BG64443B1 - Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes - Google Patents

Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes Download PDF

Info

Publication number
BG64443B1
BG64443B1 BG104813A BG10481300A BG64443B1 BG 64443 B1 BG64443 B1 BG 64443B1 BG 104813 A BG104813 A BG 104813A BG 10481300 A BG10481300 A BG 10481300A BG 64443 B1 BG64443 B1 BG 64443B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG104813A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104813A (bg
Inventor
Armin Heckel
Rainer Walter
Wolfgang Grell
Meel Jacobus Van
Norbert Redemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG104813A publication Critical patent/BG104813A/bg
Publication of BG64443B1 publication Critical patent/BG64443B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(54) ЗАМЕСТЕНИ ИНДОЛИНОНИ С ИНХИБИРАЩ ЕФЕКТ ВЪРХУ КИНАЗИ И КОМПЛЕКСИ ЦИКЛИН/СОК
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до заместени индолинони с обща формула
техни изомери, соли, по-специлно физиологично приемливи соли, който показва ценни свойства.
Горните съединения с обща формула (I), в която Ri означава водороден атом или пролекарствен остатък, показват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращ ефект върху различни кинази, преди всичко върху комплекси на CDK (CDK1, CDK.2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9) с техни специфични циклини (A, Bl, В2, С, DI, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Η, I и К) и на вирусен циклин (виж L. Mengtao в J. Virology 71 (3k 19841991 (1997)), а останалите съединения с обща формула (I), в която Ri не означава водород и не е пролекарствен остатък са ценен междинен продукт за получаване на по-горе споменаните съединения.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са горните съединения с обща формула (I), в която съединенията, където Rj означава водороден атом или пролекарствен остатък, показват ценни фармакологични свойства, лекарствено средство, което съдържа фармакологично ценните съединения, тяхното използване и метод за тяхното получаване.
В горната обща формула (I)
X ознчава кислороден или серен атом,
Ri означава водород или Сь4 алкоксикарбонилна или С2-4 алканоилова група,
R2 означава карбокси, С1_4-алкоксикарбонилна или аминокарбонилна група, в която аминочастта може да бъде заместена с една или две Сьз алкилови групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава фенилова или нафтилова група, която е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ci_3 алкилова, Сьз алкокси, циано, трифлуорометилова, нитро, амино, Сьз алкиламино, ди-(Сь3 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, N-Cb3 алкил)-С2.4 алканоиламино, Ci_3 алкилсулфониламино, амино-С1_3 алкил, Сьз алкиламино-С1_3 алкилова, ди-(С1.3 алкил) амино-Сь3 алкилова, N-(C2.4 алканоил)амино-С1.з алкилова или N-(C2-4 алканоил)-Сьз алкиламино-С1.3 алкилова група, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 означава водороден атом или Ci_3 алкилова група и R5 означава водороден атом,
Сь5 алкилова група, в даден случай заместена с фенилова, карбокси или С^з алкоксикарбонилна група,
С3.7 циклоалкилова група, в даден случай заместена с СЬз алкилова група, инданилова група, в даден случай заместена с С^з алкилова група,
5-атомна хетероарилова група, съдържаща иминогрупа в даден случай заместена с С1.3 алкилова група, кислороден или серен атом, или иминогрупа в даден случай заместена с С1.3 алкилова група и кислороден, серен или азотен атом или два азотни атома, или 6-атомна хетероарилова група, съдържаща 1-3 азотни атоми, при което през два съседни въглеродни атоми, или през един въглероден атом и една съседна иминогрупа, горните 5-атомни и 6-атомни хетероарилови групи допълнително могат да образуват 1,3-бутадиениленов мост и въглеродната верига на горните моно- и бициклични пръстени може да бъде моно или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci.5 алкилова или цианогрупа и заместителите могат да бъдат еднакви или различни, свързана чрез въглеродния атом пиролидинилова или пиперидинилова група, всяка от които може да бъде заместена с С1.3 алкилова група при азотния атом, фенилова група в даден случай дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci_5 алкилова, Ci_3 алкокси, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, аминосулфонилна, нитро или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, фенилова, пиридилова, пиримидилова или тиенилова група, всяка от които може да бъде заместена с трифлуорометокси група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сьз алкоксигрупа, която на 2-ро или 3-то място може да бъде заместена с амино, С^з алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, фенил-С^з алкиламино, N-(Ci_3 алкил)-фенил-С1_3 алкиламино, пиролидино или пиперидиногрупа, с фенил-Срз алкиламино-Сьз алкилова група, която може да бъде моно- или дизаместена при фениловото ядро с трифлуорометилова група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с С1.5 алкилова или Ci.3 алкоксигрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, и допълнително, аминоазотният атом с Сь3 алкилова група, в която водородните атоми на второ място могат да бъдат пълно или частично заместени с флуорни атоми, с С1.5 алкилова, фенилова, имидазолилова,
С3.7 циклоалкилова, С^з алкокси-С^з алкокси, фенил-С^з алкокси, карбокси-Сьз алкил, СЬз алкоксикарбонил-С^з алкилова, карбокси, С1-з алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна, ди-(С].з алкил)аминокарбонилна, фенилС1-з алкиламинокарбонилна, N-(Ci.3 алкил)фенил-Сьз алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонйлна, N-(Ci.3 алкил)пиперазинокарбонилна, нитро, амино, Ci_3 алкиламино, ди(С1.3 алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci_3 алкил)-С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Ci_3 алкил)бензоиламиногрупа, c N-(Ci_3 алкил)-С2-4 алканоиламиногрупа, която в алкилова част е допълнително заместена с карбокси или Ci_3 алкоксикарбонилна група, с Сьз алкиламинокарбонилна или ди-(С!_3 алкил)аминокарбонилна група, в които алкиловата част е допълнително заместена с ди-(С1.3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci.3 алкил)-С1.3 алкилсулфониламино или N(С1.3 алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, Сьз алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, аминокарбонил, Ci_3 алкиламинокарбонил, ди-(С1.3 алкил) аминокарбонил, пиперидинокарбонил, или 2-[ди(С1_3 алкиламино)] етиламинокарбонилна група, фенилова или тиенилова група, заместени с Ci.3 алкилова група, като алкиловата част може да бъде заместена с хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, амино, С1_5 алкиламино, ди-(С!.5 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 3-хидроксипиперидино, 4хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(0^3 алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горните наситен циклоалкилениминопръстен, СЬ5 алкиламино или ди-(С!.5 алкил)аминогрупи могат да бъдат допълнително заместени с една или две Ci_5 алкилови групи, с Сз_7 циклоалкилова, хидрокси, Ci.3 алкокси, карбокси, Ci.3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1.3 алкиламинокарбонилна, с фенил-С1_3 алкилова или фенилова група, в даден случай моно- или дизаместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сьз алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкиленнминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Ci.3 алкиламино или ди-(Сь3 алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкиленнминопръстен може да бъде съкондензиран чрез два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Ci_3 алкоксигрупи.
Горните остатъци, които по дефиниция означават карбоксигрупа могат освен това да се заместят от група, която in vivo се превръща в карбоксигрупа, както и горните остатъци, които по дефиниция означават амино и иминогрупа, освен това могат да се заместят с in vivo напускащ остатък.
Освен това, в дефиницията на горните наситени алкилова и алкоксичасти, които имат повече от 2 въглеродни атоми, се включват също и техният разклонен изомер като например изопропилова, трет-бутилова, изобутилова група и т.н.
Предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които X означава кислороден или серен атом,
Ri означава водороден атом, Ci.4 алкоксикарбонилна или С2.4 алканоилова група,
R2 означава карбокси, Ci_4 алкоксикарбонилна или аминокарбонилна група, която в аминочастта може да бъде заместена с една или две Сьз алкилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава фенилова или нафтилова група, която може да бъде заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с Сьз алкилова, Ci_3 алкокси, циано, трифлуорометилова, нитро, амино, Сьз алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Cb3 алкил)-С2.4 алканоиламино, N-(Cb3 алкил)-С2.4 алканоиламино, Cj.3 алкилсулфониламино, амино-Сь3 алкилова, Ci.3 алкиламино-Сьз алкилова, ди-(С1_3 алкил)амино-С1_3 алкилова, N-(C2.4 алканоил)амино-С]_3 алкилова или N-(C2.4 алканоил)-Сь3 алкиламино-С1.3 алкилова група, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 означава водород или Ci_3 алкилова група и
R5 означава водород,
СЬ5 алкилова група, в даден случай заместена с фенилова, карбокси или Сь3 алкоксикарбонилна група,
С3_7 циклоалкилова група в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група, инданилова група в даден случай заместена с Сьз алкилова група, петатомна хетероарилова група, която съдържа иминогрупа, в даден случай заместена с с Сьз алкилова група кислороден или серен атом, или иминогрупа заместена с Сьз алкилова група и кислороден, серен и азотен атом или два азотни атома, или шестатомна хетероарилова група, която съдържа 1 до 3 азотни атоми, при което през два съседни въглеродни атоми, или през един въглероден атом и една съседна иминогрупа, горните 5атомни и 6-атомни хетероарилови групи допълнително могат да образуват 1,3-бутадиениленов мост и въглеродната верига на горните моно- и бициклични пръстени може да бъде моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сь5 алкилова или цианогрупа, свързана чрез въглеродния атом пиролидинилова или пиперидинилова група, всяка от които може да бъде заместена с С1_з алкилова група, фенилова група дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с СЬ5 алкилова, или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, фенилова, пилидилова, пиримидилова или тиенилова група, всяка от които може да бъде заместена с С3.7 циклоалкилова група, СЬз алкоксигрупа, фенил-С1.3 алкокси, карбокси-С^з алкилова, СЬз алкоксикарбонил-С1_3 алкилова, карбокси, С^з алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С1_3алкиламинокарбонилна, ди-ССьз алкиламинокарбонилна, нитро, амино, Ci_3 алкиламино, ди-(Сьз алкил)амино, С2,4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино или N-(Ci_3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, с Сьз алкиламинокарбонилна или ди-(С1_3 алкил)аминокарбонилна група, която в алкиловата част е допълнително заместена с ди-(С1_3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci_3 алкил)-Сьз алкилсулфониламино или, в която алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Сьз алкоксикарбонил, Ci_3 алкиламино, ди-(С1_3 алкил)аминогрупа, фенилова или тиенилова група, заместени с Ci_3 алкилова група, като алкиловата част може да бъде заместена с хидрокси, С1_з алкокси, карбокси, СЬз алкоксикарбонилна, амино, С1_5 алкиламино, ди-(С1.5 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Cx.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, пиролидино, пиперидино, хексаметиленимино, морфолино, пиперазино, 4-(Ci_3 алкил) пиперазино, 4-(С2.4 алканоил)пиперазино, 4-бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горните наситен циклоалкилениминопръстен, СЬ5 алкиламино или ди-(С1_5 алкил) аминогрупи могат да бъдат допълнително заместени с една или две С1.5 алкилови групи, с С3.7 циклоалкилова, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Сьз алкиламинокарбонилна или ди-(С}.3 алкил)аминокарбонилна, с фенилова група, в даден случай моно- или дизаместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci.3 алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен или бромен атом, или с метилова група, особено тези съединения с формула (I), в която
X означава кислород,
Ri означава водороден атом или Ci.4 алкоксикарбонилна група,
R2 означава карбокси, Ci_4 алкоксикарбонилна група или аминокарбонилна група, в която аминочастта е заместена с една или две Сьз алкилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава фенилова група, в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метилова, циано или аминометилова група,
R4 означава водороден атом или метилова група и
R5 означава водороден атом,
Ci_5 алкилова група или бензинова група в даден случай заместена с карбокси или Ci_3 алкоксикарбонилна група,
С3.7 циклоалкилова група в даден случай заместена с метилова група, инданилова, пиридилова, оксазолилова, тиазолилова или имидазолилова група в даден случай заместена с метилова група, при всяка от които през два съседни въглеродни атоми може да бъде кондензирана с фенилов пръстен, метилфенилова или диметоксифенилова група в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метокси, карбокси, Ci.3 алкилоксикарбонилна, нитро или аминосулфонилна група, свързана през един въглероден атом пиролидинилова или пиперидинилова групи, които при азотния атом са заместени с Сьз алкилова група, фенилова група, която е заместена с трифлуорометокси група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сьз алкоксигрупа, която на 2-ро или 3-то място може да бъде заместена с амино, Ci_3 алкиламино, ди-(С).3 алкил)амино, фенил-Сь3 алкиламино, N-(Ci.3 алкил)-фенил-С1_3 алкиламино, пиролидино или пиперидиногрупа, с фенил-Сьз алкиламино-Сьзалкилова група, която при фениловото ядро може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci_5 алкилова или Ci.3 алкоксигрупа, или трифлуорометилова група, и допълнително, аминоазотният атом с С1_3 алкилова група, в която водородният атом на второ място може да бъде пълно или частично заместен с флуорен атом, с С1_5 алкилова, фенилова, имидазолилова,
С3.7 циклоалкилова, Сьз алкокси-Ci.3 алкокси, фенил-С1_3 алкокси, карбокси-С1.3 алкил, Сьз алкоксикарбонил-С1.3 алкилова, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Сь3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1.3 алкиламинокарбонилна, фенилС1.3 алкиламинокарбонилна, N-(Ci.3 алкил)фенил-С1.3 алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-(Ci_3 алкил)пиперазинокарбонилна, нитро, амино, Ci.3 алкиламино, ди(С1_3 алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Ci.3 алкил)бензоиламиногрупа, с N-(Ci_3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкилова част е допълнително заместена с карбокси или Сьз алкоксикарбонилна група, с Ci.3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1.3 алкиламинокарбонилна група, в които алкиловата част е допълнително заместена с ди-(С1.3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci.3 алкил)-С!_3 алкилсулфониламино или N(С1.3 алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Сь3 алкоксикарбонилна, Ci.3 алкиламино, ди-(С1.3 алкил)амино, аминокарбонилна, Сьз алкиламинокарбонилна, ди-(С1_3 алкил) аминокарбонилна, пиперидинокарбонилна, или 2-[ди(Сь3 алкиламино)]етиламинокарбонилна група, фенилова група в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група, в която алкиловата част е заместена с хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, амино, Сь5 алкиламино, ди-(Сь5)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)С2.4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 3-хидроксипиперидино, 412 хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(Ci_3 алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2-4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горните наситени циклоалкилениминопръстени, С1_5 алкиламино или ди-(С1.5 алкил)аминогрупи могат да бъдат допълнително заместени с една или две СЬ5 алкилови групи, с С3.7 циклоалкилова, хидрокси, Сь3 алкокси, карбокси, Ci.3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С]_3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1_3 алкил)аминокарбонилна група, с фенил-С1_3 алкилова или фенилова група, в даден случай моно- или дизаместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci_3 алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Сьз алкиламино или ди-(С1_3 алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръсет, в даден случай заместен с една или две Сьз алкоксигрупи, техни изомери и техни соли.
Особено предпочитани съединения с горната формула (I) са тези, в които
X означава кислород,
Ri означава водороден атом,
R2 означава карбокси, Ci_4 алкоксикарбонилна или аминокрабнилна група, в която аминочастта може да бъде моноили дизаместена с Сьз алкилова група, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава фенилова група в даден случай заместена с метилова група,
R4 означава водороден атом или метилова група и
R5 означава водороден атом,
Ci_3 алкилова или бензилова група, заместени с карбокси или С ^алкоксикарбонилна група, метилова или етилова група,
С3_7 циклоалкилова група заместена с метилова група, инданилова, пиридилова, оксазолилова, тиазолилова или имидазолилова група в даден случай заместени с метилова група, при които допълнително през два съседни въглеродни атоми може да бъде кондензиран фенилов пръстен, метилфенилова група или диметоксифенилова група, в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метокси, карбокси, Ci.3 алкилоксикарбонилна, нитро или аминосулфонилна група,
3-пиролидинилова група или 4-пиперидинилова група, които при азотния атом могат да бъдат заместени с Сьз алкилова група, фенилова група, която може да бъде заместена с трифлуорометокси, бензилокси, циано или нитрогрупа, с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ci_3 алкокси група, при което етокси и нормпропоксигрупата могат да бъдат заместени с диметиламино, диетиламино, N-етилметиламино, N-бензилметламино или пиперидиногрупа, с фенил-Сьз алкиламино-Сьз алкилова група, която във фениловия пръстен може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова, метокси или трифлуорометилова група и допълнително при аминоазотния атом с С1_5 алкилова или 2,2,2-трифлуороетилова група, с С1_4 алкилова, фенилова, имидазолилова, циклохексилова, метоксиметилова, карбоксиметилова, Ci_3 алкоксикарбонилметилова, карбокси, С^залкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1.3 алкил)аминокарбонилна, фенил-С].3 алкиламинокарбонилна, N-(Ci_3 алкил)фенил-С1.3 алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-(Ci.3 алкил) пиперазинокарбонилна, амино, Сьз алкиламино, ди-(С1.3 алкил)амино, пиролидииова, пиперидинова, морфолинова, С2.4 алканоиламино, N-(Ci-3 алкил)С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Cx.3 алкил)бензоиламиногрупа, с N-(Ci-3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкиловата част е допълнително заместена с карбокси или Ci_3 алкоксикарбонилна група, с С1_з алкиламинокарбонилна или ди-(С1_3 алкиламинокарбонилна група, алкиловата част на които е допълнително заместена с ди-(С1.3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci_3 алкил)-С1_з алкилсулфониламино или N(С1_з алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, Ci_3 алкиламино, ди-(С1.3 алкил)амино, аминокарбонилна, С 1.3 алкиламинокарбонилна, ди-(Сь3 алкиламинокарбонилна, пиперидинокарбонилна или 2-[ди-(С1.3 алкиламино)]етиламинокарбонилна група, фенилова група в даден случай заместена с Сг_3 алкилова група, в която алкиловата група може да бъде заместена с хидрокси, Ci_3 алкокси, карбокси, Сх_3 алкоксикарбонилна, амино, С1.5 алкиламино, ди-(С1_5 алкил)амино, С2-4 алканоиламино, N-(Ci_3 алкил)-С2.4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 4хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(Сьз алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горният наситен циклоалкилениминопръстен допълнително може да бъде заместен с фенилова група или с една или две метилови групи, горните С1.5 алкиламино или ди-(С1.5 алкил) аминогрупи допълнително могат да бъдат заместени с една или две С1_3 алкилови групи, с циклохексилова, хидрокси, Сь3 алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Сьз алкиламинокарбонилна или ди-(С1.3 алкил)аминокарбонилна група, фенил-Сь3 алкилова или фенилова група, в даден случай заместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова или цианогрупа, една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, С1_3 алкиламино или ди-(Сьз алкил) аминогрупа, или
горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Ci.3 алкокснгрупИ;
техни изомери и техни соли.
Най-предпочитани съединения с формула (I) са тези, в които
X означава кислород,
Ri означава водороден атом,
R2 означава карбокси или аминокарбонилна група, в която аминочастта може да бъде заместена с една или две Ci_3 алкилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R3 означава фенилова група в даден случай заместена с метилова група,
R4 означава водороден атом и
Rs означава водороден атом,
3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която при азотния атом е заместена с Сьз алкилова група, фенилова група, която може да бъде заместена с Ci.3 алкоксигрупа, при което етокси и нормпропоксигрупата може да бъде заместена с диметиламино, диетиламино, N-етилметиламино, N-бензилметиламино или пиперидиногрупа, с фенил-С1_3 алкиламино-С1_3 алкилова група, която във фениловото ядро може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова, метокси или трифлуорометилова група и може да бъде допълнително заместена при аминоазотния атом с Cj.3 алкилова или 2,2,2трифлуороетилова група, фенилова група, в даден случай заместена с Cj.3 алкилова група, в която алкиловата група е заместена с хидрокси, С1_з алкокси, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, амино, Сь5 алкиламино, ди-(С1_5 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 4-хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4(С 1_з алкил)пиперазино, 4-фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил) пиперазино, 4-бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горният наситен циклоалкилениминопръстен допълнително може да бъде заместен с фенилова група или с една или две метилови групи, горните С1_5 алкиламино или ди-(С1_5 алкил) аминогрупи допълнително могат да бъдат заместени с една или две С]_з алкилови групи, с циклохексилова, хидрокси, Ci_3 алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна или ди-(СЬз алкиламинокарбонилна група, фенил-Сьз алкилова или фенилова група, в даден случай заместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова или цианогрупа, една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен могат да бъдат заместени с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Сьз алкиламино или ди-(С1_3 алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Сгз алкоксигрупи, техни изомери и техни соли.
Особено предпочитани са гореспоменатите съединения, в които остатъкът R2 е на 5-то място, по-специално следните съединения:
(a) 3-7-[1-(4-Аминометил-фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (b) 3^-[1-Фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон, (c) 3-7-[1-(4-Бромофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон, (d) 3-2-[1-(4-Диметиламинометил)фениламино-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (e) 3-Ζ-[1 -(4-Пиролидинометил-фениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (f) 3-7-[1-(4-Пиперидинометил-фениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (g) 3-Z-[ 1 -(4-Хексаметилениминометил-фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (h) 3-г-[1-(4-(4-Бензилпиперидино)метилфениламино)-
1-фенил метилен]-5-амидо-2-индолинон, (i) 3-Z-[ 1 -(4-(М-бутиламинометил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (j) 3-^-[1-(4-(И-(Фенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (k) 3^-[1-(4-(М-Метил-К[-бензиламинометил)- фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (l) 3^-[1-(4-Пиперидинометил-фениламино)-1фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон, (m) 3-7-[1-(4-Пиперидинометил-фениламино)-1фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон, (η) 3-7-[1-(4-(3-Диетиламинопропокси)-фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, и техни соли.
Съгласно изобретението новите съединения се получават например съгласно следните по принцип познати в литературата методи:
а) взаимодействие на съединение с обща формула
(П) в която
X, R2 и R3 имат горните значения,
R6 означава водороден атом, защитна група за азотен атом па лактамната група или връзка с твърда фаза и
Zi означава халогенен атом, хидрокси, алкокси или аралкоксигрупа, например хлорен или бромен атом, метокси, етокси или бензилоксигрупа, с амин с обща формула (Ш) в която
R4 и R5 имат горните значения и и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамната група или на твърдата фаза.
Като защитна група за азотния атом на лактамната група се имат предвид ацетилна, бензоилова, етоксикарбонилна, трет-бутилоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна група и като твърда фаза се има предвид Rink- или Sieber-смола.
Взаимодействието целесъобразно се провежда в разтворител като диметилформамид, толуен, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, метиленхлорид или техни смеси, в даден случай в присъствие на инертна основа като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или натриев хидрогенкарбонат при температури между 20 и 175°С, при което защитна група вследствие на това преамидиране може едновременно да се отдели.
Когато Zi означава халоген в едно съединение с обща формула (II), тогава взаимодействието се провежда в присъствие на инертна основа, при температура между 20 и 120°С.
Когато Zi означава хидрокси, алкокси или аралкоксигрупа в едно съединение, тогава взаимодействието за предпочитане се провежда при температура между 20 и 200°С.
В даден случай при необходимост последващото отцепване на използвана защитна група целесъобразно се извършва или хидролитично във воден, или алкохолен разтворител, например метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода, диоксан/вода, диметилформамид/вода, метанол или етанол в присъствие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С, или изгодно чрез преамидиране с първична или вторична органична основа като амоняк, метиламин, бутиламин, диметиламин или пиперидин в разтворител като метанол, етанол, диметилформамид и техни смеси в излишък от горните амини при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С.
Отцепването на използваната твърда фаза се извършва за предпочитане посредством трифлуорооцетна киселина и вода в присъствие на диалкилсулфид като диметилсулфид при температури между 0 и 35°C, за предпочитане при стайна температура.
Ь) За получаване на съединение с обща формула (I), което съдържа аминоетилова група и X означава кислороден атом:
се редуцира съединение с обща формула
(IV) в която
Ri до R4 имат горните значения, и
R7 има значенията дадени за R5 в началото, със съображение, че R5 съдържа цианогрупа.
Редукцията се провежда за предпочитане посредством каталитично хидриране с водород в присъствие на катализатори като паладий/въглен или платина в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетната киселина, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, при прибавяне на киселина като солна киселина при температура между 0 и 50°С, за предпочитане при стайна температура и при водородно налягане от 1 до 7 bar, за предпочитане от 3 до 5 bar.
Когато се получава съединение съгласно изобретението с обща формула (I), което съдържа алкоксикарбонилна група, то може да се превърне в съответното карбоксисъединение посредством хидролиза, или съединение с обща формула (I), което съдържа амино или алкиламиногрупа, може да се превърне в съответното алкиламино или диалкиламиносъединение чрез редуктивно алкилиране, или съединение с обща формула (I), което съдържа амино или алкиламиногрупа, може да се превърне в съответното ацилово съединение чрез ацилиране, или съединение с обща формула (I), което съдържа карбоксигрупа, може да се превърне в съответното естерно или аминокарборилно съединение чрез естерифициране или амидиране.
Последващата хидролиза се извършва за предпочитане във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуорооцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, или в присътвие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С.
Последващото редуктивно алкилиране се провежда за предпочитане в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, метанол/вода/амоняк, етанол, етер, тетрахидрофуран, диоксан или диметилформамид в даден случай при прибавяне на киселина като солна киселина в присъствие на каталитично активиран водород например водород в присъствие на Ранейникел, платина или паладий/въглен, или в присъствие на метални хидриди като натриев борхидрид, литиев борхидрид или литиевоалуминиев хидрид, при температура между 0 и 100°С, за предпочитане при температура между 20 и 80°С.
Последващото алкилиране се провежда с алкилиращо средство като алкилхалогенид или диалкилсулфат като метилйодид, диметилсулфат или пропилбромид, за предпочитане в разтворител като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметилсулфоксид или диметилформамид, в даден случай в присъствие на неорганична или третична органична основа като триетиламин, Nетилдиизопропиламин или диметиламинопиридин, за предпочитане при температура между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител.
Последващото ацилиране за предпочитане се провежда в разтворител като метиленхлорид, диетилов етер, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид, в даден случай в присъствие на неорганична или третична органична основа, за предпочитане при температура между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител. При това ацилирането със съответна киселина се провежда за предпочитане в присъствие на безводняващо средство например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, триметилов естер на ортовъглена киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфортрихлорид, фосфорпентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимидЛЧ-хидроксисукцинимид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид/!-хидроксибензтриазол, 2-(1Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев-тетрафлуороборат,
2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониевтетраф луороборат/ 1 -хидрокси-бензтриазол, Ν,Ν’карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/ тетрахлоровъглеводород и в даден случай при прибавяне на основа като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 100°С, и ацилирането със съответно реакционоспособно съединение като негов анхидрид, естер, имидазолид или халогенид в даден случай в присъствие на третична органична основа като триетиламин, Νетилдиизопропиламин или N-метилморфолин при температури между 0 и 1 50°С, за предпочитане при температури между 50 и 100°С.
Последващото естерифициране или амидиране се провежда целесъобразно чрез взаимодействие на съответно реакционно производно на карбоксилна киселина със съответния алкохол или амин както е описано по-горе.
При горното взаимодействие, наличните реакционоспособни групи като карбокси, амино, алкламино или иминогрупи могат в даден случай посредством взаимодействие с обичайни защитни групи да се защитят, които след взаимодействието отново се отцепват.
Например, като защитен остатък за карбоксигрупа се имат предвид триметилсилилова, метилова, етилова, третбутилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, и като защитен остатък за амино, алкиламино или иминогрупа се имат предвид ацетилна, трифлуороацетилна, бензоилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензилова, метоксибензилова или 2,4диметоксибензилова група, и допълнително за аминогрупа се има предвид фталилова група.
В даден случай последващото отцепване на използвани защитни остатъци се извършва например хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуорооцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, или в присъствие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, при температури между 0°С и 100°С, за предпочитане при температури между 10°С и 50°С.
Отцепването на бензилов, метоксибензоилов или бензилоксикарбонилов остатък се извършва, например хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатори като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, при прибавяне на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при темпуратури между °C и 50°С, за предпочитане при стайна температура, и при налягане на водород от 1 до 7 bar, за предпочитане от 3 до 5 bar.
Отцепването на метоксибензилова група може да извърши също в присъствие на окисляващо средство като Сег(1У)амониев нитрат в разтворител като метиленхлорид, ацстонитрил или ацетонитрил/вода при температура между 0°С и 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилов остатък може да се извърши за предпочитане в трифлуорооцетна киселина, в присъствие на анизол.
Отцепването на трет-бутилов или третбутилоксикарбонилов остатък се извършва за предпочитане чрез обработване с киселина като трифлуорооцетна киселина или солна киселина, в даден случай при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, етилацетат или етер.
Отцепването на фталилов остатък се извършва за предпочитане в присъствие на хидразин или пълвичен амин като метиламин, етиламин или норм-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20°С и 50°С.
По-нататък получените хирални съединения с формула (I) могат да се разделят на техните енантиомери и/или диастереомери.
Така е възможно получените съединения с обща формула (I), които се намират като рацемати, да се разделят по познати методи (виж Allinger N. L. и Eliel Е. L. в Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи, и съединения с обща формула (I) с най-малко 2 асиметрични въглеродни атоми, се разделят въз основа на техните физико-химични свойства, по познати методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация на техните диастереомери, които въпреки че се образуват в рацемична форма, след това както е споменато по-горе, могат да се разделят на енантиомерите.
Разделянето на енантиомерите се извършва за предпочитане чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализация из оптично активен разтворител или чрез взаимодействие с оптично активна субстанция, която образува с рацемичното съединение сол или производно като например естер или амид, по-специално киселини и техни активирани производни или алкохоли и разделяне на получените по този начин смеси на диастереомерни соли или производни, например въз основа на различните им разтворимости, при което от чистите диастереомерни соли или производни могат да се освободят свободни антиподи чрез въздействие с подходящо средство. Особено употребявани оптимно активни киселини са D- и L-форми на винена киселина, дибензоилвинена киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчна киселина, бадемена киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, N-ацетилглутаминова киселина, аспарагинова киселина, N-ацетиласпарагинова киселина или хининова киселина. Като оптично активен алкохол се има предвид, например, (+)- или (-)-ментол и като оптично активен ацилов остатък в амиди, например (+)- или -(-)-ментилоксикарбонилов остатътък
По-нататък получените съединения с формула (I) могат да се превърнат в техните соли, особено за фармацевтична употреба, в техни физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като соли се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, малеинова киселина, или метансулфонова киселина.
Освен това е възможно така получените нови съединения с формула (I), ако те съдържат карбоксигрупа, при желание след това да се превърнат в техни соли с неорганични или органични основи, особено за фармацевтична употреба, в техни физиолотично поносими соли. Като основи се имат предвид например натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни продукти съединения с обща формула (I) до (III) са отчасти познати от литературата или могат да се получат по известни в литературата методи, или са описани в примерите.
Както е споменато в началото, новите съединения с формула (I), в която Ri представлява водороден атом или остатък на пролекарство, показват ценни фармакологични свойства, поспециално инхибиращо действие върху различни кинази и циклин/СРК-комплекси, върху пролиферацията на култивирани клетки от човешки тумори, както и след орално приложение върху растежа на тумори у голи мишки, които са били инфектирани с човешки туморни клетки.
Например, дадените в таблица 1 съединения са изследвани за техните биологични свойства както следва:
Тест 1
Инхибиране на циклин/СРК-ензимната активност in vitro
High Five™ клетки от насекоми (BTI-TN-5B1-4), които са инфектирани с висок титър на рекомбинантен Baculovirus, се използват за продуциране на активни човешки циклин/CDK холоензими. Чрез използването на Baculovirus-вектор, който съдържа два промотора (полихедрин усилващ промотор, Р-10усилващ промотор), се експримират в същите клетки GSTбелязани циклини (например циклин Di или циклин D3) със съответната Шв^-белязана CDK-подединица (напр. за CDK4 или
CDK6). Активният холоензим се изолира чрез афинитетна хроматография на глутатион-сефароза. Рекомбинантният GSTбелязан pRB (аа 379-928) се продуцира в Е. coli и се пречиства чрез афинитетна хроматография на грутатион-сефароза.
Субстратите, които се използват за опити с кинази, произлизат от специфични кинази. Histone Hl (Sigma) се използва като субстрат за циклин E/CDK2, циклин A/CDK2, циклин B/CDK1 и за у-циклин/СОКб. GST-белязан pRB (аа 379-928) се прилага като субстрат за циклин D1/CDK4, циклин D3/CDK4, циклин D1/CDK6 и за циклин D3/CDK6.
Лизатите на инфектираните с рекомбинантен Baculovirus клетки на насекоми или също на рекомбинантните кинази (получени от лизатите чрез пречистване) се инкубират заедно с радиоактивно маркиран АТР в присъствие на подходящ субстрат с различни концентрации от инхибитора, в 1 %-ен разтвор на DMSO (диметилсулфоксид), в продължение на 45 min, при 30°С. Субстратните протеини с асоциирана радиоктивност се утаяват с 5 %-на ТСА (трихлороцетна киселина) в хидрофобни PVDF многоямкови микротитърни плаки (Milipore) или с 0,5 %-ен разтвор на фосфорна киселина на филтри Watman Р81. След прибавяне на сцинтилационна течност, се измерва радиоактивността в течностен сцинтилационен брояч Wallace 1450 Microbeta. За всяка концентрация на веществото се провеждат двойни измервания; изчисляват се 1С50-стойностите за инхибирането на ензима.
Тест 2
Инхибиране на пролиферацията на култивирани човешки туморни клетки
Клетки от лейомиосаркомна линия на туморни клетки SK-UT-1B (получени от American Type Culture Collection (ATCC) се култивират в Minimum Essential Medium c не-есенциални аминокиселини (Gibco), допълнена c натриев пируват (1 mMol), глутамин (2 mMol) и 10 % серум от говежди зародиш и се събират във фазата на логаритмичен растеж. След това SK-UT-1B клетките се прехвърлят в Cytostar® многоямкови плаки (Amersham) с плътност 4000 клетки за ямка и се инкубират една нощ в инкубатор. Към клетките се прибавят различни концентрации от съединенията (разтворени в DMSO; крайна концентрация: < 1%). След 48 h инкубация, се прибавя към всяка ямка 14С-тимидин (Amersham) и се инкубира допълнително 24 h. Количеството 14Стимидин, което е вградено в присъствието на инхибитора в туморните клетки и представлява броя на клетките в S-фаза се измерва в течностен сцинтилационен брояч Wallace 1450 Microbeta. Изчисляват се 1С50- стойностите за инхибирането на пролиферацията (= инхибирането на вградения 14С-тимидин) при корекция за лъчениет на фона. Всички измервания се провеждат двукратно.
Тест 3
In vivo ефекти у заразени с тумор голи мишки
10б клетки [SK-UT-1B, или недребноклетъчен белодробен тумор NCI-H460 (получени от АТСС)] в обем 0,1 ml се инжектират подкожно на мъжки и/или женски голи мишки (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20); алтернативно малки късчета от SK-UT1В- или МС1-Н460-клетъчни струпвания се имплантират подкожно. Една до три седмици след инжиктирането съответно имплантирането се прилага инхибитор на киназата ежедневно в продължение на 2 до 4 седмици, орално (чрез сонда през гърлото).
Големината на туморите се измерва три пъти седмично с дигитален шублер. Ефектът на инхибитора на киназата се определя по растежа на тумора като процент на инхибиране в сравнение с контролна група третирана с плацебо.
Следващата таблица съдържа получените резултати от in vitro тест 2:
Съединение (Пример №) Инхибиране пролиферацията на SK.UT-1B 1С50 [μΜ]
4(2) 0,17
4(14) 0,18
4(62) 0,05
4(53) 0,01
4(54) 0,03
4 (60) 0,03
4(120) 0,04
4(122) 0,04
4 (94) 0,03
3(3) 0,01
3 (7) 0,01
4(129) 0,04
Въз осново на техните биологични свойства, новите съединения с обща формула (I), техните изомери и техните физиологично поносими соли са подходящи за лечение на заболявания, които се характеризират с излишна или аномална клетъчна пролиферация.
Към такива заболявания принадлежат (без претенция за пълнота): вирусни инфекции (напр. HIV и саркома на Kaposi); възпалителни и автоимунни заблявания (напр. колит, артрит, болест на Алцхаймер, гломерулонефрит и заздравяване на рани); левкемии, лимфома и твърди тумори; кожни заболявания (напр.псориазис); заболявания на ставите; сърдечно-съдови заболявания (напр. рестеноза и хипертрофия). Освен това те са полезни като защита срещу пролифериращи клетки (напр. клетки на косата, тънките черва, кръвта и Progenitor-клетки), срещу увреждания на ДНК от облъчване, от UV-лечение и /или лечение с цитостатици.
Новите съединения могат да се прилагат за краткосрочно или дълготрайно лечение на гореспоменатите болести, също в даден случай в комбинация с други state-of-art съединения като други цитостатици.
Дозировката, която се изисква за постигане на съответно действие е целесъобразно при венозно приложение 0,1 до 30 mg/kg, за предпочитане 0,3 до 10 mg/kg при орално приложение 0,1 до 100 mg/kg, за предпочитане 0,3 до 30 mg/kg, съответно 1 до 4 пъти дневно. За целта получените съгласно изобретението съединения с формула (I) могат да се смесват в даден случай в комбинация с други активни вещества, заедно с един или повече инертни, обичайни носители и/или разредители напр. с царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерол, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарилов алкохол, карбоксиметилцелулоза или твърди вещества като твърда мазнина или техни подходящи смеси, за да се преработват в обичайни галенови препарати като таблети, дражета, капсули, прахове, суспензии, супозитории или като разтвори за инжекции или инфузии.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери изясняват изобретението поотблизо.
Пример I
Метилов 1-ацетил-2-индолинон-5-карбоксилат
В 30 ml ацетанхидрид, в продължение на 4 h при 140°С се разбърква 10,5 g метилов 2-индолинон-5-карбоксилат (получен аналогично на Ogawa et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 2253-2258 (1988)). След това се оставя да се охлади, излива се в ледена вода и утайката се филтрира на Нуч филтър. Продуктът се промива още веднъж с вода, след това се разбърква в метиленхлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира.
Добив: 11 g (86% от теоритичния).
Rf стойност: 0,63 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 50:1).
Пример II
Метилов 1 -ацетил-3 -(1 -етокси-1 -фенил метил ен)-2индолинон-5-карбоксилат
В 110 ml ацетанхидрид и 30 ml триетилов ортобензоат, в продължение на 2 h при 100°С се разбърква 11 g метилов 1ацетил-2-индолинон-5-карбоксилат. След това се изпарява на ротационен изпарител, остатъкът се промива с етер и се филтрира на Нуч филтър.
Добив: 11,5 g (67% от теоритичния).
Rf стойност: 0,55 (силикагел, метиленхлорид/ петролев етер/етил ацетат = 4:5:1).
Пример III
В 330 ml диметилформамид се оставя да набъбне 28,0 g Rink-смола (MBHA-Harz, Firma Novobiochim). След това се прибавя 330 ml 30%-ен пиперидин в диметилформамид и се разклаща в продължение на 7 min, за да може FMOC-защитната група да се отцепи. След това смолата се промива няколкократно с диметилфолмамид. След това се прибавя 7,3 g 2-индолинон-5карбоксилна киселина, 5,6 g хидроксибензотриазол, 13,3 g О(бензотриазол-1 -ил)-М,М,М',ЬГ-тетраметилурониев тетрафлуороборат и 5,7 ml N-утил-диизопропиламин в 300 ml диметилформамид и се разклаща в продължение на 1 h. Разтворът се филтрира на Нуч филтър и смолата се промива 5 пъти с 300 ml диметилформамид и три пъти с 300 ml метиленхлорид. За сушене се продухва азот през смолата.
Добив: 28 g натоварена смола.
Пример IV
С 15 ml ацетанхидрид при 80°С в продължение на 1 h се разбърква 5 g от получената съгласно пример III покрита смола. След това се прибавя 15 ml триетилов ортобензоат и се разклаща още 3 h при 110°С. След това смолата се филтрира на Нуч филтър и се промива с диметилформамид, метанол и накрая с метиленхлорид.
Добив: 7 g влажна смола.
Пример V
4-(Етиламинометил)нитробензен
В 25 ml етанол се разтваря 6 g 4-нитробензилбромид, смесва се с 25 ml 10%-ен етанолов разтвор на етиламин и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. След това разтворът се изпарява на ротационен изпарител, остатъкът се разбърква в метиленхларид и се промива с разреден натриев хидроксид. Накрая органичната фаза се концентрира.
Добив: 2,3 g (46% от теоритичния).
Rf стойност: 0,2 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
По аналогичен начин се получават:
4-[М-(4-Хлорофенилметил)аминометил]нитробензен
4-(М-Циклохексиламинометил)нитробензен
4-(М-Изопропиламинометил)нитробензен
4-(М-Бутиламинометил)нитробензен
4-(М-Метоксикарбонилметиламинометил)нитробензен
4-(М-(Фенилметил)аминометил)нитробензен
4-(Пиролидинометил)нитробензен
4-(Морфолинометил)нитробензен
4-(Пиперидинометил)нитробензен
4-(Хексаметиленимино)нитробензен
4-(4-Хидроксипиперидинометил)нитробензен
4-(4-Метилпиперидинометил)нитробензен
4-(4-Етилпиперидинометил)нитробензен
4-(4-Изопропилпиперидинометил)нитробензен
4-(4-Фенилпиперидинометил)нитробензен
4-(4-Бензилпиперидинометил)нитробензен
4-(4-Етоксикарбонилпиперидинометил)нитробензен
4-(Диметиламинометил)нитробензен
4-(Дипропиламинометил)нитробензен
4-(4-трет-Бутоксикарбонилпиперазинометил)нитробензен
3- (Диметиламинометил)нитробензен
4- (Диетиламиноетил)нитробензен
4-(2-Морфолинилетил)нитробензен
4-(2-Пиролидинилетил)нитробензен
4-(2-Пиперидинилетил)нитробензен
4-(М-Етил-1Ч-бензиламинометил)нитробензен
4-(М-Пропил-К1-бензиламинометил)нитробензен
4-[М-Метил-?<-(4-хлорофенилметил)аминометил]нитробензен
4-[М-Метил-Ь1-(4-бромофенил метил )аминометил]нитробензен
4-[К-Метил-Ь1-(3-хлорофенилметил)аминометил]нитробензен
4-[М-Метил-М-(3,4-диметоксифенилметил)аминометил] нитробензен
4-[1^-Метил-М-(4-метоксифенилметил)аминометил]нитробензен
4-[М-2,2,2-Трифлуороетил-М-(фенилметил)аминометил] нитробензен
4-[Ь1-2,2,2-Трифлуороетил-М-(4-хлорофенилметил)аминометил]нитробензен.
Пример VI
4-(М-Етил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен
В 50 ml етилацетат се разтваря 2,2 g 4(етиламинометил)нитробензен и се разбърква с 2,6 g ди-третбутилдикарбонат в продължение на 30 min при стайна температура. Клед това разтворът се промива с вода и се изпарява.
Добив: 3,4 g.
Rf стойност 0,9 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1).
- 37 Аналогично се получават:
4-[М-(4-Хлорофенилметил)-Н-третбутоксикарбониламинометил]нитробензен
4-(М-Циклохексил-1Ч-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен
4-(М-Изопропил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен
4-(Ь1-Бутил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен
4-(М-Метоксикарбонилметил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен
4-[М-(Фенилметил)-Ь1-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензен.
Пример VII
4-(М-Етил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин В 60 ml метанол се разтваря 6,4 g 4-(Ν-βτΗΠ-Ν-τρβτбутоксикарбониламинометил)нитробензен и се хидрогевира с 1,5 g Ранейникел при стайна температура и 3 bar. След това катализаторът се филтрира и разтворът се изпарява.
Добив: 4,78 g.
Rf стойност: 0,7 (силикагел, метиленхлорид/метанол 50:1).
Аналогично се получават:
4- [N-( 4-Х лороф ен ил )-N -третбутоксикарбониламинометил]анилин
4-(М-Циклохексил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин
4-(М-Изопропил-?<-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин
4-(К-Бутил-М-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин
4-(Ъ1-Метоксикарбонилметил-Ь1-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин
4-[М-(Фенилметил)-М-трет-бутоксикарбониламино метил] анилин
4-(Пиролидинометил)анилин
4-(Морфолинометил)анилин
4-(Пиперидинометил)анилин
4-(Хексаметилениминометил)анилин
4-(4-Хидроксипиперидинометил)анилин
4-(4-Метилпиперидинометил)анилин
4-(4-Етилпиперидинометил)анилин
4-(4-Изопропилпиперидинометил)анилин
4-(4-Фенилпиперидинометил)анилин
4-(4-Бензилпиперидинометил)анилин
4-(4-Етоксикарбонилпиперидинометил)анилин
4-(2-Морфолинилетил)анилин
4-(2-Пиролидинилетил)анилин
4-(2-Пеперидинилетил)анилин
4-(М-Етил-М-бензиламинометил)анилин
4-(М-Пропил-М-бензиламинометил)анилин
4-[М-Метил-1М-(4-хлорофенилметил)аминометил]анилин
4-[М-Метил-Ь1-(4-бромофенилметил)аминометил]анилин
4-[М-Метил-М-(3-хлорофенилметил)аминометил]анилин
9:1).
4-[М-Метил-М-(3,4-ДИметоксифенилметил)аминометил]анилин
4-[М-Метил-М-(4-метоксифенилметил)аминометил]анилин
4-[N-2,2,2-Трифлуороетил-1Ч-(фенил метил )аминометил]анилин
4-Р'1-2,2,2-Трифлуороетил-М-(4-хлорофенилметил)аминометил]анилин.
Получаване на крайните продукти
Пример 1
Метилов 3-7-[1-(1-метилпиперидин-4-иламино)-1фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилат
В 115 ml метиленхлорид се разтваря 11,5 g метилов 1ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-2-индолинон-5-карбоксилат и се разбърква с 10,8 g 4-амино-М-метилпиперидин в продължение на 5 h. След това се прибавя 20 ml метанолен амоняк и се оставя да стои една нощ. Разтворът се изпарява и остатъкът се промива с етер.
Добив: 11,9 g (97% от теоритичния).
Rf стойност: 0,20 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H25N3O3
Масспектър: m/z = 391 (М+).
По аналогичен начин се получават:
(1) Метилов 3-г-[1-(4-(пиперидинометил)фениламино)-
1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилат
Rf стойност: 0,4 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
C29H29N3O3
Масспектър: m/z = 467 (М+).
(2) Метилов 3-7-[1-(4-(Н-фенилметил)-Мметиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-2-индолинон-5карбоксилат
C32H29N3O3
Масспектър: m/z = 503 (М+).
(3) Метилов 3-7-[1-(4-(диметиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилат
C2$H25N3O3
Масспектър: m/z = 427 (М+).
(4) Метилов 3-7-[1-(3-(диметиламинометил)фенил амино)-1-фенил мети лен]-2-ин до линон-5-карбокси лат
C26H25N3O3
Масспектър: m/z = 427 (М+).
(5) Метилов 3-7-[1-(4-хлорофениламино)-1фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилат (6) Метилов 3-7-(1-(фениламино-1-фенилметилен)-2индолинон-5-карбоксилат
Пример 2
3-Z-[ 1 -(1 -Метилпиперидин-4-иламино)-1 фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина
В 300 ml метанол и 150 ml IN натриев хидроксид, под обратен хладник в продължение на 4 h се нагрява 11,9 g метилов 3-2-[1-(1-метилпиперидинил-4-иламино)-1-фенилметилен]-2индолинон-5-карбоксилат. След това се неутрализира с 150 ml IN солна киселина и се концентрира до сухо. Остатъкът се промива някоркократно с вода и се суши.
Добив: 86% от теоритичния.
Rf стойност: 0,17 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
C22H23N3O3
Масспектър: m/z = 377 (М+).
Аналогично се получават:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(Пиперидинометил)фениламино)-1 фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина
Rf стойност: 0,15 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
C28H27N3O3
Масспектър: m/z = 453 (М+).
(2) 3-7-[1-(4-(1Ч-Фенилметил-М-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина
Rf стойност: 0,17 (силикагел, метиленхлорид/ метанол = 4:1).
C31H27N3O3
Масспектър: m/z = 489 (М+).
(3) 3-2-[1-(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина
C25H23N3O3
Масспектър: m/z = 413 (М+).
(4) 3-г-[1-(3-(Диметиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина
C25H23N3O3
Масспектър: m/z = 413 (М+).
(5) 3-7-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-2- индолинон-5-карбоксилна киселина (4) 3-Z-( 1 -Фениламино-1 -фенилметилен)-2-индолинон-
5-карбоксилна киселина.
Пример 3
3-7-[1-(1-Метилпиперидин-4-иламино)-1фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон
С 5 ml тионилхлорид под обратен хладник в продължение на 2 h се нагрява 2 g 3-7-[1-(1-метилпиперидин-4иламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина. След това се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се промива с етер. Без по-нататъшно пречистване 5 g от този киселинен хлорид се разбърква в 5 ml метиленхлорид и се смесва с 0а5 ml диметиламин и 5 ml метиленхлорид и се разбърква една нощ при стайна температура. Продуктът се хроматоглафира на силикагелна колона с метиленхлорид/метанол/амоняк (4:1:0,1).
Добив: 50% от теоритичния.
Rf стойност: 0,14 (силикагел: метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H28N4O2
Масспектър: m/z = 404 (М+).
Аналогично се получават следните съединения:
(1) 3-7-[1-(1-Метилпиперидин-4-иламино)-1фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон
Добив: 49% от теоритичния.
Rf стойност: 0,19 (силикагел: метиленхлорид/метанол = 4:1).
C23H26N4O2
Масспектър: m/z = 390 (М+).
(2) 3-Z-[ 1 -(1-Метилпиперидин-4-иламино)-1 фенилметилен]-5-карбамоил-2-индолинон
Добив: 58% от теоритичния.
Rf стойност: 0,15 (силикагел: метиленхлорид/метанол = 4:1).
C22H24N4O2
Масспектър: m/z = 376 (М+).
(3) 3-Z-[ 1 -(4-Пиперидинометилфениламино)-1 фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина и диметиламин, или при стайна температура в продължение на 20 h се разбъркват 0,64 g Z-[ 1-(4пиперидинометилфенил амино)-1 -фенил метилен]-2-индолинон-5карбоксилна киселина, 0,34 g диметиламинохидрохлорид, 0,9 g Обензотриазол-1-ил-М,М,М',ЬГ-тетраметилурониев тетрафлуороборат), 0,4 g 1-хидрокси-1Н-бензтриазол и 2,9 g диизопропилетиламин в 20 ml диметилформамид. След това се концентрира и остатъкът се суспендира във вода. Утайката се филтрира на Нуч филтър.
Добив: 600 mg (88% от теоритичнид).
Rf стойност: 0,2 (силикагел: метиленхлорид/етанол = 9:1).
C30H32N4O2
Масспектър: m/z = 481 (М+Н)+.
(4) 3-Ζ-[1 -(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина и метиламин аналогично на пример 3(3).
Rf стойност: 0,2 (силикагел: метиленхлорид/етанол = 9:1).
C29H30N4O2
Масспектър: m/z = 467 (М+Н)+.
(5) 3-Z-[ 1 -(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-метилетилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенил метилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина и метилетиламин аналогично на пример 3(3).
Rf стойност: 0,55 (силикагел: метиленхлорид/етанол = 9:1).
C31H34N4O2
Масспектър: m/z = 495 (М+Н)+.
(6) 3-7-[1-(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3-г-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-фенилметилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина и пропиламин аналогично на пример 3(3).
Rf стойност: 0,31 (силикагел: метиленхлорид/етанол = 9:1).
C31H34N4O2
Масспектър: m/z = 495 (М+Н)+.
(7) 3-Z-[ 1 -(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-пиперидинометилфениламино)-1 -фенил метилен]-2-индолинон-5-карбоксилна киселина и диетиламин аналогично на пример 3(3).
Rf стойност: 0,55 (силикагел: метиленхлорид/етанол =
9:1).
C32H36N4O2
Масспектър: m/z = 509 (М+Н)+.
(8) 3^-[1-(4-(М-Фенилметил-М-метиламинометил)- фенил амино)-1-фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон (9) 3-Z-[ 1 -(4-(1Ч-Фенилметил-N-метиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон (10) 3^-[1-(4-(М-Фенилметил-М-метиламинометил)- фениламино)-1-фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон (11) 3-2-[1-(4-(М-Фенилметил-1Ч-метиламинометил)- фениламино)-1-фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон (12) 3-Z-[ 1 -(4-(М-Фенилметил-М-метиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил-2-индолинон (13) 3-Ζ-[1-(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон (14) 3-Z-[ 1 -(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1 - фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон (15) 3^-[1-(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон (16) 3-Ζ-[1-(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон (17) 3-г-[1-(4-(Диметиламинометил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил-2-индолинон (18) 3-Z-[ 1 -(3-(Диметиламинометил)фениламино)-1 - фенилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон (19) 3-Z-[ 1 -(З-(Диметиламинометил)фениламино)-1 - фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон (20) 3-г-[1-(3-(Диметиламинометил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон (21) 3^-[1-(3-(Диметиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон (22) 3-Z-[ 1 -(3 -(Д иметиламинометил )фениламино)-1 фенилметилен]-5-дипропилкарбамоил-2-индолинон (23) 3^-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5метилкарбамоил-2-индолинон (24) 3^-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5диметилкарбамоил-2-индолинон (25) 3-г-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5диетилкарбамоил-2-индолинон (26) 3^-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5пропилкарбамоил-2-индолинон (27) 3-г-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5дипропилкарбамоил-2-индолинон (28) 3-Z-( 1 -Фениламино-1 -фенилметилен]-5метилкарбамоил-2-индолинон (29) 3-Ζ-(1-Фениламино-1-фенилметилен]-5- диметилкарбамоил-2-индолинон (30) 3-Ζ-(1-Фениламино-1-фенилметилен]-5- диетилкарбамоил-2-индолинон (31) 3-Ζ-(1-Фениламино-1-фенилметилен]-5- пропилкарбамоил-2-индолинон (32) 3-Ζ-(1 -Фениламино-1 -фенилметилен]-5- дипропилкарбамоил-2-индолинон
Пример 4
3-г-[1-(4-Аминофениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-
2-индолинон
В 4 ml метиленхлорид се суспендира 800 mg получената съгласно пример IV смола и се разклаща с 0,8 g 1,447
9:1).
фенилендиамин при стайна температура, в продължение на 16 h. Филтрира се и смолата се промива няколкократно с метиленхлорид, метанол и диметилформамид. След това за 2 h се прибавя 3 ml метанолен амоняк, за да се отстрани ацетилоната група. Накрая, след още промивки с 4 ml 10%-на трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид за период от 90 min, смолата се отделя и разтворът се концентрира. Остатъкът се разбърква с малко 1N натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява на ротционен изпарител.
Добив: 45 mg (30% от теоритичния върху всички етапи). Rf стойност: 0,26 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C22H18N4O2
Масспектър: m/z = 370 (М+).
Аналогично се получават следните съединения:
(1) 3-7-[1-(3-Аминофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 24% от теоритичния.
Rf стойност: 0,44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C22H18N4O2
Масспектър: m/z = 370 (М+).
(2) 3-Z-( 1 -Фениламино- 1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Добив: 27% от теоритичния.
Rf стойност: 0,53 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
C22H17N3O2
Масспектър: m/z = 355 (М+).
(3) 3-Z-[ 1-(4-Ацетиламинофениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 28% от теоритичния.
Rf стойност: 0,35 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H20N4O3
Масспектър: m/z = 412 (М+).
(4) 3-г-[1-(4-Ацетил-М-метиламинофениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 15% от теоритичния.
Rf стойност: 0,36 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C25H22N4O3
Масспектър: m/z = 426 (М+).
(5) 3-Z-[ 1 -(4-(2-Аминоетил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 30% от теоритичния.
Rf стойност: 0,04 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H22N4O2
Масспектър: m/z = 398 (М+).
(6) 3^-[1-(4-Метоксифениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 32% от теоритичния.
Rf стойност: 0,48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O3
Масспектър: m/z = 385 (М+).
(7) 3-2-[1-(4-Бифениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-
2-индолинон
Добив: 22% от теоритичния.
Rf стойност: 0,51 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C28H21N3O2
Масспектър: m/z = 431 (М+).
(8) 3-г-[1-(3-Пиридиламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-
2-индолинон
Добив: 35% от теоритичния.
Rf стойност: 0,41 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C21Hi6N4C>2
Масспектър: m/z = 356 (М+).
(9) 3-Z-[ 1 -(4-Диметиламинофениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 19% от теоритичния.
Rf стойност: 0,49 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C24H22N4O2
Масспектър: m/z = 398 (М+).
(10) 3^-[1~(4-Морфолинофениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 42% от теоритичния.
Rf стойност: 0,48 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C26H24N4O3
Масспектър: m/z = 440 (М+).
(11) 3-Z-[ 1 -(4-трет-Бутилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 32% от теоритичния.
Rf стойност: 0,48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C26H25N3O2
Масспектър: m/z = 411 (М+).
(12) 3-г-[1-(2-Аминофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 28% от теоритичния.
Rf стойност: 0,52 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C22H18N4O2
Масспектър: m/z = 370 (М+).
(13) 3-^-[1-(4-Бензилоксифениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 40% от теоритичния.
Rf стойност: 0,4 (силикагел; метиленхлорид/метанол = • 9:1).
C29H23N3O3
Масспектър: m/z = 461 (М+).
(14) 3-Z-[ 1 -(4-Бромофениламино)- 1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 35% от теоритичния.
Rf стойност: 0,46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
СггН^ВгИзОг
Масспектър: m/z = 433/435 (М+).
(15) 3-Z-[ 1 -(4-Метоксикарбонилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 34% от теоритичния.
Rf стойност: 0,36 (силикагел; метиленхлорид/ метанол = 9:1).
C24H19N3O4
Масспектьр: m/z = 413 (М+).
(16) 3-Z-[ 1 -(3-Амидофениламино)-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 32% от теоритичния.
Rf стойност: 0,32 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H18N4O3
Масспектьр: m/z = 398 (М+).
(17) 3-Ζ-[1-(3-Метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 12% от теоритичния.
Rf стойност: 0,5 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O2
Масспектьр: m/z = 369 (М+).
(18) 3-Z-fl-(2-Метилфениламино)-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 21% от теоритичния.
Rf стойност: 0,5 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O2
Масспектьр: m/z = 369 (М+).
(19) 3-2-[1-(3-Метоксифениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O3
Масспектър: m/z = 385 (М+).
(20) 3-Z-[ 1 -(З-Етоксикарбонилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C25H21N3O4
Масспектър: m/z = 427 (М+).
(21) 3-2-[1-(3-Нитрофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 32% от теоритичния.
Rf стойност: 0,56 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C22H16N4O4
Масспектър: m/z = 400 (М+).
(22) 3-2-[1-(4-Амидофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 26% от теоритичния.
Rf стойност: 0,47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H18N4O3
Масспектър: m/z = 398 (М+).
(23) 3-^-[1-(4-Пиридиламино)-1-фенилметилен]-5- амидо-2-индолинон
Добив: 15% от теоритичния.
Rf стойност: 0,42 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C21H16N4O2
Масспектър: m/z = 356 (М+).
(24) 3-7-[1-(4-Метилфениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 45% от теоритичния.
Rf стойност: 0,54 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O2
Масспектър: m/z = 369 (М+).
(25) 3-2-[1-(4-Етоксифениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 40% от теоритичния.
Rf стойност: 0,51 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H21N3O3
Масспектър: m/z = 399 (М+).
(26) 3^-[1-(3-Бромофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 41% от теоритичния.
Rf стойност: 0,53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
^22Η16ΒγΝ3Ο2
Масспектър: m/z = 433/435 (М+).
(27) 3-7-[1-(4-Хлорофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 50% от теоритичния.
Rf стойност: 0,49 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C22H16CIN3O2
Масспектър: m/z = 389/391 (М+).
(28) 3-г-[1-(4-Изопропилфениламино)-1-фенилметилен]-
5-амидо-2-индолинон
Добив: 48% от теоритичния.
Rf стойност: 0,65 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C25H23N3O2
Масспектър: m/z = 397 (М+).
(29) 3-г-[1-(2-Флуорениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 43% от теоритичния.
Rf стойност: 0,58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C29H21N3O2
Масспектър: m/z = 443 (М+).
(30) 3-2-[1-(4-(2-Хидроксиетил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 22% от теоритичния.
Rf стойност: 0,37 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H21N3O3
Масспектър: m/z = 398 (М-Н).
(31) 3-Ζ-[1 -(4-(4-Имидазолил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 23% от теоритичния.
Rf стойност: 0,5 (силикагел; метил енхлорид/метанол =
9:1).
C25H19N5O2
Масспектър: m/z = 421 (М+).
(32) 3-7-[1-(4-Етоксикарбонилметилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C26H23N3O4
Масспектър: m/z = 442 (М+Н)+.
(33) 3^-[1-(4-Бромо-3-метилфениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23Hi8BrN3O2
Масспектър: m/z = 447/449 (М+).
(34) 3-Z-[ 1 -(4-Циклохексилфениламино)-1 - фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H27N3O2
Масспектър: m/z = 437 (М+).
(35) 3-г~[1-(4-Бромо-2-метилфениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23Hi8BrN3O2
Масспектър: m/z = 447/449 (М+).
(36) 3-г-[1-Амино-1-фенилметилен]-5-амидо-2- индолинон
Rf стойност: 0,3 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C16H13N3O2
Масспектър: m/z = 279 (М+).
(37) 3-7-[1-Циклохексиламино-1-фенилметилен]-5- амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,55 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C22H23N3O2
Масспектър: m/z = 361 (М+).
(38) 3-7-[1-Циклопентиламино-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C21H21N3O2
Масспектър: m/z = 347 (М+).
(39) 3-7-[1-Метиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,5 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C17H15N3O2
Масспектър: m/z = 293 (М+).
(40) 3-7-[1-Етиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,52 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
С^Н^НзОг
Масспектър: m/z = 307 (М+).
(41) 3-Z-[ 1 -Изопропиламино-1 -фенилметилен]-5-амидо2-индолинон
Rf стойност: 0,44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C19H19N3O2
Масспектър: m/z = 321 (М+).
(42) 3-г-[1-Диметиламино-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,39 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C18H17N3O2
Масспектър: m/z = 307 (М+).
(43) 3-Ζ-[1-Циклопропиламино-1-фенилметилен]-5- амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C19H17N3O2
Масспектър: m/z = 319 (М+).
(44) 3-7-[1-Циклохептиламино-1-фенилметилен]-5- амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H25N3O2
Масспектър: m/z = 375 (М+).
(45) 3-Ζ-[1 -Циклобутиламино-1 -фенилметилен]-5- амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C20H19N3O2
Масспектър: m/z = 333 (М+).
(46) 3-Z-[ 1 -(4-Метилциклохексиламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,67 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C23H25N3O2
Масспектър: m/z = 375 (М+).
(47) 3-2-[1-(1-(К>8)-Инданиламино-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,59 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C25H21N3O2
Масспектър: m/z = 395 (М+).
(48) 3-2-[1-(Метоксикарбонилметиламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C19H17N3O4
Масспектър: m/z = 351 (М+).
(49) 3-2-[1-((2-Метоксикаробонилетил)амино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C20H19N3O4
Масспектър: m/z = 365 (М+).
(50) 3-7-[1-(4-Аминометилфениламино-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 32% от теоритичния.
Rf стойност: 0,46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H20N4O2
Масспектър: m/z = 384 (М+).
(51) 3-7-[1-(4-Пиролидинометилфениламино-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив 60% от теоритичния.
Rf стойност: 0,07 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C27H26N4O2
Масспектър: m/z = 438 (М+).
(52) 3^-[1-(4-Морфолинометилфениламино-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 65% от теоритичния
Rf стойност: 0,46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C27H26N4O3
Масспектър: m/z = 454 (М+).
(53) 3-Ζ-[1-(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 60% от теоритичния
Rf стойност: 0,08 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C28H28N4O2
Масспектър: m/z = 452 (М+).
(54) 3-Z-[1-(4-Хексамети лениминометилфенил амино-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C29H30N4O2
Масспектър: m/z = 466 (М+).
(55) 3^-[1-(4-(4-Хидроксипиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H28N4O3
Масспектър: m/z = 468 (М+).
(56) 3-г-[1-(4-(4-Метилпиперидинометил)фениламино)-
-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C29H30N4O2
Масспектър: m/z = 466 (М+).
(57) 3-Ζ-[1 -(4-(4-Етилпиперидинометил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C30H32N4O2
Масспектър: m/z = 480 (М+).
(58) 3^-[1-(4-(4-Изопропилпипериднометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C31H34N4O2
Масспектър: m/z = 494 (М+).
(59) 3-Z-[ 1 -(4-(4-Фенилпиперидинометил)фениламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C34H32N4O2
Масспектър: m/z = 528 (М+).
(60) 3-Z-[ 1 -(4-(4-Бензилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C35H34N4O2
Масспектър: m/z = 542 (М+).
(61) 3-^-[1-(4-(4-Етоксикарбонилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C31H32N4O4
Масспектър: m/z = 524 (М+).
(62) 3^-[1-(4-Диметиламинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C25H24N4O2
Масспектър: m/z = 412 (М+).
(63) 3-Z-[ 1 -(4-Дипропиламинометилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C29H32N4O2
Масспектър: m/z = 468 (М+).
(64) 3^-[1-(4-Пиперазинилметилфениламино-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C27H27N5O2
Масспектър: m/z = 453 (М+).
(65) 3-Z- [ 1 -(3-Д иметил аминомети лфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C25H24N4O2
Масспектър: m/z = 412 (М+).
(66) 3-г-[1-(4-(2-Диетиламиноетил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
02βΗ3οΝ402
Масспектър: m/z = 454 (М+).
(67) 3-г-[1-(4-(2-Морфолиноетил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H28N4O3
Масспектър: m/z = 468 (М+).
(68) 3-Z-[ 1 -(4-(2-Пиролидинилетил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H28N4O2
Масспектър: m/z = 452 (М+).
(69) 3-г-[1-(4-(2-Пиперидинилетил)фениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C29H30N4O2
Масспектър: m/z = 466 (М+).
(70) 3^-[1-(2-Тиазолиламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Добив: 30% от теоритичния.
Rf стойност: 0,48 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C19H14N4O2S
Масспектър: m/z = 362 (М+).
(71) 3-Z-[ 1 -(Бензимидазол-2-иламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 29% от теоритичния.
Rf стойност: 0,44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H17N5O2
Масспектър: m/z = 395 (М+).
(72) 3-7-[1-(5-Метилизоксазол-3-иламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Добив: 39% от теоритичния.
Rf стойност: 0,43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C21H18N4O3
Масспектър: m/z = 374 (М+).
(73) 3-Z-[ 1 -Бензиламино-1 -фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,63 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C23H19N3O2
Масспектър: m/z = 369 (М+).
(74) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -Имидазолилметил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C26H21N5O2
Масспектър: m/z = 436 (М+Н)+.
(75) 3-2-[1-(4-((2-Диетиламиноетил)63 аминокарбонил )фениламино )- 1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон-трифлуороацетат
Добив: 27% от теоритичния.
Rf стойност: 0,05 (силикагел; метиленхлорид/метанол =
9:1).
C29H31N5O3
Масспектьр: m/z = 497 (М+).
(76) 3-Z-[ 1 -(4-Ацетиламинометилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,4 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
Масспектьр: m/z = 426 (М+).
(77) 3^-[1-(4-((2-Диметиламиноетил)-Мметансулфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,1 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C27H29N 5O4S
Масспектьр: m/z = 519 (М+).
(78) 3-Z-[l-(4-(N-(ETOKCHKap6oHHHMeTHn)-Nметансулфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон
Rf стойност: 0,57 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C27H26N4O6
Масспектьр: m/z = 534 (М+).
(79) 3-г-[1-(4-(Н-(Цианометил)-Н-метансулфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C25H2iN5O4S
Масспектър: m/z = 487 (М+).
(80) 3-г-[1-(4-(М-Метил-Ь1-метансулфониламино)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
C24H22N4O4S
Масспектър: m/z = 462 (М+).
(81) 3-Z-[ 1 -(4-(2-Оксо-пиролидин-1 -илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
С^Нм^Оз
Масспектър: m/z = 452 (М+).
(82) 3-г-[1-(4-(2-Оксо-пиперидино-1-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H26N4O3
Масспектър: m/z = 466 (М+).
(83) 3-г-[1-(4-(4-Циклохексилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C34H3gN4O2
Масспектър: m/z = 534 (М+).
(84) 3-Z-[ 1-(4-(2,6-Диметилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C30H32N4O2
Масспектър: m/z = 480 (М+).
(85) 3^-[1-(4-(4-Фенил-4-хидроксипиперидинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C34H32N4O3
Масспектър: m/z = 545 (М+).
Rf стойност: 0,66 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(86) 3-Ζ-[1-(4-(2-Метоксикарбонилпиролидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C29H28N4O4
Масспектър: m/z = 497 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,65 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(87) 3-Z-[l-(4-( 1-Оксо-тиоморфолин-4-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C27H26N4O3S
Масспектър: m/z = 487 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,68 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(88) 3-Z-[ 1-(4-(3,6-Дихидро-2Н-пиридин-1 илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C28H26N4O2
Масспектър: m/z = 451 (М+Н)+.
(89) 3-Z-[l-(4-(2,5-Дихидропирол-1 -нлметил)- фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C27H24N4O2
Масспектър: m/z = 437 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,49 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(90) 3-г-[1-(4-(Тиоморфолин-4-илметил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
C27H26N4O2S
Масспектър: m/z = 471 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,78 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(91) 3-Z-[l-(4-(6,7-Диметокситетрахидроизохинолин-2илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C34H32N4O4
Масспектър: m/z = 561 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(92) 3-г-[1-(4-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C33H31N5O2
Масспектър: m/z = 530 (М+Н)+.
Rf стойност: 0,78 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(93) 3-Z-[l-(4-(3,5-Диметилпиперидинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C30H32N4O2
Масспектър: m/z = 480 (М)+.
Rf стойност: 0,54 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(94) 3-7-[1-(4-(М-Метил-Ь[-бензиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат θ31Η29Ν4Ο4
Масспектър: m/z = 488 (М)+.
(95) 3-г-[1-(3,4-Диметоксифениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C24H21NjO4
Масспектър: m/z = 415 (М)+.
Rf стойност: 0,5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(96) 3-Ζ-[1 -(4-Трифлуорометоксифениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23H16F3N3O3
Масспектър: m/z = 439 (М)+.
Rf стойност: 0,5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(97) 3^-[1-(3-Етоксикарбонилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
С25Н21ИзО4
Масспектър: m/z = 427 (М)+.
Rf стойност: 0,52 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(98) 3^-[1-(3-Карбоксифениламино)-1-фенил метил ен]-
5-амидо-2-индолинон
C23Hi7N3O4
Масспектър: m/z = 399 (М)+.
Rf стойност: 0,14 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(99) 3-2-[1-(3-Диетилкарбамоилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C27H26N4O3
Масспектър: m/z = 454 (М)+.
Rf стойност: 0,48 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(100) 3 -Z-[ 1 -(3 -Етилкарбамоилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C25H22N4O3
Масспектър: m/z = 426 (М)+.
Rf стойност: 0,42 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(101) 3-Z-[l-(3-T рифлуорометоксифениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23H16F3N3O3
Масспектър: m/z = 439 (М)+.
Rf стойност: 0,5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(102) 3-г-[1-(3-Етоксифениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
C24H21N3O3
Масспектър: m/z = 399 (М)+.
Rf стойност: 0,49 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(103) 3-2-[1-(4-Метоксиметилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C24H21N3O3
Масспектър: m/z = 399 (М)+.
Rf стойност: 0,4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(104) 3^-[1-(4-Етилфениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
C24H21N3O2
Масспектър: m/z = 383 (М)+.
Rf стойност: 0,52 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(105) 3 -Z-[ 1 -(4-Метил-З-нитрофениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23H18N4O4
Масспектър: m/z = 414 (М)+.
(106) 3^-[1-(4-Метил-3-метоксифениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C24H21N3O3
Масспектър: m/z = 399 (М)+.
(107) 3-Z-[ 1 -(4-Аминофенилметил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
C29H24N4O2
Масспектър: m/z = 460 (М)+.
(108) 3^-[1-(4-Метоксикарбонил-3-метил-фениламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C25H21N3O4
Масспектър: m/z = 427 (М)+.
Rf стойност: 0,56 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1).
(109) 3-Z-[ 1-(4-Цианофениламино)-1 -фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
- 70 C23H16N4O2
Масспектър: m/z = 380 (М)+.
Rf стойност: 0,65 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(110) 3^-[1-(5-Метилпиридин-2-иламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
C22H18N4O2
Масспектър: m/z = 370 (М)+.
(111) 3-Z-[ 1-(5-Бромопиридин-2-иламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,65 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
^21Η15ΒγΝ4Ο2
Масспектър: m/z = 434/436 (М)+.
(112) 3-Z-[ 1 -(2-Хлоропиридин-2-иламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,49 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
C2iH15ClN4O2
Масспектър: m/z = 390/392 (М)+.
(113) 3^-[1-(3-Цанофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,57 (силикагел, метиленхлорид/ метанол = 9:1).
C23H16N4O2
Масспектър: m/z = 380 (М)+.
(114) 3-Z-[ 1 -(4-(М-Фениламинометил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,74 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
C29H24N4O2
Масспектър: m/z = 460 (М)+.
(115) 3^-[1-(М-Метил-1Ч-фениламинометил)фениламино-1-фенил метилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,75 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
C30H26N4O2
Масспектър: m/z = 474 (М)+.
(116) 3-г-[1-(М-Етиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C25H24N4O2
Масспектър: m/z = 412 (М)+.
(117) 3-г-[1-(4-Хлорофенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C30H25CIN4O2
Масспектър: m/z = 508/510 (М)+.
(118) 3-г-[1-(4-(М-Циклохексиламинометил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C29H30N4O2
Масспектър: m/z = 466 (М)+.
(119) 3^-[1-(4-(М-Изопропиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C26H26N4O2
Масспектър: m/z = 426 (М)+.
(120) 3-7-[1~(4-(К-Бутиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
C27H28N4O2
Масспектър: m/z = 440 (М)+.
(121) 3 -Z-[ 1 -(4-(М-Метоксикарбонилметиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C26H24N4O4
Масспектър: m/z = 456 (М)+.
(122) 3-г-[1-(4-(М-Фенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C30H26N4O2
Масспектър: m/z = 464 (М)+.
(123) 3-г-[1-(4-(М-Ацетил-М-етоксикарбонилметиламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C28H26N4O5
Масспектър: m/z = 498 (М)+.
(124) 3^-[1-(4-Метил-3-сулфамоилфениламино)-1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C23H20N4O4S
Масспектър: m/z = 448 (М)+.
(125) 3-Z-[ 1-(4-(К-Метансулфонил-М(метилкарбамоилметил)амино)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон
C26H25N5O5S
Масспектър: m/z = 519 (М)+.
(126) 3^-[1-(4-(М-Метансулфонил-1М- (пиперидинкарбонил метил )амино)фениламино)-1-фенил мети лен]5-амидо-2-индолинон
C30H31N5O5S
Масспектър: m/z = 573 (М)+.
(127) 3-г-[1-(4-Карбоксифениламино)-1-фенилметилен]5-амидо-2-индолинон
C23H17N3O4
Масспектър: m/z = 398 (М-Н+).
(128) 3 -Z-[ 1 -(4-Карбокси-З-метилфениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
C24Hi9N3O4
Масспектър: m/z = 412 (М-Н+).
(129) 3-Z-[ 1-(4-(3-Диетиламинопропокси)фениламино)-
1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат ^29Η32Ν4Ο3
Масспектър: m/z = 484 (М)+.
(130) 3-Z-[ 1 -(4-(2-Пиперидиноетокси)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
C29H3oN403
Масспектър: m/z = 483 (М+Н)+.
(131) 3-г-[1-(4-(3-Пиперидинопропокси)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
C3qH32N4O3
Масспектър: m/z = 496 (М)+.
(132) 3-г-[1-(4-(3-Диметиламинопропокси)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат θ27Η2δΝ4θ3
Масспектър: m/z = 457 (М+Н)+.
(133) 3-Z-[ 1 -(4-(3-М-Метил-М-бензиламинопропокси)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинонтрифлуороацетат
C33H32N4O3
Масспектър: m/z = 533 (М+Н)+.
(134) 3-Z-[ 1-(4-(2-Диметиламиноетокси)-фениламино)-
1- фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон-трифлуороацетат
С2бН2бН4Оз
Масспектър: m/z = 443 (М+Н)+.
(135) 3 -Z-[ 1 -(4-(N-Етил-И-бензиламинометил )- фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (136) 3-г-[1-(4-(М-Пропил-М-бензиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (137) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-ΜβτΗΗ-Ν-(4-χποροφβΗΗΠΜβτππ)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (138) 3-г-[1-(4-(Н-Метил-М-(4-бромофенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (139) 3-Z-[ 1 -(4-(Ν-Метил-М-(З-хлорофенилметил)- аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (140) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-Μβτππ-Ν-(3,4-ΛΗΜβτοκαιфенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-
2- индолинон (141) 3-г-[1-(4-(М-Метил-М-(4-метоксифенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (142) 3-Ζ-[1 -(4-(Ν-Т рифлуороетил-М-(фенил метил )- аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон (143) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-ΤρπφπγοροβτΗΗ-Ν-(4хлорофенилметил)-аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон.
Пример 5
3-г-[1-(4-(4-Ацетилпиперазинилметил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
В 10 ml метиленхлорид се разтварят 25 mg 3-Ζ-[1-(4(перазинил метил)фенил амино)-1-фенил метил ен]-5-амид о-2индолинон и 0,02 g триетиламин и се смесват с 5 mg ацетилхлорид и разтворът се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура. След това се промива с вода и органичната фаза се изпарява на ротационен изпарител.
Добив: 15 mg (68% от теоритичния)
C29H29N 5Ο3
Масспектър: m/z = 495 (М+).
Аналогично се получават следните съединения:
(1)3 -Z-[ 1 -(4-(4-Бензоил пиперазинил метил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Получава се от 3^-[1-(4-(перазинилметилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон и бензоилхлорид.
Добив: 91% от теоритичния
C34H31N5O3
Масспектър: m/z = 557 (М+).
Пример 6
-Z- [ 1 -(4-Д иетилкарбамоил фени ламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон g смола от етап IV взаимодейства аналогично на пример 4 с етилов 4-аминобензоат. Влажната натоварена смола се суспендира в 30 ml диоксан и 30 ml метанол и се разбърква в продължение на 40 h с 1N натриев хидроксид. След това се неутрализира с разредена солна киселина и се промива с метиленхлорид, метанол и диметилформамид. След това 300 mg от смолата се суспендират в 3 ml диметилформамид и се оставя да стои при стайна температура в продължение на 60 h с 0,2 ml диетиламин, 0,5 g O-(6eH3OTpHa3on-l-Hn)-N,N,N',Nтетраметилурониев тетрафлуороборат и 0,8 ml етилдиизопропиламин. Накрая продуктът се отцепва от смолата както е описано в пример 4.
Добив: 29 mg.
Rf стойност: 0,46 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H26N4O3
Масспектър: m/z = 454 (М+). Аналогично се получават:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(Пиперидинокарбонил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,43 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C28H26N4O3
Масспектър: m/z = 466 (М+).
(2) 3-Z-[ 1 -(4-(4-Метилпиперазинокарбонил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,84 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C28H27N5O3
Масспектър: m/z = 481 (М+).
(3) 3 -Z-[ 1 -(4-(И-(2-Д иметил аминоетил)-Ь1метилкарбамоил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2индолинон-трифлуороацетат
Rf стойност: 0,25 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C28H29N5O3
Масспектър: m/z = 484 (М+).
(4) 3-Z-[ 1-(4-(М-Метоксикарбонилметилкарбамоил)фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C26H22N4O5
Масспектър: m/z = 470 (М+).
(5) 3-Z-[ 1 -(4-Бензилкарбамоил)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,48 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H24N4O3
Масспектър: m/z = 488 (М+).
Пример 7
-Z- [ 1 -(4-(М-Метилбензоиламино)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон g смола от етап IV взаимодейства аналогично на пример 4 с 3,4 g 4-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)~ метиламино)анилин в диметилформамид. След това 9Н-флуорензащитната група се отцепва с 4 ml 30%-ен пиперидин в диметилформамид и смолата се промива няколкократно. След това 400 mg от смолата се суспендират в 4 ml диметилформамид и 0,3 ml триетиламин и се оставя да стои един час при стайна температура с 0,3 ml бензоилхлорид. Накрая продуктът се отцепва от смолата както е описано в пример 4.
Добив: 33 mg
Rf стойност: 0,45 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H24N4O3
Масспектьр: m/z = 488 (М+).
Аналогично се получават:
(1) 3-Z-[ 1 -(4-(М-Метилпропиламино)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,42 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C26H24N4O3
Масспектьр: m/z = 440 (М+).
(2) 3-г-[1-(4-(М-Метилбутиламино)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,44 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H26N4O3
Масспектьр: m/z = 453 (М-Н+).
(3) 3^-[1-(4-(М-Метилетилсулфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,42 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C25H24N4O4S
Масспектьр: m/z = 475 (М-Н+).
(4) 3-Z-[ 1 -(4-(М-Пропилсулфониламино)фениламино)-1 фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,44 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C25H26N4O4S
Масспектър: m/z = 491 (М+Н)+.
(5) 3-7-[1-(4-(Ь1-Метилфенилсулфониламино)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон
Rf стойност: 0,53 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C29H24N4O4S
Масспектър: m/z = 524 (М+).
Пример 8
Сухи ампули с 75 mg активно вещество за 10 ml
Състав:
Активно вещество 75,0 mg
Манитол 50,0 mg
Вода за инжекционни цели до 10,0 ml
Получаване:
Активното вещество и манитолът се разтварят във вода. След филтриране се суши чрез замразяване. Разтварянето за готов за употреба разтвор става с вода за инжекционни цели.
Пример 9
Сухи ампули с 35 mg активно вещество за 2 ml
Състав:
Активно вещество 35,0 mg
Манитол 100,0 mg
Вода за инжекционни цели до 2,0 ml
Получаване:
Активното вещество и манитолът се разтварят във вода. След филтриране се суши чрез замразяване. Разтварянето за готов за употреба разтвор става с вода за инжекционни цели.
Пример 10
Таблети с 50 mg активно вещество
Състав:
(1) Активно вещество 50,0 mg
(2)Лактоза 98,0 mg
(3) Царевично нишесте 50,0 mg
(4) Поливинилпиролидон 15,0 mg
(5) Магнезиев стеарат 2*0 mg
215,0 mg
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Сухият гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблети плоски от двете страни със скосен ръб от двете страни и разделителна черта от едната страна. Диаметър на таблетите: 9 mm.
Пример 11
Таблети с 350 mg активно вещество
Състав:
(1) Активно вещество 350,0 mg
(2) Лактоза 136,0 mg
(3) Царевично нише1те 80,0 mg
(4) Поливинилпиролидон 30,0 mg
(5) Магнезиев стеарат 4,0 mg
600,0 mg
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Сухият гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблети, плоски от двете страни със скосен ръб от двете страни и разделителна черта от едната страна. Диаметър на таблетите: 12 mm.
Пример 12
Капсули с 50 mg активно вещество
Състав:
(1) Активно вещество 50,0 mg
(2) Сухо царевично нишесте 58,0 mg
(3)Лактоза 50,0 mg
(4) Магнезиев стеарат 2,0
160,0 mg
Получаване:
(1) и (3) се стриват. Стритата смес се прибавя към сместта от (2) и (4) при интензивно размесване.
Тази прахообразна смес се напълва в твърди, влизащи една в друга желатинови капсули големина 3 на машина за пълнене на капсули.
Пример 13
Капсули с 350 mg активно вещество
Състав:
(1) Активно вещество 350,0 mg
(2) Сухо царевично нишесте 46,0 mg
(3)Лактоза 30,0 mg
(4) Магнезиев стеарат 4,0
- 430,0 mg
Получаване:
(1) и (3) се стриват. Стритата смес се рлибавя към сместта от (2) и (4) при интензивно размесване.
Тази прахообразна смес се напълва в твърди, влизащи една в друга желатинови капсули големина 0 на машина за пълнене на капсули.
Пример 14
Супозитории с 100 mg активно вещество супозитория съдържа:
Активно вещество
Полиетиленгликол (M.G.1500)
Полиетиленгликол (M.G.6000)
Полиетиленсолбитанмоностеарат
100,0 mg
600,0 mg
460,0 mg
840.0 mg
000,0 mg
Получаване:
Полиетиленгликолът се стапя с полиетиленсорбитанмоностеарата. При 40°С в стопилката се диспергира хомогенно смляното активно вещество. Охлажда се до 38°С и се излива в предварително слабо охладени форми за супозитории.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Заместени индолинони с обща формула в която
    X означава кислороден или серен атом,
    Ri означава водород или Ci_4 алкоксикарбонилна или С2-4 алканоилова група,
    R2 означава карбокси, С1.4-алкоксикарбонилна или аминокарбоннлна група, в която аминочастта може да бъде заместена с една или две Ci_3 алкилови групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
    R3 означава фенилова или нафтилова група, която е заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с Сьз алкилова, Сьз алкокси, циано, трифлуорометилова, нитро, амино, Ci_3 алкиламино, ди-(Сь3 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2_4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, Сьз алкилсулфониламино, амино-С^з алкил, Сьз алкиламино-Сьз алкилова, ди-(С1_3 алкил)амино-С1_3 алкилова, N-(C2.4 алканоил)амино-С1_3 алкилова или N-(C2.4 алканоил)-Сь3 алкиламино-Сх.з алкилова група, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
    R4 означава водороден атом или Ci.3 алкилова група и
    R5 означава водороден атом,
    Ci.5 алкилова група, в даден случай заместена с фенилова, карбокси или Ci_3 алкоксикарбонилна група,
    С3_7 циклоалкилова група, в даден случай заместена с Сьз алкилова група, инданилова група, в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група,
    5-атомна хетероарилова група, съдържаща иминогрупа в даден случай заместена с Сь3 алкилова група, кислороден или серен атом, или иминогрупа в даден случай заместена с Сьз алкилова група и кислороден, серен или азотен атом или два азотни атома, или 6-атомна хетероарилова група, съдържаща 1-3 азотни атоми, при което през два съседни въглеродни атоми, или през един въглероден атом и една съседна иминогрупа, горните 5-атомни и 6-атомни хетероарилови групи допълнително могат да образуват 1,3-бутадиениленов мост и въглеродната верига на горните моно- и бициклични пръстени може да бъде моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci_5 алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, свързана чрез въглеродния атом пиролидинилова или пиперидинилова група, всяка от които може да бъде заместена с С1.3 алкилова група при азотния атом, фенилова група в даден случай дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сь5 алкилова, Ci_3 алкокси, карбокси, Ci.3 алкоксикарбонилна, аминосулфонилна, нитро или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, фенилова, пиридилова, пиримидилова или тиенилова група, всяка от които може да бъде заместена с трифлуорометокси група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Сьз алкоксигрупа, която на 2-ро или 3-то място може да бъде заместена с амино, Сьз алкиламино, ди-(С1.3 алкил)амино, фенил-Сьз алкиламино, Ь1-(Сьз алкил)-фенил-Сьз алкиламино, пиролидино или пиперидиногрупа, с фенил-Сьз алкиламино-Сьз алкилова група, която може да бъде моно- или дизаместена при фениловото ядро с трифлуорометилова група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci.s алкилова или Сьз алкоксигрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, и допълнително, аминоазотният атом с Сьз алкилова група, в която водородните атоми на второ място могат да бъдат пълно или частично заместени с флуорни атоми, с Ci_5 алкилова, фенилова, имидазолилова,
    С3_7 циклоалкилова, С1.3 алкокси-Сьз алкокси, фенил-Сьз алкокси, карбокси-Сьз алкил, Сьз алкоксикарбонил-С 1.3 алкилова, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Сьз алкиламинокарбонилна, ди-(Сьз алкиламинокарбонилна, фенилСьз алкиламинокарбонилна, И-(Сьз алкил)фенил-Сьз алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, Ь1-(Сьз алкил)пиперазинокарбонилна, нитро, амино, Сьз алкиламино, ди(Сьз алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, С2.4 алканоиламино, Ь1-(Сьз алкил)-С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Cb3 алкил)бензоиламиногрупа, с N-(Ci_3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкилова част е допълнително заместена с карбокси или Сьз алкоксикарбонилна група, с Сьз алкиламинокарбонилна или ди-(Сьз алкиламинокарбонилна група, в които алкиловата част е допълнително заместена с ди-(С1_3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci_3 алкил)-С1.3 алкилсулфониламино или N(С1_з алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, СЬз алкоксикарбонил, Cj.3 алкиламино, ди-(С1.3 алкил)амино, аминокарбонил, Сьз алкиламинокарбонил, ди-(Сьз алкил) аминокарбонил, пиперидинокарбонил, или 2-[ди(С1.3 алкиламино)] етиламинокарбонилна група, фенилова или тиенилова група, заместени с Сьз алкилова група, като алкиловата част може да бъде заместена с хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, Ci.3 алкоксикарбонилна, амино, Ci.s алкиламино, ди-(С1.5 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 3-хидрокси пи пери дино, 4хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(Ci_3 алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горните наситен циклоалкилениминопръстен, СЬ5 алкиламино или ди-(С1.5 алкил)аминогрупи могат да бъдат допълнително заместени с една или две Ct.5 алкилови групи, с С3_7 циклоалкилова, хидрокси, Ci.3 алкокси, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci.3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1_з алкиламинокарбонилна, с фенил-С1_3 алкилова или фенилова група, в даден случай моно- или дизаместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с СЬз алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Сьз алкиламино или ди-(Сьз алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран чрез два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Сьз алкоксигрупи, при което горните остатъци, които по дефиниция означават карбоксигрупа могат освен това да се заместят от група, която in vivo се превръща в карбоксигрупа, както и горните остатъци, които по дефиниция означават амино и иминогрупа, освен това могат да се заместят с in vivo напускащ остатък, техни изомери и техни соли.
  2. 2. Заместени индолинони с обща формула (I) съгласно претенция 1, в която формула
    X означава кислород,
    Ri означава водороден атом или Ci_4 алкоксикарбонилна група,
    R2 означава карбокси, Ci.4 алкоксикарбонилна група или аминокарбонилна група, в която аминочастта е заместена с една или две Ci.3 алкилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
    R3 означава фенилова група, в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метилова, циано или аминометилова група,
    R4 означава водороден атом или метилова група и
    Rs означава водороден атом,
    СЬ5 алкилова група или бензилова група в даден случай заместена с карбокси или Ci_3 алкоксикарбонилна група,
    С3_7 циклоалкилова група в даден случай заместена с метилова група, инданилова, пиридилова, оксазолилова, тиазолилова или имидазолилова група в даден случай заместена с метилова група, при всяка от които през два съседни въглеродни атоми може да бъде кондензирана с фенилов пръстен, метилфенилова или диметоксифенилова група в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метокси, карбокси, Ci.3 алкилоксикарбонилна, нитро или аминосулфонилна група, свързана през един въглероден атом пиролидинилова или пиперидинилова групи, които при азотния атом са заместени с Ci_3 алкилова група, фенилова група, която е заместена с трифлуорометокси група, с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci.3 алкоксигрупа, която на 2-ро или 3-то място може да бъде заместена с амино, Ci_3 алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, фенил-Сьз алкиламино, N-(Ci_3 алкил)-фенил-С1.3 алкиламино, пиролидино или пиперидиногрупа, с фенил-С1_3 алкиламино-Сь3 алкилова група, която при фениловото ядро може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с Ci_5 алкилова или Ci_3 алкоксигрупа, или трифлуорометилова група, и допълнително, аминоазотният атом с Сьз алкилова група, в която водородният атом на второ място може да бъде пълно или частично заместен с флуорен атом, с С1_5 алкилова, фенилова, имидазолилова,
    С3.7 циклоалкилова, С1.3 алкокси-С^з алкокси, фенил-С^з алкокси, карбокси-Сьз алкил, СЬз алкоксикарбонил-Ci_3 алкилова, карбокси, С1.3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, С1.3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1.3 алкил)аминокарбонилна, фенилС1_з алкиламинокарбонилна, N-(Ci_3 алкил)фенил-С1_3 алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-(Ci_3 алкил)пиперазинокарбонилна, нитро, амино, Ci_3 алкиламино, ди(Сьз алкил)амино, пиролидино, пиперидино, морфолино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Cb3 алкил)бензоиламиногрупа, с N-(Ci_3 алкил)-С2_4 алканоиламиногрупа, която в алкиловата част е допълнително заместена с карбокси или С^з алкоксикарбонилна група, с Ci-з алкиламинокарбонилна или ди-(Сь3 алкиламинокарбонилна група, в които алкиловата част е допълнително заместена с ди-(С1_3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci.3 алкил)-С1.3 алкилсулфониламино или N(Сьз алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, С1.3 алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, аминокарбонилна, Сь3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1.3 алкил) аминокарбонилна, пиперидинокарбонилна, или 2-[ди(С1.3 алкиламино)]етиламинокарбонилна група, фенилова група в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група, в която алкиловата част е заместена с хидрокси, С1-з алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, амино, Ci.5 алкиламино, ди-(С1.5)амино, С2.4 алканоиламино, N-(Ci_3 алкил)90
    С2-4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 3-хидроксипиперидино, 4хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(С1.3 алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2_4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горните наситени циклоалкилениминопръстени, СЬ5 алкиламино или ди-(С!.5 алкил)аминогрупи могат да бъдат допълнително заместени с една или две Ci_5 алкилови групи, с С3_7 циклоалкилова, хидрокси, СЬз алкокси, карбокси, Ci_3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Срз алкиламинокарбонилна или ди-(С1_з алкил)аминокарбонилна група, с фенил-С^з алкилова или фенилова група, в даден случай моно- или дизаместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с СЬз алкилова или цианогрупа, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Сьз алкиламино или ди-^.з алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръсет, в даден случай заместен с една или две Ci_3 алкоксигрупи, техни изомери и техни соли.
  3. 3. Заместени индолинони с обща формула (I) съгласно претенция 1, в която формула
    X означава кислород,
    Ri означава водороден атом,
    R2 означава карбокси, Ci_4 алкоксикарбонилна или аминокрабнилна група, в която аминочастта може да бъде моноили дизаместена с Сьз алкилова група, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
    R3 означава фенилова група в даден случай заместена с метилова група,
    R4 означава водороден атом или метилова група и
    R5 означава водороден атом,
    С1_3 алкилова или бензилова група, заместени с карбокси или С].3алкоксикарбонилна група, метилова или етилова група,
    С3_7 циклоалкилова група заместена с метилова група, инданилова, пиридилова, оксазолилова, тиазолилова или имидазолилова група в даден случай заместени с метилова група, при които допълнително през два съседни въглеродни атоми може да бъде кондензиран фенилов пръстен, метилфенилова група или диметоксифенилова група, в даден случай заместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с метокси, карбокси, Сьз алкилоксикарбонилна, нитро или аминосулфонилна група,
    3-пиролидинилова група или 4-пиперидинилова група, които при азотния атом могат да бъдат заместени с Ci.3 алкилова група, фенилова група, която може да бъде заместена с трифлуорометокси, бензилокси, циано или нитрогрупа, с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ci-з алкокси група, при което етокси и нормпропоксигрупата могат да бъдат заместени с диметиламино, диетиламино, N-етилметиламино, N-бензилметламино или пиперидиногрупа, с фенил-Сьз алкиламино-Сьз алкилова група, която във фениловия пръстен може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова, метокси или трифлуорометилова група и допълнително при аминоазотния атом с С1_5 алкилова или 2,2,2-трифлуороетилова група, с С1_4 алкилова, фенилова, имидазолилова, циклохексилова, метоксиметилова, карбоксиметилова, Сь3 алкоксикарбонилметилова, карбокси, С1.3алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1.3 алкил)аминокарбонилна, фенил-С^з алкиламинокарбонилна, N-(Ci-3 алкил)фенил-С1.3 алкиламинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-(Ci_3 алкил) пиперазинокарбонилна, амино, С1_з алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, пиролидинова, пиперидинова, морфолинова, С2-4 алканоиламино, N-(Ci_3 алкил)С2.4 алканоиламино, бензоиламино или N-(Ci_3 алкил)бензоиламиногрупа, с N-(Ci.3 алкил)-С2.4 алканоиламиногрупа, която в алкиловата част е допълнително заместена с карбокси или Сьз алкоксикарбонилна група, с С1_3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1_3 алкиламинокарбонилна група, алкиловата част на които е допълнително заместена с ди-(С1.3 алкил)аминогрупа, или с N-(Ci_3 алкил)-Сьз алкилсулфониламино или N(Ci.3 алкил)фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително може да бъде заместена с циано, карбокси, Ci„3 алкоксикарбонилна, Ci.3 алкиламино, ди-(С1_3 алкил)амино, аминокарбонилна, Ci.3 алкиламинокарбонилна, ди-(С1_3 алкиламинокарбонилна, пиперидинокарбонилна или 2-[ди-(С1.3 алкиламино)]етиламинокарбонилна група, фенилова група в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група, в която алкиловата група може да бъде заместена с хидрокси, Cj.3 алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, амино, С1_5 алкиламино, ди-(С!.5 алкил)амино, С2_4 алканоиламино, N-(Ci.3 алкил)-С2-4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 4хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4-(Ci_3 алкил)пиперазино, 4фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил)пиперазино, 4бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горният наситен циклоалкилениминопръстен допълнително може да бъде заместен с фенилова група или. с една или две метилови групи, горните С1_5 алкиламино или ди-(С1.5 алкил) аминогрупи допълнително могат да бъдат заместени с една или две С1_3 алкилови групи, с циклохексилова, хидрокси, Сьз алкокси, карбокси, С1_3 алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна или ди-(С1.3 алкил)аминокарбонилна група, фенил-С1_3 алкилова или фенилова група, в даден случай заместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова или цианогрупа, една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен може да бъде заместена с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, Сьз алкиламино или ди-(Сьз алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Сьз алкоксигрупи, техни изомери и техни соли.
  4. 4. Заместени индолинони с обща формула (I) съгласно претенция 1, в която формула
    X означава кислород,
    Ri означава водороден атом,
    R2 означава карбокси или аминокарбонилна група, в която аминочастта може да бъде заместена с една или две Сьз алкилови групи, и заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
    R3 означава фенилова група в даден случай заместена с метилова група,
    R4 означава водороден атом и
    R5 означава водороден атом,
    3-пиролидинилова или 4-пиперидинилова група, която при азотния атом е заместена с Сьз алкилова група, фенилова група, която може да бъде заместена с Сьз алкоксигрупа, при което етокси и нормпропоксигрупата може да бъде заместена с диметиламино, диетиламино, N-етилметиламино, N-бензилметиламино или пиперидиногрупа, с фенил-Сьз алкиламино-Сьз алкилова група, която във фениловото ядро може да бъде заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова, метокси или трифлуорометилова група и може да бъде допълнително заместена при аминоазотния атом с Ct_3 алкилова или 2,2,2трифлуороетилова група, фенилова група, в даден случай заместена с Ci_3 алкилова група, в която алкиловата група е заместена с хидрокси, С1.3 алкокси, карбокси, Ci.3 алкоксикарбонилна, амино, Ci_5 алкиламино, ди-(Сь5 алкил)амино, С2.4 алканоиламино, Ν-(Οχ.3 алкил)-С2_4 алканоиламино, пиролидино, дехидропиролидино, пиперидино, дехидропиперидино, 4-хидроксипиперидино, хексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, 4(С1_3 алкил)пиперазино, 4-фенилпиперазино, 4-(С2.4 алканоил) пиперазино, 4-бензоилпиперазино или имидазолилова група, при което горният наситен циклоалкилениминопръстен допълнително може да бъде заместен с фенилова група или с една или две метилови групи, горните СЬ5 алкиламино или ди-(С1.5 алкил) аминогрупи допълнително могат да бъдат заместени с една или две С1_3 алкилови групи, с циклохексилова, хидрокси, Ci_3 алкокси, карбокси, Сьз алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, Ci_3 алкиламинокарбонилна или ди-(Сьз алкил)аминокарбонилна група, фенил-Сь3 алкилова или фенилова група, в даден случай заместена във фениловото ядро с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с метилова или цианогрупа, една от съседните на азотния атом метиленови групи в горния циклоалкилениминопръстен могат да бъдат заместени с карбонилна или сулфонилна група, и горните монозаместени фенилови групи могат да бъдат допълнително заместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, амино, С1.3 алкиламино или ди-(Сь3 алкил) аминогрупа, или горният незаместен циклоалкилениминопръстен може да бъде съкондензиран през два съседни въглеродни атоми с фенилов пръстен, в даден случай заместен с една или две Ci_3 алкоксигрупи, техни изомери и техни соли.
  5. 5. Заместени индолинони с обща формула (I) съгласно най-малко една от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че остатъкът R2 е на 5-то място.
  6. 6. Заместени индолинони с обща формула (I) съгласно претенция 1:
    (a) 3-7-[1-(4-Аминометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (b) 3-Z-[ 1 -Фениламино)-1 -фенилметилен]-5-амидо-2индолинон, (c) 3-г-[1-(4-Бромофениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон, (d) 3-г-[1-(4-Диметиламинометил)фениламино-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, / k 0 V (e) 3-г-[1-(4-Пиролйдинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (f) 3^-[1-(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (g) 3-г-[1-(4-Хексаметилениминометилфениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (h) 3-г-[1-(4-(4-Бензилпиперидинометил)фениламино)1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (i) 3-^-[1-(4-(М-Бутиламинометил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (j) 3-2-[1-(4-(Н-(Фенилметил)аминометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (k) 3-Z-[ 1 -(4-(М-Метил-М-бензиламинометил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (l) 3^-[1-(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон, (т) 3^-[1-(4-Пиперидинометилфениламино)-1фенилметилен]-5-диетилкарбамоил-2-индолинон, (п) 3-г-[1-(4-(3-Диетиламинопропокси)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон, и техни соли.
  7. 7. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно претенции 1 до 6.
  8. 8. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно най-малко една от претенции 1 до 6 или сол съгласно претенция 7, заедно в даден случай с един или повече инертни носители и/или разредители.
  9. 9. Използване на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или сол съгласно претенция 7, за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на ексцесивна или аномална клетъчна пролиферация.
  10. 10. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение съгласно най-малко една от претенции 1 до 6 или сол съгласно претенция 7, се обработва по нехимичен начин с един или повече носители и/или разредители.
  11. 11. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че
    а) съединение с обща формула (Π) в която
    X, R2 и R3 имат значенията дадени в претенции 1 до 6,
    R6 означава водороден атом, защитна група за азотен атом на лактамната група или връзка с твърда фаза и
    Zi означава халогенен атом, хидрокси, алкокси или аралкоксигрупа, взаимодейства с амин с обща формула в която
    R4 и R5 имат значенията дадени в претенции 1 до 6 и и при необходимост използваната защитна група за азотния атом на лактамната група или на твърдата фаза след това се отцепва,
    Ь) за получаване на съединение с обща формула (I), което съдържа аминоетилова група и X означава кислороден атом, съединение с обща формула в която
    Ri до R4 имат значенията посочени в претенции 1 до 6, и
    R7 има значенията дадени за R5 в началото, със съображение, че R5 съдържа цианогрупа, се редуцира в даден случай така полученото съединение с обща формула (I), което съдържа алкоксикарбонилна група, се превръща в съответното карбоксисъединение посредством хидролиза, или така полученото съединение с обща формула (I), което съдържа амино или алкиламиногрупа, се превръща в съответното алкиламино или диалкиламиносъединение чрез редуктивно алкилиране, или така получиното съединение с обща формула (I), което съдържа амино или алкиламиногрупа, се превръща в съответното ацилово съединение чрез ацилиране, или така полученото съединение с обща формула (I), което съдържа карбоксигрупа, се превръща в съответното естерно или аминокарбонилно съединение чрез естерифициране или амидиране, или при необходимост, използваният по време на взаимодействието за защита на реактивни групи защитен остатък се отцепва, или
    100 при желание, така полученото съединение с обща формула (I) след това се разделя на неговите стереоизомери, или така полученото съединение с обща формула (I) се превръща в негови соли, по-специално за фармацевтично прилагане физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или основи.
BG104813A 1998-04-15 2000-09-29 Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes Active BG64443B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19816624A DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1998-04-15 Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104813A BG104813A (bg) 2001-08-31
BG64443B1 true BG64443B1 (en) 2005-02-28

Family

ID=7864562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104813A Active BG64443B1 (en) 1998-04-15 2000-09-29 Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1071665B1 (bg)
JP (1) JP4015365B2 (bg)
KR (1) KR100588250B1 (bg)
CN (1) CN100338036C (bg)
AR (1) AR015763A1 (bg)
AT (1) ATE251138T1 (bg)
AU (1) AU749829B2 (bg)
BG (1) BG64443B1 (bg)
BR (1) BR9909688A (bg)
CA (1) CA2323111C (bg)
CO (1) CO5011040A1 (bg)
DE (2) DE19816624A1 (bg)
DK (1) DK1071665T3 (bg)
EA (1) EA003532B1 (bg)
EE (1) EE04432B1 (bg)
ES (1) ES2207209T3 (bg)
HU (1) HUP0101568A3 (bg)
ID (1) ID26420A (bg)
IL (1) IL138036A0 (bg)
MY (1) MY122357A (bg)
NO (1) NO317298B1 (bg)
NZ (1) NZ507967A (bg)
PL (1) PL343314A1 (bg)
PT (1) PT1071665E (bg)
SK (1) SK283824B6 (bg)
TR (1) TR200002980T2 (bg)
TW (1) TW510897B (bg)
UA (1) UA63009C2 (bg)
WO (1) WO1999052869A1 (bg)
YU (1) YU59800A (bg)
ZA (1) ZA200004623B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9904995D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9904932D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
DE19924401A1 (de) * 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE316527T1 (de) 1999-08-27 2006-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6706709B2 (en) 2000-06-02 2004-03-16 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
JP2004517840A (ja) * 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
NZ535889A (en) 2002-03-26 2006-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4949845B2 (ja) 2003-10-03 2012-06-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビター結合アッセイにおける使用のための蛍光プローブ
DE102004012070A1 (de) * 2004-03-12 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue cycloalkyl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20060776A1 (es) 2004-12-27 2006-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas
US7781475B2 (en) 2005-06-10 2010-08-24 Merck Patent Gmbh Oxindoles as kinase inhibitors
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
JP2010512331A (ja) 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
CA2726449A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2011032320A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel alkene oxindole derivatives
CN104039761A (zh) * 2011-11-14 2014-09-10 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
US9962370B2 (en) * 2013-03-15 2018-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
CN107033064B (zh) * 2017-04-28 2019-07-09 西安医学院 一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用
CN111285872B (zh) * 2018-12-06 2022-05-17 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу

Also Published As

Publication number Publication date
EE04432B1 (et) 2005-02-15
NZ507967A (en) 2003-04-29
JP2002511449A (ja) 2002-04-16
PL343314A1 (en) 2001-08-13
KR20010042731A (ko) 2001-05-25
PT1071665E (pt) 2004-02-27
CA2323111C (en) 2009-09-15
EE200000598A (et) 2002-04-15
DK1071665T3 (da) 2004-01-05
BR9909688A (pt) 2000-12-19
DE19816624A1 (de) 1999-10-21
MY122357A (en) 2006-04-29
AU3814999A (en) 1999-11-01
AU749829B2 (en) 2002-07-04
DE59907199D1 (de) 2003-11-06
TR200002980T2 (tr) 2001-02-21
AR015763A1 (es) 2001-05-16
SK283824B6 (sk) 2004-02-03
ATE251138T1 (de) 2003-10-15
EP1071665B1 (de) 2003-10-01
NO20005151D0 (no) 2000-10-13
KR100588250B1 (ko) 2006-06-13
ID26420A (id) 2000-12-21
UA63009C2 (en) 2004-01-15
ZA200004623B (en) 2001-05-30
NO20005151L (no) 2000-10-13
BG104813A (bg) 2001-08-31
WO1999052869A1 (de) 1999-10-21
EA003532B1 (ru) 2003-06-26
TW510897B (en) 2002-11-21
IL138036A0 (en) 2001-10-31
HUP0101568A2 (hu) 2001-09-28
CA2323111A1 (en) 1999-10-21
YU59800A (sh) 2003-04-30
HUP0101568A3 (en) 2002-12-28
CN1297438A (zh) 2001-05-30
EP1071665A1 (de) 2001-01-31
JP4015365B2 (ja) 2007-11-28
EA200001021A1 (ru) 2001-06-25
SK15132000A3 (sk) 2001-03-12
CO5011040A1 (es) 2001-02-28
CN100338036C (zh) 2007-09-19
NO317298B1 (no) 2004-10-04
ES2207209T3 (es) 2004-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64443B1 (en) Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes
AU764782B2 (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
SK4032001A3 (en) Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes
US6169106B1 (en) Indolinones having kinase inhibitory activity
US6638965B2 (en) Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2000073297A1 (de) Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
SK12412003A3 (sk) Indolinónové zlúčeniny substituované v 6-polohe, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6319918B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
DE19844003A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ20003788A3 (cs) Substituované indolinony
MXPA00010095A (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
MXPA00008541A (en) Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/cdk complexes
MXPA01002855A (en) Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes