CN106905273B - 4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[b]呋喃-3-羧酸类化合物及其应用 - Google Patents

4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[b]呋喃-3-羧酸类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种结构式如式I所示的4‑氧杂‑4,5,6,7‑四氢苯并[B]呋喃‑3‑羧酸类化合物：本发明的制备方法快速、方便、成本低，得到的4‑氧杂‑4,5,6,7‑四氢苯并[B]呋喃‑3‑羧酸衍生物对NDM‑1具有较好的抑制作用，可作为NDM‑1的抑制剂，从而能够治疗由NDM‑1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。

Description

4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物及其 应用
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物及其应用。
背景技术：
新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamse-1,NDM-1)，是一种新发现的可水解β-内酰胺类化合物的酶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014；24,386-9)。该酶属于Ambler分类中的B类，是一组酶活性部位为金属离子，且必须依赖金属离子发挥催化活性的β-内酰胺酶。该酶通过水解β-内酰胺环使几乎所有含有β-内酰胺环的抗生素失活(Proteinscience:a publication of the Protein Society.2011；20,1484-91.)。能够产生该类酶的细菌被称为“超级细菌”。该菌株传播速度极快，并且感染了该细菌的病人很难被治愈。
2011年，Dmitrienko等人专利保护了一系列头孢菌素衍生物，可作为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶的抑制剂，对NDM-1具有一定的抑制活性(WO2011103686A1)。2013年，Livermore等人报道了化合物ME1071，它对NDM-1有微弱的抑制作用(J.Antimicrob.Chemother.2013,68,153-158.)。Hodder等人通过高通量筛选，得到了两个对NDM-1具有较好抑制活性的化合物，分别是4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺A0966和柔红霉素1656，它们的抑制IC50值都为0.7μM(Bioorg.Med.Chem.2013,21,3138-3146)。2015年，Vila等人的研究发现含有双噻唑烷结构骨架的化合物，对NDM-1具有一定的抑制作用，其中化合物L-CS319的抑制IC50值为23±2μM，尤为重要的是他们初步探讨了化合物与NDM-1的相互作用模式(ACS Infect.Dis.2015,1(11),544-554)。在国内，杨科武等人合成了一系列β-磷内酰胺类化合物，其中一个化合物对NDM-1具有微弱的、时间依赖性抑制作用，当浓度为100μM时，其抑制率为53％(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,5855-5859)。郑珩等人的研究发现，噻吩羧酸类衍生物对NDM-1具有一定的抑制作用，代表性化合物的抑制IC50值为280μM(PLoS One 2013,8,e62955)。此外，天津市国际生物医药联合研究院在NDM-1抑制剂方面进行了相对***的研究，先后公开了多种具有NDM-1抑制活性的化合物(CN 102626408A，CN103159733A，CN 103130692A，CN 103127048A，CN 103156832A，CN 103156833A，CN103156834A，CN 103191091A，CN 103156844A)。
尽管已报道的很多化合物对NDM-1有抑制作用，但有较少化合物是临床有效的。因此，基于NDM-1酶晶体结构特点，利用计算机辅助设计，我们从1,3-环己二酮出发，高产率合成一系列4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸衍生物，希望对NDM-1在临床上具有抑制作用。
本发明是在国家自然科学基金(21272287)和中央高校科研业务费(16lgpy16)资助下而进行的研究。
发明内容：
本发明的目的是提供一种4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物及其应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种结构式如式I所示的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物：
其中，R1选自3-羟基-4-甲氧基苯基，3,5-二甲氧基-4-羟基苯基，3,4-二羟基苯基，4-羟基苯基、3,4,5-三羟基苯基，2,3,4-三羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，吲哚基，噻吩基、2-甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，苯基，萘基，蒽基，2,4,5-三甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，4-三氟甲基苯基，4-腈基苯基，2-氯苯基，3-醛基苯基，4-醛基苯基，4-溴苯基，3-羟基苯基，4-丙氧基苯基，联苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，2-甲基苯基，环己基，苯乙烯基中的任一种。
所述的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以1，3-环己二酮和3-溴丙酮酸乙酯为原料，在甲醇溶剂中，氢氧化钾存在条件下13-15℃反应2小时，然后升到室温，反应12小时经后处理得到中间产物化合物A：所述1，3-环己二酮、3-溴丙酮酸乙酯和氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.1：1～3；其中1，3-环己二酮的浓度为0.05-1.0mol/L；
(2)步骤(1)得到的化合物A和醛在醋酸存在的条件下反应得到目标产物4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸衍生物：化合物A与醛的摩尔比为1：1.1～1.5，化合物A的浓度为0.05-0.5mol/L。
步骤(1)反应方程式如下：
其中RT指室温。
步骤(2)反应方程式如下：
本发明还保护所述4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物作为新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1的抑制剂在制备抑制新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1活性以缓解NDM-1引起的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性的药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明的制备方法快速、方便、成本低，得到的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸衍生物对NDM-1具有较好的抑制作用，可作为NDM-1的抑制剂，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
本发明的核磁图谱(NMR)由德国Bruker公司生产的AVANCE 400仪器测定，溶剂峰做内标；本发明的质谱由日本岛津公司生产的LCMS-2010A(ESI源)测定；化学试剂购自广州艾尔路化学品公司，J&K公司，Alfar-Aser公司，阿拉丁化学试剂公司等；柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
实施例1：中间产物化合物A的合成
将1,3-环己二酮(112mg，1mmol)，3-溴丙酮酸乙酯(214mg，1.1mmol)，氢氧化钾(56mg，1mmol)在13-15℃条件下，在甲醇中反应2小时，升到室温，反应12小时。反应结束，加入2mL水，用1N HCl调节PH约等于3，于油浴锅75℃敞开烧瓶蒸掉MeOH，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，得白色固体(165mg，92％)。
MS(ESI-):m/z:179([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.41(s,1H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.64–2.53(m,2H),2.18–2.05(m,2H).
实施例2：化合物1的合成
在室温条件下，将原料A(180mg，1mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛加入到2mL氯化氢饱和的乙酸溶液中，搅拌24小时。反应完毕，倾入冰水中，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，用DMF:EtOH＝1：4(体积比)重结晶，得到淡黄色固体(255mg，81％)。
MS(ESI-):m/z:313([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),9.71(s,1H),8.52(s,1H),7.75(s,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.28(t,J＝6.2Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例3：化合物2的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(251mg，73％)。
MS(ESI-):m/z:343([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),9.04(s,1H),8.49(s,1H),7.74(s,1H),6.87(s,2H),3.82(s,6H),3.31-3.30(m,,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例4：化合物3的合成
合成方法参考实施例2，得到淡黄色固体(210mg，70％)。
MS(ESI-):m/z:299([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),8.51(s,1H),7.66(s,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),3.25(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例5：化合物4的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(182mg，64％)。
MS(ESI-):m/z:283([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96(s,1H),10.09(s,1H),8.51(s,1H),7.73(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(dd,J＝6.6,4.8Hz,2H),3.27–3.20(m,2H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H).
实施例6：化合物5的合成
合成方法参考实施例，得到黑红色固体(199mg，63％)。MS(ESI-):m/z:315([M-H]-)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.68(s,1H),6.55(s,2H),3.31(s,2H),3.05(s,2H).
实施例7：化合物6的合成
合成方法参考实施例2，得到黑红色固体(221mg，70％)。MS(ESI-):m/z:315([M-H]-)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.43(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),3.48(d,J＝7.2Hz,2H),3.35(d,J＝7.5Hz,2H).
实施例8：化合物7的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(229mg，77％)。
MS(ESI-):m/z:297([M-H]-)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.31(s,2H),3.06(s,2H).
实施例9：化合物8的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(263mg，87％)。
MS(ESI-):m/z:301([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.52(s,1H),7.72(s,1H),7.62–7.52(m,4H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例10：化合物9的合成
合成方法参考实施例2，得到浅黄色固体(212mg，69％)。
MS(ESI-):m/z:306([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.03(m,2H),3.25(s,2H),3.14(s,2H).
实施例11：化合物10的合成
合成方法参考实施例2，得到白色固体(229mg，84％)。
MS(ESI-):m/z:273([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),8.48(s,1H),7.97(d,J＝13.1Hz,2H),7.67(s,1H),7.26(s,1H),3.26(s,2H),3.17(s,2H).
实施例12：化合物11的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(234mg，79％)。
MS(ESI-):m/z:297([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.52(s,1H),7.84(s,1H),7.52–7.31(m,2H),7.17–6.99(m,2H),3.83(s,,3H),3.15-311(m,2H),3.08-3.05(m,,2H).
实施例13：化合物12的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(277mg，85％)。
MS(ESI-):m/z:327([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.72(s,1H),7.14(s,2H),7.05(s,1H),3.79(s,6H),3.26(s,2H),3.07(s,2H).
实施例14：化合物13的合成
合成方法参考如实施例2，得到黄色固体(201mg，75％)。
MS(ESI-):m/z:267([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.48(s,1H),7.73(s,1H),7.57–7.32(m,5H),3.21(s,2H),3.07(s,2H).
实施例15：化合物14的合成
合成方法参考实施例2，得到浅黄色固体(254mg，80％)。
MS(ESI-):m/z:317([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝24.6Hz,4H),7.74–7.34(m,3H),3.34–3.22(m,2H),3.09(s,2H).
实施例16：化合物15的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(305mg，83％)。
MS(ESI-):m/z:367([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,2H),7.95(s,2H),7.55(s,4H),2.89(s,2H),2..54-2.49(m,2H).
实施例17：化合物16的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(315mg，88％)。
MS(ESI-):m/z:357([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),8.51(s,1H),7.88(s,1H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例18：化合物17的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(258mg，92％)。
MS(ESI-):m/z:281；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.52(s,1H),7.75(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.1Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(s,3H).
实施例19：化合物18的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(254mg，82％)。
MS(ESI-):m/z:309([M-H]-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.00(s,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),3.34(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),3.07(t,J＝6.7Hz,2H),3.04–2.90(m,1H),1.32(s,3H),1.30(s,3H).
实施例20：化合物19的合成
合成方法参考实施例2，得到浅红色固体(235mg，70％)。
MS(ESI-):m/z:335([M-H]-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),3.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例21：化合物20的合成
合成方法参考实施例2，得到红色固体(185mg，63％)。
MS(ESI-):m/z:292([M-H]-)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.673-7.66(m,,3H),3.22–3.11(m,2H),3.07(d,J＝5.5Hz,2H).
实施例22：化合物21的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(236mg，78％)。
MS(ESI-):m/z:301([M-H]-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.77(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.55–7.45(m,1H),7.44–7.20(m,3H),3.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.08(t,J＝6.1Hz,2H).
实施例23：化合物22的合成
合成方法参考实施例2，得到白色固体(281mg，71％)。
MS(ESI-):m/z:295([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,2H),10.08(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.74-7.68(m,J＝15.8,8.2Hz,1H),7.60(s,1H),3.26–3.19(m,2H),3.10(t,J＝6.1Hz,2H).
实施例24：化合物23的合成
合成方法参考实施例2，得到白色固体(234mg，79％)。
MS(ESI-):m/z:295([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.07(s,1H),8.51(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.87–7.61(m,3H),3.23-3.18(m,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例25：化合物24的合成
合成方法参考实施例2，得到浅黄色固体(30mg，72％)。
MS(ESI-):m/z:345([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),8.52(s,1H),7.00-7.68(m,3H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例26：化合物25的合成
合成方法参考实施例2，得到浅红色固体(270mg，78％)。
MS(ESI-):m/z:283([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),9.67(s,1H),8.52(s,1H),7.68(s,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.03–6.88(m,2H),6.84(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.26–3.17(m,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例27：化合物26的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(245mg，75％)。
MS(ESI-):m/z:325([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),8.50(d,J＝20.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),1.87–1.52(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例28：化合物27的合成
合成方法参考实施例2，得到橙色固体(237mg，69％)。MS(ESI-):m/z:343([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.54(s,1H),7.82-7.80(m,3H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(t,J＝7.3Hz,2H),7.46–7.36(m,1H),3.29-3.27(m,2H),3.13(d,J＝6.0Hz,2H).
实施例29：化合物28的合成
合成方法参考实施例2，得到黄色固体(245mg，77％)。MS(ESI-):m/z:317([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),8.09–7.88(m,3H),7.68–7.42(m,4H),3.18–2.93(m,4H).
实施例30：化合物29的合成
合成方法参考实施例2，得到红色固体(286mg，80％)。MS(ESI-):m/z:357([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H),8.53(s,1H),7.73(s,1H),6.87(s,2H),3.83(s,6H),3.73(s,3H),3.29(t,J＝5.9Hz,2H),3.10(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例31：化合物30的合成
合成方法参考实施例2，得到白色固体(223mg，79％)。MS(ESI-):m/z:281([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.47–7.15(m,4H),3.05(s,4H),2.29(s,3H).
实施例32：化合物31的合成
合成方法参考实施例2化合物1，得到白色固体(177mg，65％)。MS(ESI-):m/z:273([M-H]-)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.87(d,J＝10.6Hz,1H),3.08-2.98(m,,4H),1.80-1.78(m 3H),1.33-1.29(m,8H).
实施例33：化合物32的合成
合成方法参考实施例2，得到白色固体(176mg，60％)。
MS(ESI-):m/z:293([M-H]-)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.89(s,1H),8.52(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.52–7.19(m,6H),3.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H).
测定了本发明的部分4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物对NDM-1的抑制活性，IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。结果如表1所示：
表1
由上述结果可以看出本发明的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物对NDM-1具有抑制作用，可以用作NDM-1的抑制剂，在制备抑制新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1活性以缓解NDM-1引起的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性的药物中具有广阔的应用前景。

Claims (3)

1.一种结构式如式I所示的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物：
其中，R1选自3,5-二甲氧基-4-羟基苯基，3,4-二羟基苯基，4-羟基苯基、4-氯苯基，吲哚基、3,4-二甲氧基苯基，苯基，蒽基中的任一种。
2.一种权利要求1所述的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以1，3-环己二酮和3-溴丙酮酸乙酯为原料，在甲醇溶剂中，氢氧化钾存在条件下13-15℃反应2小时，然后升到室温，反应12小时经后处理得到中间产物化合物A； 所述1，3-环己二酮、3-溴丙酮酸乙酯和氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.1：1～3；其中1,3-环己二酮的浓度为0.05-1.0mol/L；化合物A结构为
(2)步骤(1)得到的化合物A和醛在醋酸存在的条件下反应得到目标产物4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物，化合物A与醛的摩尔比为1：1.1～1.5，化合物A的浓度为0.05-0.5mol/L。
3.权利要求1所述的4-氧杂-4,5,6,7-四氢苯并[B]呋喃-3-羧酸类化合物作为新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1的抑制剂在制备抑制新德里金属-β-内酰胺酶NDM-1活性以缓解NDM-1引起的细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性的药物中的应用。
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新德里金属β-内酰胺酶抑制剂的设计、合成与活性研究;刘振;《万方学位论文》;20160330;正文第1-96页

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