RU2129424C1 - Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний - Google Patents

Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2129424C1
RU2129424C1 RU94030722A RU94030722A RU2129424C1 RU 2129424 C1 RU2129424 C1 RU 2129424C1 RU 94030722 A RU94030722 A RU 94030722A RU 94030722 A RU94030722 A RU 94030722A RU 2129424 C1 RU2129424 C1 RU 2129424C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
finished form
salbutamol
salmeterol
tetrafluoroethane
Prior art date
Application number
RU94030722A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94030722A (ru
Inventor
Энн Эйхест Речел
Джеймс Тейлор Энтони
Эндрю Ватт Дэвид
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27265965&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2129424(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919126405A external-priority patent/GB9126405D0/en
Priority claimed from GB919126378A external-priority patent/GB9126378D0/en
Priority claimed from GB929202522A external-priority patent/GB9202522D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of RU94030722A publication Critical patent/RU94030722A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2129424C1 publication Critical patent/RU2129424C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Abstract

Изобретение относится к аэрозольным композициям, используемым для введения лекарственных средств с помощью ингаляции. Фармацевтическая аэрозольная композиция включает измельченное лекарство, выбранное из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и фторуглеводородного или водородсодержащего хлорфторуглеводородного пропелента. Препарат практически не содержит ПАВ. Способ лечения респираторных заболеваний включает введение ингаляцией эффективного количества фармацевтического аэрозольного препарата. Фармацевтический препарат представляет стойкую дисперсию, эффективную для лечения острых или хронических симптомов заболевания. 3 c. и 22 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение касается аэрозольных препаратов, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.
Использование аэрозолей для введения лекарств известно на протяжении многих десятилетий. Такие аэрозоли обычно содержат лекарственное средство, один или несколько хлорфторуглеводородов в качестве распыляющих веществ и или поверхностно-активное вещество, или растворитель, такой как этанол. Наиболее широко используемыми пропеллентами были 11(CC3F) и/или 114 (CF2 Cl CF2 Cl) с 12 (C CL2F2). Однако, теперь известно, что эти пропелленты способствуют разрушению стратосферного озона и существует необходимость найти пропелленты так называемые "дружественные" или не наносящие вред озону реактивные вещества.
Класс пропеллентов, которые, как считают, обладают минимальным озоно-разрушительным действием в сравнении с обычными хлорфторуглеводородными, включают фторуглероды и водородсодержащие хлорфторуглеводороды, и ряд медицинских аэрозольных препаратов, использующих такие распыляющие системы, описан, например, в EP 0372777, W 091/04011, W 091/11173, W 091/11495 и W 091/14422. Все эти заявки касаются получения аэрозолей с определенным давлением для введения лекарств и делают попытки преодолеть проблемы, связанные с использованием нового класса реактивных веществ, в частности, проблемы стабильности, относительно получаемых фармацевтических препаратов. Во всех заявках предлагается добавить один или несколько адъювантов, таких как спирты, алканы, диметилэфир, ПАВ (включая фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и пр.) и далее обычные хлорфторуглеводородные пропелленты в небольших количествах, с тем, чтобы свести к минимуму потенциальный вред для озона.
Так, например EP 0372777 предлагает использование 1,1,1,2-тетрафторэтана в комбинации с сорастворителем, обладающим более высокой полярностью, чем 1,1,1,2-тетрафторэтан (напр. спирт или низший алкил), и ПАВ, чтобы получить стабильный препарат лекарственного порошка. В частности, в описании на странице 3, строчка 7 говорится, что "было выявлено, что использование пропеллента 134a (1,1,1,2-тетрафторэтана) и лекарства как двойной смеси или в комбинации с традиционным ПАВ, таким как сорбитан, не дает препараты, обладающие подходящими средствами с ингаляторами под давление". Специалисты обычно понимают под ПАВ компоненты аэрозольных препаратов, необходимых для снижения агрегации лекарства, но и для смазки используемого клапана, обеспечивая, таким образом, постоянное его действие и точность дозировки. Если заявка W 091/11173, W 091/11495 и W 091/14422 касаются препаратов, включающих смесь лекарства и ПАВ, W 091/04011 раскрывает лекарственные аэрозольные препараты, в которых измельченные лекарства предварительно покрываются ПАВ до дисперсии в 1,1,1,2-тетрафторэтане.
Неожиданно было выявлено, что в противоречие этим утверждениям, представляется возможным получить удовлетворительные дисперсии некоторых лекарств во фторуглеводороде или: водородсодержащих хлорфторуглеводородах, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан без использования какого-либо ПАВ или сорастворителя в композиции, или без необходимости предварительной обработки лекарства до дисперсии в реактивном веществе. Достаточно хорошие дисперсии можно получить, если лекарство выбирается из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов.
Таким образом, одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит измельченный медикамент, выбранный из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов (например, гидратов) и фторуглеводород или водородсодержащий хлорфлоруглеводородный пропеллент - препарат, который практически не содержит ПА. "Практически не содержащий ПАВ" означает препараты, не содержащие значительных количеств ПАВ, например его содержание составляет менее 0,0001% от веса лекарства.
В альтернативном варианте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую аэрозольную композицию, как указано выше, с оговоркой, что если указанный препарат состоит преимущественно из сальбутамола и 1,1,1,2-тетрафторэтана в весовом соотношении 0,05:18, сальбутамол присутствует в виде физиологически приемлемой соли.
Размер лекарственных частиц должен быть таков, чтобы при назначении аэрозольного препарата практически все лекарственное вещество могло вдыхаться в легкие, - следовательно менее 100 микрон, предпочтительно менее 20 микрон, более предпочтительно - в пределах от 1 до 10 микрон, например, 1-5 микрон.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли лекарственных веществ для использования в препаратах настоящего изобретения включают соли кислотного присоединения, такие как, например, сульфаты, гидрохлориды ксинафоаты (1-гидрокси-2-нафтоат), соли амина или соли щелочных металлов (например, натрия). Сальметерол предпочтительно использовать в форме соли ксинафоата, в сальбутамол в форме сульфата.
Полученный аэрозольный препарат содержит 0,005-10% вес/вес предпочтительно 0,005-5% вес/вес, более предпочтительно 0,01-1,0% вес/вес лекарственного вещества от общего веса препарата.
Препаратами для использования в изобретении может быть любой фторуглеводород или водородсодержащий хлорфторуглеводород или их смеси, обладающие достаточным давлением пара, чтобы быть эффективными. Предпочтительно, если пропеллент не будет растворителем для лекарства. Подходящие пропелленты включают, например, C1-4 водородсодержащие хлорфторуглеводороды, такие как CH2ClF, CClF2 CHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClCHF2, CF3CH2Cl и CClF2CH3, C1-4 водородосодержащие фторуглеводороды, такие, как CHF2 CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 и CF3CHFCF3 и перфторуглеводороды, такие, как CF3CF3 и CF3CF2CF3. Если используются смеси фторуглеводородов или водородсодержащих фторхлоруглеводородов, это могут быть смеси вышеуказанных соединений или смесей, предпочтительно, двойных смесей с другими фторуглеводородами или водородсодержащими хлорфторуглеводородами, например, CHClF2, CH2F2 и CF3CH3. Предпочтительно использовать один фтороуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента. Особенно предпочтительны C1-4 водородосодержащие фторуглеводороды, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (CF3CH2F) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (CF3CHFCF3).
Желательно, чтобы препараты изобретения не содержали компонентов, которые способствуют разрушению стратосферного озона. В частности, предпочтительно, чтобы препараты практически не содержали хлорфторуглеводородов, таких как CCl3F, CClF2 и CF3CCl3.
Пропеллент может дополнительно содержать летучий адъювант, такой как насыщенный углеводород, например пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан или диалкиловый эфир, например, диметиловый эфир. В общем, до 50% вес/вес реактивного вещества может содержать летучий углеводород, например, 1-30% вес/вес. Однако предпочитаются препараты, которые практически не содержат летучих адъювантов.
Также желательно, чтобы препараты изобретения практически не содержали жидких компонентов более высокой полярности, чем используемый пропеллент. Полярность может определяться, например, способом, описанным в публикации европейской патентной заявки N 0327777. В частности, предпочтительны препараты, практически не содержащие спиртов. Используемый здесь "практически не содержащий" означает менее 1% вес/вес от фторуглеводорода или водород-содержащего хлорфторуглеводорода, в частности, менее 0,5%, например, 0,1% или меньше.
Наиболее предпочтительный вариант изобретения предусматривает фармацевтический аэрозольный препарат, состоящий преимущественно из одного или нескольких лекарств в измельченной форме, выбранных из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких фторуглеводородов или водородсодержащих хлорфторуглеводородных реактивных веществ.
Специалистам понятно, что аэрозольные препараты согласно изобретению могут содержать, если необходимо, комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов. Известны, например, аэрозольные композиции, содержащие два активных ингредиента (в обычной системе пропеллента) для лечения респираторных заболеваний, таких как астма. Соответственно настоящее изобретение также предусматривает аэрозольные препараты в соответствии с изобретением, которые содержат два или несколько измельченных медикаментов. Медикаменты могут выбираться из подходящих комбинаций лекарств, упомянутых ранее или из других лекарств, используемых в ингаляционной терапии, и которые могут быть представлены в форме практически полностью нерастворимой в выбранном пропелленте. Таким образом, соответствующие лекарства могут выбираться, например, из аналгетиков, напр. кодеина, дигидроморфина, арготамина, фонтанина или морфина; аналогичных препаратов, напр. дилтиазема; антиаллергических препаратов, напр. кромогликата, кетотифена или недокромила; антибактериальных средств, напр. цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и понтамидина; антигистаминных препаратов: напр. метапирилена; антивоспалительных, напр. флюнизолида, будесонида, типредана или триамцинолон ацетонида; препаратов против кашля, например поскапена; бронхиальных препаратов, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилприна, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, орципреналина, или (-) -4-амино-3,5-дихлоро -α- [[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]-амино] метил] бензолметанола; диуретиков, напр. амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, антропана или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, колин теофиллината, лизин тесфиллината или теофиллина; и лечебных белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Специалистам понятно, что там, где необходимо, лекарства можно использовать в форме солей (например, солей амина или щелочного металла или солей кислотного присоединения) или сложных эфиров (например, сложных эфиров низшего алкила) или в форме сольватов (например, гидратов) для оптимизации действия и/или стабильности лекарства и/или для сведения к минимуму растворимости лекарства в пропелленте.
Наиболее предпочтительные препараты содержат сальбутамол (например, в виде свободного основания или соли сульфата) или сальметерол (например, в виде соли ксинафоата) в комбинации с противовоспалительным стероидом, таким как беклометазоновы сложный эфир (например, дипропионат) или флютиказоновый сложный эфир (например, пропионат) или антиаллергетиком, таким, как кромогликат (например, натриевая соль). Предпочтительны комбинации сальметерола и флютиказон пропионата или беклометазон дипропионата, или сальбутамола и флютиказон пропионата или биклометазон дипропионата, особенно сальмотерол ксинафоата и флютиказон пропионата или сальбутамола и беклометазон дипропионата.
Препараты изобретения можно готовить дисперсией лекарства в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например, с помощью ультразвука. Процесс лучше проводить в безводных условиях, чтобы попадание влаги не влияло на стабильность суспензии.
Суспензии препаратов подвержены образованию хлопьев при хранении, но при небольшом взбалтывании они вновь принимают первоначальную форму с отличными характеристиками, пригодными для использования в ингаляторах под давлением даже после длительного хранения. Минимальное использование либо неиспользование наполнителей, ПАВ, сорастворителей и т.п. в аэрозольных препаратах согласно изобретению также является преимуществом, поскольку препараты не имеют вкуса и запаха, менее раздражающие и менее токсичны, чем обычные препараты.
Химическую и физическую стабильность и фармацевтическую приемлемость аэрозольных препаратов можно определить техникой хорошо известной специалистам. Так, например, химическую стабильность можно определить ВЭЖХ после длительного хранения продукта. Данные физической стабильности определяются другими аналитическими приемами, например, тестирование на утечку, дозирование (весовой выброс на действие клапана), на дозирование активного вещества (активный ингредиент на одноразовое действие клапана), и проба на распределение струи.
Распределение размера частиц аэрозольных препаратов особенно впечатляет и может измеряться традиционной техникой, например, каскадным воздействием или аналитическим способом "Twin Impinger". Ссылка на "Twin Impinger" означает "Определение отложения выброшенной дозы в изоляторах под давлением с использованием аппарата A", как определяет Фармакопея Великобритании, 1988 г, стр. A204-207. Приложение XVII C. Такая техника позволяет рассчитать "вдыхаемую фракцию" аэрозольного препарата. Здесь "вдыхаемая фракция" означает количество активного ингредиента, собранное в нижней камере бомбардировки, на действие клапана с использованием метода Twin Impinger, описанного выше. Препараты по изобретению имеют вдыхаемую фракцию, составляющую 20% или больше от веса лекарства, предпочтительно 25-70%, например, 30-60%.
Лекарство в другом варианте можно модифицировать до его дисперсии в реактивном веществе обработкой неполярной жидкой средой, которая не является растворителем для лекарства. Это представляет собой другой аспект изобретения - аэрозольную композицию, включающую измельченное с измененной поверхностью лекарство и фторуглеводородный или водородсодержащий хлорфторуглеводородный пропеллент, препарат, который практически не содержит ПАВ. Под "лекарством с модифицированной поверхностью" понимаются частицы лекарства, выбранные из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, которые были предварительно поверхностно-модифицированы смесью с практически неполярной нерастворяющей жидкостью с последующим ее удалением. Обычно неполярная нерастворяющая жидкая среда представляет собой алифатический углеводород, напр. низший алкан, который достаточно летуч и быстро испаряется, например, при температуре окружающей среды и давлении после образования суспензии с лекарством. В этом отношении в качестве среды наиболее выгодно использовать изопентан.
Лекарство суспензируется с жидкой средой при безводных условиях, чтобы избежать неблагоприятных влияний влаги на стабильность суспензии. Суспензию можно подвергнуть обработке ультразвуком для улучшения поверхностно-модифицированного действия. Жидкость удаляется обычными средствами, например испарением, при условии, что дальнейшая обработка лекарства свободна от жидкости. Препараты не содержат нерастворяющей жидкости. Лекарство с модифицированной поверхностью, полученное вышеуказанным способом, включает дальнейший аспект изобретения. Препараты изобретения можно заполнять во флаконы, пригодные для фармацевтических аэрозольных упаковок. Упаковки включают контейнер, способный выдерживать давление пара реактивного вещества, из пластика, стекла с пластиковым покрытием или лучше из металла, например алюминия, который может быть анадирован, покрыт лаком или пластиком и который закрывается измерительным клапаном. Измерительные клапаны предназначены дозировать одновременное количество препарата на одно нажатие и включают прокладку, чтобы через клапан не было утечки. Прокладка может быть из эластомерного материала, такого, как полиэтилен, хлорбутил, черная и белая бутадиен-акрилонитриловые резины, бутиловая резина, неопрен с низкой плотностью. Подходящие клапаны можно приобрести от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например от Valois, Франция (напр.: DF 10, DF 30, DF 60) Bespakple, UK (напр. BK300, BK356) и 3M-Neotechnik Ltd, UK (например, Spraymiser TM)
Специалистам известны промышленные способы для получения крупных партий в коммерческом производстве заполнения флаконов. Так, например, в одном способе измерительный клапан вставляется в алюминиевый контейнер. Измельченное лекарство добавляется в загрузочный контейнер и сжиженный пропеллент под давлением подается через загрузочный контейнер в производственный резервуар. Лекарственная суспензия смешивается до подачи к заполняющему автомату и аликвота лекарственной суспензии затем подается через измерительный клапан в контейнер. И как это обычно бывает в каждой партии каждый заполненный контейнер или баллон взвешивается, кодируется номером партии и упаковывается на поддоне для хранения до тестирования.
Каждый заполненный контейнер подается на калевочное устройство до использования, чтобы получить ингалятор с дозирующей дозой для введения лекарства в легкие или носовую полость пациента. Подходящие калевочные устройства включают, например, привод клапана в цилиндрический или конусный канал, через который лекарство не заполненного контейнера попадает через измерительный клапан в нос или рот пациента, т.е. ротовой привод. Ингаляторы с дозировкой предназначены отпускать фиксированную дозу лекарства на одно нажатие клапана, например, в пределах от 10 до 5000 микрограммов лекарства на выброс.
Назначение лекарства показано для лечения не сильно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. А выбор конкретного лекарства и частота применения остается на усмотрение лечащего врача. При комбинации лекарств доза каждого компонента комбинации будет такой, как если бы он использовался один. Назначаться лечение может от 1 до 8 раз в день с нажатием от однократного до 2, 3, 4 раз клапана в каждый прием.
Приемные ежедневные дозы составляют 50-200 микрограммов сальметерола, 100-1000 микрограммов сальбутамола; 50-2000 микрограммов флютиказон пропионата или 100-2000 микрограммов беклометазон дипропионата, в зависимости от степени заболевания.
Так, например, каждое нажатие клапана выбрасывает 25 микрограммов сальметерола, 100 - сальбутамола, 25, 50, 125 или 250 микрограммов флютиказон пропионата или 50, 100, 200 или 250 микрограммов беклометазон дипропионата. Как правило каждый заполненный контейнер в ингаляторе с отмеренной дозой содержит 100, 160 или 240 доз или выбросов лекарства.
Заполненные контейнеры и ингаляторы с фиксированной дозировкой включают другие аспекты настоящего изобретения.
Это способ лечения респираторных заболеваний, таких как, например, астма, который включает назначение ингаляций эффективного количества препарата, как описано выше.
Следующие Примеры служат для иллюстрации изобретения.
Пример 1
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (24 мг) взвешивается в сухой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутыль быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержали 0,132% вес/вес сальметерол ксинафоата.
Пример 2
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (38,28 г) и 1,1,1,2-тетрафторэтан (36,36 кг) добавлялись в вакуумный резервуар и смешивались смесителем с большим сдвигом 20 минут. Аликвоты (18,2 г) суспензии заполнялись в алюминиевые контейнеры, закрытые измерительным клапаном, заполнялись под давлением через клапан обычной техникой заполнения. Полученные ингаляторы содержали 9,57 мг сальметерол ксинафоата и дозировали 25 микрограммов сальметерола (39,9 микрограммов соли) на выброс.
Пример 3
Микроизмельченный флютиказон пропионат (24 мг) взвешивался в сухой, чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялось 18,2 г 1,1,1,2-тетрафторэтана. Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержала 0,132% вес/вес флютиказон пропионата.
Примеры 4 и 5
Микроизмельченный флютиказон пропионат (66 мг или 6,6 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 100 открытых алюминиевых контейнеров и на каждом контейнере укреплялся измерительный клапан. Затем под давлением через клапан в каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и каждый контейнер встряхивался для дисперсии лекарства. Полученные ингаляторы содержали 66 или 6,6 мг флютиказон пропионата и дозировали 250 или 25 микрограммов флютиказон пропионата на выброс. (Примеры 4 и 5 соответственно).
Пример 6
Микроизмельченный сальбутамол (24 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132% вес/вес сальбутамола.
Примеры 7 и 8
Микроизмельченный сальбутамол взвешивался непосредственно в каждом из 3 открытых алюминиевых контейнеров (24 мг или 48 мг). Добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался на месте измерительный клапан. Каждый заполненный контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 8 минут. Полученные ингаляторы содержали 24 мг или 48 мг сальбутамола и выдавали 100 или 200 микрограммов сальбутамола на выброс. (Примеры 7 и 8 соответственно).
Пример 9
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,174% вес/вес сальбутамол сульфата.
Пример 10
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 4 открытых алюминиевых контейнеров. К каждому добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан и вжимался измерительный клапан. Каждый контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 5 минут. Полученные ингаляторы содержали 31,7 мг сальбутамол сульфата и дозировали 100 микрограммов сальбутамола на выброс.
Пример 11
Изопентан (25 мл) добавлялся к микроизмельченному сальметерол ксинафоату (0,5 г) для образования суспензии, которая повергалась обработке ультразвуком 3 минуты. Полученная суспензия высушивалась испарением изопентана при температуре окружающей среды для получения сальметерол ксинафоата с модифицированной поверхностью. Образцы этого продукта взвешивались (11,6 мг) в алюминиевых аэрозольных контейнерах и в каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,3 - 99,5% вес/вес от общего веса заполнения), после чего в контейнеры вжимались соответствующие измерительные клапаны, а затем они подвергались обработке ультразвуком 5 минут. Полученные аэрозоли содержали сальметерол в количестве эквивалентном 240 дозам с 25 микрограммами на дозу.
Пример 12
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (68 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 18,2 г). Бутылка быстро закупоривалась измерительным клапаном. Полученный аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата (в виде моногидрата) на выброс 75,8 мг.
Пример 13
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (9,57 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер подвергался обработке ультразвуком 5 минут. Аэрозоль дозировал 25 микрограммов сальметерола на выброс.
Пример 14
Микроизмельченный флютиказон пропионат (13,4 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и ультразвуковая обработка длилась 5 минут. Аэрозоль дозировал 50 микрограммов флютиказон пропионата на выброс.
Пример 15
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (29 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г). Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэорозоль дозировал 100 микрограммов сальбутамола однократно.
Пример 16
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (62 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафторо-н-пропан (до 21,4 г) из вакуумного резервуара. Вжимался измерительный клапан и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата однократно.
Пример 17
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Микроизмельченные лекарства взвешивались в алюминиевом контейнере, добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался измерительный клапан.
Пример 18
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,165 - 125 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Микронизированные лекарства взвешивались в алюминиевом контейнере, из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимался измерительный клапан.
Пример 19
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,132 - 100 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 20
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг -
0,330 - 250 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 21
Сальбутамол*
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,132 - 100 мкг
0,132 - 100 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 22
Сальбутамол*
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,264 - 200 мкг
0,330 - 250 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 23
Сальметерол ксинафоат
Беклометазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, оответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 24
Сальметерол ксинафоат
Флютиказон пропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,048 - 36,25 мкг
0,264 - 200 мкг
до 100 - до 75,8 мг
Пример 25
Сальбутамол*
Бекламетазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,132 - 100 мкг
0,066 - 50 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата
Пример 26
Сальбутамол*
Бекламетазон дипропионат
1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно
На ингалятор % в/в - На выброс
0,264 - 200 мкг
0,264 - 200 мкг
до 100 - до 75,8 мг
* как свободное основание или эквивалентный вес соли, например сульфата.
В примерах 19-26 микроизмельченные лекарства взвешиваются в алюминиевых контейнерах, 1,1,1,2-тетрафторэтан добавляется из вакуумного резервуара, и измерительные клапаны вжимаются в баллон.

Claims (26)

1. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она состоит, по существу, из лекарственного средства в виде частиц, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов и 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем готовая форма содержит лекарственное средство в количестве 0,005 - 5 вес. % от общего веса готовой формы и менее 0,0001 вес.% поверхностно-активного вещества от веса лекарственного средства.
2. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она состоит из лекарственного средства в виде частиц, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватом и 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем лекарственное средство присутствует в количестве 0,005 - 5 вес.% от общего веса готовой формы.
3. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат.
4. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат.
5. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат.
6. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват.
7. Готовая форма по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительном стероидом.
8. Готовая форма по п.7, отличающаяся тем, что содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с флютиказон пропионатом или беклометазон дипропионатом или их физиологически приемлемым сольватом.
9. Готовая форма по п.8, отличающаяся тем, что содержит сальметерол ксинафоат и флютиказон пропионат.
10. Готовая форма по п.8, отличающаяся тем, что содержит сальбутамол и беклометазон дипропионат.
11. Готовая форма по любому из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан.
12. Готовая форма по п.11, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан.
13. Готовая форма по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01 - 1,0 вес.% от общего веса готовой формы.
14. Готовая форма по любому из пп.1 - 13, отличающаяся тем, что лекарственное средство в виде частиц является поверхностно-модифицированным.
15. Готовая форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно к лекарственному средству содержит другое лекарственное средство, применяемое для ингаляции.
16. Способ лечения респираторных заболеваний, отличающийся тем, что включает введение ингаляцией эффективного количества фармацевтической аэрозольной готовой формы, состоящей, по существу, из частиц лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем указанная готовая форма содержит менее 0,0001 вес.% ПАВ от веса лекарственного средства.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват.
21. Способ по любому из пп.16 - 18, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительным стероидом.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальметерол ксинафоат и флютиказон пропионат.
23. Способ по любому из пп.16 - 22, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан.
25. Способ по любому из пп.16 - 24, отличающийся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01 - 1,00 вес.% от общего веса готовой формы.
Приоритет по пунктам:
12.12.91 - по пп.1 - 6; 11 - 14, 16 - 20 и 23 - 25.
06.02.92. - по пп.7 - 10; 11 - 14, 15, 21 - 22 и 23 - 25.
RU94030722A 1991-12-12 1992-12-04 Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний RU2129424C1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919126405A GB9126405D0 (en) 1991-12-12 1991-12-12 Medicaments
GB9126378.0 1991-12-12
GB919126378A GB9126378D0 (en) 1991-12-12 1991-12-12 Medicaments
GB9126405.1 1991-12-12
GB9202522.0 1992-02-06
GB929202522A GB9202522D0 (en) 1992-02-06 1992-02-06 Medicaments
PCT/EP1992/002808 WO1993011743A1 (en) 1991-12-12 1992-12-04 Medicaments

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98118908/14A Division RU2179037C2 (ru) 1991-12-12 1992-12-04 Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94030722A RU94030722A (ru) 1996-10-20
RU2129424C1 true RU2129424C1 (ru) 1999-04-27

Family

ID=27265965

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98118908/14A RU2179037C2 (ru) 1991-12-12 1992-12-04 Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор
RU94030722A RU2129424C1 (ru) 1991-12-12 1992-12-04 Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98118908/14A RU2179037C2 (ru) 1991-12-12 1992-12-04 Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор

Country Status (30)

Country Link
US (10) US5676929A (ru)
EP (8) EP1287820B1 (ru)
JP (2) JP3026840B2 (ru)
KR (1) KR100278339B1 (ru)
AP (1) AP402A (ru)
AT (7) ATE201587T1 (ru)
AU (1) AU663904C (ru)
BG (3) BG62119B1 (ru)
CA (7) CA2362539C (ru)
CY (6) CY2134B1 (ru)
CZ (1) CZ287039B6 (ru)
DE (8) DE69224656T2 (ru)
DK (7) DK1287820T3 (ru)
ES (7) ES2188092T5 (ru)
GE (1) GEP20002253B (ru)
GR (1) GR3036476T3 (ru)
HK (3) HK1004711A1 (ru)
HU (3) HU227383B1 (ru)
IL (1) IL104068A (ru)
IS (1) IS1709B (ru)
MX (1) MX9207205A (ru)
MY (1) MY109758A (ru)
NO (3) NO307864B1 (ru)
NZ (1) NZ246044A (ru)
OA (1) OA09926A (ru)
PT (6) PT756868E (ru)
RU (2) RU2179037C2 (ru)
SK (1) SK279920B6 (ru)
TW (1) TW232654B (ru)
WO (1) WO1993011743A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877162B2 (en) 2000-05-10 2014-11-04 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5766573A (en) 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
EP1277467B1 (en) 1991-06-10 2006-09-20 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
CA2455115C (en) 1991-12-12 2008-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
AU663906B2 (en) * 1991-12-12 1995-10-26 Glaxo Group Limited Medicaments
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US5736124A (en) * 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5916540A (en) 1994-10-24 1999-06-29 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament
US20030103907A1 (en) * 1991-12-18 2003-06-05 Schultz Robert K. Suspension aerosol formulations
US7101534B1 (en) 1991-12-18 2006-09-05 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5833950A (en) * 1992-07-31 1998-11-10 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
AU6554194A (en) * 1993-04-01 1994-10-24 Amgen, Inc. Method for preparing drugs to treat dermal disorders
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
PE44995A1 (es) * 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
GB9425160D0 (en) * 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6013245A (en) * 1995-01-26 2000-01-11 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
BR9604977A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
KR19980703850A (ko) 1995-04-14 1998-12-05 그레이엄브레레톤 베클로메타손 디프로피오네이트용 계량 흡입기
CA2361954C (en) * 1995-04-14 2003-07-08 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
GB9526392D0 (en) * 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6054488A (en) * 1996-06-11 2000-04-25 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations of formoterol
GB9612297D0 (en) * 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9622173D0 (en) * 1996-10-24 1996-12-18 Glaxo Group Ltd Particulate Products
DE19652790A1 (de) * 1996-12-18 1998-06-25 Hermes Fabrik Pharm Praeparate Pharmazeutische Zubereitungen
GB9626960D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
EP0998300A1 (en) * 1997-03-18 2000-05-10 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891419A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US5891420A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe triancinolone acetonide aerosol formulations for oral inhalation
US6120752A (en) * 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20030103906A1 (en) * 1997-10-14 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
GB2332372B (en) * 1997-12-08 2002-08-14 Minnesota Mining & Mfg Pharmaceutical aerosol compositions
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6264923B1 (en) 1998-05-13 2001-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6261539B1 (en) * 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
PT1169019E (pt) 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
EP1143930B8 (en) * 1999-09-11 2008-03-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
GB2385596B (en) * 1999-09-11 2004-03-03 Glaxo Group Ltd Container for pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
GB9924992D0 (en) * 1999-10-21 1999-12-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulations
AU2206801A (en) * 1999-12-24 2001-07-09 Alan Leslie Cripps Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
MXPA02001323A (es) 2000-05-10 2004-07-16 Alliance Pharma Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco.
HU230804B1 (hu) 2000-05-22 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére
WO2001089616A1 (en) * 2000-05-23 2001-11-29 Glaxo Group Limited Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2002005059A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Baxter International Inc. Medical system, method and apparatus employing mems
PE20020387A1 (es) * 2000-08-31 2002-06-24 Glaxo Group Ltd Uso de una combinacion de salmeterol y fluticasona
FI20002177A0 (fi) * 2000-10-02 2000-10-02 Orion Yhtymae Oyj Uusi yhdistelmä astman hoitoon
FI20002216A0 (fi) 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
FI20002215A0 (fi) 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
WO2002043580A2 (en) 2000-10-27 2002-06-06 Epic Therapeutics, Inc. Production of microspheres
MXPA03005697A (es) * 2000-12-22 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Inhalador de dosis medida para xinafoato de salmeterol.
US7214364B2 (en) * 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
CA2433280C (en) * 2000-12-27 2010-09-21 Salus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
DE10104370A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0106046D0 (en) 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6455028B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
US20040171576A1 (en) * 2001-05-25 2004-09-02 Michael Yeadon Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
ATE267591T1 (de) 2001-07-02 2004-06-15 Chiesi Farma Spa Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
GB0124523D0 (en) * 2001-10-12 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination
US7931022B2 (en) * 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
ATE508735T1 (de) 2001-12-19 2011-05-15 Novartis Ag Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
DE60302454T2 (de) * 2002-04-19 2006-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonisten-verbindungen mit stickoxid-donatoren-gruppen und reaktionsfähige sauerstoffspezies-fängergruppen und ihre verwendung bei der behandlung von atemwegsstörungen
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
EP1562975A2 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
AU2003293361A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7459146B2 (en) 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions
JP2006527237A (ja) 2003-06-13 2006-11-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE527069C2 (sv) * 2003-06-19 2005-12-13 Mederio Ag Förfarande och anordning för administrering av läkemedelspulver
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
EP1663159A4 (en) * 2003-09-10 2010-06-09 Map Pharmaceuticals Inc AEROSOL FORMULATIONS FOR THE DELIVERY OF DIHYDROERGOTAMINE TO THE SYSTEMIC CIRCULATION BY PULMONARY INHALATION
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
WO2005041931A2 (en) * 2003-10-20 2005-05-12 Schering Corporation Pharmaceutical aerosol compositions
US9308199B2 (en) * 2004-04-29 2016-04-12 Honeywell International Inc. Medicament formulations
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
AU2005259523B2 (en) 2004-07-02 2011-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea or TG 134 a as a propellant
PE20061162A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
KR20070100735A (ko) 2004-12-17 2007-10-11 씨아이피엘에이 엘티디. 약학적 화합물 및 조성물
JP2008546634A (ja) * 2005-03-16 2008-12-25 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド 医薬送達製剤、デバイス及び方法
JP2008538758A (ja) * 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
MX2009008582A (es) 2007-02-11 2009-10-30 Map Pharmaceuticals Inc Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios.
GB0712454D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
WO2009088553A1 (en) 2007-10-22 2009-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Dry powder drug delivery formulations, methods of use, and devices therefore
US20110003897A1 (en) * 2007-11-02 2011-01-06 Wayne State University Methods of engineering polar drug particles with surface-trapped hydrofluoroalkane-philes
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
CA2723806C (en) 2008-05-09 2022-05-31 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
DK2389372T3 (en) 2009-01-23 2015-12-14 Rigel Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway
WO2010141834A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use
EP4193948A1 (en) 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
EP4111995A1 (en) 2009-11-11 2023-01-04 Nuvaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
JP2013518097A (ja) 2010-01-26 2013-05-20 イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法
CN102416179B (zh) 2010-09-28 2014-05-07 益得生物科技股份有限公司 用于哮喘的吸入性复方组合物
TWI399202B (zh) 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
WO2012171903A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Nycomed Gmbh Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds
CN103582644B (zh) 2011-06-17 2016-07-20 塔科达有限责任公司 酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物
GB201118188D0 (en) * 2011-10-21 2011-12-07 3M Innovative Properties Co Manufacture of medicinal aerosol canisters
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
NZ629898A (en) 2012-03-23 2016-04-29 Oxigene Inc Compositions and methods for inhibition of cathepsins
RU2494730C1 (ru) * 2012-03-27 2013-10-10 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
EP3174522A1 (en) 2014-07-29 2017-06-07 3M Innovative Properties Company Method of preparing a pharmaceutical composition
WO2018069210A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Takeda Gmbh Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4
US10702495B2 (en) 2017-02-20 2020-07-07 Nexien Biopharma, Inc. Method and compositions for treating dystrophies and myotonia
WO2020092845A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia
WO2020243612A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing and treating thrombosis
EP3750528A1 (en) 2019-06-11 2020-12-16 Nexien Biopharma, Inc. Compositions for treating dystrophies and myotonia
CN114698370A (zh) 2019-08-08 2022-07-01 里格尔药品股份有限公司 用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法
EP4013420B1 (en) 2019-08-14 2023-11-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome
US20230303555A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ru) * 1956-03-21 1900-01-01
US2885427A (en) * 1956-11-15 1959-05-05 Dow Chemical Co Fluorination of trichloroethylene
BE556587A (ru) * 1957-01-31 1957-04-11
BE629985A (ru) † 1962-11-29
US3320125A (en) † 1964-04-28 1967-05-16 Merck & Co Inc Inhalation aerosol composition
US3261748A (en) 1964-07-17 1966-07-19 Dow Chemical Co 1,1,1,2-tetrafluoroethane anesthetic
GB1429184A (en) * 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) * 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3895111A (en) * 1973-06-27 1975-07-15 American Cyanamid Co Asthma treatment by inhalation of micronized N,N-diethyl-4-methyl-1-piperazinecarboxamide pamoate
US3809294A (en) * 1973-06-27 1974-05-07 American Cyanamid Co Dispensing lung contacting powdered medicaments
US4044125A (en) * 1975-07-18 1977-08-23 Eli Lilly And Company Method of stabilizing acetylsalicylic acid in the presence of d-propoxyphene hydrochloride and compositions thereof
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
FI770215A (ru) * 1976-01-30 1977-07-31 Fisons Ltd
NL7708731A (nl) † 1976-08-13 1978-02-15 Montedison Spa Werkwijze voor de bereiding van nieuwe drijf- middelsamenstellingen voor aerosolen.
US4117958A (en) * 1976-12-27 1978-10-03 Spitzer Joseph G Vapor tap valve for aerosol containers used with flammable propellants
CY1291A (en) † 1980-02-15 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Androstane 17 beta carbothioates
PH24267A (en) 1980-02-15 1990-05-29 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same
US4578221A (en) 1980-04-23 1986-03-25 Glaxo Group Limited Androstane carbothioic acids
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
US5192528A (en) * 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
GB8820398D0 (en) 1988-08-27 1988-09-28 Fisons Plc Pharmaceutical formulation
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5766573A (en) * 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) † 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
GB8900267D0 (en) * 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
DE3905726A1 (de) * 1989-02-24 1990-08-30 Hoechst Ag Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole
US4940171A (en) * 1989-05-18 1990-07-10 Gilroy Gordon C Aerosol package having compressed gas propellant and vapor tap of minute size
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB2235627B (en) † 1989-09-08 1993-09-01 Glaxo Group Ltd Inhalation medicaments for treating respiratory disorders
GB8921222D0 (en) † 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
IL97065A (en) * 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
DE4003272A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE69131867T2 (de) * 1990-03-23 2000-05-18 Minnesota Mining & Mfg Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
WO1992000107A1 (en) * 1990-06-28 1992-01-09 Glaxo Inc. Aerosol drug formulations
WO1992000061A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
CA2094266C (en) * 1990-10-18 1999-06-01 Robert K. Schultz Aerosol formulations of beclomethasone-17,21-dipropionate
GB9024366D0 (en) * 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9024365D0 (en) † 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
EP0504112A3 (en) † 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
JPH04316448A (ja) * 1991-04-12 1992-11-06 Iwatani Internatl Corp 人参微粉末の製造方法
ATE134509T1 (de) * 1991-06-10 1996-03-15 Schering Corp Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen
EP1277467B1 (en) * 1991-06-10 2006-09-20 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
AU663906B2 (en) * 1991-12-12 1995-10-26 Glaxo Group Limited Medicaments
CA2455115C (en) * 1991-12-12 2008-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
US5744123A (en) 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US5916540A (en) * 1994-10-24 1999-06-29 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament
US5683676A (en) 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5736124A (en) * 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
US20030103907A1 (en) * 1991-12-18 2003-06-05 Schultz Robert K. Suspension aerosol formulations
NZ246421A (en) * 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5202110A (en) * 1992-01-22 1993-04-13 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of beclomethasone diproprionate by metered dose inhalers containing no chlorofluorocarbon propellants
GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5833950A (en) 1992-07-31 1998-11-10 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate
JPH0855956A (ja) 1994-08-10 1996-02-27 Fuji Electric Co Ltd 駆動回路装置モジュール
US6013245A (en) * 1995-01-26 2000-01-11 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant
GB9510750D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
US5603918A (en) * 1995-06-09 1997-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol
TW382127B (en) * 1996-08-30 2000-02-11 Sony Corp Magnetic recording medium and cleaning tape
US6306396B1 (en) * 1996-10-01 2001-10-23 Corixa Corporation Compounds and methods for the diagnosis and treatment of B. microti infection
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. Справочник практического врача /Под ред. акад. А.И.Воробьева, т.1. - М.: Медицина, 1990, с.139 - 148. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877162B2 (en) 2000-05-10 2014-11-04 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
IL104068A0 (en) 1993-05-13
US7498020B2 (en) 2009-03-03
NZ246044A (en) 1996-01-26
US20030143163A1 (en) 2003-07-31
MY109758A (en) 1997-06-30
SK279920B6 (sk) 1999-05-07
EP1066828B9 (en) 2008-03-26
IS3957A (is) 1993-06-13
WO1993011743A1 (en) 1993-06-24
PT1440686E (pt) 2007-12-19
HU227681B1 (en) 2011-11-28
NO307864B1 (no) 2000-06-13
CY2591B2 (en) 2009-11-04
HU9401742D0 (en) 1994-09-28
ATE163539T1 (de) 1998-03-15
AU663904B2 (en) 1995-10-26
HK1004711A1 (en) 1998-12-04
ATE421315T1 (de) 2009-02-15
HK1054500A1 (en) 2003-12-05
EP0756868A2 (en) 1997-02-05
HU211671A9 (en) 1995-12-28
PT756868E (pt) 2001-11-30
DE69233755D1 (de) 2009-03-12
DE69232856D1 (de) 2003-01-02
US6251368B1 (en) 2001-06-26
EP0990437B1 (en) 2002-11-20
NO942185D0 (no) 1994-06-10
KR100278339B1 (ko) 2001-01-15
HK1054500B (zh) 2005-12-30
EP0616523A1 (en) 1994-09-28
ES2294386T3 (es) 2008-04-01
DK1066828T3 (da) 2003-08-25
DE69233712T2 (de) 2008-06-19
DE69231857T2 (de) 2001-11-29
EP1287820A1 (en) 2003-03-05
CA2402300A1 (en) 1993-06-24
ES2113444T3 (es) 1998-05-01
US5674472A (en) 1997-10-07
MX9207205A (es) 1993-11-01
DK1440686T3 (da) 2008-01-21
AP402A (en) 1995-08-22
CA2125667C (en) 2000-06-13
CY2493B1 (en) 2005-09-02
ES2188092T5 (es) 2009-04-01
US20090188491A1 (en) 2009-07-30
DE69224656D1 (de) 1998-04-09
NO20001227D0 (no) 2000-03-09
DK1275375T3 (da) 2005-08-22
DE122006000020I1 (de) 2011-12-01
CA2447510C (en) 2007-07-03
DK0756868T3 (da) 2001-09-10
NO20065102L (no) 1994-06-10
DE69233519T2 (de) 2006-04-27
ATE373465T1 (de) 2007-10-15
EP1066828B1 (en) 2003-05-21
PT1287820E (pt) 2009-03-11
GEP20002253B (en) 2000-10-25
EP0756868B1 (en) 2001-05-30
CA2586146A1 (en) 1993-06-24
US20020028183A1 (en) 2002-03-07
PT1066828E (pt) 2003-10-31
DK0990437T4 (da) 2009-02-16
BG98803A (bg) 1995-02-28
DE69233076D1 (de) 2003-06-26
EP1857101A3 (en) 2008-10-08
CZ287039B6 (cs) 2000-08-16
ATE240716T1 (de) 2003-06-15
GR3036476T3 (en) 2001-11-30
CY2566B1 (en) 2008-07-02
BG64539B1 (bg) 2005-07-29
DE69233519D1 (de) 2005-07-07
TW232654B (ru) 1994-10-21
IL104068A (en) 1998-10-30
CA2447510A1 (en) 1993-06-24
NO942185L (ru) 1994-06-10
DE69233076T3 (de) 2007-07-12
US20040136920A1 (en) 2004-07-15
ES2242823T3 (es) 2005-11-16
EP0990437B2 (en) 2008-10-22
CA2586146C (en) 2009-01-20
DE69233712D1 (de) 2007-10-31
JP3026840B2 (ja) 2000-03-27
HU0800468D0 (en) 2008-09-29
RU2179037C2 (ru) 2002-02-10
ES2199739T3 (es) 2004-03-01
JPH11310533A (ja) 1999-11-09
ES2199739T5 (es) 2007-06-16
HUT67534A (en) 1995-04-28
NO325422B1 (no) 2008-04-21
EP0616523B1 (en) 1998-03-04
CA2303685C (en) 2002-02-12
PT1275375E (pt) 2005-09-30
DK0616523T3 (da) 1998-09-28
DK1066828T4 (da) 2007-02-26
NO20001227L (no) 1994-06-10
JPH07502033A (ja) 1995-03-02
ES2188092T3 (es) 2003-06-16
OA09926A (en) 1994-09-15
EP0990437A1 (en) 2000-04-05
BG102689A (en) 1999-02-26
EP1857101A2 (en) 2007-11-21
US6303103B1 (en) 2001-10-16
US20050089477A1 (en) 2005-04-28
EP1440686A1 (en) 2004-07-28
DK0990437T3 (da) 2003-03-10
CY2134B1 (en) 2002-06-21
CA2654849A1 (en) 1993-06-24
EP1440686B1 (en) 2007-09-19
EP1287820B1 (en) 2009-01-21
CZ143094A3 (en) 1995-03-15
DE69233076T2 (de) 2004-03-18
ES2158988T3 (es) 2001-09-16
EP1275375B1 (en) 2005-06-01
SK67494A3 (en) 1995-03-08
CY2441B1 (en) 2004-11-12
EP1066828B2 (en) 2006-12-06
ATE227975T1 (de) 2002-12-15
RU94030722A (ru) 1996-10-20
HK1012988A1 (en) 1999-08-13
DE69231857D1 (de) 2001-07-05
ATE296617T1 (de) 2005-06-15
ATE201587T1 (de) 2001-06-15
AP9200461A0 (en) 1993-01-31
CA2402300C (en) 2005-06-28
US6238647B1 (en) 2001-05-29
DE69224656T2 (de) 1998-07-23
AU3085092A (en) 1993-07-19
ES2319873T3 (es) 2009-05-14
HU227383B1 (en) 2011-05-30
CA2362539A1 (en) 1993-06-24
CA2303685A1 (en) 1993-06-24
DK1287820T3 (da) 2009-05-18
CY2602B2 (en) 2010-03-03
CA2362539C (en) 2003-02-04
EP1066828A1 (en) 2001-01-10
IS1709B (is) 1998-12-16
CA2125667A1 (en) 1993-06-24
AU663904C (en) 2005-05-19
DE69232856T3 (de) 2009-07-09
US5676929A (en) 1997-10-14
DE69232856T2 (de) 2003-07-31
EP1275375A1 (en) 2003-01-15
PT990437E (pt) 2003-04-30
BG62119B1 (bg) 1999-03-31
EP0756868A3 (en) 1997-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129424C1 (ru) Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний
JP3026841B2 (ja) 医 薬
JP3280974B2 (ja) 医 薬
US5683676A (en) Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5658549A (en) Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
JP3776124B2 (ja) 少なくとも一種の糖を含んでなる医薬用エアゾール
US5744123A (en) Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US6221339B1 (en) Medicaments
HU211696A9 (en) Medicaments
JPH10510521A (ja) エアゾール処方物用噴射剤混合物