. Em uma outra modalidade, o composto da invenção pode ser administrado durante um longo período de tempo para melhorar doenças crônicas, tais como, por exemplo, durante cerca de uma semana a vários meses, dependendo da condição a ser tratada.
Por "quantidade farmaceuticamente eficaz" tal como usado neste documento quer30 se dizer uma quantidade de um composto da invenção, suficientemente elevada para modificar positivamente de forma significativa a condição a ser tratada, mas suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais graves (em uma razão de risco/benefício razoável), dentro do escopo do julgamento médico que trata. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção irá variar com o objetivo específico a ser alcançado, com a condi35 ção física e idade do paciente a ser tratado, a gravidade da doença subjacente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente e o composto específico empregado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção administrada a uma criança ou um recém-nascido será fornecelmente reduzida em conformidade com o julgamento médico. Aquantidade eficaz de um composto da invenção será, assim, a quantidade mínima que irá fornecer o efeito desejado.
Uma vantagem prática decisiva da presente invenção é que o composto pode ser
administrado de um modo conveniente tal como por rotas de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intracerebroventricular ou por aplicação tópica, tais como em cremes ou géis. Dependendo da rota de administração, os ingredientes ativos que compreendem um composto da invenção podem ser obrigados a ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais que podem 10 inativar o composto. A fim de administrar um composto da invenção por outra administração diferente da parentérica, o composto pode ser revestido por, ou administrado com, um material para evitar a inativação.
O composto pode ser administrado parentericamente ou intraperitonealmente. Dispersões podem também ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas, e em óleos.
Alguns exemplos de substâncias que podem servir como carreadores farmacêuticos são açúcares, tais como glicose, Iactose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata, celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilceIulose e acetatos de celulose em pó; tragancanto; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de cálcio, óleos vegetais, tais como óleos de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol, agar; ácidos algínicos; água isenta de pirogênios, salina isotônica, e solução tampão de fosfato; leite em pó desnatado, bem como outras substâncias não tóxicas compatíveis utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como a vitamina C, estrogênio e Echinacea, por exemplo. Os agentes umectantes e lubrificantes, tais como Iauril sulfato de sódio, bem como agentes corantes, agentes aromatizantes, lubrificantes, excipientes, agentes de comprimidos, estabilizantes, antioxidantes e conservantes, podem também estar presentes. Agentes de solubilização, incluindo, por exemplo, cremaforo, e beta-ciclodextrinas podem também utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção.
As composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da matéria em questão presentemente divulgada (ou pró-drogas dos mesmos) podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou processos de Iiofiliza35 ção. As composições podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizados farmaceuticamente.
As composições farmacêuticas da matéria em questão presentemente divulgada podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, injeção, nasal, transdérmica, re
tal, vaginal, e semelhantes, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões, e semelhantes.
Ad formulações sistêmicas incluem as projetadas para administração por injeção, por exemplo, subcutânea, intravenosa, intramuscular, injeção intratecal ou intraperitoneal, assim como as que foram projetadas para administração transdérmica, transmucosa, oral, ou pulmonar.
As preparações injetáveis úteis incluem suspensões estéreis, soluções ou emulsões do composto ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também po15 dem conter agentes de formulação, tais como suspensão, estabilização e/ou agente dispersante. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multidose) e pode conter conservantes adicionados.
Alternativamente, a formulação injectável pode ser fornecida na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo, mas não se limitado á água isenta de pirogênio estéril, tampão, solução de dextrose, e semelhantes, antes do uso. Para este fim, o(s) composto ativo pode ser seco por qualquer técnica conhecida do estado da técnica, tal como a liofilização, e reconstituição antes do uso.
Para administração transmucosal, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes Iigantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por e30 xemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio), ou agentes umectantes (por exemplo, Iauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, revestimentos com açúcares ou entéricos.
As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por e
xemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres 5 oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tampão, agentes conservantes, aromatizantes, corantes e adoçantes como apropriado.
As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar uma liberação controlada do composto ativo ou pró-droga, como é bem conhecido.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos
ou pastilhas formulados de uma maneira convencional.
Para rotas de administração retal e vaginal, o(s) composto ativo pode ser formulado como soluções (por enemas de retenção), supositórios, ou pomadas contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) com
posto ativo ou pró-fármaco(s) podem ser convenientemente administrados sob a forma de um spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizadores com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de 20 um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos de compostos de gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido.
Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para
administração nasal utilizando dispositivos de pulverização nasal comercialmente disponíveis inclui os seguintes ingredientes: composto ativo ou pró-fármaco (0,5-20 mg/mL), cloreto de benzalcônio (0,1-0,2 mg/mL); polissorbato 80 (Tween® 80; 0,5-5 mg/mL); carboximetilceIulose de sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/mL); feniletanol (1-4 mg/mL); e dextrose 30 (20-50 mg/mL). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar entre cerca de pH 5 a pH 7, com um pH de cerca de pH 5,5 sendo típico.
Para administração ocular, o(s) composto ativo(s) ou pró-fármaco(s) pode ser formulado como uma solução, emulsão, suspensão, e semelhantes, adequadas para administração ao olho. Uma variedade de veículos adequados para administração de compostos 35 para o olho é conhecida na técnica. Exemplos específicos não Iimitativos são descritos na Patente US 6.261.547; Patente US 6.197.934; Patente US 6.056.950; Patente US 5.800.807; Patente US 5.776,445; Patente US 5.698.219; Patente US 5.521.222; Patente US 5,403.841; Patente US 5.077.033; Patente US 4.882.150; e Patente US 4.738.851, cada uma das quais sendo aqui incorporada por referência na sua totalidade.
Para a distribução prolongada, o(s) composto ativo (s) ou pró-fármaco (s) podem ser formulados como uma preparação de depósito para administração por implante ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos adequados ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou derivados fracamente solúveis como, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alternativamente, os sistemas de distribuição transdérmica fabricados como um disco ou patch adesivo que libera lentamente o(s) composto ativo para absorção percutânea podem ser usados. Para este fim, os intensificadores de permeação podem ser usados para facilitar a penetração transdérmica do(s) composto ativo (s). Sistemas transdérmicos adequados são descritos em, por exemplo, Patente US 5,407.713; Patente US 5.352,456; Patente US 5.332.213; Patente US 5.336.168; Patente US 5.290.561; Patente US 5.254.346; Patente US 5.164.189 ; Patente US 5.163.899; Patente US 5.088.977; Patente US 5.087.240; Patente US 5.008.110; e Patente US 4.921,475, cada uma das quais sendo aqui incorporada por referência na sua totalidade. Alternativamente, outros sistemas de distribuição de produtos farmacêuticos podem ser empregados. Os Iipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de distribuição que podem ser utilizados para didtribuir composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s). Certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser empregados.
As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter um ou mais formas de dosagem unitárias contendo o(s) composto(s) ativo(s). A embalagem pode, por exemplo, compreender de folha de metal ou de plástico, tal como uma embalagem blister. A embalagem ou dispositivo distribuidor pode ser acompanhado por instruções para administração.
0(s) composto(s) ativo (s) ou pró-fármaco (s) do objeto presentemente divulgado, ou composições do mesmo, será geralmente utilizado em uma quantidade eficaz para atingir
o resultado pretendido, por exemplo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a 30 doença particular sendo tratada. 0(s) composto(s) pode ser administrado terapeuticamente para atingir o benefício terapêutico ou profilaticamente para atingir o benefício profilático. Por benefício terapêutico quer-se dizer a erradicação ou amenização da doença subjacente sendo tratada e/ou erradicação amenização de um ou mais dos sintomas associados com a doença subjacente de tal modo que o paciente relata uma melhoria na sensação ou condi35 ção, apesar de que o paciente pode ainda ser atingido com a doença subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de uma alergia fornece benefício terapêutico não apenas quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou amenizada, mas também quando o paciente apresenta uma diminuição na severidade ou na duração dos sintomas associados com a seqüência de alergia a exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto da asma inclui uma melhoria na respiração após o início de um ataque asmático, ou uma redução da frequência ou da gravidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico inclui também travar ou reduzir a progressão da doença, independentemente do fato de a melhoria ser realizada.
Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças descritas anteriormente. Um paciente em risco de desenvolver uma doença pode ser um paciente que tem características que colocam o paciente em um grupo designado de pacientes em risco, tal como definidos por um grupo ou profissional médico apropriado. Um paciente em risco pode também ser um paciente que está comumente ou rotineiramente em um ambiente onde o desenvolvimento da doença subjacente que pode ser tratada por administração de um inibidor de metaloenzima acordo com a invenção pode ocorrer. Em outras palavras, o paciente em risco é um que é comumente ou rotineiramente exposto a condições que causam doença ou enfermidade ou podem ser de expostos de forma aguda durante um tempo limitado. Alternativamente, a administração profilática pode ser aplicada a fim de evitar o início de sintomas em um paciente diagnosticado com o distúrbio subjacente.
A quantidade de composto administrado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, do modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a gravidade da indicação a ser tratada e da idade e do peso do paciente, da biodisponibilidade do composto ativo particular, e semelhantes. A determinação de uma dosagem eficaz está bem dentro das capacidades dos versados na técnica.
As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para o uso em animais pode ser formulada para atingir uma concentração sérica ou sanguínea circulante do composto ativo que é de, ou acima de, um IC50 do composto particular, como medido em um ensaio in vitro, tal como o MIC fúngico in vitro ou concentração fungicida mínima (MFC) e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. O cálculo das dosagens para alcançar as concentrações séricas ou sanguíneas circulantes, tendo em conta a biodisponibilidade do composto particular está bem dentro das capacidades dos versados na técnica. Para orientações, ver Fingl & Woodbury, “General Principies,” In: Goodman e Giiman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, pp. 1-46, 12° edição, McGraw-HiII Professional, e as referências citadas no mesmo, que são aqui incorporadas por referência.
As dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, tais como modelos animais. Os modelos animais úteis para testar a eficácia dos compostos para tratar ou prevenir várias doenças descritas acima são bem conhecidos na técnica.
As quantidades de dosagem serão tipicamente na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia, mas pode ser maior ou menor, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, da sua biodisponibilidade, do modo de administração, e de vários fatores discutidos acima. A quantidade de dosagem e intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer os níveis plasmáticos do(s) composto (s) que são suficientes para manter o efeito terapêutico ou profiláctico. Nos casos de administração local ou absorção seletiva, tais como a administração tópica local, a concentração local eficaz do(s) composto(s) ativo (s) não pode ser relacionada com a concentração de plasma. As pessoas versadas na técnica serão capazes de otimizar as doses eficazes locais sem experimentação indevida.
O(s) composto (s) pode ser administrado uma vez por dia, algumas vezes ou várias vezes por dia, ou até mesmo várias vezes por dia, dependendo, entre outras coisas, da indicação a ser tratada e do julgamento do médico que prescreve.
Preferencialmente, o(s) composto (s) irá fornecer o benefício terapêutico ou profiláctico, sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do(s) composto (s) pode ser determinada utilizando procedimentos farmacêuticos padrões. A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. O (s) compostos (s) que exibem índices terapêuticos elevados são os preferidos.
A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como um único grupo ou combinação dos grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas. A recitação de uma modalidade aqui inclui a modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.
Aplicações em Agricultura
Os compostos de Fórmula I podem ser formulados em sais de adição de ácido aceitáveis em agricultura. Por meio de um exemplo não limitativo, uma função amina pode formar sais com ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzóico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, ascórbico, glucónico, maleico, aspártico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, hidroximetanosulfonic, e ácidos hidroxietanossulfônico. Além disso, por meio de um exemplo não limitativo, uma função de ácido pode formar sais, incluindo os derivados de metais alcalinos terrosos ou de álcali e os derivados de amônia e aminas. Exemplos de catíons preferidos incluem sódio, potássio e magnésio.
Os compostos de Fórmula I podem ser formulados em derivados de sal. Por meio de um exemplo não limitativo, um derivado de sal pode ser preparado fazendo contatar uma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regenerada tratando o sal com uma solução aquosa diluída de base adequada tal como hidróxido de sódio aquoso diluído (NaOH)1 carbonato de potássio, amônia e 5 bicarbonato de sódio. Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida, tal como 2,4-D, se torna mais solúvel em água, convertendo-o no seu sal de dimetilamina. Os sais adequados incluem os derivados de metais alcalinos terrosos ou de álcali e os derivados de amônia e aminas. Os catíons preferidos incluem sódio, potássio, magnésio, e catíons de amínio de fórmula:
R1oR11R12R13N+
em que R10, R11, R12 e R131 cada um, independentemente representa hidrogênio C1-C12 alquil, C3-C12 alquenil ou C3-C12 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, C1-C4 alcoxi, CrC4 alquiltio ou fenil, desde que R10, R11, R12 e R13 sejam estericamente compatíveis. Adicionalmente, qualquer um entre 15 dois de R10, R11, R12 e R13 em conjunto, pode representar um radical alifático difuncional contendo de um a doze átomos de carbono e até dois átomos de oxigênio ou de enxofre. Os sais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados pelo tratamento de compostos de Fórmula I com um hidróxido de metal, tal como hidróxido de sódio, com uma amina, tal como amônia, trimetil -1 amina, dietanolamina, 2-metil tiopropilamina, bisallilamina, 2 butoxi -1 20 etil -> amina, morfolina, ciclododecilamina, ou benzilamina ou com um hidróxido de tetraalquilamônio, como hidróxido de tetrametilamônio ou hidróxido de colina. Sais de amina são muitas vezes as formas preferidas dos compostos de Fórmula I, porque eles são solúveis em água e são cedidos para a preparação de composições de herbicidas baseadas em água desejáveis.
Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados em métodos de
modulação da atividade de metaloenzima um micro-organismo em uma planta compreendendo o contato de um composto (ou composição) deste documento com a planta (por exemplo, sementes, plântulas, gramas, ervas daninhas, grãos,). Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola 30 (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) por administração do composto ou composição (por exemplo, por contato, aplicação, pulverização, atomização, polvilhação, etc) da planta, campo ou outra área agrícola em questão. A administração pode ser pré ou pós-emergência. A administração pode ser tanto como um regime de tratamento ou preventivo.
Um aspecto é um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio fúngico em
ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas deste documento com a planta. Outro aspecto é um método de tratamento ou prevenção do crescimento de fungos em ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas deste documento com a planta. Outro aspecto é um método de inibição de micro-organismos em ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas deste documento com a planta.
Os compostos e composições deste podem ser utilizados em métodos de prevenção ou controle de organismos doenças induzidas por patógenos sobre uma planta compreendendo o contato de um composto deste documento com a planta (por exemplo, sementes, plântulas, gramas, erva daninha, grãos) ou uma área adjacente à planta. Os compostos e 10 composições aqui podem ser usados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola por administração do composto ou composição (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) para a planta, campo ou outra área agrícola em questão. A administração pode ser quer de pré ou de pós-emergência. A administração pode ser ou como um regime de tratamento ou preventivo. Como tal, os compostos, composições e usos 15 agrícolas aqui incluem aplicações em gramado, relva, vegetação ornamental, em casa e jardim, fazenda, de escala, e pastagem. O agente patogênico pode ser qualquer de uma planta e incluem aqueles aqui delineados.
Uma modalidade da presente divulgação é um uso de um composto de Fórmula I, para a proteção de uma planta contra o ataque de um organismo fitopatogênicos ou o tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, compreendendo a aplicação de um composto de Fórmula I, ou uma composição compreendendo o composto para o solo, uma planta, uma parte de uma planta, folhagem, e/ou sementes.
Além disso, uma outra modalidade da presente divulgação é uma composição útil para proteger uma planta contra o ataque de um organismo fitopatogênico e/ou tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico que compreende um composto de Fórmula I e um material carreador fitologicamente aceitável.
Os compostos da presente divulgação podem ser aplicados por qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas, quer como os compostos ou como formulações que compreendem os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, sementes ou folhagem das plantas para o controle de vários fungos, sem danificar o valor comercial das plantas.
Os compostos desta invenção podem ser utilizados individualmentes ou em combinação com outros agentes ativos agricolamente. O uso dos compostos ou composições (e as composições) desta invenção podem ainda compreender um agente ativo adicional, tal como um fungicida de azol selecionado a partir epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol e propiconazol.
O uso dos compostos ou composições (e as composições) desta invenção pode ainda compreender um agente ativo adicional, tal como um fungicida de azol selecionado dentre o grupo trifloxistrobina, piraclostrobina, orisastrobina, fluoxastrobina e azoxistrobina.
Preferencialmente, os compostos da presente divulgação são aplicados sob a forma de uma formulação, compreendendo um ou mais dos compostos de Fórmula I com um 5 carreador agriculuturalmente ou fitologicamente aceitável. As composições que compreendem os compostos aqui podem ser empregadas, por exemplo, sob a forma de soluções aquosas diretamente pulverizáveis, pós, suspensões, também suspensões ou dispersões aquosas altamente concentradas, oleosas ou outras, emulsões, dispersões em óleo, pastas, pós, materiais para espalhamento ou grânulos, por meio de pulverização, atomização, polvi10 lhação, espalhamento ou vazamento.
A presente divulgação contempla todos os veículos, através do qual um ou mais dos compostos podem ser formulados para distribuição e uso como fungicida. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. As formas de uso aquosas podem ser preparadas a partir de concentrados de emulsão, suspensões, pastas, 15 pós molháveis ou granulados dispersíveis em água por adição de água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões em óleo, as substâncias, como tal ou dissolvidas em um óleo ou solvente, pode ser homogeneizada em água por meio de agente umectante, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsificante. No entanto, é também possível preparar concentrados compostos de substância ativa, agente umectante, agente de pegajosidade, dis20 persante ou emulsificante e, se apropriado, solvente ou óleo, e estes concentrados são adequados para a diluição com água.
Os pós molháveis, que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos de Fórmula I, um carreador inerte e surfactantes. A concentração do composto no pó molhável pode ser 25 de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó molhável, mais preferencialmente, cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações de pó molhável, os compostos podem ser combinados com qualquer sólido finamente dividido, tal como prophyllite, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas montmorilonita, terra de diato30 máceas, silicatos purificados ou semelhantes. Em tais operações, os surfactantes e carreadores finamente divididos são tipicamente misturados com o(s) composto (s) e moídos.
Os grânulos, por exemplo, grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados através da ligação dos ingredientes ativos (por exemplo, aqui compostos) para carreadores sólidos. Os carreadores sólidos são terras minerais 35 tais como sílicas, géis de sílica, silicatos, talco, caulin, calcário, cal, giz, fuste, loess, argila, dolomita, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, material sintético do solo, tais fertilizantes como sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pó de celulose ou outros suportes sólidos.
Os compostos desta invenção podem ser formulados como comprimidos comuns, 5 cápsulas, sólidos, líquidos, emulsões, suspensões, óleos, grânulos ou pós finos, que são adequados para administração a plantas, campos ou outras áreas agrícolas. Em modalidades preferidas, a preparação inclui entre 1 e 95% (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) do composto aqui em um carreador ou diluente. As composições delineadas na presente invenção incluem os compostos das fórmulas delineados aqui, 10 bem como agentes agrícolas adicionais se presentes, em quantidades eficazes para o controle (por exemplo, modulando, inibindo) uma doença ou distúrbio mediada agrícola por metaloenzima.
Em uma abordagem, um composto aqui é fornecido em uma formulação encapsuIada (líquida ou em pó). Materiais específicos adequados para o uso em materiais de cápsuIa incluem, mas não estão limitados a, partículas ou substratos porosos, tais como sílica, perlite, talco, argila, pirofilite, terra de diatomáceas, gelatina e géis, polímeros (por exemplo, poliureia, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas, ou celulose. Estes incluem, por exemplo, fibras ocas, tubos ocos ou tubos que liberam um composto especificado aqui através das paredes, tubos capilares que liberam o composto para fora de uma abertura no tubo, blocos poliméricos de formas diferentes, por exemplo, tiras, blocos, comprimidos, discos, que liberam o composto para fora da matriz de polímero, os sistemas de membrana que mantém o composto dentro de um recipiente impermeável e o liberam através de uma membrana permeável medida, e combinações dos anteriores. Exemplos de tais composições de dispensação são laminados de polímero, péletes de cloreto de polivinila, e microcapilares.
Os processos de encapsulamento são tipicamente classificados como químicos ou mecânicos. Exemplos de processos químicos para a encapsulação incluem, mas não estão limitados a, coacervação de complexo, incompatibilidade de polímero-polímero, polimerização interfacial em meios líquidos, polimerização in situ, secagem em líquidos, a gelificação 30 térmica e iônico em meios líquidos, dessolvatação em meios líquidos, processos químicos à base de amido, aprisionamento em ciclodextrinas, e formação de lipossomas. Exemplos de processos mecânicos para a encapsulação incluem, mas não estão limitados a, secagem por pulverização, resfriamrnto por pulverização, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, disco de rotação ou separação de suspensão de rotação, encapsulamento 35 de jato anelar, polimerização a gás-líquido ou interface de gás-sólido, evaporação do solvente, extrusão sob pressão ou pulverização em banho de extração com solvente.
As microcápsulas são também adequadas para a liberação em longo prazo do composto ativo aqui. As microcápsulas são pequenas partículas que contêm um material de núcleo ou ingrediente ativo rodeado por um revestimento ou invólucro. O tamanho da microcápsula varia tipicamente de 1 a 1000 microns com cápsulas menores do que 1 micron classificadas como nanocápsulas e cápsulas maiores do que 1000 microns como macrocápsu5 Ias. A carga do núcleo geralmente varia de 0,1 a 98 por cento em peso. As microcápsulas podem ter uma variedade de estruturas (núcleo/invólucro contínuo, multinuclear, ou monolítico) e têm formas irregulares ou geométricas.
Em uma outra abordagem, o composto aqui é fornecido em um sistema de distribuição à base de óleo. Substratos de liberação de óleo incluem vegetais e/ou óleos minerais. Em uma modalidade, o substrato também contém um agente ativo de superfície que rende a composição prontamente dispersável em água; tais agentes incluem agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, e semelhantes.
Os compostos da invenção também podem ser fornecidos como emulsões. As formulações de emulsão podem ser encontradas como água em óleo (w/o) ou de óleo em água 15 (o/w). O tamanho das gotas pode variar de escala nanométrica (dispersão coloidal) para várias centenas de microns. Uma variedade de surfactantes e espessantes é normalmente incorporada na formulação, para modificar o tamanho das gotículas, estabilizar a emulsão, e modificar a liberação.
Os concentrados emulsionáveis dos compostos de Fórmula I podem compreendem 20 uma concentração conveniente, tal como de cerca de 10 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte, que é ou um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos imiscíveis em água, e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo, para formar misturas de pulveri25 zação na forma de emulsões de óleo em água. Os solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções naftalênicas e olefínicas de elevado ponto de ebulição de petróleo, tais como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos podem também ser utilizados, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo os derivados de resina, cetonas alifáticas, tais como ciclo-hexanona, e álcoois complexos, tais como 2-etoxietanol.
Emulsificantes que podem ser vantajosamente empregados aqui podem ser pron
tamente determinados pelos versados na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos, ou uma mistura de dois ou mais agentes emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação dos concentrados emulsionáveis incluem os éteres de polialquileno glicol e produtos de condensação de alquil e 35 aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno, tais como os alquil fenóis etoxilados e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxialquileno. Os emulsificantes catiônicos incluem os compostos de amônio quaternário e sais de aminas graxas. Os emulsificantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos sulfônicos de alquilaril, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfatados e sais adequados de éter de poliglicólico de fosfatado.
Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados na preparação dos concentrados emulsionáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos tais como frações de xileno, propil benzeno; ou frações de naftaleno mistos, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tais como ftalato de dioctila; querosene; dialquil amidas de vários ácidos graxos, em particular as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol, tais como o n-butil éter, etil éter ou metil éter de dietileno glicol, metil éter de trietileno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbonetos, tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos, e semelhantes; óleos vegetais tais como óleo de soja, óleo de colza, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de tungue e semelhantes; ésteres de óleos vegetais acima; e semelhantes. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos podem também ser empregadas na preparação do concentrado emulsionável. Líquidos orgânicos incluem as frações de xileno, e propil benzeno, com xileno sendo o mais preferido, em alguns casos. Agentes de dispersão de ativos de superfície são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quantidade de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações podem também conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, os reguladores de crescimento de plantas e outros compostos biologicamente ativos utilizados na agricultura.
As suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos insolúveis em água de Fórmula I, dispersos em um veículo aquoso com uma concentração na 25 faixa de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. As suspensões são preparadas por moagem finamente de um ou mais dos compostos, e mistura vigorosamente do material do solo em um veículo constituído por água e surfactantes escolhidos a partir dos mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tais como sais inorgânicos e sintéticos ou gomas naturais, podem também ser adicionados 30 para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. É frequentemente mais eficaz moer e misturar, ao mesmo tempo preparando a mistura aquosa e homogeneização em um implemento tal como um moinho de areia, moinho de esferas, ou homogeneizador tipo pistão.
As emulsões aquosas compreendem emulsões de um ou mais ingredientes ativos pesticidamente insolúveis em água emulsificados em um veículo aquoso com uma concentração tipicamente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da emulsão aquosa. Se o ingrediente pesticidamente ativo é um sólido, ele deve ser dissolvido em um solvente imiscível em água adequado antes da preparação da emulsão aquosa. As emulsões são preparadas por emulsificação do ingrediente líquido pesticidamente ativo ou solução imiscível em água do mesmo em um meio aquoso tipicamente com a inclusão de surfactantes que auxiliam na formação e estabilização da emulsão como 5 descrito acima. Isto é frequentemente realizado com o auxílio de mistura vigorosa fornecida por misturadores ou homogeneizadores de alto cisalhamento.
Os compostos de Fórmula I também podem ser aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. As formulações granulares contêm geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso, com base no peso 10 total da formulação granular do(s) composto (s), disperso em um carreador inerte que consiste inteiramente ou em grande parte de material inerte grosseiramente dividido, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou substância similar de baixo custo. Tais formulações são normalmente preparadas por dissolução dos compostos em um solvente adequado e aplicação de um carreador granular que tenha sido pré-formado para o tamanho de partícula 15 apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente no qual o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações podem também ser preparadas fazendo uma massa ou pasta do carreador e do composto e do solvente, e esmagando e secando para obter a partícula granular desejada.
Alternativamente, os compostos da invenção podem também ser formulados em um comprimido sólido e compreendem (e preferencialmente consistem essencialmente em) um óleo, um material de proteína / carboidrato (preferencialmente à base de vegetais), um edulcorante e um ingrediente ativo útil na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio agrícola mediado por metaloenzima. Em uma modalidade, a invenção fornece um comprimido sólido e compreende (e preferencialmente consistem essencialmente em) de um óleo, um material de proteína / carboidrato (e preferencialmente à base de vegetais), um edulcorante e um ingrediente ativo (por exemplo, compostos aqui ou combinações ou seus derivados) úteis na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio agrícola mediado por metaloenzima. Os comprimidos contêm tipicamente cerca de 4-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um óleo (por exemplo, óleo de planta, tais como óleos de milho, de girassol, amendoim, oliva, semente de uva, de tungue, nabo, soja, algodão, noz, palma, amêndoa da terra, avelã, abacato, gergelim, croton tiglium, cacau, de linhaça, colza, e de canola e seus derivados hidrogenados; óleos derivados do petróleo (por exemplo, parafinas e geléia de petróleo), e outros hidrocarbonetos imiscíveis em água (por exemplo, parafinas). Os comprimidos contêm ainda de cerca de 5-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um material de carboidrato/proteína à base de vegetais. O material contém uma porção de carboidratos (por exemplo, grãos derivados de cereais, tais como trigo, cevada, centeio, aveia, milho, arroz, painço, sorgo, alpiste, trigo-mouro, alfafa, mielga, farinha de milho, farinha de soja, farelo de grãos, sêmea de trigo, sêmea grosseira de trigo, farinha de glúten de milho, farinha de algas, levedura seca, feijão, arroz) e uma porção de proteína.
Opcionalmente, vários excipientes e Iigantes podem ser utilizados a fim de auxiliar a distribuição do ingrediente ativo ou para fornecer uma estrutura apropriada para o comprimido. Excipientes e Iigantes preferidos incluem Iactose anidra, celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, carboximetilcelulose de sódio, etil celulose, hidroxipropil metil celulose e misturas dos mesmos.
Pós contendo os compostos de Fórmula I podem ser preparados misturando intimamente um ou mais dos compostos em forma de pó com um carreador agrícola de pó adequado, tal como, por exemplo, argila de caulin, terra rocha vulcânica, e semelhantes. Os pós podem conter adequadamente de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos, com base no peso total do pó.
As formulações podem adicionalmente conter surfactantes adjuvantes para intensificar a deposição, molhagem e penetração dos compostos sobre a cultura alvo e o organismo. Estes surfactantes adjuvantes podem, opcionalmente, ser empregados como um componente da formulação ou como uma mistura em tanque. A quantidade de surfactante adjuvante irá tipicamente variar de 0,01 a 1,0 por cento em volume, com base em um volume de pulverização da água, preferencialmente, 0,05 a 0,5 por cento do volume. Surfactantes adjuvantes adequados incluem, mas não estão limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois sintéticos ou naturais etoxilados, sais de ésteres ou ácidos sulfossuccínicos e organosiliconos etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de surfactantes com óleos minerais ou vegetais, concentrado de culturas de óleo (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); nonilfenol etoxilato; sal de amônio quaternário de benzilcocoalquildimetil; mistura de hidrocarbonetos de petróleo, ésteres de alquila, ácido orgânico, e surfactante aniônico; C9-C11 alquilpoliglicosídeo; álcool etoxilato fosfatado; álcool primário natural (C12- C16) etoxilado; copolímero em bloco EO-PO di-sec-butilfenol; capa de polissiloxano-metil; nonilfenol etoxilato + nitrato de amônio e ureia; óleo de semente metilada emulsificada; tridecil álcool (sintético) etoxilato (8EO); sebo amina etoxilato (15 EO); PEG (400) dioleato-99. As formulações podem também incluir emulsões de óleo-em-água, tais como as divulgadas no Pedido de Patente US No. de Série 11/495. 228, a divulgação do qual sendo expressamente incorporada por referência.
As formulações podem opcionalmente incluir combinações que contêm outros compostos de pesticidas. Tais compostos de pesticidas adicionais podem ser fungicidas, insecticidas, herbicidas, nematocidas, acaricidas, bactericidas e artropodicidas ou combinações dos mesmos, que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas para a atividade dos presentes compostos. Assim, em tais modalidades, o outro composto de pesticida é empregado como um agente tóxico suplementar para o mesmo ou para um uso de pesticida diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto de pesticida na combinação podem geralmente estar presente em uma razão de peso de 1:100 a 100:1.
Os compostos da presente divulgação também podem ser combinados com outros
fungicidas para formar misturas de fungicidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos de fungicidas da presente divulgação são frequentemente aplicados em conjunção com um ou mais outros fungicidas para controlar uma grande variedade de doenças indesejáveis. Quando usado em conjunção com outro(s) fungicida (s), os compostos presentemen10 te reivindicados podem ser formulados com o outro(s) fungicida (s), tanque misturado com o(s) outro(s) fungicida (s) ou aplicado seqüencialmente com o outro(s) fungicida (s). Tais outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8- hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, sal de benalaxil, benomil, bentiavalicarbe-isopropil, benzi15 laminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenil, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidina-S, bórax, mistura Bordeaux, boscalide, bromuconazol, bupirimato, polissulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamida, ciflufenami20 da, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomete, debacarb, diamônio etilenobis- (ditiocarbamato), diclofluanida, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, íon difenzoquat, diflumetorim, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazolM, dinobuton, dinocape, difenilamina, ditianona, dodemorfe, acetato de dodemorfe, dodine, base livre de dodine, edifenfos, enestrobina, epoxiconazol, etaboxama, etoxiquina, etridiazol, 25 famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenehexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenepropimorfe, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbama, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorfe, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpete, formaldeído, fosetil, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, 30 guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, o hexaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato iminoctadina, tris iminoctadina (albesilato), iodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, isoprotiolana, isopirazam, isotianil, laminarina, casugamicina, hidratado de casugamicina, metil- cresoxima, mancopper, mancozeb, mandipropamida, manebe, mefenoxame, mepani35 pirime, mepronil, meptil-dinocape, cloreto de mercúrio, óxido de mercúrio, cloreto mercuroso, metalaxil, metalaxil-M, metame, metame-amônio, metame-potássio, metame- sódio, metconazol, metasulfocarb, iodeto de metila, isotiocianato de metil, metirame, metominoestrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropil, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobina, oxadixil, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, penflufen, pentaclorofenol, Iaurato de pentaclorofenil, pentiopirad, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalida, picoxistrobi5 na, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potássio, sulfato de hidroxiquinolina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, cloridrato de propamocarb, propiconazol, propineba, proquinazida , protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifena, quintozeno, extrato de Reynoutria sachalinensis, sedaxane, siltiofame, si10 meconazol, 2-fenilfenoxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenoxido de sódio, espiroxamina, enxofre, óleos SYP-Z071, Z048-SYP, óleos de alcatrão, tebuconazol, tebufloquina e tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, metil tiofanato, tiram, tiadinil, metiltolclofos, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazoxida, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolina, zine15 be, zirame, zoxamida, Candida oieophiia, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil) -2 (metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3-dicloro-1 ,1,3,3- tetrafluoroacetona, 1-cloro-2 ,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2- imidazolin-1-il) etanol, 2,3-di-hidro-5-fenil-1,4-diti-ina 1,1,4,4-tetraóxido, acetato de 2- 20 metoxietilmercúrio, cloreto de 2- metoxietilmercúrio, silicato de 2- metoxietilmercúrio, 3-(4- clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil) fenil tiocianateme, ampropilfos, anilazina, azitiram, polissulfureto de bário, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacril; benzamacril-isobutil, benzamorfe, binapacril, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis (tributilestanho), butiobato, sulfato de cromato de zinco, cobre, cálcio, cádmio, carbamorfe, 25 CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, climbazol, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram, decafentin, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctona, dinosulfona, dinoterbona, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolona, EBP, ESBP, etaconazol, Etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, 30 hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzide, metazoxolona, methfuroxam, dicianodiamida metilmercúrio, metsulfovax, milneb, anidrido mucoclórico, miclozolina , A/-3,5-diclorofenil-succinimida, A/-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, Netilmercúrio-4-toluenosulfonanilida, níquel de bis (dimetilditiocarbamato), OCH, fenilmercúrio dimetilditiocarbamato, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, picolinamida UK-2A e os derivados 35 dos mesmos, protiocarb; cloridrato de protiocarb, piracarbolid, piridinitril, piroxiclor, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenphim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutil, triclamida, urbacid, e zarilamida, e quaisquer combinações dos mesmos.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo insecticidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas e bactericidas, ou combinações dos mesmos, que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonístico para a atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente divulgação podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma grande variedade de pragas indesejáveis. Quando usado em conjunto com outros pesticidas, os compostos presentemente reivindicados podem ser formulados com outro(s) pesticida(s), mistura no tanque com outro (s) pesticida (s) ou aplicada(s) seqüencialmente com o outro (s) pesticida(s). Insecticidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 1,2-dicloropropano abamectina, acefato, acetamiprid, acetion, acetoprol, acrinatrina, acrilonitril, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarbe, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfano, amiditiona, aminocarbe, amiton, oxalato de amiton, amitraz, anabasina, atidationa, azadiractina, azametifos, azinfosetil, azinfos-metil, azotoato, hexafluorossilicato de bário, bartrina, bendiocarbe, benfuracarbe, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistrifluron, bórax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromociclen, bromo-DDT, bromophos, bromophos-etil, bufencarbe, buprofezina, butacarbe, butatiofos, butocarboxima, butonato, butoxicarboxima, cadusafos, arsenato de cálcio, polissulfureto de cálcio, canfecloro, carbanolato, carbaril, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotion, carbossulfan, cartap, cloridrato de cartap, clorantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clordimeforme, cloridrato de clordimeforme, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, clorofórmio, cloropicrina, clorfoxima, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metil, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarsenito de cobre, arseniato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafós, coumitoato, crotamiton, crotoxifós, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofós, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, demetona, demetona-metil, demetona-S, demetona-S-metil, demetona-S, demetona-S-metil, demetona-S-metilsulfona, diafentiurom, dialifos, terra de diatomáceas, diazinon, dicapton, diclofention, diclorvos, dicresil, dicrotofos, diciclanil, dieldrina, diflubenzuron, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetana, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilana, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefurano, diofenolana, dioxabenzofós, dioxacarbe, dioxatíon, disulfoton, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC- amônio, DNOCpotássio, DNOC-sódio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosulfana, endotiona, endrian, EPN, epofenonano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarbe, etion, etiprol, metil-etoato, etoprofós, formato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famphur, fenamifós, fenazaflor, fenclorfós, fenetacarb, fenflutrina, feni5 trotiona, fenobucarbe, fenoxacrim, fenoxicarbe, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotiona, fentiona, etil-fentiona, fenvalerato, fipronii, flometoquina, flonicamid, flubendiamida, flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, flufenerima, flufenoxurona, flufenprox, flufiprol, flupiradifurona, fluvaiinato, fonofós, formetanato, cloridrato de formetanato, formotiona, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetilana, fospirato, fostietana, furatiocarbe, furetrin, gama10 cialotrina, gama-HCH, halfenprox, halofenozido, HCH, HEOD1 heptaclor, heptenofós, heterofós, hexaflumurona, HHDN, hidrametilnona, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarbe, iodometano, IPSP, isazofós, isobenzano, isocarbofós, isodrina, isofenfós, metil-isofenfós, isoprocarbe, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfós, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio ju15 venil III, kelevana, kinopreno, lambda-cialotrina, arseniato de chumbo, lepimectin, leptofos, lindano, lirinfós, lufenurona, litidationa, malationa, malonobeno, mazidox, mecarbame, mecarfona, menazona, meperflutrina, mefosfolana, cloreto mercuroso, mesulfenfós, metaflumizona, metacrifós, metamidofós, metidationa, metiocarbe, metocrotofós, metomil, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato, metilclorofórmio, cloreto de 20 metileno, metoflutrina, metolcarbe, metoxadiazona, mevinfós, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofós, monomehipo, monosultap, morfotiona, moxidectina, naftalofós, nalede, naftalina, nicotina, nifluridida, nitenpirama, nitiazina, nitrilacarbe, novalurona, noviflumurona, ometoato, oxamil, oxidemetona-metil, oxideprofós, oxidisulfotona, para-diclorobenzeno, parationa, parationa metílica, penflurona, penta25 clorofenol, permetrina, fenkapton, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmete, fosniclor, fosfamidona, fosfina, foxima, metil-foxima, pirimetafós, pirimicarbe, etil-pirimifós, metil-pirimifós, arsenito de potássio, tiocianato de potássio, ρρ'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofós, profenofós, profluralina, promacil, promecarbe, propafós, propetanfós, propoxur, protidationa, protiofós, protoato, protrifenbuta, piraclofós, pira30 fluprol, pirazofós, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalil, piridafentiona, pirifluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxif eno, quássia, quinalfós, quinalfós-metil, quinotiona, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadilla, schradan, selamectina, silafluofeno, sílica gel, arsenito de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, espinetorama, espinosade, espiromesifena , espiro35 tetramato, sulcofurona, sulcofurona de sódio, sulfluramida, sulfotep, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirimfós, teflubenzurona, teflutrina, temefós, TEPP, teralletrina, terbufós, tetracloroetano, Tetraclorvinfós, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta-cipermetrina, tiacloprida, tiametoxama, ticrofós, tiocarboxima, tiociclama, oxalato de tiociclama, tiodicarbe, tiofanox, tiometona, tiosultap, tiosultap-dissódico, tiosultap-monossódico, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofós, triclorfona, triclormetafós-3, tricloronat, tri5 fenofós, triflumurona, trimetacarbe, tripreno, vamidotiona, vaniliprol, XMC1 xililcarbe, zetacipermetrina, zolaprofós, e quaisquer combinações dos mesmos.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com os herbicidas que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonísticos para a atividade dos presentes compostos para 10 formar misturas pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente divulgação podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma grande variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos presentemente reivindicados podem ser formulados com o(s) herbicida (s), tanque de mistura com o(s) herbicida (s) ou aplicados seqüencialmente com o(s) 15 herbicida (s). Herbicidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP;
2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfeno, aclonifeno, acroleína, alaclor, allidoclor, alloxidim, álcool alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzina, amicarbazona, amidosulfurona, aminociclopiraclor, aminopiralida, metil-amiprofós, amitrol, sulfamato de amônio, anilofós, anisurona, asulam, 20 atratona, atrazina, azafenidina, azimsulfurona, aziprotrina, barbana, BCPC, beflubutamida, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurona, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclona, benzofenap, benzoflúor, benzoilprop, benztiazurona, biciclopirona, bifenox, bilanafós, bispiribac, bórax, bromacil, bromobonil, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinil, brompirazona, butaclor, butafenacil, butamifos, 25 butenaclor, butidazol, butiurona, butralina, butroxidim, buturona, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, cloreto de cálcio, cianamida cálcica, cambendiclor, carbasulama, carbetamida, carboxazol clorprocarbe, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifeno, clorambeno, cloranocril, clorazifop, clorazina, clorbromurona, clorbufamo, cloreturona, clorfenaco, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazona, clorimurona, clornitrofeno, cloropona, clortolurona, clo30 roxurona, cloroxinil, clorprofamo, clorsulfurona, clortal, clortiamid, cinidona-etil, cinmetilina, cinosulfurono, cisanilida, cletodimo, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralida, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurona, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclosulfamurona, cicloxidim, ciclurona, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimuron, dalapona, dazomete, dela35 clor, desmedifame, desmetrina, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatil, difenopentena, difenoxurona, difenzoquat, diflufenicano, diflufenzopir, dimefuroan, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimetenamid, dimetenamida-P, dimexano, dimidazona, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinosebe, dinoterbe, difenamid, dipropetrina, diquat, disul, ditiopir, diurona, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP1 eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralina, etametsulfurona, etidimurona, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxissulfurona, etinofeno, 5 etnipromid, etobenzanid, EXD1 fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenurona, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfurona, florasulame, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfurona, flucloralina, flufenaceto, flufenicana, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumicloraco, flumioxazina, flumipropina, fluometurona, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidino, fluoronitrofeno, 10 fluotiurona, flupoxam, flupropacil, flupropanato, flupirsulfurona, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfurona, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, herbicida glufosinato- P, glifosato, halosafeno, halosulfurona, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenzo, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazossulfurona, indanofan, indaziflam, iodobonil, iodome15 tano, iodossulfurona, iofensulfurona, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozina, isonorurona, isopolinato, isopropalina, isoproturona, isourona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofeno, lenacil, linuron, MAA1 MAMA, MCPA1 MCPA-tioetil, MCPB, mecoprope, P1 medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesossulfurona, mesotriona, metama, metamifop, metamitron, metazaclo20 ro, metazosulfurona, metflurazona, metabenztiazurona, metalpropalina, metazol, metiobencarb, metiozolina, metiuron, metometona, metoprotrina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildimrona, metobenzurona, metobromurona, metolaclor, metosulam, metoxurona, metribuzina, metsulfurona, molinato, monalida, monisourona, ácido monocloroacético, monolinurano, monurona, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburon, 25 nicosulfuron, nipiraclofeno, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazona, norurona, OCH, orbencarb, orto-diclorobenzeno, ortossulfamurona, orizalina, oxadiargil, oxadiazona, oxapirazon, oxasulfurona, oxaziclomefona, oxifluorfeno, paraflurona, paraquat, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisopham, fenemedifame, fenemedifame-etil, fenobenzuron, acetato de 30 fenilmercúrio, picloram, picolinafena, pinoxadeno, piperofós, arsenito de potássio, azida de potássio, cianeto de potássio, pretilaclor, primisulfurona, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralina, profoxidima, proglinazina, prometona, prometrina, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profame propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfurona, propizamida, prosulfalina, prosulfocarb, prosulfurona, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufena, 35 pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurona, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarbe, piriclor, piridafol, piridato, piriftalid, piriminobac, pirimisulfano, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamid, quizalofop, quizalofop-P, rodetanil, rimsulfurona, saflufenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, sidurona, simazina, simetona, simetrina, SMA, arsenito de sódio, azida de sódio, cloreto de sódio, sulcotriona, sulfallato, sulfentrazona, sulfometurona, sulfosulfurona, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiurona, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, terbu5 clor, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetraflurona, thenilclor, tiazafluron, tiazopir, tidiazimina, tidiazurona, tiencarbazona-metil, tifensulfurona, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezone, tralcoxidim, triafamone, tri-allato, triassulfurona, triaziflam, tribenurona, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfurona, trifluralina, triflusulfurona, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturona, tripropindana, tritac tritosulfurona, vernolato e xilaclor.
Outra modalidade da presente divulgação é um método para o controle ou a pre
venção do ataque de fungos. Este método compreende a aplicação ao solo, a planta, raízes, folhagem, sementes, ou local do fungo, ou para um local no qual a infestação deve ser impedida (por exemplo, aplicando às plantas de cereais), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I. Os compostos são adequados para o tra15 tamento de várias plantas em níveis fungicidas, enquanto exibindo fitotoxicidade reduzida. Os compostos podem ser úteis, em uma forma de protetor e/ou erradicante.
Os compostos foram verificados como tendo efeito fungicida significativo particularmente para o uso agrícola. Muitos dos compostos são particularmente eficazes para o uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas. Os benefícios adicionais podem incluir, mas 20 não estão limitados a, melhoria da saúde de uma planta, melhorar o rendimento de uma planta (por exemplo, biomassa aumentada e/ou teor aumentado de ingredientes valiosos); melhoria do vigor da planta (por exemplo, o crescimento melhorado da planta e/ou folhas mais verdes); melhoria da qualidade de uma planta (por exemplo, melhoria do teor ou da composição de certos ingredientes); e melhoria da tolerância ao estresse abiótico e/ou bióti25 co da planta.
As composições de Fórmula I podem ser eficazes contra doenças induzidas por patógenos onde o patógeno fúngico de planta pertence a pelo menos um gênero selecionado a partir de Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakopsora, Gymnosporangium, Hemiieia, Uromyces, Alternaria, Cercospora, Cladosporium, Cochliobo30 lus, Colletotrichum, Magnaporthe, Mycosphaerella, Phaeosphaeria, Pirenofora, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoctonia, Pseudocercosporella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonospora, Exserohilum, e Piricularia. Patógenos tais como Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidicola, Colletotrichum lagenarium, Puccinia 35 graminis f. sp. tritici, Puccinia recôndita tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis, e Mycosphaerella fijiensis podem ser controlados por composições de Fórmula I. Além disso, as composições de Fórmula I podem ser eficazes na prevenção ou controle de doenças incluindo: sarna de maçã, mancha salpicada de folha de trigo, mancha de folha de beterraba sacarina, mancha de folha de amendoim, antracnose do pepino, ferrugem de folha do trigo, oídio de uva, oídio de trigo, e sigatoka negra.
A invenção fornece kits para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios 5 de plantas ou agrícolas. Em uma modalidade, o kit inclui uma composição contendo uma quantidade eficaz de um composto aqui em uma forma adequada para a distribuição a um local da planta. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que contém um composto de Fórmula I; tais recipientes podem ser caixas, ampolas, garrafas, frascos, tubos, sacos, bolsas, pacotes de blister, ou outro recipiente apropriado forma conhecida na técnica. 10 Tais recipientes podem ser feitos de plástico, vidro, papel laminado, folha metálica, ou outros materiais adequados para a manutenção dos compostos.
Se desejado, o(s) composto (s) da invenção é fornecido juntamente com instruções para a administração a uma planta, campo ou outra área agrícola. As instruções devem geralmente incluir informação sobre o uso da composição para o tratamento ou prevenção de 15 uma doença ou distúrbio agrícola mediado por metaloenzima. Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos um dos seguintes: descrição do composto; esquema de dosagem e administração para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio agrícola mediado por metaloenzima; precauções; avisos; descrição de estudos de investigação, e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando 20 presente), ou como uma etiqueta aplicada ao recipiente, ou como uma folha separada, panfleto, cartão ou folder fornecido no, ou com o recipiente.
Os compostos da presente divulgação podem ser eficazes no uso com plantas em uma quantidade fitologicamente aceitável e inibidora de doença. O termo "quantidade inibidora de doença e fitologicamente aceitável" refere-se a uma quantidade de um composto 25 que mata ou inibe a doença de planta para a qual o controle é desejado, mas não é significativamente tóxica para a planta. Esta quantidade será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), com 1 a 500 ppm sendo preferido. A quantidade exata de um composto necessário varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação empregadada, o método de aplicação, a espécie de planta particular, as condições climáti30 cas, e semelhantes. Uma taxa de aplicação adequada é tipicamente na faixa de cerca de
0,10 a cerca de 4 libras/acre (cerca de 0,01 a 0,45 gramas por metro quadrado, g/m2).
Qualquer faixa ou valor desejado dado no presente documento pode ser ampliado ou alterado sem perder os efeitos pretendidos, como é evidente para o versado na técnica para uma compreensão dos ensinamentos deste documento.
Exemplos
A presente invenção irá agora ser demonstrada usando os exemplos específicos que não devem ser interpretados como limitativos. 10
Procedimentos Experimentais Gerais
As definições das variáveis nas estruturas nos esquemas aqui são condizentes com as das posições correspondentes nas fórmulas delineadas aqui.
Síntese de alvos de Alzol
Rs MBG'
5'-Rl R-2
O
^R3
R4 I
As sínteses de alvos de azol (fórmula I) podem ser realizadas usando a síntese de exemplo que é mostrada abaixo (Esquema 1). Uma ampla faixa de heterociclos pode ser preparada a partir de materiais de partida de halo-aromáticos funcionalizados (por exemplo, A). Para a finalidade deste exemplo, R4 é um grupo aril ainda substituído com R6. R3 pode ser parte de um sistema de anel bicíclico fundido ou não fundido.
Esquema 1
I. BrCR1R2CO2Et o R3-Br
Cu, DMSO
2. R4Br, w-BuLi
CH2N2
Et9O
B
R1 R2
R4
C
MBG/K2C03
EXEMPLO 1
NCS, cat HClO4
hexano ne
MBG
R8n RiR2
R3 R4
^Fórmula I
BrCF2CO2Et
S Cl PódeCu,DMSO SO
D
■oV>C1
F F E
;
72-BuLi, THF
F O
I Vcl CH2N2
S -*
F F Et2O
q \H-Tetrazole
Tetrazol K2CO3, DMF 1 -(5-Clorotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1H- tetrazol-1 -il)propan-2-ol
(1)
Para uma solução agitada de 2-iodotiofeno (2,5 gramas (g), 11,9 milimoles (mmol)) em n-hexano (25 mililitros (mL)) foi adicionado N-clorosuccinimida (NCS; 1,58 g, 11,9 mmol) 5 seguido por uma quantidade de catalisador (cat) de ácido perclórico (HCIO4) à temperatura ambiente (RT), e a agitação foi continuada durante 24 horas (h) à RT. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi lavado com água (H2O) e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4) e concentrado em vácuo para 'roduzir D (1,7 g, 6,9 mmol, 58%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,18 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 4,2 Hz, 1 H).
Para uma solução agitada de etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,6 mL, 13,9 mmol)
em dimetil sulfóxido (DMSO; 30 mL) foi adicionado pó de cobre (1,7 g, 27,9 mmol) à TA. Após agitação durante 1 h, à RT, 2-cloro-5-iodotiofeno D (1,7 g, 6,98 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 12 h à RT. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia em camada de estanho (TLC). A reacção foi extinta com solução saturada 15 (sat.) de cloreto de amônio (NH4CI) e extraída com diclorometano (CH2CI2; 3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 50 mL) e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual após purificação por cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc/hexano) produziu o composto E (0,65 g, 2,7 mmol, 38%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,19- 20 7,17 (m, 1H), 6,89 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2, 4-difluorobenzeno (0,3 mL, 2,7 mmol) em éter (Et2O, 20 ml) foi adicionado n-butilítio (n-BuLi, 1,6 M em hexano; 1,77 mL, 2,7 mmol) a 78 0C sob uma atmosfera inerte. Depois de ser agitada durante 15 minutos (min) a -78 °C, uma solução de composto E (0,65 g, 2,7 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionada à mistura 25 reacional, e a agitação foi continuada durante 1 h à temperatura de -78 0 Ce durante 1 h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi extinta com uma solução saturada de NH4CI e extraída com acetato de etila (EtOAc; 3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto o qual após purificação por 30 cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc/hexano) forneceu o composto F (0,5 g, 1,62 mmol, 60%) como um sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,90-7,79 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,04-6,86 (m, 3H).
Para uma solução agitada de F (0,5 g, 1,62 mmol) em Et2O (40 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [nitrosil metil ureia (NMU; 0,9 g) em hidróxido de potássio a 10% (KOH; 40 mL)], a 0 °C e a mistura reacional foi então aquecida até à RT. Após a agitação durante 2 h à RT, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc/hexano) para produzir epóxido G (0,3 g, 0,93 mmol, 57%) como um sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 7,34-7,27 (m, 1H), 7,09-6,75 (m, 4H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
2,98 (m, 1H).
Para uma solução agitada de 1H-tetrazol (0,039 g, 0,55 mmol) em N,N5 dimetilformamida (DMF; 5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (K2CO3; 0,064 g, 0,46 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio (N2). Após agitação durante 10 min à RT, epóxido G (0,15 g, 0,46 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi aquecida a 65 0C durante 8 h. A mistura reacional foi resfriada até RT, diluída com H2O (40 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas 10 foram lavadas com H2O (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc /hexano) para produzir 1 (30 mg, 0,13 mmol, 16%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,61 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,80-
6,74 (m, 3H), 5,60 ( d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 94,1%. MS (ESI): m/z 393 [M + 1].
Compostos 12 - 16 da Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições que o composto 1 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente (dados na Tabela 1)
EXEMPLO 2
F F
Λ HO N=^p I xL //
F
1 -(4-Bromotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 /-/-tetrazol-1 -il)propan-2-ol
(2)
Composto 2 foi sintetizado usando as mesmas condições que as do composto 1. Rendimento: 47% (0,022 g). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 08,73 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,84- 6,74 (m, 2H), 5,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,59 (br s, 1H), 5,19 (d, J = 15,0 Hz, 1H). HPLC: 96,6%. MS(ESI): m/z 438, 440 [(M++1)+2].
EXEMPLO 3
4-(2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)tiazol-4- il)benzonitrila (3)
Para uma suspensão de pó de cobre (1,04 g, 16,46 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,83 g, 9,0 mmol), e a mistura foi agitada por 1 h a RT. Em seguida, 2,4-dibromotiazol (1,0 g, 4,11 mmol) foi adicionado, e a agitação foi con5 tinuada por 16 h a RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso (aq) (15 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. A cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 6% de EtOAc/hexano produziu o éster (0,35 g, 1,22 mmol, 10 37%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 7,47 (s, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H), 1,41-
1,33 (m, 3H).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2, 4-difluorobenzeno (0,20 mL, 1,83 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado n-BuLi (solução 2,5 M em hexano; 0,7 mL, 1,83 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada por 30 min. O éster da etapa anterior (0,35 g, 1,22 mmol) em Et2O 15 (10 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 1 h a -70 0C. A temperatura foi elevada gradualmente para temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por mais 1 h. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NH4CI aq e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por 20 cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 4% de EtOAc/Hexano para produzir a cetona (0,13 g, 0,36 mmol, 30,09%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 08,10- 8,02 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,07-6,85 (m, 2H).
Para uma solução agitada de cetona (0,13 g, 0,36 mmol) em anidro Et2O (30 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [NMU (0,37 g) em KOH 10% (20 mL)] a 25 0 0C, e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. Após agitação por 1 h a RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 4% de EtOAc/Hexano para produzir o epóxido (0,13 g, 0,36 mmol, 74%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): D7,51-7,30 (m, 2H), 6,94-6,75 (m, 2H), 3,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,05-3,03 (m, 1H).
Para uma solução agitada de epóxido (0,1 g, 0,27 mmol) e ácido 4-
cianofenilborônico (0,059 g, 0,40 mmol) em tetrahidrofurano (THF)/H20 (20 mL, 2:1) foi adicionado K2CO3 (0,112 g, 0,81 mmol) a RT sob atmosfera inerte. Após purga com argônio por um período de 10 min, 1,1'-Bis(difenilfosphino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (Pd(dppf)2CI2; 0,049 g, 0,06 mmol) foi adicionado para a mistura reacional sob atmosfera de argônio. A 35 mistura resultante foi agitada por 16 h at 55 °C. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 6% de EtOAc/Hexano para produzir o produto acoplado (0,065 g, 0,16 mmol, 62%) como um sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,81-7,67 (m, 3H), 7,67-7,41 (m, 1H), 6,92-6,74 (m, 2H), 3,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,09-3,07 (m, 1H).
Para uma solução agitada do produto acoplado (0,065 g, 0,16 mmol) em DMF (2
mL) foi adicionado 1H-tetrazol (0,013 g, 0,19 mmol) seguido por K2CO3 (0,011 g, 0,08 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi agitada por 16 h a 70 °C. A mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o 10 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 30% de EtOAc/Hexano para produzir 3 (15 mg, 0,03 mmol, 19%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,71 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39- 7,35 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,67 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 15 5,24 (d, J= 14,5 Hz, 1H). HPLC: 95,8%. MS(ESI): m/z 461 [M++1],
EXEMPLO 4
1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 /-/-tetrazol-1 -il)propan-2-
ol (4)
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (3,14 g, 47,4 mmol) em DMSO (50
mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (4,99 g, 24,7 mmol) a RT sob atmosfera N2. Após agitação por 1 ha RT, 2-bromo-6-cloroquinolina (3,0 g, 12,3 mmol) foi então adicionado e a agitação foi continuada por um adicional de 16 h a RT. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NH4CI satd e extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL). As camadas 25 orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 3% de EtOAc/Hexano para produzir o etil éster 6-cloro-2- quinolinil (2,6 g, 9,12 mmol, 73%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,26 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 4,44-4,39 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 3H). MS(ESI): m/z 286 [M++1],
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,15 mL, 1,40 mmol) em Et2O (20 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexano; 0,87 mL, 1,40 mmol) a -70 0C sob atmosfera N2. Após ser agitado por 15 min a -70 °C, o éster (0,4 g, 1,40 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado para a mistura reacional a -70 °C. A mistura reacional foi agitada por 1 h a 0 °C, aquecida a RT e agitada por mais 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução de NH4CI satd e extraída com EtOAc (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, 5 secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 3% de EtOAc/Hexano para produzir a cetona correspondente (0,35 g, 0,98 mmol, 70%) como um líquido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,30-8,23 (m, 1H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,80- 6,76 (m, 1H). MS(ESI): m/z 354, 356 [(M++1 )+2].
Para uma solução agitada de cetona (0,35 g, 0,98 mmol) em Et2O (15 mL) foi adici
onado diazometano recentemente preparado [NMU (0,8 g) em KOH 10% (50 mL)] gota a gota a -5 0C e a mistura foi aquecida a RT. Após agitação por 1 h a RT, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (1-3% de EtOAc/Hexano como um gradiente) para produ15 zir o epóxido correspondente (0,14 g, 0,68 mmol, 39%) como semissólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 8,16-8,06 (m, 2H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 1H), 6,87-6,68 (m, 2H), 3,50 (d, J =5,2 Hz, 1H), 3,01 (brs, 1 H). MS(ESI): m/z 368 [M++1],
Para uma solução agitada de epóxido (0,14 g, 0,38 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (0,026 g, 0,38 mmol) seguido por K2CO3 (0,079 g, 0,57 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi agitada por 6 h a 70 0C. A mistura reacional foi resfriada to RT, diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 30% de EtOAc/Hexano para produzir 4 (0,085 g, 0,19 mmol, 51%) como um sólido branco e 1-(6-cloroquinolin-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2/-/-tetrazol-2-il)propan-2-ol (16; 0,04 g, 0,09 mmol, 24%) como sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): Π8.76 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,5 Hz1 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,78- 6,73 (m, 1H), 6,60- 6,57 (m, 1H), 5,64 (d, J = 14,5 Hz1 1H), 5,19 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,6%. MS(ESI): m/z 438 [M++1].
Racêmico de 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2/-/-tetrazol2-il)propan-2-ol (produto menor, 16): 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,41- 7,36 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81- 6,77 (m, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 5,85 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 97,8%. MS(ESI): m/z 438 [M++1 ].
Separação de 4 enantiômeross (+ e -)
Os enantiômeros de 4 foram separados por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) usando uma coluna CHIRALPAK IC® (250 x 4,6 mm, 5G) com fase móvel
(A) álcool n-hexano - (B) isopropil (IPA) (Isocrático A:B = 70:30) e taxa de fluxo 1,00 mL/min.
Diluente: IPA:Hexano (20:80)
Separação por HPLC preparativa quiral produziu 4-(-) ([a]D-7,5° (c = 0,1% em álcool metílico (CH3OH) e 4-(+) ([α]03,58° (c = 0,1% em CH3OH).
Compostos 17 - 33 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições que as do composto 4 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou intermediários preparados (dados na Tabela 1).
EXEMPLO 5
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(quinolin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il) propan-2-ol (5) Composto 5 foi preparado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2- bromoquinolina: 0,020 g isolado como um sólido creme. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): D8,78 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 5,68 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 14,0 Hz, 1H). HPLC: 97,65%. MS(ESI): m/z 404 [M++1].
EXEMPLO 6
1-(Benzo[c(]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(7/-/-tetrazol-1-il)propan-2-ol
(6)
Composto 6 foi preparado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2- bromobenzo[c/]tiazol: 0,027 g como um sólido castanho. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): C 8,75 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 96,1%. MS(ESI): m/z 410 [M++1].
EXEMPLO 7 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(pirimidin-2-il)-3-(1/-/-tetrazol-1-il) propan-2-ol (7) Composto 7 foi preparado usando as condições empregadas para 1 from 2- iodopirimidino: 0,007 g como um sólido castanho. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): □ 8,79 (d, J = 4,5 Hz1 2H), 8,73 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,8%. MS(ESI): m/z 355 [M++1].
EXEMPLO 8
2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1
il)propan-2-ol (8)
Composto 8 foi preparado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2- bromo-6-cloroquinolina e 1-bromo-2-fluoro-4-clorobenzeno: 0,021 g isolado como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,76 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, OH), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H),
5,64 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,4%. MS (ESI): m/z 456 [M++1].
Separação por HPLC preparativa quiral de Enantiômeros de 8 Os enantiômeros de 8 (150 mg, 0,33 mmol) foram separados por HPLC preparativa
usando uma coluna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5μ; fase móvel (A) n-hexano - (B) álcool etílico (A:B = 90:10) e taxa de fluxo 15 mL/min) para obter 8-(-) (30 mg, 0,066 mmol, 20%) como um sólido esbranquiçado.
Dados analíticos:
HPLC quiral: 99,88% ee, Rt = 20,29 min (Coluna CHIRALPAK IC®, 250 x 4,6 mm,
5D; fase móvel (A) n-hexano - (B) álcool etílico (A:B = 90:10); taxa de fluxo 1,00 mL/min). Rotação óptica [a]D25: -29,44° (c = 0,1% em CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,76 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =
9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, OH), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 12,0, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1Η). MS(ESI): m/z 454 [M+]. HPLC: 99,29%. EXEMPLO 9
1-(6-Bromoquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-
ol (9)
Composto 9 foi preparado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2,6- dibromoquinolina: 0,025 g isolado como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ (8,76 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 5,63 (d,J = 14,5 Hz, 1 H), 5,20 (d, J =14,5 Hz, 1H). HPLC: 93,3%. MS (ESI): m/z 482, 484 [M\ M++2],
Separação por HPLC preparativa quiral de Enântiômeros para 9-(+)
Os enantiômeros de 9 (150 mg, 0,31 mmol) foram separados por HPLC preparativa usando uma coluna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5Π) com fase móvel (A) /7-hexano - (B) [CH2CI2-álcool etílico (80:20)] (A:B = 75:25) e taxa de fluxo 12 mL/min para obter 9-(+) (30 mg, 0,062 mmol, 20%) como um sólido esbranquiçado.
Dados analíticos:
HPLC quiral: 99,90% ee, Rt = 21,25 min (Coluna CHIRALPAK IC®, 250 x 4,6 mm, 5D; fase móvel (A) n-hexano - (B) álcool etílico (A:B = 90:10); taxa de fluxo 1,00 mL/min). Rotação óptica [a]D25: +5,80° (c = 0,1 % em CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,76 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J =
9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (br s, OH), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 5,64 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,55%. MS(ESI): m/z 482 [M+].
EXEMPLO 10
1 -(6-Cloroquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)propan
2-ol (10)
Composto 10 foi sintetizado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2- bromo-6-cloroquinoxalina. 2-Bromo-6-cloroquinoxalino foi preparado da seguinte maneira. Uma mistura de 6-cloroquinoxalin-2(1H)-ona (1,0 g, 5,5 mmol) e tribrometo fosforoso (PBr3; 3,5 mL, 36,1 mmol) foi aquecida a 120 0C por 4 h. A massa reacional foi resfriada para RT, diluída com H2O fria e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo para conseguir o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com EtO5 Ac/hexano) para produzir 2-bromo-6-cloroquinoxalina (550 mg, 2,26 mmol, 42%) como um sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 8,86 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,75 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, H). MS (ESI): m/z 243 [M+].
Composto 10 (25 mg, 0,056 mmol, 26%) foi isolado como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 5,70 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 97,9%. MS (ESI): m/z 439 [M++1],
Separação por HPLC preparativa quiral de enântiômeros para 10-(~)
Os enantiômeros de 10 (70 mg, 0,16 mmol) foram separados por HPLC preparativa usando uma coluna a CHIRALPAK IA® (250 x 20 mm, 5D) com fase móvel (A) /7-hexano (B) álcool etílico (A:B = 70:30) e taxa de fluxo 15 mL/min para obter 10-(-) (20 mg, 0,046 mmol, 28%) como um sólido esbranquiçado.
Dados analíticos:
HPLC quiral: 99,68% ee, Rt = 10,31 min (coluna CHIRALPAK IA®, 250 x 4,6 mm, 20 5D; fase móvel (A) n-hexano - (B) álcool etílico (A:B = 85:15); taxa de fluxo: 1,00 mL/min). Rotação óptica [a]D25: -18,52° (c = 0,1% em CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,77 (s, OH), 5,71 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J= 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,06%. MS(ESI): m/z 439 [M+H]+.
Composto 34 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições que as do
composto 10 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente (dados na Tabela 1)·
EXEMPLO 11
F F
N
Cl
F
1 -(6-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1
il)propan-2-ol (11)
Composto 11 foi preparado usando as condições empregadas para 4 a partir de 2- bromo-6-clorobenzo[c/]tiazol: 0,017 g isolado como um sólido colorido cremoso. 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): □ 8,73 (s, 1 Η), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, I Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 Η), 7,39-7,34 (m, 1Η), 6,81-6,77 (m, 1Η), 6,71-6,68 (m, 1Η), 6,06 (s, 1Η), 5,70 (d, J =
14,5 Hz, 1Η), 5,20 (d,J = 14,5 Hz, 1Η). HPLC: 96,6%. MS (ESI): m/z 444 [M++1],
EXEMPLO 12 - Preparação de intermediários
I-A
2-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (I-A)
Para uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (10,0 g, 100 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foram adicionados trietilamina (Et3N; 27,8 mL, 200 mmol), cloreto de ptoluenosulfonila (19,1 g, 100 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridino 10 (DMAP; 10 mg) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada aquecer a RT e a agitação foi mantida por mais 5 h. A mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto H (25,0 g, 98,42 mmol; bruto) como um semissólido. 1H RMN (200 15 MHz, CDCI3): D7,81 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). MS(ESI): m/z 256 [M+2]+.
Para uma solução agitada de 6-hidroxiquinolina (2,0 g, 13,79 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados K2CO3 (5,71 g, 41,38 mmol) e composto H (7,01 g, 27,59 mmol) a RT. A temperatura reacional foi gradualmente aumentada para 80 °C, ponto em que a mistu20 ra reacional foi agitada por mais 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (30-35% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir o composto 25 I (2,7 g, 11,88 mmol, 86%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): p8,83 (dd, J= 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,05 (d, J= 3,0, 1H), 4,50 (q, J = 8,0 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 228 [M+H]+. Para uma solução agitada de I (0,6 g, 2,64 mmol) em EtOAc (25 mL) foi adicionado m- ácido cloroperoxibènzóico (m-CPBA; 1,14 g, 6,63 mmol) a RT e sob atmosfera inerte. Após conclusão da reação (6 h, monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de bicarbonato de sódio (NaHCO3) (30 mL) e extraída com EtO5 Ac (3 x 40 mL).
Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (75-85% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir o composto J (0,5 g, 2,06 mmol, 77,8%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): p8,73 (d, J = 10 9,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 8,2, 6,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 8,0 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 244 [M+H]\
Uma solução agitada de quinolina A/-óxido J (1,0 g, 4,11 mmol) em anidrido acético (Ac2O; 7 mL) foi aquecida a 130-140 °C por 5 h sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi 15 resfriada a RT, diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. Oxibrometo fosforoso (IN) (POBr3; 2,95 g, 10,28 mmol) foi misturado com o material bruto obtido e aquecido até 130-140 0C, e agitado por 4 h sob condições atmosféricas inertes. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura 20 reacional foi resfriada a RT, resfriada bruscamente com H2O gelada com gelo (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (10-15% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir 2-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (l-A; 0,55 g, 25 1,79 mmol, 43,7%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): D8,01 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 8,0 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 307 [M+H]+.
F3OX^ F3CON/^r^ F3COXt/^t^ Ac2O F3CO
w“CPBA POBr3
NH2
K
2-Bromo-6-(trifluorometoxi)quinolina (I-B)
Para uma solução agitada de 4-(trifluorometoxi)anilina (1,0 g, 5,6 mmol), sódio-3- nitrobenzeno sulfonato (1,89 g, 8,4 mmol), ácido bórico (0,55 g, 8,9 mmol) e sulfato de ferro (III) heptahidratado (FeS04*7H20; 0,31 g, 1,1 mmol) em glicerol (14 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (H2SO4; 3,4 mL) gota a gota a 0 oC. A mistura reacional foi gradual35 mente aquecida para 150 °C e agitada por 5 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi vertida em H2O gelada com gelo (100 mL), tornada básica com 50% de solução aq de hidróxido de sódio (NaOH) (10 mL) e extraída com Et2O (4 x 25 mL). A camada orgânica separada foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o bruto material. A purifica5 ção por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 12% de EtOAc/Hexano) produziu a quinolina K (0,95 g, 4,42 mmol, 79%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 8.96-8.94 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 214 [M+H]+.
adicionado m-CPBA (1,5 g, 8,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada a RT por 6 h. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica 15 gel (eluindo com 10% de CH3OH/CH2CI2 produziu L (0,72 g, 3,1 mmol, 70%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 8.82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H). MS (ESI):
aquecida a 130-140 °C por 5 h sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi resfriada a RT, diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. POBr3 (2,2 g, 7,7 mmol) foi adicionado para para o material bruto obtido, e a mistura foi aquecida a 130-140 °C por 4 h sob condições atmosféricas inertes. Após conclusão da 25 reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, resfriada bruscamente com H2O gelada com gelo (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10-15% de EtOAc/Hexanos) para produzir o composto I-B (0,55 g, 30 1,79 mmol, 43,7%) como um líquido incolor. 1H NMR.(200 MHz, CDCI3):ô 8.09 (d, J = 9,0
mL) foi adicionado CuCN (3,0 g, 33,6 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional
Para uma solução agitada de K (0,95 g, 4,40 mmol) em EtOAc (10 mL) a 0 0C foi
230 [M+H]+
Uma solução agitada de quinolina /V-óxido L (1,0 g, 4,3 mmol) em Ac2O (10 mL) foi
Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H). MS (ESI): 292 [M+H]+. foi gradualmente aquecida para 200 °C e agitado por 8 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT1 diluída com H2O gelada com gelo (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão 5 reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc/Hexano) produziu o composto I-C (1,25 g, 8,0 mmol, 83%) como sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 9.08-9.05 ( m, 1H) 8.25-8.19( m,3H), 7.86
Para uma solução agitada de quinolina-6-carbaldeído (200 mg, 1,27 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0 °C foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST; 0,2 mL, 1,53 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi deixada aquecer a RT e agitada por 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída 15 com CH2CI2 (20 mL) e então resfriada bruscamente com solução de satd NaHCO3 (40 mL). A camada orgânica separada foi lavada com gelada com gelo H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter I-D (100 mg, bruto) como um líquido amarelo. O produto foi caracterizado por espectroscopia de 1H RMN e diretamente tomados na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □□ 20 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48
(100 mL) foi adicionado bisulfato de sódio (NaHSO3; 25,2 g, 242,1 mmol) a RT, e a mistura foi agitada a temperatura de refluxo por 36 h. A solução resultante foi resfriada a RT, NaOH (9,7 g, 242,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a temperatura de refluxo por 8 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT e o pH foi ajustado para 7,0 com ácido clorídrico 6 Normal (N) (HCI). O precipitado foi filtrado,
(dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H). MS (ESI): 155 [M+Hf.
O
F F
I-D
10
6-(Difluorometil)quinolina (I-D)
(dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,84 (t, J f,h= 74,0 Hz, 1H). MS(ESI): 180[M+H]+.
NH2
Na0H/H20
NaHSO3
N
OH
CF3CH2OTs
H
M
I-E
25
5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)quinolina (I-E)
Para uma solução agitada de amina 5-aminoquinolina (5,0 g, 34,67 mmol) em H2O 10
15
20
25
lavado com H2O1 e seco sob alto vacuo para obter o álcool desejado M (3,2 g, 22,04 mmol, 64%) como sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,92 (s, 1H), 8,58 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz1 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,10 (br s, 1H). MS (ESI): m/z 146 [M+H]+.
Uma solução agitada de álcool M (3,2 g, 22,04 mmol), 2,2,2-trifluoroetil-4- metilbenzenosulfonato (5,6 g, 22,04 mmol) e K2CO3 (9,12 g, 66,08 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 120 °C sob uma atmosfera inerte. Após conclusão da reação (16 h, monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (30 mL) e então extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com a 3-8% EtOAc de gradiente em hexanos) forneceu o composto I-E (3,2 g, 14,08 mmol, 63,9%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57-4,52 (m, 2H). MS (ESI): m/z 228,0 [M+H]+.
F3C^OTs
H
Br F3C jj OTs
HO
F.C^O
K2CO3
DMF
Br
Bis(pinacolato)diboro Pd(dppf)2Cl2, KOAc
O
4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (I-F)
Para uma solução agitada de éster de boronato N (300 mg, 1,36 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (940 mg, 6,81 mmol) seguido por composto H (342 mg, 1,36 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para 120 0C e agitada por 24 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi deixada resfriar a RT e diluída com H2O (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 4% de EtOAc/Hexano) para produzir I-F (40 mg, 13,2 mmol, 9,7%) como um semissólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 07,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H).
I-F pode também ser sintetizado em um procedimento de duas etapas. Para uma solução agitada de p-bromo fenol (1,5 g, 8,67 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (6,0 g, 43,3 mmol) seguido por composto tosil H (2,2 g, 8,67 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para 110 0C por 4 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi deixada resfriar a RT, diluída 5 com H2O (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 3% de EtOAc/Hexano) para produzir O (1,7 g, 6,66 mmol, 76%) como semissólido. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 7,45-7,38 (m, 2H), 6,87-6,79 (m, 2H), 4,32 (q, J = 10 8,2 Hz, 2H).
Para uma solução agitada de O (0,5 g, 1,96 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado bis(pinacolato) diboro (0,54 g, 2,15 mmol) seguido por acetato de potássio (KOAc; 0,576 g, 5,88 mmol) a RT sob atmosfera inerte. Após purga com N2 por 10 min, Pd(dppf)2CI2 (72 mg, 0,09 mmol) foi adicionado para a mistura reacional sob atmosfera N2. A mistura foi 15 gradualmente aquecida para 110 0C e agitada por 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi dissolvido em H2O (100 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel 20 (eluindo com 3-4% de EtOAc/Hexano) para produzir I-F (0,28 g, 0,92 mmol, 47%) como um xarope amarelo. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): D7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 4,37 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H). EXEMPLO 13
Cl
BrCF2CO2Et
Cl
w-BuLi, Et2O
N Br Pó de cu, DMSO
F F
F F
P
Br
Cl
Cl
CH2N2
aqNH3
Et2O
DMF
F
R
F
Q
'Cl 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4- il)propan-2-ol (35)
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (2,6 g, 41,23 mmol) em DMSO (25 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (2,6 mL, 20,62 mmol) a RT sob atmosfera 5 N2. Após ser agitado por 1 h a RT, 2-bromo-6-cloroquinolina (2,5 g, 10,31 mmol) foi adicionado para a mistura reacional, e a agitação foi continuada por mais 16 h a RT. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI e extraída com EtOAc (2 * 200 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão redu10 zida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 3% de EtOAc/Hexano) produziu P (2,7 g, 9,47 mmol, 91%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 4,44-4,39 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 3H). MS(ESI): m/z 286 [M+1]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,6 mL, 4,89 mmol) em
Et2O (20 mL) foi adicionado /I-BuLi (2,5 M in hexano; 2 mL, 4,89 mmol) a -78 0C sob atmosfera N2. Após ser agitado por 15 min, éster P (0,7 g, 2,44 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI e extraída 20 com CH2CI2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir cetona Q (0,5 g, bruto). A mistura bruta foi tomada para a próxima etapa sem purificação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,30-8,23 (m, 1H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,80- 6,76 (m, 1H). MS(ESI): m/z 354 [M+1]+.
Para uma solução agitada de cetona Q (0,5 g, bruto) em Et2O (50 mL) foi adiciona
do diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (2 g) em 1:1 de mistura de solução 10% KOH (50 mL) e Et2O (50 mL) a -5 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH]. Após ser agitado por 1 h a RT, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o material bruto. O produto bruto 30 foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 1-3% de EtOAc/Hexano) para produzir o composto R (0,35 g, 0,95 mmol) como sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 08,16-8,06 (m, 2H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 1H), 6,87-6,68 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,03-3,01 (m, 1H). MS(ESI): m/z 368 [M+1] +
Para uma solução agitada de epóxido R (300 mg, 0,817 mmol) em DMF (5 mL) foi
adicionada ammonia aq. (NH3; 5 mL) a RT. A mistura reacional foi gradualmente aquecida até 80 0C e agitada por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi então lavada com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 3% CH3OH/CH2CI2) produziu a amina S (100 mg, 0,26 5 mmol, 31%) como um xarope, 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 8,14-8,01 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,58-7,45 (m, 2H), 6,82-6,70 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 14,0, 4,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J= 14,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 385 [M+1]+.
Para uma solução agitada de A/-formil hidrazina (16 mg, 0,26 mmol) em CH3OH (5 mL) foi adicionado trietil ortoformato (0,1 mL, 0,26 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mis10 tura reacional foi então aquecida a 80 0C por 3 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi resfriada a 40 0C, S (50 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 3 h a 80 0C. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 15 o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 7% CH3OH/CH2CI2) para produzir 35 (25 mg, 0,05 mmol, 44%) as colorless semi-solid. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,08 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 14,0 Hz, 1H). HPLC: 85,3%. MS(ESI): m/z 437 [M+1]+.
EXEMPLO 14
O
Dietil oxalato 'Br rt-BuLi, Et2O
Br
N
F. F
DAST
^O
O
N Br
O
N Br
U F.
Br
n-BuLi, Et2O
FF
I-F
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)piridin-3-il)propan-2-ol (36)
Para uma solução agitada de 2,5-dibromopiridino (5,0 g, 21,09 mmol) em Et2O (200 mL) foi adicionado n-BuLi (2,4 M in hexano; 10,5 mL, 25,3 mmol) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada por 1 h sob atmosfera inerte. Oxalato de dietila (4,0 mL, 25,3 mmol) foi 5 adicionado para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer a 0 0C e agitada por 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução de satd NH4CI e extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão 10 reduzida para obter to bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 8% de EtOAc/Hexano) para produzir o composto T (0,87 g, 3,37 mmol 16%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,09 (s, 1H),
8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 259,2 [M+H]+.
Para uma solução agitada de composto T (180 mg, 0,69 mmol) em CH2CI2 (10 mL)
foi adicionado DAST (140 mg, 0,87 mmol) a 0 0C sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT e agitada por 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (50 mL) e lavada com H2O gelada com gelo (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob 20 pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 6% de EtOAc/Hexano) produziu éster U (105 mg, 0,37 mmol, 54%) como um líquido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8.62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 282 [M+2]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,1 mL, 0,38 mmol) em
Et2O (5 mL) foi adicionado /7-BuLi (2,3 M in hexano; 0,16 mL, 0,38 mmol) a -78 0C, e a mistura reacional foi agitada por 30 min sob atmosfera inerte. A solução de éster U (90 mg, 0,32 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a reação foi 30 resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI, e a mistura reacional foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir cetona V (0,37 g, bruto). Este foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8.60[(s, 1H) 7,91-7,87 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 35 7,05-7,01 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H). MS(ESI): m/z 348 [M+H]+.
Para uma solução agitada de cetona V (80 mg, bruto) em Et2O (10 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (200 mg, 2,06 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (20 mL) e Et2O (20 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a -5 °C, e a mistura reacional foi agitada por 2 h. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT, e a agitação foi continuada por mais 16 h. Após consumo completo do material de parti5 da (por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para obter bruto epóxido W (54 mg). O produto bruto foi confirmado por análise de 1H-RMN e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,37 (s, 1H), 7,57- 7,52 (m, 2H), 7,28-7,2 (m, 1H), 6,87-6,78 (m, 2H), 3,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H). MS(ESI): m/z 364 [M+2]+.
Para uma solução agitada de epóxido W (120 mg, 0,33 mmol) em THF/H20 (20 mL,
8:2) foi adicionado K2CO3 (137 mg, 0,99 mmol) seguido por boronato I-F (110 mg, 0,363 mmol) a RT sob atmosfera inerte. Após purga com N2 por 45 min, Pd(dppf)2CI2 (12 mg, 0,016 mmol) foi adicionado para a mistura reacional sob uma atmosfera inerte, e a mistura resultante foi agitada a 70 0C por 2 h. Após consumo completo do material de partida (por 15 TLC), a mistura reacional foi deixada resfriar a RT, diluída com H2O (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 5-6% de EtOAc/Hexano) para produzir X (115 mg, 0,25 mmol, 75%) como um sólido branco. 1H RMN 20 ' (200 MHz, CDCI3): δ 8.63 .(s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 4,42 (q, J = 8,2 Hz, 2H),
3,32 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 2,98-2,97 (m, 1H). MS(ESI): m/z 456 [M-H]-.
Para uma solução agitada de epóxido X (115 mg, 0,25 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (28 mg, 0,37 mmol) seguido por K2CO3 (52 mg, 0,25 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi gradualmente aquecida até 65 0C e agitada por 20 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com H2O gelada com gelo (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi lavada com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 45% de EtOAc/Hexano) para produzir 36 (48 mg, 0,09 mmol, 36%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 5,73 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 4,35 (s, OH). HPLC: 96,1%. MS(ESI): m/z 528 [M+H]+.
EXEMPLO 15 NC NHHCl
NaCN, CH3OH C1
CN CN N^ (CH3)2SO4
CN CN N^CH3SO4
aqNH3
/ \
CN
AA CN
CuS04«5H20
Cl
r^V^CN
I cat TF A, PMBNH2
sCHO
AB
EtOH
NHPMB
TFA, CH2Cl2
NHo
NaNO2, HBr
BrCF2CO2Et Cu-Bronze, DMSO
10
«-BuLi, THF
CH2N2
Et9O
IH Tetrazol
N-N HOf/
N^
K2CO3, DMF
1 -(7-Cloroisoquinolin-3-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan
2-ol (37)
Para uma solução agitada de hidrocloreto de 2-(metilamino)acetonitrila (4,17 g, 39,13 mmol) em CH30H/H20 (45 mL, 2:1 v/v) foi adicionado NaCN (2,1 g, 42,68 mmol), e a mistura reacional foi mantida a RT por 5 min. Para a solução acima, 4-clorobenzaldeído (5,0 g, 35,56 mmol) em CH3OH (30 mL) foi adicionado lentamente gota a gota na mesma temperatura por 20 min, então a temperatura foi gradualmente aumentada para 70 0C e mantida por 8 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 20% de EtOAc/Hexanos), a reação foi resfriada bruscamente com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com H2O (25 mL), salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 15-20% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir Y (4,0 g, 18,21 mmol, 51%) como um xarope espesso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,47 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). MS (ESI): m/z 218 [M-H]’.
Uma mistura líquida de composto ciano Y (5,0 g, 22,76 mmol) em dimetilsulfato (8,6 mL, 91,04 mmol) foi aquecida a 120 0C sob condições inertes por 6 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de EtOAc/Hexanos), a mistura reacional foi resfriada a RT e diretamente tomada na próxima etapa sem qualquer purificação.
Para uma solução agitada de sal de sulfato de metila Z (5,0 g, bruto) em CH2CI2 (50
mL) foi adicionada solução aq de NH3 (40 mL) sob atmosfera inerte a -25 °C, e a mistura reacional foi mantida por 30 min sob as mesmas condições. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de EtOAc/Hexanos), a mistura reacional foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre 15 Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o bruto AA. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,67 (s, 1H), 7,43-7,42 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,30 (s, 6H). MS(ESI): m/z 234 [M+H]+.
O produto bruto obtido AA (~5,0 g) foi dissolvido em álcool etílico (EtOH; 40 mL), e a agitação foi mantida sob atmosfera inerte. Para esta solução agitada foi adicionado sulfato 20 de cobre (II) pentahidratado (CuS04*5H20; 7,5 g, 30,03 mmol) em H2O (40 mL) a RT, e a mistura foi brandamente aquecida a té refluxo por 30 min. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de EtOAc/Hexanos), a mistura reacional foi resfriada a RT e então filtrada. O filtrado foi extraído com CH2CI2 (2 x 70 mL); os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida 25 para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 15-20% EtOAc de gradiente em hexanos) produziu AB (1,2 g, 6,68 mmol, 29% de rendimento total a partir de Y em três etapas seqüenciais). 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): □ 10,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 4,23 (s, 2H). MS(ESI): m/z 178 [M-H]'.
Para uma solução agitada de benzaldeído AB (2,0 g, 11,13 mmol) em EtOH (25 30 mL) foram adicionados 4-metoxibenzilamina (PMBNH2; 1,91 g, 13,92 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético (TFA; 5 mol%) a RT, e a mistura foi gradualmente aquecida para temperatura de refluxo sob atmosfera inerte. Após conclusão da reação (8 h, monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido obtido foi submetido à cristalização (50% CH2CI2/pentano) para 35 produzir derivado de isoquinolina cristalina incolor AC (2,0 g, 6,69 mmol, 60%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3Η). MS(ESI): m/z 299 [M+Hf.
Para uma solução agitada do composto AC (2,0 g, 6,69 mmol) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionado TFA (20 mL) a RT e refluxada por 3 h sob condição inerte. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, resfriada brusca5 mente com solução satd de NaHCO3 (40 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 40 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados in vacuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com EtOAc/hexano) para produzir amina AD (1,11 g, 6,21 mmol, 93%) como um sólido amarelado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 10 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,48 (br s, 2H). MS(ESI): m/z 179 [M+H]+.
Para uma solução agitada de amina AD (1,0 g, 5,60 mmol) em 48% solução aq de ácido hidrobrômico (HBr) (4,8 mL) foi adicionado nitrito de sódio (NaNO2; 0,58 g, 8,40 mmol) em H2O (20 mL) gota a gota a 0 0C por 15 min, e a mistura reacional foi mantida na mesma temperatura por 1 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 40% de EtO15 Ac/Hexanos), a mistura reacional foi diluída com H2O (20 mL), tornada básica (pH 8-9) com solução aq de NaOH 2 N e então extraída com Et2O (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e evaporados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 5-10% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir o composto AE (0,3 g, 1,23 mmol, 22%) co20 mo um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,97 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 242 [M+].
Para uma suspensão agitada de Cobre-Bronze (1,52 g, 8,25 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,55 mL, 4,13 mmol) a RT. Após ser agitado a RT por 1 h, o composto AE (0,5 g, 2,06 mmol) foi adicionado pouco a pouco, e a 25 mistura foi agitada por 16 h sob atmosfera inerte. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução de satd NH4CI (50 mL), filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com CH2CI2 (3 x 50 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (elu30 indo com 5-10% EtOAc in hexanos) para produzir éster AF (0,25 g, 0,87 mmol, 42%) como um xarope espesso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): p9,20 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 286 [M+H]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (68 mg, 0,35 mmol) em Et2O (6 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexanos; 0,22 mL, 0,35 mmol) gota a gota a -78 0C sob atmosfera inerte, e a mistura foi agitada por 20 min. A solução de éster AF (100 mg, 0,35 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e agitação foi continuada na mesma temperatura por 1h e então a RT por 15 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI1 e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão redu5 zida para produzir cetona AG (100 mg, bruto). O material bruto foi tomado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 354 [M+H]\
Para uma solução agitada de cetona AG (500 mg, bruto) em Et2O (25 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (1,0 g, 9,71 mmol) em uma mistura de solução aq de KOH 10% (50 mL) e Et2O (25 mL) a 0 0C seguido 10 por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 °C, e a mistura reacional foi mantida a 0 0C-RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de EtOAc/Hexanos). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10-15% EtOAc de gradiente em hexanos) seguido por HPLC preparativa 15 para produzir o epóxido AH (70 mg, 0,19 mmol, 13% a partir de éster AF em duas etapas). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,21 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,26 (m, 1H), 6,79-6,62 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 3,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J= 5,0 Hz, 1H). HPLC: 99,9%. MS(ESI): m/z 368 [M+H]+.
Para uma solução agitada de epóxido AH (70 mg, 0,19 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado 1 H-tetrazol (20 mg, 0,28 mmol) seguido por K2CO3 (26,3 mg, 0,19 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 65 0C e agitada por 16 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi então diluída com H2O gelada com gelo e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 40-45% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir 37 (32 mg, 0,07 mmol, 38%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,08 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 5,62 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 5,13 (d,J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,9%. MS (ESI): m/z 438 [M+Hf.
EXEMPLO 16 Br^^N
H
POBr,
Βγ^_Ν BrCF2CO2Et
Br Cobrebronze5DMSO
AI
JXTf
tí-BuLí, Et2O
CH2N2
EtoO
F F
IH-Tetrazol
K2CO3, DMF
1-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1/-/-tetrazol-1- il)propan-2-ol (38)
Para 6-bromoquinoxalin-2(1H)-ona (250 mg, 1,11 mmol) foi adicionado POBr3 (500 5 mg, 2,61 mmol) a RT. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para 130 0C e agitada por 2 h. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a O °C, neutralizada com solução satd de NaHCO3 (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por 10 cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10% de EtOAc/Hexano) produziu o composto Al (160 mg, 0,55 mmol, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 8.84(s, 1H),.8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96-7,82 (m, 2H).
Para uma suspensão agitada de cobre-bronze (380 mg, 2,08 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,15 mL, 1,04 mmol) a RT, e a mistura 15 foi agitada por 1 h. A solução do composto Al (150 mg, 0,52 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionada para a mistura reacional, e a agitação foi continuada por mais 16 h a RT. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentra20 dos sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) produziu éster AJ (120 mg, 0,34 mmol, 69%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 8.84siQ8,34 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H)8,02-7,94 (m, 2Η), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2Η), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 331 [M]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,1 mL, 0,36 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M solução em hexano; 0,22 mL, 0,36 mmol) a -78 °C, 5 e a mistura foi agitada por 30 min sob atmosfera inerte. A solução de éster AJ (0,31 g, 0,94 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 5 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (40 mL), e a mistura reacional foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 10 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) produziu cetona AK (0,1 g, 0,65 mmol, 69%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): δ 9,31 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22-7,88 (m, 3H), 7,10-6,92 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H). MS(ESI): m/z 399 [M]+.
Para uma solução agitada de cetona AK (0,35 g, 0,87 mmol) em Et2O (15 mL) foi
adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (1,27 g, 12,5 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (10 mL) e Et2O (10 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 0C e agitado por 30 min. A mistura reacional foi deixada aquecer a RT, e a agitação foi continua20 da por mais 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10% de EtOAc/Hexano) produziu o epóxido AL (0,24 g, 0,74 mmol, 85%) como um xarope amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,99 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,96-7,85 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 25 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 414 [M+H]+.
Para uma solução agitada de epóxido AL (140 mg, 0,34 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (36 mg, 0,61 mmol) seguido por K2CO3 (56 mg, 0,45 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 65 0C 30 e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi diluída com H2O gelada com gelo (40 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 40% de EtOAc/Hexano) produziu 38 (30 mg, 35 0,06 mmol, 18,4%) como uma goma espessa incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06-7,93 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,67-
6,65 (m, 1H), 5,81 (s, OH), 5,72 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 96,5%. MS(ESI): m/z 485 [M+2]+.
EXEMPLO 17
-Br BrCF2P(O)(OEt)2 Bis(pinacolato)diboro
HOT^r F2HCO"
AM
BrCF2CO2Et
1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1Htetrazol-1-il)propan-2-ol (39)
Para uma solução agitada de 4-bromofenol (5 g, 28,90 mmol) em acetonitrila (350 mL) foi adicionado a solução de KOH (32,5 g, 580,35 mmol) em H2O (350 mL) a 0 0C, e a mistura foi mantida por 5 min. Para esta mistura, dietil (bromodifluorometil)fosfonato (9,25 mL, 52,02 mmol) foi adicionado lentamente na mesma temperatura durante 15 min (reação 10 exotérmica), e a mistura foi deixada em agitação a RT. Após ser agitada por 10 h a RT, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 5-10% EtOAc de gradiente em hexanos) produziu 15 AM (3,0 g, 13,45 mmol, 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,48 (t, JF-H= 74,0 Hz, 1H).
Para uma solução agitada de derivado de bromofenol AM (2,0 g, 8,97 mmol) em
1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (2,28 g, 8,97 mmol) e KOAc (2,64 g, 26,90 mmol) a RT sob atmosfera inerte, e a mistura foi degaseificada por 20 min por purga com argônio. Para esta solução, Pd(dppf)2CI2 (0,33 g, 0,45 mmol) foi adicionado, e a mistura foi degaseificada por mais 10 min. A mistura reacional foi então aquecida para 80 0C e agitada por 3 h a esta temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mis5 tura reacional foi então resfriada a RT e diluída com EtOAc (30 mL). A solução resultante foi filtrada através de um coxim de Celite®, e o filtrado foi então concentrado in vacuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 5-10% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir AN (1,72 g, 6,37 mmol, 71%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,54 (t, JF.H = 74,0 Hz, 1H), 10 1,34 (s, 12H).
Uma solução em agitação de 2,5-dibromopirazino (1,32 g, 5,55 mmol), boronato AN (1,5 g, 5,55 mmol) e K2CO3 (2,27 g, 16,45 mmol) em THF-H2O (4:1; 25 mL) a RT foi degaseificada por purga com argônio por 20 min. Para esta solução, Pd(dppf)2CI2 (0,4 g, 0,55 mmol) foi adicionado, e a mistura foi degaseificada ainda por 10 min. A mistura reacional 15 resultante foi mantida na mesma temperatura por 18 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto bruto. A purificação por cromatografia de colu20 na em sílica gel (eluindo com 5-10% EtOAc de gradiente em hexanos) produziu AO (0,9 g,
2,99 mmol, 54%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,58 (t, JF.H = 74,0 Hz, 1H).
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (770 mg, 12,12 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,77 mL, 6,0 mmol) a RT, e a mistura foi 25 agitada por 1 h. A solução do composto AO (900 mg, 2,99 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionada para a mistura reacional e a agitação foi continuada por mais 18 h a RT. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI e filtrada através de um coxim de Celite®. O coxim de Celite® foi lavado com CH2CI2 (3 x 50 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre 30 Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 8% EtOAc em hexanos) para produzir éster AP (600 mg, 1,74 mmol, 58%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,02 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,60 (t, JF.H = 73,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 345 [M+H]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-dif!uorobenzeno (196 mg, 1,01 mmol) em
Et2O (10 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos; 0,43 mL, 1,01 mmol) gota a gota a 78 0C sob atmosfera inerte, e a mistura foi agitada por 40 min. A solução de éster AP (350 mg, 1,01 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 10 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI1 e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 5 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir cetona AQ (350 mg, bruto). O produto bruto AQ foi confirmado por análise de 1H-RMN e foi tomado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,10 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,60 (t, JF.H =
73.0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 413 [M+H]+.
Para uma solução agitada de cetona AQ (350 mg, bruto) em Et2O (15 mL) foi adici
onado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (438 mg, 4,25 mmol) em uma mistura de solução aq de KOH 10% (50 mL) e Et2O (25 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 °C, e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura reacional resultante foi deixada em agitação a RT por 15 mais 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 15-20% EtOAc de gradiente em hexanos) produziu o epóxido AR (160 mg, 0,37 mmol, 37% a partir de éster AP em duas etapas). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J = 20 9,0 Hz, 2H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,60 (t, JF.H = 73,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J =
5.0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Para uma solução agitada de epóxido AR (160 mg, 0,37 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado 1 H-tetrazol (40 mg, 0,57 mmol) seguido por K2CO3 (52 mg, 0,37 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 25 65 0C e agitada por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi diluída com H2O gelada com gelo e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 45-50% EtOAc de gradiente em hexanos) para produzir 39 (60 mg, 0,12 mmol, 32%) 30 como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,89 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),
8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,75- 6,69 (m, 1H), 6,60 (t, Jf,h = 73,0 Hz, 1H), 6,01 (s, OH), 5,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J =
15.0 Hz, 1H). HPLC: 95,07%. MS(ESI): m/z 497 [M+H]+.
Compostos 40 - 48 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições que as do composto 39 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou intermediários preparados (dados na Tabela 1).
EXEMPLO 18 10
Separação por HPLC preparativa quiral de Enantiômeros de 42 Os enantiômeros de 42 (300 mg, 0,58 mmol) foram separados por HPLC preparativa usando uma coluna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5D) com fase móvel (A) n-hexano
(B) EtOH (A:B = 90:10) e taxa de fluxo 15 mL/min para obter 42(+) (90 mg, 0,17 mmol, 30%) como um sólido branco.
Dados analíticos:
HPLC quiral: 100% ee, Rt = 15,22 min (Coluna CHIRALPAK IC®, 250 x 4,6 mm, 5D; fase móvel (A) n-hexano - (B) EtOH (A:B = 90:10); taxa de fluxo: 1,00 mL/min). Rotação óptica [a]D25: +33,04° (c= 0,1% em CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,90 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 5,97 (s, OH), 5,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J =
15,0 Hz1 1H). HPLC: 99,78%. MS(ESI): m/z 515 [M+H]+.
EXEMPLO 19
bYi
BrCF2CO2Et
Pó de Cu, DMSO DMSO
n-BuLi, Et2O
Xr7
ClvvN. CH2N2 Ύ
-- N
EtoO
Tetrazol etrazole K2CO3, DMF
15
20
-N HO N' N
n=/F
F F
p 49
1 -(5-Cloropirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol
(49)
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (3,0 g, 46,51 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (4,7 g, 23,15 mmol) a RT, e a mistura foi agitada a RT por 1 h sob atmosfera inerte. A solução de 2-bromo-5-cloropirazino (3,0 g, 15,54 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionada para a mistura reacional, e a agitação foi continuada por mais 16 h a RT. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com solução aq de NH4CI (40 mL), filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com CH2CI2 (3 x 25 mL). O filtrado coletado foi lavado com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o 5 material bruto. Purificação por cromatografia de coluna (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) produziu éster AS (1,12 g, 4,73 mmol, 31%) como um líquido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,98 g, 5,08 mmol) em Et2O (20 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexano; 3,2 mL, 5,08 mmol) gota a gota a -78 10 °C, e a mistura foi agitada por 30 min. A solução de composto AS (0,6 g, 2,54 mmol) em Et2O (8 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 5 min. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secos sobre 15 Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir cetona AT (0,7 g, bruto), que foi tomada para a reação da próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H).
Para uma solução agitada de cetona AT (0,6 g, bruto) em Et2O (10 mL) foi adicio20 nado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (1,0 g, 9,70 mmol) em KOH aq 10% (50 mL) e Et2O (50 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 0C, e a agitação foi continuada por 30 min a 0 0C. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi concentrada sob pressão 25 reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) para produzir o epóxido AU (0,27 g, 0,84 mmol, 33% ao longo de duas etapas a partir de composto AS) como um semissólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,79-6,77 (m, 1H), 3,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Para uma solução agitada de epóxido AU (200 mg, 0,62 mmol) em DMF seco (6
mL) foram adicionados 1H-tetrazol (65 mg, 0,93 mmol) e K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 70 cC e agitada por 16 h. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos or35 gânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter a mistura bruta. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 45% de EtOAc/Hexano) para produzir 49 (15 mg, 0,038 mmol, 6,2%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 5,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,23 (s, OH), 5,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H). HPLC: 95,27%. MS(ESI): m/z 390[M+2]+.
EXEMPLO 20
3
Pdt(TPP)2Cl2] Et3N, CuI
AU
I//-TetrazoTetrazol K2CO3, DMF
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3-(1/-/-tetrazol
1-il)propan-2-ol (50) e 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3- (2/-/-tetrazol-2-il)propan-2-ol (51)
Para uma solução agitada de epóxido AU (94 mg, 0,29 mmol), 1 -etinil-4-
fluorobenzeno (57 mg, 0,47 mmol), Et3N (0,1 mL, 0,72 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (Cul; 3 mg, 0,015 mmol) a RT. Após purga com gás inerte por 10 min, diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll) (Pd (PPh3)2CI2; 10,4 mg, 0,15 mmol) foi adicionado para a mistura reacional sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi gradualmente aquecida até 15 70 0C e agitada por 3 h. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com EtOAc (4x15 mL). O filtrado foi lavado com H2O (50 mL), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) para produzir o composto AV (40 mg, 0,099 mmol, 33%) como um sólido 20 amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,74 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Para uma solução agitada de epóxido AV (260 mg, 0,65 mmol) em DMF seco (10 mL) foram adicionados seqüencialmente K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol) e 1H-tetrazol (70 mg, 25 0,97 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional foi gradualmente aquecida até 65 0C e agitada por 16 h. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel produziu 51 (15 mg, 0,03 mmol, 4,6%) (eluindo com 25% de EtOAc/Hexano) como um sólido esbranquiçado e 50 (30 mg, 0,06 mmol, 9,2%) (eluindo com 35% de EtOAc/Hexano) como um sólido marrom claro. 50l1H RMN (500 MHz, CDCI3): Π 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 5 1H), 7,63-7,60 (dd, J= 13,5, 7,5 Hz, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 5,64 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,61 (s, OH), 5,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 93,5%. MS(ESI): m/z 472 [M-H]'. 51; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,02 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,10 (s, OH).
HPLC: 98,3%. MS(ESI): m/z 472 [M-H]'.
EXEMPLO 21
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-( 1 W-tetrazol-1 il)propan-2-ol (52)
Para uma solução agitada de 50 (25 mg, 0,053 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicio
nado paládio sobre carbono 10% (Pd/C; 5 mg) sob atmosfera inerte, e a mistura foi agitada a RT por 2 h sob atmosfera de H2 (pressão de balão). Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com EtOAc (3x10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o material 20 bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc/Hexano) produziu 52 (22 mg, 0,046 mmol, 88%) como um semissólido marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,72 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,08 (s, OH), 5,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H). HPLC: 25 88,8%. MS (ESI): m/z 477 [M+H]+.
EXEMPLO 22
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (53) Para uma solução agitada de 51 (30 mg, 0,063 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd/C 10% (6 mg) sob atmosfera inerte, e a mistura foi agitada a RT por 2 h sob atmosfera de H2 (pressão de balão). Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com EtOAc (3x10 mL). O fil5 trado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 53 (23 mg, 0,05 mmol, 76%) como um semissólido marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,95 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,34 (d,J = 14,5 Hz, 1H), 5,32 (s, OH), 3,15 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H). HPLC: 91,7%. MS(ESI): m/z 477 [M+Hf.
EXEMPLO 23
H
|^γΝ°2 10% Pd/C J^Ynh2 Ácido 2-oxoacético
F3CO^^NH2 EtOH F3CO^^NH2
AW AX
:
N^Br
POBr3 fy Y
F3CO"^^t
N AY
ft-BuLi, THF
BrCF2CO2Et Pó de Cu, DMSO
F3CO
CH2N2
Et9O
N
F F
N O.
O
AZ
OCF^
Sal de na de Tetrazol
DMF
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 W-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometoxi)quinoxalin2-il)propan-2-ol (54)
Para uma solução agitada de 2-nitro-5-(trifluorometoxi) anilina (5,0 g, 22,5 mmol) 15 em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C 10% (1,2 g) sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi agitada por 16 h a RT sob atmosfera de H2. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi filtrada através de um coxim de Celite® e lavada com EtOAc (3 x 50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto AW (4,0 g, 20,83 mmol, 93%) como um xarope laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-Of6): □ 6,50-6,45 (m, 2Η), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76-4,75 (br s, 4H). MS(ESI): m/z 194 [M+2]+.
Para uma solução agitada do composto AW (4,0 g, 20,83 mmol) em CH3OH (40 mL) foi adicionado ácido 2-oxoacético (2,3 mL, 20,83 mmol) a 0 °C. A mistura reacional re5 sultante foi deixada aquecer a RT e agitada por 24 h. Após o consumo de material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e agitada por 5 min. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com H2O (3 x 50 mL). O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc/Hexano) para produzir o composto AX (1,4 g, 6,08 mmol, 29,8%) como sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO10 de): δ 12,6 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz1 1H). MS(ESI): m/z 230 [M+H]\
Para o composto AX (0,85 g, 3,69 mmol) foi adicionado POBr3 (2,1 g, 7,34 mmol) a RT. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para 130 0C e agitada por 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluí15 da com H2O gelada com gelo (30 mL), tornada básica (pH ~8) usando solução satd de NaHCO3 (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 2% de EtOAc/Hexano) produiu o composto AY (0,65 g, 2,22 mmol, 65%) 20 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 295,9 [M+2]+.
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (0,56 g, 0,89 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (0,9 g, 4,45 mmol), e a mistura foi agitada a RT por 1 h. Para a mistura reacional resultante foi adicionado o composto AY (0,65 g, 2,22 25 mmol), e a agitação foi continuada por 16 h a RT. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (elu30 indo com 2% de EtOAc/Hexano) para produzir o éster AZ (0,55 g, 1,63 mmol, 73,6%) como um xarope amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,26 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,5 Hz,
1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,42 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,27 mL, 2,45 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexano; 1,5 mL, 2,45 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada por 30 min sob atmosfera inerte. A solução de éster AZ (0,55 g, 1,63 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 1 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 5% de EtO5 Ac/Hexano) produziu cetona BA (0,4 g, 0,98 mmol, 60%) como um xarope amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9.34(s, 1H), 8.12-8.11(m, 2H), 8.03 (s, 1HX .7,67-7,65 (m, 1H), 7,07-
7,05 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H). MS(ESI): 405 [M+H]+.
Para uma solução agitada de cetona BA (0,4 g, 0,99 mmol) em Et2O (15 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (509 10 mg, 4,95 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (40 mL) e Et2O (40 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 0C e agitado por 30 min. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT, e a agitação foi continuada por mais 4 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatogra15 fia de coluna em sílica gel (eluindo com 2% de EtOAc/Hexano) para produzir epóxido BB (0,29 g, 0,69 mmol, 70%) como um xarope amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,02 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS(ESI): 419 [M+H]+.
Para uma solução agitada de epóxido BB (0,29 g, 0,69 mmol) em DMF seco (5 mL)
foi adicionado o sal de sódio de tetrazol (95 mg, 1,03 mmol) a RT sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 65 0C e agitada por 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com H2O gelada co gelo (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combina25 dos foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc/Hexano) para produzir 54 (140 mg, 0,28 mmol, 41,4%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 9,04 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 30 5,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,67 (s, OH), 5,21 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,3%. MS(ESI): m/z 489 [M+H]+.
Composto 55 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições que as do composto 54 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou intermediários preparados (dados na Tabela 1).
EXEMPLO 24 BrCF2CO2Et
N Br PodeCu5DMSO
BD BE
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(4- (trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (56)
Para uma solução agitada de 3,6-dibromopiridazino (200 mg, 0,84 mmol) e ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico (159,7 mg, 0,84 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME; 12 mL) foi adicionado carbonato de sódio 1M (Na2CO3; 1,2 mL, 1,26 mmol) a RT, e a mistura foi degaseificada por purga com argônio por 30 min. Para a mistura reacional resultante foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (Pd(PPh3)4; 29,1 mg, 0,025 mmol), e a mistura foi adicionalmente desgaseificada por 5 min a RT. A mistura reacional foi agitada sob refluxo a 18 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 12% de EtOAc/Hexano) produziu uma mistura de produtos mono e bis-acoplados BC (150 mg, razão de 2:1), que foi tomado para a próxima etapa sem separação. (Nota: Ambos os compostos eluíram no mesmo Rf; todos os prótons característicos foram vistos no espectro de 1H RMN.) MS(ESI): 303 [M+H]+.
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (0,75 g, 11,81 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,2 g, 5,92 mmol) a RT, e a mistura foi agitada por 1 h. A solução do composto BC (0,9 g, mixture) em DMSO (7 mL) foi adicionada para a mistura reacional, e a agitação foi continuada por mais 18 h a RT. Após conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 15% de EtOAc/Hexano) produziu bruto BD (0,7 g, como uma mistura) que foi to5 mado na próxima etapa sem separação. (Nota: Todos os prótons característicos foram vistos no espectro de 1H RMN.) LC-MS: 347,8 [M+H]+ a 4,99 RT (73,75% de pureza).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (83,67 mg, 0,43 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexano; 0,27 mL, 0,43 mmol) a -78 0C e agitada por 1 h sob atmosfera inerte. A solução de éster BD (100 mg, bruto) em THF (3 mL) foi 10 adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para produzir cetona BE (100 mg, bruto). A mistura foi tomada na pró15 xima etapa sem purificação.
(Nota: Todos os prótons característicos foram vistos no espectro de 1H RMN.) MS(ESI): 415 [M+H]+.
Para uma solução agitada de cetona BE (100 mg, bruto) em Et2O (20 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (240 mg, 20 2,41 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (40 mL) e Et2O (40 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT, e a agitação foi continuada por mais 5 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir BF (60 mg, bruto). A mistura 25 bruta obtida foi tomada para a próxima etapa sem purificação. (Note: Todos os prótons característicos foram vistos no espectro de 1H RMN.) MS (ESI): 429,9 [M+H]+.
Para uma solução agitada de epóxido BF (60 mg, bruto) em DMF seco (4 mL) foi adicionado 1AY-tetrazol (19,25 mg, 0,27 mmol) seguido por K2CO3 (19,25 mg, 0,14 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 30 65 0C e agitada por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi diluída com H2O gelada com gelo (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 40% de EtOAc/Hexano; Rf = 0,2) para produzir 56 (11,5 mg, 0,02 35 mmol) como um semissólido inclor. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,80 (s, 1H), 8,19-8,17 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,80-6,68 (m, 3H), 5,70 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 14,5 Hz, 1H). HPLC: 97,6%. MS(ESI): m/z 499,4 [M+Hf. Compostos 57 e 58 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições que as do composto 56 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente (dados na Tabela 1).
EXEMPLO 25
POBr3
N O H
BrYY\
BG
BrCF2CO2Et Pó de cu, DMSO ’
srOf
CH2N2
Et9O
Tetravinil estanho Pd(O)
IH Tetrazol;
K2CO3, DMF
5
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-vinilquinoxalin-2-il)propan-2-
ol (59)
Para 6-bromoquinoxalin-2(1H)-ona (1,0 g, 4,44 mmol) foi adicionado POBr3 (2,54 g, 8,88 mmol) a RT. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para 130 0C e agitada por 2 10 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, neutralizada com solução satd de NaHCO3 a 0 0C e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), secos sobre anidro Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10% de EtOAc/Hexano) produziu 15 o composto BG (2,5 g, 9,0 mmol, 40%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8.84.(s.1H), 8.30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96-7,82 (m, 2H).
Para uma suspensão agitada de pó de cobre (0,77 g, 12,1 mmol) em DMSO (15 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,23 g, 6,09 mmol) a RT, e a mistura reacional foi agitada por 1 h. A solução do composto BG (0,85 g, 3,04 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional, e a agitação foi continuada por mais 16 h a RT. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre Na2S04anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purifica5 ção por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) produziu éster BH (0,53 g, 1,6 mmol, 53%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9.22.(s, 1H), .8,34 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H)8,02-7,94 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz , 2H), 1,36 (t, J= 7,0 Hz1 3H). MS(ESI): m/z 332 [M+H]+.
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,32 g, 1,66 mmol) em Et2O (30 mL)foi adicionado n-BuLi (1,6 M in hexano; 0,1 mL, 1,66 mmol) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada por 30 min sob atmosfera inerte. A solução de éster BH (0,55 g, 1,66 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 0C, e a agitação foi continuada por mais 5 min. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 20% de EtOAc/Hexano) produziu cetona BI (0,58 g, 1,46 mmol, 88%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9.31 .(s, 1HX.8.40 (s, 1H)8,22-7,88 (m, 3H), 7,10-6,92 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H). MS(ESI): m/z 400 [M+H]+.
Para uma solução agitada de cetona BI (0,59 g, 1,46 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (0,75 g, 7,3 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (20 mL) e Et2O (20 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a 0 0C, e a 25 mistura foi agitada por 30 min. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT1 e a agitação foi continuada por mais 4 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 10% de EtOAc/Hexano) produziu o epóxido BJ (0,53 g, 1,28 mmol, 88%) como um xarope amarelo. 1H 30 RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8.99 (s, 1H), 8.18.(s, 1H)), 8.10-8,05 (m, 1H), 7,96-7,85 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J =
5,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 414 [M+H]+.
Uma solução agitada de composto BJ (0,32 g, 0,72 mmol) e tetravinilestanho (0,115 g, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi degaseificada por purga com gás inerte por 10 min a RT. Para a mistura reacional foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,073 mmol), e a mistura foi degaseificada por mais 10 min a RT. A mistura reacional foi então agitada por 3 h a 70 0C. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada a RT, filtrada através de um coxim de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o material bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 7% de EtOAc/Hexano) produziu o composto BK (0,15 g, 0,41 mmol, 57%) como um líquido incolor. Este material continha algumas impurezas de estanho e foi used na próxima 5 etapa sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): D 8,95 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 2H), 8,10 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,77- 6,74 (m, 1H), 6,04 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 5,55 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 5,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 361 [M+H]\
mL) foi adicionado 1H-tetrazol (43 mg, 0,61 mmol) seguido por K2CO3 (57 mg, 0,41 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 65 0C e agitada por 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi diluída com H2O gelada com gelo (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre 15 Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 40% de EtOAc/Hexano) produziu
59 (35 mg, 0,08 mmol, 20%) como um xarope espesso incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCI3):
Para uma solução agitada de epóxido BK (150 mg, 0,41 mmol) em DMF seco (10
□ 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,96- 6,93 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,06 (d, J= 17,5 Hz, 1H),
5,71 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 11 Hz, 1H) 5,21 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 94%. MS(ESI): m/z 431 [M+H]+.
EXEMPLO 26
Br
BL
FF
F
BM
Br
CH2N2
Et2O
F
T BN
F
F
F
FF
BO
I//-'Tetrazol
K2CO3, DMF
F 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1/-/-tetrazol-1-il)-1-(4'-(2,2,2-trifluoroetoxi) bifenil4-il)propan-2-ol (60)
Para uma suspensão de pó de cobre (1,8 g, 28,3 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,8 mL, 14,13 mmol), e a mistura foi agitada por 1 5 h a RT sob uma atmosfera inerte. Para a solução resultante foi adicionado 1-bromo-4- iodobenzeno (2,0 g, 7,07 mmol), e a agitação foi continuada por 10 h a RT. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI (30 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e 10 concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 2,5% de EtOAc/Hexano) produziu o éster BL (2,1 g, 7,53 mmol, 72%) como um líquido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Para uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,2 mL, 1,79 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexanos; 1,1 mL, 1,79 mmol) a -78 °C, e a mistura foi agitada por 30 min sob atmosfera inerte. A solução de éster BL (500 mg, 1,79 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionada para a mistura reacional a -78 °C, e a agitação foi continuada por mais 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura reacional foi resfriada bruscamente com solução satd de NH4CI e extraída com CH2CI2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 3% de EtOAc/Hexano) produziu a cetona BM (400 mg, 1,15 mmol, 64%) como um líquido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 7,85-7,80 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H).
Para uma solução agitada de cetona BM (1,7 g, 4,91 mmol) em Et2O (15 mL) foi adicionado diazometano recentemente preparado [preparado por dissolução de NMU (2,5 g, 24,56 mmol) em a 1:1 de mistura de solução de KOH 10% (25 mL) e Et2O (25 mL) a 0 0C seguido por separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a -5 °C, e a 30 mistura foi agitada por 2 h. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer a RT, e a agitação foi continuada por mais 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 2-3% de EtOAc/Hexano) produziu o epóxido BN (1,5 g, 4,9 mmol, 88%) como um semissólido. 1H RMN (200 MHz, 35 CDCI3): □ 7,55-7,51 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,86-6,71 (m, 2H), 3,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H).
Para uma solução agitada de epóxido BN (100 mg, 0,33 mmol) em THF-H2O (15 mL, 8:2 v/v) foram adicionados seqüencialmente Na2CO3 (90 mg, 0,83 mmol) e boronato I-F (120 mg, 0,33 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. Após purga com nitrogênio por 10 min, Pd(dppf)2CI2 (68 mg, 0,083 mmol) foi adicionado para a mistura reacional sob uma atmosfera inerte, e a mistura resultante foi agitada a 70 0C por 4 h. A mistura reacional foi deixada 5 resfriar a RT, diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com H2O (20 mL) e salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 3-4% de EtOAc/Hexano) para produzir BO (110 mg, 0,26 mmol, 86%) como sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): □ 7,62-7,43 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,04- 10 7,00 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 4,40 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,95- 2,92 (m, 1H). MS(ESI): m/z 455 [M-H]\
Para uma solução agitada de epóxido BO (120 mg, 0,26 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (28 mg, 0,39 mmol) seguido por K2CO3 (73 mg, 0,52 mmol) a RT sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi gradualmente aquecida até 15 65 0C e agitada por 8 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura reacional foi então diluída com H2O gelada com gelo e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica separada foi lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 30% de EtOAc/Hexano) para produzir 60 (20 mg, 0,04 20 mmol, 15%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,65 (s, 1H), 7,53 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,07-
7,01 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 5,70 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,07 (d, J =
14,5 Hz, 1H), 4,42-4,37 (q, J = 8,0 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 527 [M+H]+.
Composto 61 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições que as do composto 60 a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente (dados na Tabela 1)·
Especificações do Método a de HPLC Column: Aquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μ)
Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 0,025% de TFA aq Taxa de fluxo: 0,50 mL/min
Tempo (min)/%B: 0,01/90, 0,5/90, 3/10, 6/10 Tabela 1. Estruturas para Compostos Exemplares
Número do Composto
Estrutura
Materiais de Partida Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 1 .Nn ho yF Ver Exemplo 1 N NN=/f^L S-f Xp ci F 2 XN HO F\/F Ver Exemplo 2 N' N'4vsx N=7F^T N-f Il J Br F 3 ,N HO F\/F Ver Exemplo 3 N' N-HAfS N=/pVxW YQ CN 4 /N HO yF Ver Exemplo 4 Nx n-nAa N=7F X T JL "í> ^ci F ,N HO FyF Ver Exemplo 5 n^ftT Nv^L LvvJ F 6 XN HO F\/F Ver Exemplo 6 N' N-VCn F 7 ,N HOVf Ver Exemplo 7 N N^l F Número do Composto
Estrutura
Materiais de Partida
8
F F
Ver Exemplo 8
F F
Ver Exemplo 9
10
.Nx HOp F
Ψ N^V Y N N =J I Il
Ver Exemplo 10
11
,N HO FyF N=7
!-Q
Cl
Ver Exemplo 11
12
-Λ HO
N N
N= '
F F
2-bromotiazol
13
F F
2,5-dibromotiofeno
14
.N HO N ' N—
N=7F
F F
//
2-iodotiofeno Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 22 ,Nx HO yF 1 -bromo-2-cloro-4- n=ci^l (trifluorometii)benzeno; 2-bromoCF3 6-cioroquinolina 23 Λ HO F\/F 4-bromo-1,2-difluorobenzeno; 2- W T " I bromo-6-cioroquinolina A NyS F 24 .Ns HO FWF quinolina-6-carbonitrila (l-C, n^f/T n^J\ Exemplo 12) F ,,N HO 5/F 6-(difluorometil)quinolina (l-D, N=7 T » \ Exemplo 12) ^xhf2 F 26 ,,N HO VF 6-metilquinolina HT F 27 .N HO FyF 2,6-dibromobenzo[c/]tiazol r N^vys, F 28 .Nx HO yF 2-bromo-1,4-difluorobenzeno; 2- Nx N- bromo-6-cloroquinolina UN Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 29 2-2 5,6-dicloroquinolina ■"“C/vL Z=\ ^ G G i „nn ho yF 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (Ι¬ F^X NvJL/0^/CF3 Ε, Exemplo 12) F 31 .Ns HO yF 5-cloroquinolina NvJ^-Cl F 32 ,Nn ho yF 1-bromo-4-fluorobenzeno; 2- N-7 XXX bromo-6-cloroquinolina F 33 /N HO F F 1,2,4-triazol; 2-bromo-6- f N-H cioroquinolina N=^p ., F 34 A HC ’FyF 1 -bromo-4-cloro-2- N" Y fluorobenzeno; 2-bromo-6- N=7F Cl cloroquinoxalina X F F Ver Exemplo 13 HO y ' / Tll l n Xj XjL F Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 36 X HC F F Ver Exemplo 14 N' Y N=7F ιΠ X 5 Nu I x^o^cf3 37 2-2 ,FVF Ver Exemplo 15 IL "ιί^Υ^ι Zri / \ 2ffi 38 .N HO yF Ver Exemplo 16 "^xtxx F 39 .N HC >VF Ver Exemplo 17 N' N KVn^i N=7F } Ul X I OCHF2 F 40 <n ho yF (4-clorofenil)borônico ácido wVaXX F 41 A ho yF 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2- N N---VV^n trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2- hX0^cf3 dioxaborolano (l-F, Exemplo 12) F 42 A HO yF ácido (4- ""V^a (trifluorometoxi)fenil)borônico x^OCF3 F Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 50 A HO yF Ver Exemplo 20 ir F 51 A HO yF Ver Exemplo 20 N' N-ψγΝ “'í-Sj F 52 ,N HO F\/F Ver Exemplo 21 F 53 An ho yF Ver Exemplo 22 V-uCi. F 54 A HO yF Ver Exemplo 23 MTjQi XX N^^OCF3 F 55 A HO yF 4-fluorobenzeno-1,2-diamina 1T n^Wn -VcCX F 56 A ho yF Ver Exemplo 24 λτ=/ T J η F\ N. ^ U J N ιΓ^ V ^CF3 Número do Estrutura Materiais de Partida Composto 57 ,Nv HOFyF ácido (4- yi ' (trifluorometoxi)fenil)borônico x^ocf3 F 58 A HoV ácido (4-fluorofenil)borônico N N JL N JL N F 59 ,N HO yF Ver Exemplo 25 y F 60 A ho y F Ver Exemplo 26 Sr ^^o^cf3 F 61 /Nv HO yF ácido (4-fluorofenil)borônico F Tabela 2. Dados Analíticos para os Compostos Exemplares da Tabela 1 Exemplo de Método Tempo de ESIMS (M+H) Patente # de HPLC rentenção HPLC (min) 1 A 2,53 393 2 A 2,32 438 3 A 2,48 460,9 4 A 2,62 438 4(-) A 2,67 438 A 2,44 404 6 A 2,44 410 7 A 1,82 355 8(-) A 2,76 454 Exemplo de Método Tempo de ESIMS (M+H) Patente # de HPLC rentenção HPLC (min) 9(+) A 2,6 484 (M+2) 10(-) A 2,51 439 11 A 2,65 444,6 12 A 2,08 360 13 A 2,57 453 (M-1) 14 A 2,37 359 A 2,53 432 16 A 2,78 438 17 A 2,5 422 18 A 2,65 472 19 A 2,71 502 A 2,82 488 21 A 2,73 488 22 A 2,84 504,8 23 A 2,62 438 24 A 2,33 429 A 2,46 454 26 A 2,66 418,2 27 A 2,73 490,2 28 A 2,63 438 29 A 2,83 472,8 A 2,67 502,4 31 A 2,63 438 32 A 2,56 420 33(+) A 2,57 437 34 A 2,55 455 A 2,32 437 36 A 2,69 528 37 A 2,58 438 38 A 2,56 483 39 A 2,61 497 40 A 2,78 465,1 41 A 2,72 529 42 A 2,85 515 43 A 2,85 515,4 43(+) A 2,81 509 44 A 2,62 467,4 45 A 2,77 497,4 46 A 2,52 447,4 (M-1) 47 A 2,65 447,3 (M-1) 48 A 2,52 461,3 Exemplo de Método Tempo de ESIMS (M+H) Patente # de HPLC rentenção HPLC (min) 49 A 2,21 387,4 (M-1) 50 A 2,65 473,9 51 A 2,77 473,8 52 A 2,57 477,6 53 A 2,68 477 54 A 2,65 498,4 55 A 2,33 423,5 56 A 2,61 499,4 57 A 2,67 515,4 58 A 2,37 449,6 59 A 2,46 431,4 60 A 2,82 527 61 A 2,84 Exemplo 27: Atividade de Metaloenzima
A. Concentração Inibidora mínima (MIC) (C. albicans)
Os compostos da presente divulgação foram avaliados quanto à sua capacidade para inibir o crescimento de cepas de fungos comuns, a C. albicans utilizando um procedimento normalizado (CLSI M27-A2).
As soluções de estoque dos compostos de teste e padrões foram preparadas em DMSO a 1,600 pg/mL (C. albicans). Onze diluições de uma metade dos compostos, em série, foram preparadas em placas de 96 poços em RPMI + MOPS. As faixas de concentração de ensaio foram 8-0,001 μ g/m L (C. albicans). As suspensões de células de C. albicans fo10 ram preparadas e adicionadas a cada poço, em concentrações de cerca de 3,7 X 103 unidades formadoras de colônias- por mililitro (ufc/mL). Todos os testes foram em duplicata. As placas inoculadas foram incubadas durante aproximadamente 48 horas a 35 ± 1 °C. Após a conclusão da incubação, os poços de cada placa foram avaliados visualmente quanto à presença de crescimento de fungos.
Para fluconazol e os compostos de teste, a MIC foi a concentração à qual o cresci
mento foi significativamente reduzido (cerca de 50% de redução). Para voriconazol a MIC foi a concentração que reduziu o crescimento de C. albicans em 50% (por CLSI, M27-A2). Para fins de CQ isolado de C. krusei ATCC 6258 (4,0 X 103 ufc/mL) foi incluído no ensaio VOR. Este isolado não exibiu crescimento de arrasto contra voriconazol, por conseguinte, a MIC foi a concentração à qual o crescimento foi completamente inibido.
B. Inibição de enzimas do citocromo P450 do Fígado
As soluções de cada composto de teste foram separadamente preparadas em concentrações de 20000, 6000, 2000, 600, 200 e 60 μΜ por diluição em série com DMSO: MeCN (50:50 v/v). As soluções de compostos individuais de ensaio foram então diluídas 20 vezes com DMSO: MeCN: água desionizada (5:5:180 v/v/v) para concentrações de 1000, 300, 100, 30, 10, e 3 μΜ. Misturas de inibidores de isozimas (sulfafenazol, tranilcipromina, e cetoconazol como inibidores específicos de isoenzimas 2C9, 2C19 e 3A4, respectivamente) foram preparadas contendo cada inibidor em concentrações de 6000, 2000, 600, 200, 60,
20, 6, e 2 μΜ por diluição em série com DMSO: ACN (50:50 v/v). As soluções de inibidor mistas foram então diluídas 20 vezes com DMSO: MeCN: água desionizada (5:5:180 v/v/v) para concentrações de 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 e 0,1 μΜ. A porcentagem de solvente orgânico atribuível ao composto de teste ou mistura inibidora na mistura reacional final foi de 2% v/v
A suspensão de microssoma de pool de fígado humano (20 mg/mL) foi diluída com tampão fosfato para se obter um 5 mg/mL de suspensão. Uma solução de NADPH foi preparada em tampão fosfato a uma concentração de 5 mM. As soluções de estoque separadas de cada substrato foram preparadas em DMSO: MeCN (50:50 v/v), misturadas, e diluídas 15 em tampão de fosfato para se obter uma única solução contendo cada substrato em cinco vezes a sua concentração km determinada experimentalmente. A porcentagem de solvente orgânico atribuível à mistura de substrato na mistura reacional final foi de 1% v/v
A solução de substrato e a suspensão de microssoma foram combinadas em uma razão de volume de 1:1, misturadas, e distribuídas para aos poços de reação de uma placa de PCR. O composto de teste individual ou soluções de inibidor combinadas em cada concentração foram adicionados aos poços e misturados por ciclos de aspiração-dispensação repetitivos. Para controles ativos, solução-tampão de fosfato do branco foi adicionada no lugar da solução de composto de teste. As misturas reacionais foram deixadas equilibrar a 37 0C durante cerca de dois minutos antes da adição de solução de NADPH para iniciar a reação, seguido por mistura com pipeta de mistura reacional. Dez minutos após a adição de NADPH, as misturas reacionais foram resfriadas bruscamente com acetonitrila fria. As amostras foram misturadas por agitação orbital por aproximadamente um minuto e centrifugadas a 2900 RCF durante dez minutos. Uma porção do sobrenadante foi analisada por gradiente de HPLC de fase reversa com detecção por espectrometria de massa por ionização por eletrospray de triplo quadrupolo no modo de íon positivo.
Os dados foram ajustados em curvas dose-resposta sigmóides e a potência inibidora de cada composto de teste foi determinada como o seu valor de IC50.
Resultados
Exemplo Candida MIC*CIP2C9 IC50CIP2C19 IC50CIP3A4 IC50 90,016131211
100,125422945 FluconazolO,5298,28,0 10
15
20
25
Voriconazol0,016141513
MICs de Candida albicans são em Qg/mL; CIP IC50s são em DM.
C. Concentração inibidora mínima (MIC) (Septoria tritici)
Os compostos da presente divulgação foram avaliados quanto à sua capacidade para inibir o crescimento de uma cepa comum de patógeno fúngico de planta Septoria tritici (ATCC 26517), usando um procedimento baseado em um protocolo de ensaio para microdiluição do Clinicai e Laboratory Standards Institute (CLSI) (Intituto de Padrões de Laboratório e clínicos) para fungos filamentosos.
As soluções de estoque dos compostos de teste e os padrões foram preparadas em DMSO a 6400 pg/mL. Cada solução de estoque foi usado para preparar uma série de diluições de 2 vezes variando de 16 a 0,016 Mg/mL (total de 11 concentrações de composto) em meio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute) contendo tampão de 3 - (/V-morfolino) propanossulfônico (MOPS) e DMSO a 2%. Uma alíquota de 100 pL das diluições foi adicionada às colunas 1 (16 pg/mL do composto)até 11 (0,016 pg/mL do composto) de uma placa de microtitulação de 96 poços. Este formato foi replicado em uma segunda fileira da placa de microtitulação. Assim, cada placa de microtitulação de poderia incluir 11 concentrações de quatro compostos de teste ou de controlo replicados duas vezes. Uma alíquota de 100 pL de RPMI-1640/MOPS/DMSO a 2% foi adicionada à coluna 12 (sem controle de composto) da placa de microtitulação.
Uma cultura fresca de S. tritici foi usada para preparar uma solução de aproximadamente 5 x 104 unidades formadoras de colônias por mililitro (ufc/mL) em meio RPMI/MOPS sem DMSO. Uma alíquota de 100 pL desta solução foi adicionada a todos os 96 poços na placa de microtitulação. Isto resulta em concentrações finais de cada composto de teste ou de controle de 8 pg/mL a 0,008 pg/mL em 200 pL de meio RPMI / MOPS contendo DMSO a 1% e cerca de 2,5 x 104 ufc/ml de S. tritici. As placas de ensaio foram incubadas a 22 0C durante sete dias no escuro, sem agitação. A MIC para cada composto foi determinada visualmente como a concentração que resultou na redução de 50% no crescimento de S. tritici em comparação com o controle (coluna 12)
Em cada caso da Tabela 3 a escala de classificação é como segue:
30
MIC (Gg/mL Classificação <0,5 A >0,5-1,5 B > 1,5-4 C > 4 D Não testado E 3. Dados de MIC para os Compostos da Tabela 1 Exemplo Pa¬ Classificação tente # de Septoria 1 E Exemplo Pa¬ Classificação tente # de Septoria 2 C 3 E 4 A 4(-) A 5 E 6 A 7 E 8(-) A 9(+) A 10(-) A 11 A 12 D 13 A 14 B 15 C 16 B 17 A 18 A 19 B 20 B 21 A 22 C 23 A 24 A 25 A 26 A 27 A 28 A 29 A 30 C 31 C 32 A 34 A 35 C 36 C 37 A 38 A 39 A 40 B 41 A Exemplo Pa¬ Classificação tente # de Septoria 42 A 43 A 43(+) A 44 B 45 C 46 B 47 D 48 A 49 E 50 A 51 C 52 A 53 C 54 C 55 C 56 B 57 A 58 C 59 B 60 C 61 B D.Avaliação da atividade fungicida contra ferrugem da folha (agente causai Puccinia recôndita tritici = Puccinia triticina; código Bayer PUCCRT).
As plantas de trigo (variedade Yuma) foram crescidas a partir de sementes em uma mistura de terra de vaso - solo baseada em turfa (Metromix) até que as mudas tivessem uma primeira folha completamente expandida. Cada vaso com 3-8 mudas. Estas plantas foram pulverizadas até serem molhadas com os compostos de teste formulados. Os compostos foram formulados a 50 ppm em acetona a 10 %em voluma mais água Triton X 90% em volume, (água desionizada 99,99% em peso + 0,01% em peso de Triton X100), dando um "composto de teste formulado". Os compostos de teste formulados foram aplicados às plantas usando um pulverizador de mesa rotativa equipado com dois bicos de ar de atomização opostos que distribuíram aproximadamente 1500 L/ha de volume de pulverização. No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Pueeinia recôndita tritici e as plantas foram mantidas em umidade elevada durante a noite para permitir que os esporos germinem e infectem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa até que a doença se desenvlveu nas plantas de controle não tratades. A gravidade da doença foi avaliada 7-9 dias mais tarde, dependendo da velocidade do desenvolvimento da doença. Os Compostos 4 (-), 9 (+), 11, 13, 18, 21, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 51, 52, 56, 57 , e 59 foram selecionados para o teste contra PUCCRT a 50 ppm. Os compostos que forneceram > 80% de controle da doença a 50 ppm incluíram 4 (-), 9 (+), 11, 13, 18, 21, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 52, 56 e 57.
Incorporação por referência
Os conteúdos de todas as referências (incluindo referências da literatura, patentes emitidas, pedidos de patentes publicados, e pedidos de patente copendentes) citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporados na sua totalidade por referência.
Equivalentes
Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de avaliar o uso de não mais do que uma experimentação de rotina, de muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção aqui descrita. Esses equivalentes são destinados a serem englobados pelas reivindicações que seguem.

Claims (55)

1. Composição da Fórmula I, ou sal da mesma, CARACTERIZADA pelo fato de <formula>formula see original document page 104</formula> MBG é opcionalmente tetrazolil substituído, opcionalmente triazolil substituído, opcionalmente oxazolil substituído, opcionalmente pirimidinil substituído, opcionalmente tiazolil substituído, ou opcionalmente pirazolil substituído; R1 é H, halo, alquil ou haloalquil; R2 é H, halo, alquil ou haloalquil; R3 é 1,1 ’-bifenil substituído com 4’-OCH2CF3 ou 4’-F, ou heteroaril, que pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5; R4 é aril, heteroaril ou cicloalquil, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes R6; cada R5 é independentemente H, halo, aril opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R6, heteroaril, haloalquil, haloalcoxi, ciano, nitro, alquil, alcoxi, alquenil, haloalquenil, arilalquenil, alquinil, haloalquinil, alquilaril.arilalquinil, arilalquil, cicloalquil, halocicloalquil, thioalquil, SF3, SF6, SCN, SO2R7, C(0)alquil, C(O)OH, C(O)OaIquiI; cada R6 é independentemente alquil, tioalquil, ciano, haloalquil, hidroxi, alcoxi, halo, haloalcoxi, -C(0)alquil, -C(O)OH, -C(O)OaIquiI, SF3, SF6, SCN, SO3H; e SO2R7; R7 é independentemente alquil, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; R8 é H, -Si(R9)3, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(0)alquil opcionalmente substituído com amino; R9 é independentemente alquil ou aril; e em que R3 não é 2-piridil opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fluoro.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fluoro.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são fluoros.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes R6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes halos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenil opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 independentes fluoro.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é 2,4-difluorofenil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é halo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5; em que pelo menos um R5 é halo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de R1 é fluoro; R2 é fluoro; R4 é 2,4-difluorofenil; e R3 é heteroaril diferente de 2-piridil, substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de R1 é fluoro; R2 é fluoro; R4 é 2,4-difluorofenil; e R3 é heteroaril bicíclico substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de R3 é 2-quinolinil substituído com 1, 2 ou 3 independentes R5.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um de: 1 -(5-Clorotiophen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (1); 1-(4-Bromotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1/-/-tetrazol-1-il)propan-2-ol (2); 4-(2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroxi-3-(1 /-/-tetrazol-1 -il)propil)tiazol-4- il)benzonitrila (3); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -dif!uoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (4); 2-(2, 4-Difluorofenil)-1, 1 -difluoro-1 -(quinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il) propan-2-ol (5); 1 -(Benzo[dJtiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 7H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (6); .2-(2, 4-Difluorofenil)-1, 1-difluoro-1-(pirimidin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il) propan-2-ol (7); .2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (8); .1-(6-Bromoquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (9); .1-(6-Cloroquinoxalin-2-il)-2-(2I4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-oi (10); .1-(6-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (11); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(tiazol-2-il)propan-2-ol (12); .1 -(5-Bromotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (13); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(tiofen-2-il)propan-2-ol (14); .1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-2-(4-metoxifenil)-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (15); .1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2- ol(16); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-fluoroquinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2- ol (17); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-(trifluorometil)quinolin-2- il)propan-2-ol (18); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il) propan 2-ol (19); .1-(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (20); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-(trifluorometoxi )quinolin-2- il)propan-2-ol (21); .2-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1 -(6-cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (22); .1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-1,1 -d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (23); .2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1 H-tetrazol-1-il)propil)quinolina-6- carbonitrila (24); .1 -(6-(Difluorometil)quinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (25); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(6-metilquinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (26); 1 -(6-Bromobenzo[c/]tiazol-2-il)-2-(2I4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (27); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(2/-/-tetrazol-2-il)propan-2- ol (28); 1 -(5,6-Dicloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (29); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi) quinolin-2-il)propan-2-ol (30);1 -(5-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2- ol (31); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1 -difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (32); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-1,2,4-triazol-1 il)propan-2-ol (33); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(6-cloroquinoxalin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (34); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4- il)propan-2-ol (35);2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)piridin-3-il)propan-2-ol (36);1 -(7-Cloroisoquinolin-3-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (37); 1-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (38);1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1Htetrazol-1-il)propan-2-ol (39); 1-(5-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (40);2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol (41); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4- (trifluorometoxi)fenil)pir azin-2-il)propan-2-ol (42); 1-(5-(4-Bromofenil)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (43); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-(3l4-difluorofenil)pirazin-2-il)-1,1-d ifluoro-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (44); .1,1 - D if I uo ro-2-(4-f I u ο rofe η i I )-3-( 1 /-/-tetrazo I -1 -il)-1 -(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirazin- 2-il)propan-2-ol (45); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 - il)propan-2-ol (46); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (47); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(5-(4-metoxifenil)pirazin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 - il)propan-2-ol (48); 1-(5-Cloropirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (49); .2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol(50); . 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol- 2-il)propan-2-ol (51); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 - il)propan-2-ol (52); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (53);2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometoxi)quinoxalin-20 2-il)propan-2-ol (54);2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-fluoroquinoxalin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan- 2-ol (55); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)-1-(6-( 4- (trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (56); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (57); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -(6-(4-fluorofenil)piridazin-3-il)-3-(1 H-tetrazol-1 - il)propan-2-ol (58); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-vinilquinoxalin-2-il)propan-2- ol (59); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,1 bifenil]-4-il)propan-2-ol (60); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (61).
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto atinge afinidade por uma metaloenzima pela formação de um ou mais dos seguintes tipos de interações ou ligações químicas de um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações coordenadas-covalentes, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta, ou interações de retroligação.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se liga a um metal.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto se liga a ferro, zinco, ferro heme, magnésio, manganês, aglomerado de sulfeto de ferro, níquel, molibdênio, ou cobre.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibe uma classe de enzimas selecionadas da família de citocromo P450, histonas desacetilases, metaloproteinases de matriz, fosfodiesterases, ciclooxigenases, anidrase carbônica, os e sintases de óxido nítrico.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibe uma enzima selecionada de 4- hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase n, enzima conversora de angiotensina, aromatase (CIP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família de anidrase carbônica, catecol o metil-transferase, família de ciclooxigenase, dihidropirimidino desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato reductase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de histona deacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa de HIV-1, 20 isoleucina tRNA ligase, Ianosterol demetilase (CIP51), família de metaloprotease de matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutral, família de óxido nítrico sintase, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesteraseV, piruvato ferredoxina oxidorredutase, peptidase renal, ribonucleósido difosfato redutase, tromboxano sintase (CIP5a), peroxidase de tireóide, tirosinase, urease, e xantina oxidase.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibe uma enzima selecionada de 1-deoxid-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase/17,20-liase (CIP17), aldosterone sintase (CIP11B2), aminopeptidase p, fator letal antraz, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, d-ala d-ala ligase, dopamina beta-hidroxilase, enzima conversora da endotelina-1, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, Ieucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesteraseVIl, relaxase, ácido retinóico hidroxilase (CIP26), enzima conversora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-(R-3-hidroximiristoil))-Nacetilglucosamina deacetilase (LpxC), proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), e vitamina D hidroxilase (CIP24).
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é identificado por se ligar a um metal.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é identificado por se ligar a ferro, zinco, ferro-heme, magnésio, manganês, aglomerado de sulfeto de ferro, níquel, molibdênio, ou cobre.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é identificado por inibir uma classe de enzima selecionada de família de citocromo P450, histonas deacetilases, metaloproteinases de matriz, fosfodiesterases, ciclooxigenases, anidrases carbônicas, e óxido nítrico sintases.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é identificado por inibir uma enzima selecionada de 4- hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase n, enzima conversora de angiotensina, aromatase (CIP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família de anidrase carbônica, catecol o-metil transferase, família de ciclooxigenase, dihidropirimidino desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato reductase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de histona deacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa de HIV-1, isoleucina tRNA ligase, Ianosterol demetilase (CIP51), família de metaloprotease de matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutral, família de óxido nítrico sintase, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesterase V, piruvato ferredoxina oxidorredutase, peptidase renal, ribonucleósido difosfato redutase, tromboxano sintase (CIP5a), peroxidase de tireóide, tirosinase, urease, e xantina oxidase.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibe (ou é identificado para inibir) Ianosterol demetilase (CIP51).
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é identificado por ter uma faixa de atividade contra um organismo alvo (por exemplo, C. albicans MIC<0.25 pg/mL).
27. Método de inibição da atividade de metaloenzima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende contatar um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 como uma metaloenzima.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o contato é in vivo.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o contato é in vitro.
30. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloenzima compreende um átomo de metal que é ferro, zinco, ferro heme, magnésio, manganês, aglomerado de sulfeto de ferro, níquel, molibdênio, ou cobre;
31. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloenzima é um membro de uma classe de enzima selecionada de citocromo da família de citocromo P450, histonas deacetilases, metaloproteinases de matriz, fosfodiesterases, ciclooxigenases, anidrases carbônicas, e óxido nítrico sintases.
32. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloenzima é Ianosterol demetilase (CIP51).
33. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloenzima é 4-hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase n, enzima conversora de angiotensina, aromatase (CIP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família de anidrase carbônica, catecol o-metil transferase, família de ciclooxigenase, dihidropirimidino desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato reductase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de histona deacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa de HIV-1, isoleucina tRNA ligase, Ianosterol demetilase (CIP51), família de metaloprotease de matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutral, família de óxido nítrico sintase, fosfodiesterase III, fosfodiesteraselV, fosfodiesteraseV, piruvato ferredoxina oxidorredutase, peptidase renal, ribonucleósido difosfato redutase, tromboxano sintase (CIP5a), peroxidase de tireóide, tirosinase, urease, e xantina oxidase.
34. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a metaloenzima é 1-deoxi-d-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase/17,20-liase (CIP17), aldosterone sintase (CIP11B2), aminopeptidase p, fator letal antraz, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, d-ala d-ala ligase, dopamina betahidroxilase, enzima conversora da endotelina-1, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, Ieucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesteraseVIl, relaxase, ácido retinóico hidroxilase (CIP26), enzima conversora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-(R-3-hidroximiristoil))-N-acetilglucosamina deacetilase (LpxC), proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), ou vitamina D hidroxilase (CIP24).
35. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda administrar o composto a um sujeito.
36. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula I é é identificado por ter uma faixa de atividade contra um organismo alvo (por exemplo, C. albicans MIC<0,25 Mg/ml_).
37. Método de modulação da atividade de metaloenzima em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende contatar o sujeito com um composto da reivindicação 1, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular a atividade de metaloenzima.
38. Método de tratamento de um sujeito que sofre de ou é suscetível a uma doença ou distúrbio relacionada com metaloenzima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1.
39. Método de tratamento de um sujeito que sofre de ou é susceptível a uma doença ou distúrbio relacionada com metaloenzima, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi identificado como com necessidade de tratamento para uma doença ou distúrbio relacionada com metaloenzima, compreendendo a administração ao dito sujeito com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1, de tal modo que dito sujeito é tratado para dito distúrbio.
40. Método de tratamento de um sujeito que sofre ou é susceptível a uma doença ou distúrbio mediada por metaloenzima, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou distúrbio mediada por metaloenzima, compreendendo a administração ao dito sujeito com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1, tal atividade de metaloenzima em dito sujeito é modulada (por exemplo, infrarregulada, inibida).
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é mediada por qualquer um de 4-hidroxifenii piruvato dioxigenase, 5- lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase n, enzima conversora de angiotensina, aromatase (CIP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família de anidrase carbônica, catecol o-metil transferase, família de ciclooxigenase, dihidropirimidino desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato reductase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de histona deacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa de HIV-1, isoleucina tRNA ligase, Ianosterol demetilase (CIP51), família de metaloprotease de matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutral, família de óxido nítrico sintase, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesteraseV, piruvato ferredoxina oxidorredutase, peptidase renal, ribonucleósido difosfato redutase, tromboxano sintase (CIP5a), peroxidase de tireóide, tirosinase, urease, ou xantina oxidase.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de qu a doença ou distúrbio é mediada por qualquer um de 1-deoxi-d-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase/17,20-liase (CIP17), aldosterone sintase (CIP11B2), aminopeptidase p, fator letal antraz, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, d-ala dala ligase, dopamina beta-hidroxilase, enzima conversora da endotelina-1, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, Ieucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesteraseVII, relaxase, ácido retinóico hidroxilase (CIP26), enzima conversora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-(R-3-hidroximiristoil))-N-acetilglucosamina deacetilase (LpxC), proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), ou vitamina D hidroxilase (CIP24).
43. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer, doença cardiovascular, doença endocrinológica, doença inflamatória, doença infecciosa, doença ginecológica, doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença urológica, ou doença gastrointesti
44. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é infecção fúngica sistêmica, ou onicomicose.
45. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um carreadorr aceitável em agricultura.
46. Método de tratamento ou doença ou distúrbio mediada por metaloenzima em ou sobre uma planta compreendendo o contato de um composto da reivindicação 1 com as sementes ou plantas.
47. Método de inibição da atividade de metaloenzima em um micro-organismo em uma planta, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 com as sementes ou plantas.
48. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio fúngica em ou sobre uma planta, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 com as sementes ou plantas.
49. Método de tratamento ou prenvenção do crescimento de fungos em ou sobre uma planta, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 com as sementes ou plantas.
50. Método de inibição de micro-organismos em ou sobre uma planta, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 26 com as sementes ou plantas.
51. Composição, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um fungicida de azol selecionado de epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol e propicona
52. Composição, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um fungicida de estrobilurina do grupo de trifloxistrobina, piraclostrobina, orisastrobina, fluoxastrobina e azoxistrobina.
53. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto da reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional que é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, agente de antiangiogênese, agente citotóxico, um agente antiproliferação, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (SNC), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
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