JP4879492B2 - 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
（発明の背景）
１．本発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な化合物のプロドラッグに関する。本発明はまた、レセプタークラスであろうと、または非レセプタークラスであろうと、チロシンキナーゼを調整、調節または阻害する方法にあり、細胞成長障害、代謝障害および血管増殖性障害などの非調整チロシンキナーゼシグナル伝達に関する障害の予防および／または治療を目的とする。
１．本発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な化合物のプロドラッグに関する。本発明はまた、レセプタークラスであろうと、または非レセプタークラスであろうと、チロシンキナーゼを調整、調節または阻害する方法にあり、細胞成長障害、代謝障害および血管増殖性障害などの非調整チロシンキナーゼシグナル伝達に関する障害の予防および／または治療を目的とする。
２．関連技術の記載
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有するタンパク質の大きく、かつ多様なクラスを含む。ＰＴＫは細胞成長および分化の制御に重要な役割を担う。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有するタンパク質の大きく、かつ多様なクラスを含む。ＰＴＫは細胞成長および分化の制御に重要な役割を担う。
例えば、レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いでレセプターの二量化、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激およびリン酸化により開始される。それにより結合部位が、細胞内シグナル伝達分子について創製され、適切な細胞応答（例えば、細胞***、代謝の恒常性および細胞外微小環境に対する応答）を促進するある領域の細胞質シグナリング分子との複合体の形成をもたらす。
レセプターチロシンキナーゼに関して、チロシンのリン酸化部位が、シグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインについての高親和性結合部位として機能することもまた示されている。レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは次の二つの主なグループに分けることができる： （１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインを有しないが、アダプターとして機能しうり、触媒的に活性な分子と結合する基質。レセプターまたはタンパク質とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基を囲む隣接アミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと特定のレセプター上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の差異は、それらの基質リン酸化プロファイルにて観察される差異と一致する。これらの観察は、各レセプターチロシンキナーゼの機能が、その発現のパターンおよびリガンド利用性によってだけでなく、特定のレセプターにより活性化される下流のシグナル伝達経路のアレイによっても決定されることを示唆している。従ってリン酸化は、特定の成長因子レセプター、ならびに分化因子レセプターにより補充されるシグナリング経路の選択性を決定する重要な調整工程を提供する。
ＰＴＫにおける異常な発現または突然変異は、非制御な細胞増殖（例えば、悪性腫瘍の成長）または重要な発達過程における欠陥のいずれかを引き起こすことが示されている。その結果として生物医学学会は、ＰＴＫファミリーのメンバー特有の生物学的役割、分化過程におけるそれらの機能、腫瘍形成および他の疾患へのそれらの関与、リガンド刺激により活性化されるそれらのシグナル伝達経路に内在する生化学的機序を発見し、新規薬物を開発するためかなりの労力を払っている。
チロシンキナーゼは、レセプター型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非レセプター型（もっぱら細胞内である）であることができる。
ＲＴＫは、多様な生物学的活性をもつ膜貫通型レセプターの大きなファミリーを含む。ＲＴＫの内在的な機能はリガンド結合により活性化され、レセプターおよび複数の細胞基質のリン酸化、次いで種々の細胞応答を引き起こす。
現在のところ、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーに指定されている一つのＲＴＫサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなると考えられている。Ｈｅｒサブファミリーレセプターへのリガンドとしては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。
インスリンサブファミリーに指定されているＲＴＫの第二ファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲ−Ｒからなる。第三ファミリーの「ＰＤＧＦ」サブファミリーとしては、ＰＤＧＦαおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＲＴＫの別のサブファミリーはＦＬＫファミリーとして同定され、キナーゼ挿入ドメイン−レセプター胎児肝キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）からなると考えられている。これらの各レセプターは当初、造血成長因子についてのレセプターであると考えられていた。ＲＴＫの他の二つのサブファミリーは、ＦＧＦレセプターファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）およびＭｅｔサブファミリー（ｃ−ｍｅｔおよびＲｏｎ）として指定されている。
ＰＤＧＦとＦＬＫサブファミリー間の類似性のため、これら二つのサブファミリーは一緒とみなされることが多い。既知のＲＴＫサブファミリーは、Plowmanらの1994, DN＆P7(6): 334-339にて同定され、これは本明細書に引用される。
非レセプターチロシンキナーゼは、細胞外および膜貫通配列の欠如した細胞酵素の集団である。現在のところ、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）からなる２４を超える個々の非レセプターチロシンキナーゼが同定されている。現在、非レセプターチロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多数のＰＴＫからなり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが挙げられる。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非レセプターチロシンキナーゼのより詳細な議論は、Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031に記載されており、これは本明細書に引用される。
多くのチロシンキナーゼは、それがＲＴＫか、または非レセプターチロシンキナーゼかに関わらず、癌、乾癬および高度免疫応答などの病的状態を引き起こす細胞シグナルカスケードをもたらす細胞シグナリング経路に関与していることが判明している。
異常細胞増殖を伴う疾患および障害にとって、細胞増殖を制御、調整および調節するためにＰＴＫが重要であると考えられるため、突然変異体リガンド（米国特許番号4,966,849）、可溶性レセプターおよび抗体（PCT公開番号WO 94/10202; Kendall＆Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kimら, 1993, Nature 362: 841-844）、ＲＮＡリガンド（Jellinekら, Biochemistry 33: 10450-56; Takanoら, 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsellaら, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wrightら, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57）ならびにチロシンキナーゼ阻害剤（PCT公開番号WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 米国特許番号5,330,992; Marianiら, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268）の使用などの種々のアプローチを用いて、レセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼ「阻害剤」を同定するための多くの試みがなされている。
より最近では、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するための試みがなされている。例えば、ビス単環式、二環式またはヘテロ環式アリール化合物（PCT公開番号WO 92/20642）、ビニレンアザインドール誘導体（PCT公開番号WO 94/14808）および１−シクロプロピル−４−ピリジル−キノロン類（米国特許番号5,330,992）が、一般にチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許番号5,217,999）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許番号5,302,606）、特定のキナゾリン誘導体（EP出願番号0 566 266 A1）、セレオインドール類およびセレニド類（PCT公開番号WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT公開番号WO 92/21660）およびベンジルホスホン酸化合物（PCT公開番号WO 91/15495）が、癌の治療に使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物として記載されている。
それゆえに異常なまたは不適切な細胞増殖を調整および調節するために、レセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼの活性を調節することによりシグナル伝達を特異的に阻害する有効な小化合物の同定が望まれており、本発明の一つの目的である。
最後に、非調整ＴＫＳ伝達に関する疾患の治療に有用なものとして特定の小化合物が、米国特許5,792,783; 5,834,504; 5,883,113; 5,883,116および5,886,020に開示されている。これらの特許は、出発物質およびその製造方法、細胞増殖を調節、調整および／または阻害する本発明化合物の能力を決定するためのスクリーニングおよびアッセイ、本化合物により治療可能な適応、製剤化および投与経路、有効投与量などを開示する目的のため、本明細書にそのまま引用される。
当業者によく知られている、本発明の背景としてのプロドラッグの概念。プロドラッグは薬物の誘導体であり、投与後に生理活性種に変換される。この変換は、生理的環境下での加水分解または酵素加水分解により起こり得る。次の文献を引用する： Design of Pro-drugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Devision), Chapter 1; Design of Prodrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaardら Int.J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaardら Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); BundgaardらJ.Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 95, 138493f (Bungaardら); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaardら); Chem Abstracts 110, 57664p (Almingerら) Chem. Abstracts 115, 64029s (Buurら); Chem Abstracts 115, 189582y (Hansenら); Chem.Abstracts 117, 14347q (Bundgaardら); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensenら)およびChem Abstracts 123, 17593b (Thomsenら)。
（発明の概要）
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な有機分子に関する。そのような化合物は、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄のような細胞増殖性疾患、糖尿病のような代謝疾患、乾癬および慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症および未熟児網膜症のような血管増殖性障害、自己免疫疾患ならびに移植による拒絶反応などの、非調整ＴＫＳ伝達に関する疾患の治療に有用である。
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な有機分子に関する。そのような化合物は、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄のような細胞増殖性疾患、糖尿病のような代謝疾患、乾癬および慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症および未熟児網膜症のような血管増殖性障害、自己免疫疾患ならびに移植による拒絶反応などの、非調整ＴＫＳ伝達に関する疾患の治療に有用である。
（発明の詳細な記載）
一つの実例となる態様にて、本発明化合物は式Ｉ：
［式中、
Ｂ部分はホルムアルデヒド、置換アルデヒドまたは置換ケトン、およびアミンと反応して式Ｉの化合物を与えることが可能な、窒素原子を含むチロシンキナーゼ阻害剤またはセリンスレオニンキナーゼ阻害剤を示し、
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、上記ヘテロ原子で置換されていることもある環式基を形成することができ、例えばＲ3およびＲ4は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルキルアリールおよびアルカリルオキシからなる群から選択されることもあり、そして
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキルおよびアリール基からなる群から選択される。好ましくはＲ5およびＲ6は水素である。］
を有する。
一つの実例となる態様にて、本発明化合物は式Ｉ：
Ｂ部分はホルムアルデヒド、置換アルデヒドまたは置換ケトン、およびアミンと反応して式Ｉの化合物を与えることが可能な、窒素原子を含むチロシンキナーゼ阻害剤またはセリンスレオニンキナーゼ阻害剤を示し、
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、上記ヘテロ原子で置換されていることもある環式基を形成することができ、例えばＲ3およびＲ4は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルキルアリールおよびアルカリルオキシからなる群から選択されることもあり、そして
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキルおよびアリール基からなる群から選択される。好ましくはＲ5およびＲ6は水素である。］
を有する。
好ましい態様にて、本発明化合物は式ＩＩまたはＩＩＩ：
［式中、
ＸはＯまたはＣ（Ｒ2）2であり、
Ｙは［Ｃ（Ｒ2）2］cであり、
ＡはＮＲ2であるか、または存在せず、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルおよびフェニルなどのアリールのようなヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、そしてｂが１である場合、好ましいＲ1はクロロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ10、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＲはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＳＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＯＲ2、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ2、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＳＯ2（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ2）2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ2、ＯＣＨ2Ｏ、ＨＮ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ（ＣＯＲ2）ＣＨ2ＣＨ2、ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ、Ｎ＝ＣＨ−Ｓ、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7、（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7および−ＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、Ｒ7はハロゲン、３−フルオロピロリジニル、３−フルオロピペリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソニペコチン酸メチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−２−オン、ピペラジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、１−ピペラジニルカルボキシアルデヒド、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピニル−５（４Ｈ）−オン、Ｎ−メチルホモピペラジニル、（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコトアミジニル（nipecotamidinyl）、イソニペコトアミジニル、１−アセチルピペラジニル、３−アセトアミドピロリジニル、トランス−デカヒドロイソキノリニル、シス−デカヒドロイソキノリニル、Ｎ−アセチルホモピペラジニル、３−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニニル、１−（２−メトキシエチル）ピペラジニル、２−ピロリジン−３−イルピリジニル、４−ピロリジン−３−イルピリジニル、３−（メチルスルホニル）ピロリジニル、３−ピコリルメチルアミニル、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジニル、１−（２−ピリミジル）ピペラジニル、１−（２−ピラジニル）ピペラジニル、２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキソラン、２−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジニル、２−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、４−アミノテトラヒドロピラン、２−アミノ−１−メトキシブタン、２−メトキシイソプロピルアミニル、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミニル、１−ベンジル−３−アミノピロリジル、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミニル、（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジニル、４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジニル、４−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、但し、上記アルキルまたはフェニル基は１つまたは２つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていることもあり、Ｒ8およびＲ9はＨ、ハロゲン、例えばＦ、ヒドロキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択されていてもよく、またはＣＲ8Ｒ9は３〜６つの炭素を有する炭素環であってもよく、好ましくはＲ8およびＲ9はＨまたはＣＨ3である）からなる群から選択されることもあり、ａが１である式ＩＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはジメチルアミノであり、ａが１である式ＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはモルホリニルであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりであり、
Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはアリールアルキルであり、
ａは０または１〜３の整数であり、
ｂは０または１〜３の整数であり、
ｃは１〜２の整数であり、
ｄは０または１〜５の整数であり、
ｅは２〜５の整数であり、
波線はＥまたはＺ結合を示し、そして
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール（ここに、該置換ヒドロカルビルまたは置換ヘテロアリールはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＡｒは、例としてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニルなどの縮合および非縮合二環式アリールまたはヘテロアリール、およびそれらの置換誘導体を含む、単環式および二環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されることもある。好ましいＡｒは単環式アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニルまたはピロリルである。］
で示される化合物およびその製薬的に許容される塩である。
ＸはＯまたはＣ（Ｒ2）2であり、
Ｙは［Ｃ（Ｒ2）2］cであり、
ＡはＮＲ2であるか、または存在せず、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＮ、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルおよびフェニルなどのアリールのようなヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、そしてｂが１である場合、好ましいＲ1はクロロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ10、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＲはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＮ、ＳＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＯＲ2、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ2、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＳＯ2（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ2）2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ2、ＯＣＨ2Ｏ、ＨＮ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ（ＣＯＲ2）ＣＨ2ＣＨ2、ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ、Ｎ＝ＣＨ−Ｓ、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7、（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7および−ＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、Ｒ7はハロゲン、３−フルオロピロリジニル、３−フルオロピペリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソニペコチン酸メチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−２−オン、ピペラジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、１−ピペラジニルカルボキシアルデヒド、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピニル−５（４Ｈ）−オン、Ｎ−メチルホモピペラジニル、（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコトアミジニル（nipecotamidinyl）、イソニペコトアミジニル、１−アセチルピペラジニル、３−アセトアミドピロリジニル、トランス−デカヒドロイソキノリニル、シス−デカヒドロイソキノリニル、Ｎ−アセチルホモピペラジニル、３−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニニル、１−（２−メトキシエチル）ピペラジニル、２−ピロリジン−３−イルピリジニル、４−ピロリジン−３−イルピリジニル、３−（メチルスルホニル）ピロリジニル、３−ピコリルメチルアミニル、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジニル、１−（２−ピリミジル）ピペラジニル、１−（２−ピラジニル）ピペラジニル、２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキソラン、２−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジニル、２−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、４−アミノテトラヒドロピラン、２−アミノ−１−メトキシブタン、２−メトキシイソプロピルアミニル、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミニル、１−ベンジル−３−アミノピロリジル、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミニル、（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジニル、４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジニル、４−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、但し、上記アルキルまたはフェニル基は１つまたは２つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていることもあり、Ｒ8およびＲ9はＨ、ハロゲン、例えばＦ、ヒドロキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択されていてもよく、またはＣＲ8Ｒ9は３〜６つの炭素を有する炭素環であってもよく、好ましくはＲ8およびＲ9はＨまたはＣＨ3である）からなる群から選択されることもあり、ａが１である式ＩＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはジメチルアミノであり、ａが１である式ＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはモルホリニルであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記のとおりであり、
Ｒ10は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはアリールアルキルであり、
ａは０または１〜３の整数であり、
ｂは０または１〜３の整数であり、
ｃは１〜２の整数であり、
ｄは０または１〜５の整数であり、
ｅは２〜５の整数であり、
波線はＥまたはＺ結合を示し、そして
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール（ここに、該置換ヒドロカルビルまたは置換ヘテロアリールはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＡｒは、例としてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニルなどの縮合および非縮合二環式アリールまたはヘテロアリール、およびそれらの置換誘導体を含む、単環式および二環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されることもある。好ましいＡｒは単環式アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニルまたはピロリルである。］
で示される化合物およびその製薬的に許容される塩である。
好ましいＲ5およびＲ6は水素である。
好ましいＲ3はＨであり、Ｒ4はアルキル、例えばｎ−ブチル、またはアルキルオキシアルキル、例えばメチルオキシプロピルからなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、５または６員の環式基、例えば６員環を形成し、これは結合でつながった酸素または窒素原子を含むことができ、例えばＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペリジニルであることができ、該モルホリニル環またはピペリジニル環は１つ以上の低級アルキル基、例えばメチルで置換されていることもある。
好ましいＲ3はＨであり、Ｒ4はアルキル、例えばｎ−ブチル、またはアルキルオキシアルキル、例えばメチルオキシプロピルからなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、５または６員の環式基、例えば６員環を形成し、これは結合でつながった酸素または窒素原子を含むことができ、例えばＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペリジニルであることができ、該モルホリニル環またはピペリジニル環は１つ以上の低級アルキル基、例えばメチルで置換されていることもある。
好ましいＸはＯであり、ＹはＣＨ2であり、Ｒはジ（低級）アルキルアミノ、例えばジメチルアミノであることができる。
好ましいＡｒはフェニルまたはピロリルであり、Ｒは低級アルキル、例えばメチルまたはモルホリニルであることができる。
好ましいＡｒはフェニルまたはピロリルであり、Ｒは低級アルキル、例えばメチルまたはモルホリニルであることができる。
本発明の１つの好ましい態様にて、Ｒ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、３〜８員の環式基、例えば５または６員環を形成し、より好ましい該環式基は、結合でつながった酸素原子または第二の窒素原子を含む。すなわち、Ｒ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであることができる。
別の好ましい態様にて、Ｒ3は水素であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
式ＩＩの一つの好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒは式：
［式中、
Ｒ3’およびＲ4’はそれぞれ、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ2、ＳＯ2（Ｒ2）2、ＳＯ3Ｒ2、ＳＲ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＨ2）dＣＯ2Ｒ2および（ＣＨ2）dＣＯＮ（Ｒ2）2からなる群から選択され、
Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）eＯＲ2または（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2または（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7であり、ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである］
である。
Ｒ3’およびＲ4’はそれぞれ、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ2、ＳＯ2（Ｒ2）2、ＳＯ3Ｒ2、ＳＲ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ2）2、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＨ2）dＣＯ2Ｒ2および（ＣＨ2）dＣＯＮ（Ｒ2）2からなる群から選択され、
Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）eＯＲ2または（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2または（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7であり、ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである］
である。
式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒは式：
［式中、
Ｒ3’およびＲ4’は上記のとおりであり、Ｒ11はＲ1であるか、またはＲ11は窒素原子と一緒になって、結合でつながった酸素原子もしくは第二の窒素原子を有することができる５もしくは６員環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであることができる］
である。
Ｒ3’およびＲ4’は上記のとおりであり、Ｒ11はＲ1であるか、またはＲ11は窒素原子と一緒になって、結合でつながった酸素原子もしくは第二の窒素原子を有することができる５もしくは６員環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであることができる］
である。
さらに式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは存在せず、Ａｒはフリル、チオフェン、ピロール、２，４−ジメチルピロール、２，４−ジメチル−３−ピロール−プロピオン酸、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアトリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、これらは場合により、１つ以上の位置にてＲ2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2またはＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7、（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7およびＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである）で置換されていることもある。
さらに式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒはフリル、チオフェン、ピロール、２，４−ジメチルピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアトリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、これらは場合により、１つ以上の位置にてＲ2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＮ（Ｒ2）2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7、（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7およびＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである）で置換されていることもある。
式ＩＩＩの好ましい態様にて、ＸはＯまたはＣＨ2であり、
Ｙは［Ｃ（Ｒ2）2］cであり、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ10からなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ2、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＳＯ2（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7および（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7、−ＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである）からなる群から選択される。
Ｙは［Ｃ（Ｒ2）2］cであり、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ10からなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ2、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、ＳＯ2（ＣＲ8Ｒ9）dＮ（Ｒ2）2、Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7および（ＣＲ8Ｒ9）dＲ7、−ＮＲ2（ＣＲ8Ｒ9）eＲ7（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記のとおりである）からなる群から選択される。
本発明はさらに、製薬的に有効な量の上記化合物および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を目的とする。そのような組成物は、触媒活性の阻害、ＡＴＰへの親和性または基質との相互作用能力のいずれかにより、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を調節すると考えられる。
より詳細には、本発明の組成物は、例えば癌、線維症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎、ならびに糖尿病性網膜症のような異常な脈管形成および／または血管新生に関する他の障害のような、増殖障害、線維障害または代謝障害を含む疾患を治療する方法に含むことができる。
「製薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸との反応により得られる塩を意味する。
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルキルであり、もっとも好ましくは１〜４つの炭素である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルケニルであり、もっとも好ましくは、１〜４つの炭素である。アルケニル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素を意味する。好ましいアルキニル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルキニルであり、もっとも好ましくは、１〜４つの炭素である。アルキニル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。
「アルコキシル」は、「Ｏ−アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役したパイ電子系を有する、少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は場合により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。
「アルカリル」は、アリール基と共有的に結合しているアルキルを意味する。好ましくは、そのアルキルは低級アルキルである。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「ヘテロ環式アリール」は、環原子として１〜３つのヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。従ってヘテロ環式アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素基を意味する。好ましいヒドロカルビル基は１〜２０個の炭素原子を有し、より好ましくは、１〜１２個の炭素原子であり、もっとも好ましくは、１〜７個の炭素原子である。
「置換ヒドロカルビル」は、１つ以上であるが、すべてではない水素および／または炭素原子がハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含む基、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキサ、オキソ、ホスフェート、チオールなどにより置き換わっているヒドロカルビル基を意味する。
「アミド」は、Ｒがアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒを意味する。
「チオアミド」は、Ｒがアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒを意味する。
「チオアミド」は、Ｒがアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒを意味する。
「アミン」は、Ｒ’およびＲ”が独立して、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選択される−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”基を意味する。
「チオエーテル」は、Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールである−Ｓ−Ｒを意味する。
「チオエーテル」は、Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールである−Ｓ−Ｒを意味する。
「スルホニル」は、Ｒがアリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ2ＣＮ、アルキルアリール、スルホンアミド、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリールまたはＮＨ−アリールである−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味する。
具体的に本発明化合物は、以下の第１表〜第３表の化合物から選択される。
第１表： 置換１−アミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体
第２表： 置換１−アミノメチル−３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体
第３表： 置換１−アミノメチル−３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体
第１表： 置換１−アミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体
実施例１５、１６および１９に記載するように、ｂが０であるためＲ1はＨとして与えられる。実施例１５および１６にて、ａが０であるためＲはＨとして与えられる。
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達、より詳細にはレセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼシグナル伝達を調整および／または調節することが可能な化合物に関する。
レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いでレセプターの二量化、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激およびリン酸化により開始される。それにより結合部位が、細胞内シグナル伝達分子について創製され、適切な細胞応答（例えば、細胞***、代謝効果および細胞外微小環境に対する応答）を促進するある領域の細胞質シグナリング分子との複合体の形成をもたらす。
成長因子レセプターにおけるチロシンのリン酸化部位が、シグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインについての高親和性結合部位として機能することが示されている。レセプターチロシンキナーゼと結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは次の二つの主なグループに分けることができる： （１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインを有しないが、アダプターとして機能しうり、触媒的に活性な分子と結合する基質。レセプターとそれらの基質のＳＨ２ドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基を囲む隣接アミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと特定のレセプター上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の差異は、それらの基質リン酸化プロファイルにて観察される差異と一致する。これらの観察は、各レセプターチロシンキナーゼの機能が、その発現のパターンおよびリガンド利用性によってだけでなく、特定のレセプターにより活性化される下流のシグナル伝達経路のアレイによっても決定されることを示唆している。従ってリン酸化は、特定の成長因子レセプター、ならびに分化因子レセプターにより補充されるシグナリング経路の選択性を決定する重要な調整工程を提供する。
チロシンキナーゼシグナル伝達は、他の応答の中で、細胞増殖、分化および代謝を引き起こす。異常細胞増殖は、例えば癌腫、肉腫、白血病、膠芽腫、血管腫、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および糖尿病性網膜症（または例えば黄斑変性症のような非制御の血管新生および／または脈管形成に関する他の障害）のような新生物の発生などの、広範囲の障害および疾患を引き起こすことがある。
それゆえ本発明は、ＲＴＫおよび／または非レセプターチロシンキナーゼの酵素活性に影響を及ぼし、そのようなタンパク質によって伝達されるシグナルを妨げることにより、チロシンキナーゼシグナル伝達を調整、調節および／または阻害する化合物を目的とする。より詳細には本発明は、癌腫、肉腫、白血病、赤芽球腫、膠芽腫、髄膜腫、星細胞腫、黒腫および筋芽腫を含むが、それらに限定されない多くの固形腫瘍を治療する治療アプローチとして、ＲＴＫおよび／または非レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達経路を調整、調節および／または阻害する化合物を目的とする。適応は、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むことができるが、それらに限定されない。
化学的安定性
本発明の実施例１２の化学的安定性を、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液を用いて研究した。実施例１２はアセトニトリル中２００μｇ／ｍＬにて製造し、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液中２０μｇ／ｍＬに希釈した。実施例１２はｐＨ３にて約２０時間およびｐＨ１にて約３８時間の半減期（ｔ1/2）を有することを測定した。実施例１２のｐＨ７．４における半減期（ｔ1/2）は３０分未満であった。
本発明の実施例１２の化学的安定性を、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液を用いて研究した。実施例１２はアセトニトリル中２００μｇ／ｍＬにて製造し、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液中２０μｇ／ｍＬに希釈した。実施例１２はｐＨ３にて約２０時間およびｐＨ１にて約３８時間の半減期（ｔ1/2）を有することを測定した。実施例１２のｐＨ７．４における半減期（ｔ1/2）は３０分未満であった。
本発明化合物についての生物学的データを、次のアッセイの使用により得た。
インビトロＶＥＧＦ刺激Ｃａ++シグナル
自動化ＦＬＩＰＲ（フルオロメトリックイメージングプレートリーダー）法を使用し、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＶＥＧＦ誘発性増大の阻害剤についてスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞，Clonetics）を３７℃／５％ＣＯ2にて一晩、９６ウェルのフィブロネクチンでコーティングしたブラックウォールドプレートに播種した。細胞に、カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４を３７℃にて４５分間、負荷させた。細胞を４回洗浄（Original Cell Wash, Labsystems）し、細胞外色素を取り除いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、細胞に加えて０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。スクリーニングのために、細胞を単一の濃度１０μＭまたは０．０１〜１０．０μＭの範囲の濃度にて試験物質により３０分間プレインキュベーションし、次いでＶＥＧＦ刺激（５ｎｇ／ｍＬ）させた。５１６ｎｍにおける蛍光変化を、冷却したＣＣＤカメラを用いて、９６ウェルすべて同時に測定した。非刺激、刺激および薬物治療サンプルについての最大−最小蛍光レベルを決定することにより、データを得た。試験化合物についてのＩＣ50値を、阻害剤の非存在下におけるＶＥＧＦ刺激応答の阻害百分率から計算した。
自動化ＦＬＩＰＲ（フルオロメトリックイメージングプレートリーダー）法を使用し、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＶＥＧＦ誘発性増大の阻害剤についてスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞，Clonetics）を３７℃／５％ＣＯ2にて一晩、９６ウェルのフィブロネクチンでコーティングしたブラックウォールドプレートに播種した。細胞に、カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４を３７℃にて４５分間、負荷させた。細胞を４回洗浄（Original Cell Wash, Labsystems）し、細胞外色素を取り除いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、細胞に加えて０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。スクリーニングのために、細胞を単一の濃度１０μＭまたは０．０１〜１０．０μＭの範囲の濃度にて試験物質により３０分間プレインキュベーションし、次いでＶＥＧＦ刺激（５ｎｇ／ｍＬ）させた。５１６ｎｍにおける蛍光変化を、冷却したＣＣＤカメラを用いて、９６ウェルすべて同時に測定した。非刺激、刺激および薬物治療サンプルについての最大−最小蛍光レベルを決定することにより、データを得た。試験化合物についてのＩＣ50値を、阻害剤の非存在下におけるＶＥＧＦ刺激応答の阻害百分率から計算した。
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
ヒトＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ−２）の細胞質ドメインを、加工したバキュロウィルスを用いて昆虫細胞に感染させた後、ヒスチジンのタグを付した融合タンパク質として発現させた。Ｈｉｓ−ＶＥＧＦＲ−２を、ニッケル樹脂クロマトグラフィーを用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定し、精製して均質化した。キナーゼアッセイを、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中ｐＨ７．２〜７．４にてポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）３０μｇで一晩コーティングした９６ウェルのマイクロタイタープレート中にて行った。プレートを１％ＢＳＡによりインキュベーションした後、反応開始前にＰＢＳで４回洗浄した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４、２０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭ塩化マンガンおよび０．２ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中３．６μＭ ＡＴＰを含む１２０μＬ反応容量で行った。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、これを反応物に加えて５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。精製タンパク質０．５ｎｇの添加により、反応を開始した。２５℃１０分間のインキュベーション後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳにより反応物を４回洗浄した。モノクローナル抗ホスホチロシン抗体ペルオキシダーゼ結合体１００μｌをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０中１：１００００に希釈し、３０分間ウェルに加えた。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０により４回洗浄した後、過酸化尿素を含むリン酸−クエン酸緩衝液中のＯ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド１００μｌをペルオキシダーゼについての比色基質として７分間ウェルに加えた。各ウェルに２．５Ｎ硫酸１００μｌを添加することにより反応を終了させ、４９２ｎｍにセットしたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを用いて記録した。化合物阻害についてのＩＣ50値は、ブランク値を引いた後の化合物濃度に対する光学密度（任意のユニット）のグラフから直接計算した。
ヒトＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ−２）の細胞質ドメインを、加工したバキュロウィルスを用いて昆虫細胞に感染させた後、ヒスチジンのタグを付した融合タンパク質として発現させた。Ｈｉｓ−ＶＥＧＦＲ−２を、ニッケル樹脂クロマトグラフィーを用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定し、精製して均質化した。キナーゼアッセイを、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中ｐＨ７．２〜７．４にてポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）３０μｇで一晩コーティングした９６ウェルのマイクロタイタープレート中にて行った。プレートを１％ＢＳＡによりインキュベーションした後、反応開始前にＰＢＳで４回洗浄した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４、２０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭ塩化マンガンおよび０．２ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中３．６μＭ ＡＴＰを含む１２０μＬ反応容量で行った。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、これを反応物に加えて５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。精製タンパク質０．５ｎｇの添加により、反応を開始した。２５℃１０分間のインキュベーション後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳにより反応物を４回洗浄した。モノクローナル抗ホスホチロシン抗体ペルオキシダーゼ結合体１００μｌをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０中１：１００００に希釈し、３０分間ウェルに加えた。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０により４回洗浄した後、過酸化尿素を含むリン酸−クエン酸緩衝液中のＯ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド１００μｌをペルオキシダーゼについての比色基質として７分間ウェルに加えた。各ウェルに２．５Ｎ硫酸１００μｌを添加することにより反応を終了させ、４９２ｎｍにセットしたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを用いて記録した。化合物阻害についてのＩＣ50値は、ブランク値を引いた後の化合物濃度に対する光学密度（任意のユニット）のグラフから直接計算した。
モルモットにおけるＶＥＧＦ誘発性真皮溢出（Ｍｉｌｅｓアッセイ）
オスのハートレーモルモット（３００〜６００ｇ）をイソフルランで麻酔し、毛を刈り、薬物または各ビヒクルを単回投与した。第３表にて特に明記しない場合は、モルモットに経口投与した。薬物治療の終了１０分前に、モルモットをイソフルランで麻酔し、ＰＢＳ中０．５％エバンスブルー色素（ＥＢＤ）（１３〜１５ｍｇ／ｋｇ用量のＥＢＤ）を静脈注射した。５分後、ｒｈＶＥＧＦ165１００ｎｇ／ＰＢＳ１００μｌおよびＰＢＳ１００μｌのみの三重皮内注射を脇腹に投与した。２０分後、各動物をペントソールで安楽死させ、イメージ分析のため、皮内注射部位を含む皮膚を取り出した。
オスのハートレーモルモット（３００〜６００ｇ）をイソフルランで麻酔し、毛を刈り、薬物または各ビヒクルを単回投与した。第３表にて特に明記しない場合は、モルモットに経口投与した。薬物治療の終了１０分前に、モルモットをイソフルランで麻酔し、ＰＢＳ中０．５％エバンスブルー色素（ＥＢＤ）（１３〜１５ｍｇ／ｋｇ用量のＥＢＤ）を静脈注射した。５分後、ｒｈＶＥＧＦ165１００ｎｇ／ＰＢＳ１００μｌおよびＰＢＳ１００μｌのみの三重皮内注射を脇腹に投与した。２０分後、各動物をペントソールで安楽死させ、イメージ分析のため、皮内注射部位を含む皮膚を取り出した。
ＰＣにつないだアナログビデオカメラを用い、透光させた各皮膚サンプルのイメージを記録し、ＩｍａｇｅＰｒｏ４を用いて各注射部位の積算光学密度を測定した。各皮膚サンプルについて、ＶＥＧＦ部位の平均光学密度とＰＢＳ部位の平均光学密度との差は、その動物におけるＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出の尺度である。これらの測定値を研究群ごとに平均化して各実験条件についての平均ＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出を決定し、次いで群平均を比較し、薬物治療群におけるＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出の阻害をビヒクル治療対照に対して評価した。
５０％阻害（ＩＤ50）に必要な用量を決定するために、マイクロソフトエクセルソフトウェアの「ベスト−フィット」分析を用いて、阻害百分率データを経口用量の関数としてプロットした。プロットデータを用いることにより、ＩＤ50値を視覚的に検証した（５０％ｙ値からの水平線とベスト−フィットラインとの交差点にてｘ軸（用量）へ垂直線を下ろす）。
ラットにおけるレーザー誘発性脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）（ＣＮＶアッセイ）
上記のように、このモデルにおいて、ＣＮＶを誘発させて定量した（Edelman and Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71: 523-533）。０日目に、オスの茶色ドブネズミ（２００〜３００ｇ）をケタミン１００ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇで麻酔し、１％トロピカミドで瞳孔を広げた。干渉性Ｎｏｖｕｓアルゴンレーザーの青−緑セットを用いて、３レーザー熱傷（０．１ｓについて９０ｍＷ； 直径１００μｍ）を視神経乳頭のまわりの網膜血管間の各眼球に当てた。指示されたビヒクル中の試験化合物をラットに１日１回経口投与した。
上記のように、このモデルにおいて、ＣＮＶを誘発させて定量した（Edelman and Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71: 523-533）。０日目に、オスの茶色ドブネズミ（２００〜３００ｇ）をケタミン１００ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇで麻酔し、１％トロピカミドで瞳孔を広げた。干渉性Ｎｏｖｕｓアルゴンレーザーの青−緑セットを用いて、３レーザー熱傷（０．１ｓについて９０ｍＷ； 直径１００μｍ）を視神経乳頭のまわりの網膜血管間の各眼球に当てた。指示されたビヒクル中の試験化合物をラットに１日１回経口投与した。
１０日目にて、ラットを１００％ＣＯ2により屠殺し、ＦＩＴＣ−デキストラン（ＭＷ２ｘ１０6）１０ｍｇ／ｍｌを用いた血管灌流により血管をラベルした。スポットデジタルカメラおよびＰＣとつないだ外蛍光マイクロスコープ（２０ｘ）を用い、各眼球からのＲＰＥ−脈絡−強膜の平坦な丘からイメージを得、ＩｍａｇｅＰｒｏ４ソフトウェアを用いて各レーザー損傷内の超蛍光新血管により占められた領域を測定した。
５０％阻害（ＩＤ50）に必要な用量を決定するために、マイクロソフトエクセルソフトウェアの「ベスト−フィット」分析を用いて、阻害百分率データを経口用量の関数としてプロットした。プロットデータを用いることにより、ＩＤ50値を視覚的に検証した（５０％ｙ値からの水平線とベスト−フィットラインとの交差点にてｘ軸（用量）へ垂直線を下ろす）。
上記アッセイの結果を以下の第４〜６表に示す。
第４表： ＶＥＧＦ刺激Ｃａ++シグナルアッセイおよびＶＥＧＦキナーゼアッセイデータ
第５表： モルモットにおけるＶＥＧＦ誘発性真皮溢出（Ｍｉｌｅｓアッセイ）の結果
第６表： ラットレーザー脈絡膜血管形成アッセイ結果
ｓｉｄ＝１日１回投与
上記アッセイの結果を以下の第４〜６表に示す。
第４表： ＶＥＧＦ刺激Ｃａ++シグナルアッセイおよびＶＥＧＦキナーゼアッセイデータ
本発明をさらに、次の非限定的実施例により説明する。
実施例１
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１３７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボキシアルデヒド１１５．１ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン４０μＬ（０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール２．０ｍＬ中での混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷浴中にて冷却し、形成された固体をろ過により集め、標記化合物２０８ｍｇ（９６％）を黄色固体として得た。
実施例１
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１３７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボキシアルデヒド１１５．１ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン４０μＬ（０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール２．０ｍＬ中での混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷浴中にて冷却し、形成された固体をろ過により集め、標記化合物２０８ｍｇ（９６％）を黄色固体として得た。
実施例２
１−ピペリジン−１−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．６０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．１３ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．２４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液を６０〜７０℃まで１４時間加熱した。反応混合物を−２０℃まで１時間冷却し、生成した細かな黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物を黄色固体０．６８ｇ（７７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (br m, 2H).
１−ピペリジン−１−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．６０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．１３ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．２４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液を６０〜７０℃まで１４時間加熱した。反応混合物を−２０℃まで１時間冷却し、生成した細かな黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物を黄色固体０．６８ｇ（７７％）として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (br m, 2H).
実施例３
１−モルホリン−４−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド３２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン６２．２μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）の２０％ジオキサン／エタノール８．０ｍＬ中の混合物を１９．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、パラホルムアルデヒド１０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン１５μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール７ｍＬを加えた。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム１５ｍＬに溶解し、活性炭で処理した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物８８．０ｍｇ（５０％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.03 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).
１−モルホリン−４−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド３２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン６２．２μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）の２０％ジオキサン／エタノール８．０ｍＬ中の混合物を１９．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、パラホルムアルデヒド１０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン１５μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール７ｍＬを加えた。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム１５ｍＬに溶解し、活性炭で処理した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物８８．０ｍｇ（５０％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.03 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).
実施例４
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン６３μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。室温にて２３時間放置した後、混合物を濃縮して３ｍＬ溶媒とし、ヘキサン１ｍＬを加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、形成された黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して標記化合物３８ｍｇ（２１％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.35 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H).
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン６３μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。室温にて２３時間放置した後、混合物を濃縮して３ｍＬ溶媒とし、ヘキサン１ｍＬを加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、形成された黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して標記化合物３８ｍｇ（２１％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.35 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H).
実施例５
１−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）メチル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン５８．２μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２２時間放置した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを３０％酢酸エチル／ヘキサンですすいだ。ろ液を減圧濃縮し、エタノール４ｍＬを加えた。反応物をさらに１９．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層をろ過した後、濃縮した。得られた固体４２．５ｍｇをクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ヘキサン：アセトン）により精製して標記化合物１．５ｍｇ（１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.40 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H).
１−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）メチル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン５８．２μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２２時間放置した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを３０％酢酸エチル／ヘキサンですすいだ。ろ液を減圧濃縮し、エタノール４ｍＬを加えた。反応物をさらに１９．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層をろ過した後、濃縮した。得られた固体４２．５ｍｇをクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ヘキサン：アセトン）により精製して標記化合物１．５ｍｇ（１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.40 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H).
実施例６
１−ブチルアミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）およびブチルアミン５６．４μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール５．５ｍＬ中の混合物を２．５時間加熱還流した。次いで反応混合物をヘキサン２ｍＬで処理し、０℃まで冷却した。次いで反応混合物をろ過し、Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを除去した。ろ液を希塩酸および酢酸エチルで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物５８ｍｇを得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１／ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物５１．６ｍｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.41 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
１−ブチルアミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）およびブチルアミン５６．４μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール５．５ｍＬ中の混合物を２．５時間加熱還流した。次いで反応混合物をヘキサン２ｍＬで処理し、０℃まで冷却した。次いで反応混合物をろ過し、Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを除去した。ろ液を希塩酸および酢酸エチルで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物５８ｍｇを得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１／ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物５１．６ｍｇ（３１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.41 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例７
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール６．９８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド５．１２ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン４１０μＬ（４．１６ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ中の混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して標記化合物４．５０ｇ（４０％）を赤／橙色固体として得た。
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール６．９８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド５．１２ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン４１０μＬ（４．１６ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ中の混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して標記化合物４．５０ｇ（４０％）を赤／橙色固体として得た。
実施例８
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２６０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン９５μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド４３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却した後、−２０℃まで１時間冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物１８０ｍｇ（５１％）を黄−橙色固体として得た。
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２６０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン９５μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド４３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却した後、−２０℃まで１時間冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物１８０ｍｇ（５１％）を黄−橙色固体として得た。
実施例９
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、モルホリン３９μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬおよびエタノール２ｍＬの懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、モルホリン２５μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素雰囲気下、部分的に濃縮した。反応混合物を−２０℃まで冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物８５ｍｇ（５２％）を橙色固体として得た。
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、モルホリン３９μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬおよびエタノール２ｍＬの懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、モルホリン２５μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素雰囲気下、部分的に濃縮した。反応混合物を−２０℃まで冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物８５ｍｇ（５２％）を橙色固体として得た。
実施例１０
３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１．３３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル２．４２ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、２１重量％ナトリウムエトキシド／エタノール４．８５ｍＬを加えた。粘稠溶液を室温にて３０分間撹拌した後、還流温度にて３０分間加熱した。溶液を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、水５ｍＬを加えた。形成された固体をろ過し、水ですすぎ、標記化合物１．３４ｇ（８３％）を黄白色固体として得た。
３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１．３３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル２．４２ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、２１重量％ナトリウムエトキシド／エタノール４．８５ｍＬを加えた。粘稠溶液を室温にて３０分間撹拌した後、還流温度にて３０分間加熱した。溶液を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、水５ｍＬを加えた。形成された固体をろ過し、水ですすぎ、標記化合物１．３４ｇ（８３％）を黄白色固体として得た。
実施例１１
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
４−モルホリノアニリン８．３ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を、３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５．５ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル１２５ｍＬで処理し、得られた懸濁液を４０℃にて２時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を吸引ろ過により集め、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、標記化合物１０．１ｇ（９２％）を黄色固体として得た。
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
４−モルホリノアニリン８．３ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を、３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５．５ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル１２５ｍＬで処理し、得られた懸濁液を４０℃にて２時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を吸引ろ過により集め、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、標記化合物１０．１ｇ（９２％）を黄色固体として得た。
実施例１２
３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１７．３ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２．４３ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）のエタノール１２５ｍＬ溶液をピペリジン５．８７ｍＬ（５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を５時間還流温度にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物２１．５ｇ（９５％）を黄色固体として得た。
３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１７．３ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２．４３ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）のエタノール１２５ｍＬ溶液をピペリジン５．８７ｍＬ（５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を５時間還流温度にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物２１．５ｇ（９５％）を黄色固体として得た。
実施例１３
１−モルホリン−４−イルメチル−３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．７１ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド０．１０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ溶液をモルホリン２１３μＬ（２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物０．７６９ｇ（８３％）を黄色固体として得た。
１−モルホリン−４−イルメチル−３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．７１ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド０．１０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ溶液をモルホリン２１３μＬ（２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物０．７６９ｇ（８３％）を黄色固体として得た。
実施例１４
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）６．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３００ｍＬ懸濁液に、オキシンドール１０．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬを８分にわたって加えた。室温にて１５分間撹拌した後、フタリド１３．１ｇ（９７．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬ溶液を１分にわたって加えた。混合物を１．２５時間撹拌した後、水１１００ｍＬに注いだ。４％塩酸水溶液を添加して黄色固体を得、これをろ過し、水ですすいで標記化合物８．７５ｇ（４７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H).
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）６．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３００ｍＬ懸濁液に、オキシンドール１０．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬを８分にわたって加えた。室温にて１５分間撹拌した後、フタリド１３．１ｇ（９７．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬ溶液を１分にわたって加えた。混合物を１．２５時間撹拌した後、水１１００ｍＬに注いだ。４％塩酸水溶液を添加して黄色固体を得、これをろ過し、水ですすいで標記化合物８．７５ｇ（４７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H).
実施例１５
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン２．１４ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過して標記化合物３．７２８ｇを明黄色固体として得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに標記化合物０．５２ｇを得た。これらを集め、標記化合物４．２４８ｇ（７１％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H).
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン２．１４ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過して標記化合物３．７２８ｇを明黄色固体として得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに標記化合物０．５２ｇを得た。これらを集め、標記化合物４．２４８ｇ（７１％）を明黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H).
実施例１６
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン１．８９ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、形成された固体をろ過により集め、明黄色固体４．１９ｇを得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに黄色固体０．７２ｇを得た。集めた物質を酢酸エチルで結晶化し、標記化合物２．４９ｇ（４１％）を細かい黄色針状物として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H).
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン１．８９ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、形成された固体をろ過により集め、明黄色固体４．１９ｇを得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに黄色固体０．７２ｇを得た。集めた物質を酢酸エチルで結晶化し、標記化合物２．４９ｇ（４１％）を細かい黄色針状物として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H).
実施例１７
５−ジメチルアミノフタリドの製造
シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．４２ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を５−アミノフタリド５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）および３７％ＣＨ2Ｏ／水溶液２４．９ｍＬ（３３５ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル１２０ｍＬ懸濁液に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃まで冷却して１０％酢酸水溶液１２０ｍＬを加えた。次いで混合物を室温にて１時間撹拌し、アセトニトリルが残存しなくなるまで減圧留去した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２５ｍＬおよび食塩水１２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して乾燥し、明茶色固体を得、これを熱メタノール１０ｍＬでトリチュレーションして標記化合物３．９ｇ（６６％）を灰白色固体として得た。
５−ジメチルアミノフタリドの製造
シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．４２ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を５−アミノフタリド５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）および３７％ＣＨ2Ｏ／水溶液２４．９ｍＬ（３３５ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル１２０ｍＬ懸濁液に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃まで冷却して１０％酢酸水溶液１２０ｍＬを加えた。次いで混合物を室温にて１時間撹拌し、アセトニトリルが残存しなくなるまで減圧留去した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２５ｍＬおよび食塩水１２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して乾燥し、明茶色固体を得、これを熱メタノール１０ｍＬでトリチュレーションして標記化合物３．９ｇ（６６％）を灰白色固体として得た。
実施例１８
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール９３８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃まで１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９９０ｍｇ（６０％）を明黄色粉状物として得た。
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール９３８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃まで１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９９０ｍｇ（６０％）を明黄色粉状物として得た。
実施例１９
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５５０ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１４１ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン２４０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物６５５ｍｇ（８９％）を明黄色結晶として得た。
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５５０ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１４１ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン２４０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物６５５ｍｇ（８９％）を明黄色結晶として得た。
実施例２０
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール１．１８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬ、次いで酢酸エチル１０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９００ｍｇ（４９％）を明黄色粉状物として得た。
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール１．１８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬ、次いで酢酸エチル１０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９００ｍｇ（４９％）を明黄色粉状物として得た。
実施例２１
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド９１ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびピペリジン１５６ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物５００ｍｇ（９７％）を明黄色結晶として得た。
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド９１ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびピペリジン１５６ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物５００ｍｇ（９７％）を明黄色結晶として得た。
本発明は、本発明の単一の態様のみの実例として意図される例示された具体的態様による範囲に限定されない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の改変は、上記記載から当業者に明白となるであろう。そのような改変は、本特許請求の範囲に含まれるものと意図される。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、引用により本明細書にそのまま包含される。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、引用により本明細書にそのまま包含される。
Claims (8)
- 一般式ＩＩＩ：
ＸはＯであり、
ＹはＣＨ２であり、
Ｒ1は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒはジ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル−アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択されるか、またはＲ3およびＲ4は窒素原子と一緒になって、環式基を形成することができ、
Ｒ5およびＲ6は水素であり、
但し、上記アルキルは１つまたは２つのハロ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
ａは０または１〜３の整数であり、
ｂは０または１〜３の整数である］
で示される化合物。 - Ｒ3およびＲ4が窒素原子と一緒になって５または６員環を形成する、請求項１記載の化合物。
- Ｒ3およびＲ4が窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する、請求項２記載の化合物。
- Ｒ3がＨであり、Ｒ4がアルキルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フェニルおよびＣＮからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
- ａおよびｂが０である、請求項１記載の化合物。
- ａが１であり、Ｒがジメチルアミノである、請求項１記載の化合物。
- ３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
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