ES2850023T3 - Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo - Google Patents

Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables el mismo: **(Ver fórmula)** en la que: X es seleccionado del grupo que consiste en CH y N; anillo A puede ser seleccionado del grupo consistente en un arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5-12 miembros, sustituido o no sustituido, en el que "sustituido" indica que uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, está(n) sustituido(s) por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en un alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil C1-C8 amino, halógeno, alquilo C1-C8 halogenado; R1 es seleccionado de -CONHR3 o -COOR3; R2 es seleccionado del grupo que consiste en un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C8 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico de 4-10 miembros sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alquil C1-C8 amino sustituido o no sustituido, -NHCOR3; en el que el sustituyente está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C1-C8, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8, -COOR3, cicloalquilo C3-C10 sustituido con amino, grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que es no sustituido o sustituido por uno más átomos de halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C8; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de anillo heterocíclico nítrico de seis miembros sustituido con amino y preparación y uso del mismo
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a un compuesto sustituido de aminopiridina que tiene actividad inhibidora selectiva de tirosina quinasa, y sal o solvente farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento de preparación de los mismos, y el uso en la preparación de medicina para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de factor de crecimiento de fibroblasto, tales como proliferación anormal, cambios morfológicos de células e hiperquinesia, así como enfermedades asociadas con angiogénesis o metástasis de cáncer, especialmente para la preparación de medicina para el tratamiento o prevención del crecimiento y metástasis de tumor.
Antecedentes de la invención
Los receptores de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFRs) son receptores de tirosina quinasa, miembros de familia de la cual incluyen FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4. Sus estructuras básicas incluyen dominio extracelular, región de transmembrana, y dominio de tirosina quinasa. El dominio extracelular consiste en tres dominios similares a inmunoglobulina, que incluyen un armazón estructural ácido, un dominio de membrana y un dominio de escisión intracelular de tirosina quinasa. Como otras tirosina quinasas, cuando el ligando se une a fGf r , el receptor dimeriza, y el complejo ternario formado (FGF-FGFR-HPSG) dimeriza para hacer cambiar la estructura de FGFR, causando así la transferencia de fosforilación intramolecular del dominio intracelular de tirosina quinasa y el resto terminal de ácido carboxílico, seguido por la unión del sustrato (FRS2a) de receptor de FGFR y fosfolipasa C (PLCy) para activar una serie de rutas de señalización corriente abajo, tales como la ruta de proteína quinasa activada por Ras/mitogen (MAPK) y la ruta de fosfoinositida quinasa 3 (PI3K)/Akt, que a su vez estimula algunos procedimientos fisiológicos en la célula, tales como proliferación, supervivencia, migración y angiogénesis celular.
La activación de FGFR está relacionada de manera cercana con la ocurrencia, desarrollo y resistencia de diferentes tumores. Los FGFRs participan en tumorigénesis principalmente a través de tres mecanismos: translocación cromosómica, mutación genética, amplificación genética o sobreexpresión. La translocación cromosómica de gen de FGFR1 o su gen de fusión está presente principalmente en el mieloma múltiple; las dos mutaciones FGFR2 y FGFR3 son expresadas en carcinoma celular escamoso de pulmón, y la mutación FGFR4 Y367C en la región de transmembrana habilita la activación continua de células de cáncer de mama. Se reporta que la amplificación de FGFR ocurre en una variedad de diferentes cánceres, la amplificación de FGFR1 ocurre en pacientes con cáncer rectal, cáncer de pulmón y cáncer de riñón, adicionalmente en aproximadamente 10 % de pacientes de cáncer de mama, especialmente positivos para receptor de estrógeno, el sitio FGFR1 8p 11-12 es amplificado, mientras pacientes de cáncer gástrico y cáncer rectal también mostraron amplificación de FGFR2, la amplificación de FGFR3 es la más común en pacientes con cáncer de vejiga. Por ello, los estudios de inhibidores que tienen como objetivo FGFR de quinasa son de gran importancia en el tratamiento de tumores malignos.
En últimos años, el desarrollo de inhibidores de tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña, de los cuales FGFRs son agente terapéutico, se ha convertido en un punto caliente en la investigación de fármacos antitumorales. Algunos inhibidores de FGFR han entrado en la etapa de investigación clínica y pueden ser clasificados como inhibidores de FGFR selectivos o inhibidores FGFR no selectivos, dependiendo de su intervalo de acción. Estos inhibidores inhiben principalmente la activación de FGFR focalizándose en el sitio de unión de ATP al dominio de quinasa intracelular de FGFR, y pueden ser aplicados a los tipos de tumor de sobreexpresión de FGFRs, mutaciones de FGFRs o expresión de proteínas de fusión de FGFR. AZD4547, BGJ398, LY2874455 y AL-3810 son todos inhibidores de FGFR selectivos que han entrado en la fase clínica y tienen fuerte actividad antitumoral. Como se reporta en la literatura, AZD-4547, BGJ-398, y AL-3810 son potentes inhibidores de FGFR1-3, mientras LY2874455 es un inhibidor de pan-FGFR (actuando sobre FGFR1-4).
Debido a la estructura altamente similar de PDGFRs, VEGFRs y FGFRs, la mayoría de los TKIs de FGFR tienen actividad inhibidora sobre PDGFR así como VEGFR, causando grandes efectos tóxicos laterales de los inhibidores de FGFR. El desarrollo de inhibidores de FGFR todavía enfrenta grandes desafíos. En términos de estructura, la estructura de los inhibidores de FGFR es muy limitada.
El documento WO2008/125691A2 divulga ácido naftaleno carboxílico y amidas de isoquinolina y ácido carboxílico, y compuestos relacionados de la forma (I) y sus usos como productos farmacéuticos.
El documento WO2007/104538A1 divulga compuestos de la fórmula (I) y su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) y el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa, especialmente de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades de tumor.
El documento WO2007/031265A2 divulga una composición que comprende un inhibidor de receptor de VEGF y un mejorador de penetración y usos de los mismos, para el tratamiento de enfermedades dermatológicas seleccionadas de psoriasis, dermatitis atópica y acné.
El documento WO2005/021553A1 divulga compuestos representados por la fórmula (I) y profármacos de ellos, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos, cada uno de los cuales de R1ad, R2a-b, R3, y X1 son definidos en esta memoria. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) y a procedimientos para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos en un mamífero mediante administración de los compuestos de la fórmula (1).
En resumen, existe una necesidad en la técnica para desarrollar inhibidores de FGFR que tengan estructuras novedosas.
Sumario de la divulgación
El objetivo de la presente invención es suministrar una clase en novedosa de inhibidores de quinasa de FGFR que sean estructuralmente novedosos y tengan excelente actividad.
En el primer aspecto de la presente divulgación, se suministra un compuesto de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que:
X es seleccionado del grupo que consiste en CH y N;
anillo A puede ser seleccionado del grupo consistente en un arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5-12 miembros, sustituido y no sustituido, en el que "sustituido" indica que uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, está(n) sustituido(s) por sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en un alquilo C-i-Ca, alcoxi C-i-Ca, alquil CrCa amino, halógeno, alquilo CrCa halogenado;
R1 es seleccionado de -CONHR3 o -COOR3 ;
R2 es seleccionado del grupo que consiste en un alquilo CrCa sustituido o no sustituido, alcoxi CrCa sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico de 4-10 miembros sustituido o no sustituido, grupo alquil CrCa amino sustituido o no sustituido, -NHCOR3 ; en el que el grupo sustituyente está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo CrCa, hidroxi, hidroxialquilo CrCa, -COOR3, cicloalquilo C3-C10 sustituido con amino, grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que es no sustituido o sustituido por uno más átomos de halógeno, hidroxilo o alquilo CrCa;
R3 es hidrógeno o alquilo CrCa.
En otra realización preferida, en el compuesto I, el anillo A es seleccionado de un arilo de 6-10 miembros, sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, en el compuesto I, el anillo A es seleccionado de un arilo de 6-10 miembros, sustituido o
no sustituido, heteroarilo 5-6 miembros, sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, en el compuesto I, el anillo A es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo consistente en un anillo de benceno, anillo de naftaleno, anillo de piridina, anillo de pirazina, anillo de tiofeno,
anillo de furano, anillo de imidazol, anillo de pirrol, anillo de oxazol, anillo de tiazol, anillo de pirazol, anillo de indol,
anillo de pirimidina, anillo de benzofurano, anillo de benzotiazol, anillo de bencimidazol, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina.
En otra realización preferida, en el compuesto I, el anillo A es seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno sustituido o no sustituido, anillo de tiazol sustituido o no sustituido, anillo de oxazol sustituido o no sustituido,
anillo de pirimidina sustituido o no sustituido.
En otra realización preferida, en el compuesto de la fórmula I, R2 es seleccionado del grupo que consiste en un alquilo
C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico con 5-6 miembros sustituido
o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, grupo alquil C1-C4 amino sustituido o no sustituido, -NHCOR3 ; en los
que "sustituido" indica que el grupo está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un alquilo C1-C8, hidroxi, hidroxi alquilo C1-C8 , -COOR3, cicloalquilo C3-C10 sustituido con amino, heterocicloalquilo de 4-10 miembros que es no sustituido o está sustituido por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo
o alquilo C1-C8.
En otra realización preferida, en el compuesto de la fórmula
Figure imgf000004_0001
seleccionado de hi
En otra realización preferida, en el compuesto de la fórmula
Figure imgf000004_0002
seleccionado de hi
En otra realización preferida, en el compuesto de la fórmula
Figure imgf000004_0003
es seleccionado de hi
En otra realización preferida, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: compuesto S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14, S15, S16, S17, S18, S19, S20, S21, S22, S23 y S24,
En el segundo aspecto de la presente divulgación, se suministra el procedimiento de preparación del compuesto del primer aspecto de la presente divulgación, que comprende los siguientes pasos:
Figure imgf000004_0004
En un solvente inerte, el compuesto de la fórmula A reacciona con el compuesto de la fórmula B para obtener el compuesto de la fórmula I;
en la que Q es un grupo saliente, preferentemente halógeno; el anillo A, X, R1 y R2 están definidos como en el primer aspecto de la divulgación.
En otra realización preferida, la reacción es conducida en presencia de Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenacetona)dipaladio], Xantphos [9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantenos], o carbonato de cesio.
En otra realización preferida, la reacción comprende: disolución del compuesto A, compuesto B (1,0-1,5 eq), Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenacetona)dipaladio] (0,05-0,2 eq), Xantphos [9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantenos] (0,1-0,5 eq) y carbonato de cesio (1-3 eq) en un solvente inerte, y reacción bajo protección de nitrógeno.
En otra realización preferida, el solvente inerte es 1,4-dioxano.
En otra realización preferida, la reacción es llevada a cabo a 100 °C.
En otra realización preferida, el tiempo de reacción del procedimiento es 1-10 h.
En otra realización preferida, una vez se ha completado la reacción, se usan diclorometano y agua para la extracción, y se lava la fase orgánica con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se purifica la muestra mezclada a través de una columna para dar el compuesto.
En el tercer aspecto de la presente divulgación, se suministra una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto del primer aspecto de la presente divulgación, o una sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor, o una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada con actividad de tirosina quinasa (preferentemente FGFR, más preferentemente FGFR1).
En otra realización preferida, la composición farmacéutica es usada para el tratamiento de enfermedades asociadas con expresión anormal de la ruta de señalización de FGF/FGFR.
En el cuarto aspecto de la presente divulgación, se suministra el uso del compuesto del primer aspecto de la divulgación, o una sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de medicina para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con FGFR.
En otra realización preferida, la enfermedad relacionada con tumor es seleccionada del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, carcinoma de célula renal, glioblastoma, y cáncer testicular; preferentemente cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, carcinoma de célula renal, glioblastoma, y cáncer testicular; más preferentemente cáncer de pulmón de células no pequeña, cáncer gástrico, mieloma múltiple.
En el quinto aspecto de la presente divulgación, se suministra un inhibidor de actividad de enzima de proteína de tirosina quinasa, que comprende una cantidad inhibidora efectiva del compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la divulgación, o una sal, profármaco, hidrato o solvente del mismo, farmacéuticamente aceptable.
En el sexto aspecto de la presente divulgación, se suministra una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con cáncer o actividad de proteína de tirosina quinasa, en la que la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la divulgación, o una sal, profármaco, hidrato o solvente del mismo, farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo.
En el séptimo aspecto de la presente divulgación, se suministra un procedimiento para el tratamiento o prevención de cáncer o una enfermedad asociada con actividad de proteína de tirosina quinasa, que comprende: administración de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la divulgación, o una sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la divulgación, a un sujeto que va a ser tratado o sometido a prevención.
Debería entenderse que, en la presente divulgación, cada uno de los rasgos técnicos descritos específicamente anteriormente y posteriormente (tales como aquellos en los Ejemplos) puede ser combinado mutuamente, constituyendo de este modo soluciones técnicas nuevas o preferidas, que no se requiere especificar nuevamente en esta memoria.
Descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el resultado de inhibición sobre FGFR2 y fosforilación de moléculas de señalización corriente abajo, en cepa de célula de cáncer gástrico SNU16 por S10.
Realizaciones
Después de investigación intensa y de largo plazo, se ha descubierto inesperadamente que puede obtenerse un compuesto con una estructura novedosa y núcleo de aminopiridina, mediante el reemplazo de una quinolina en el armazón del inhibidor AL-3810 de FGFR reportado en la literatura, con una aminopiridina. En base a lo anterior, puede obtenerse una nueva clase de derivados de aminopiridina con mejor actividad inhibitoria de FGFR y propiedades metabólicas, mediante la introducción de anillos aromáticos sustituidos con diferentes grupos solubles en agua. La presente divulgación es completada sobre esta base.
Términos
Como se usa en esta memoria, el término "grupo heterocíclico" es un grupo cíclico que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
En esta memoria, el grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo alifático, y puede ser un grupo alquilo lineal, un grupo alquilo ramificado incluyendo, sin limitación: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo. Se pretende que una expresión de "C1-C8" incluya un grupo correspondiente que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, por ejemplo, "alquilo C1-C8" indica un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, " alquenilo C2-C10" indica un grupo alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono.
En esta memoria, el grupo alquenilo es preferentemente grupo vinilo, grupo propenilo, grupo butenilo, grupo estirilo, grupo fenilpropenilo o similares.
En esta memoria, el grupo cicloalquilo puede ser sustituyente hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico, que incluye 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente que incluye 3 a 12 átomos de carbono, más preferentemente, un grupo cicloalquilo que incluye 3 a10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares; y grupos cicloalquilo policíclico incluyen espiro, cicloalquilo fusionado o que forma puente.
El grupo heterocíclico se refiere a un sustituyente cíclico saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico que incluye grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, y el grupo heterocíclico es un anillo monocíclico saturado o insaturado, anillo paracíclico, anillo espiro, anillo fusionado, anillo que forma puente, que comprende uno o más heteroátomos (nitrógeno, oxígeno o azufre), o similares. El grupo heterocíclico descrito en esta memoria incluye, pero no está limitado a, un grupo seleccionado del grupo consistente en anillo de morfolina, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de piperazina sustituido con N-alquilo o acilo, anillo de homopiperazina, anillo de homopiperazina sustituido con N-alquilo o acilo, pirroles, tetrahidropirroles, 7H-purinas y similares.
El grupo arilo se refiere a un anillo de 6 a 10 miembros, de percarbono, monocíclico o policíclico fusionado (esto es, un anillo que comparte un par de átomos adyacentes de carbono), y el grupo tiene un sistema de electrones n conjugados, tal como grupo fenilo o naftilo. El anillo arilo puede estar en fusionado hasta un anillo heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que los ejemplos no limitantes incluyen bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzopirazol, quinolina, benzoindoles, benzodihidrofurano.
El grupo heteroarilo se refiere a un sistema heteroaromático que comprende 1 a 4 heteroátomos y 5 a 14 átomos de anillo, en el que los heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 5 o 6 miembros, tales como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, y similares. El grupo heteroarilo puede estar fusionado con un grupo arilo, grupo heterocíclico o anillo cicloalquilo, en el que el anillo al cual está unida la estructura progenitora es un anillo heteroarilo.
A menos que se declare de otra forma, se pretende que la fórmula estructural descrita en esta memoria incluya todas las formas tautoméricas, ópticas, y estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o de conformación), por ejemplo, las configuraciones R, S que contienen centros asimétricos, isómeros (Z), (E) de enlaces dobles, y confórmeros de (Z), (E). Por ello, un isómero estereoquímico, tautómero o enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico o confórmero individual o mezcla de tautómeros de los compuestos de la divulgación, caen todos dentro del alcance de la divulgación.
El término "tautómero" indica que los isómeros estructurales que tienen diferentes energías, pueden exceder la barrera de baja energía, transformándose por ello mutuamente. Por ejemplo, los tautómeros de protón (es decir, desplazamientos de protón) incluyen las interconversiones por medio de transferencia de protón, tales como 1H-carbazol y 2H-carbazol, 1H-benzo[d]imidazol y 3H-benzo[d]imidazol. Los tautómeros de valencia incluyen la interconversión a través de alguna recombinación de electrones de enlace.
En esta memoria, una sal farmacéuticamente aceptable no está limitada particularmente, preferentemente incluye: sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, sulfonatos de alquilo, y arilsulfonatos; las sales de ácidos inorgánicos incluyen clorhidratos, bromhidratos, nitratos, sulfatos, fosfatos, etc.; las sales de ácidos orgánicos incluyen formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, citratos, etc.; los sulfonatos de alquilo incluyen metil sulfonatos, etil sulfonatos, etc.; los sulfonatos de arilo incluyen benceno sulfonatos, p-tolueno sulfonatos, y similares.
En esta memoria, un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula general (I) no está particularmente limitado, y preferentemente incluye un solvato de un compuesto representado por la fórmula general (I) con solventes tales como agua, etanol, isopropanol, dietil éter, acetona.
Compuesto de la fórmula (I)
Se ha diseñado y sintetizado una serie de compuestos novedosos, mediante el estudio de la relación de estructuraactividad entre la estructura de cristal de FGFR y otros inhibidores de tirosina quinasa. Después de la selección de estos compuestos mediante modelos molecular, celular y animal, se encuentra que el compuesto puede inhibir de manera significativa la actividad de quinasa de FGFR a nivel molecular. También, puede inhibir a nivel celular de manera significativa la proliferación inducida por FGFR de diferentes células de cáncer, y puede inhibir de manera significativa el crecimiento de tumor en animales.
En particular, la divulgación suministra un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0001
En otra realización preferida, en el compuesto, cualquiera de X, anillo A, R1, R2, y R3 es un grupo correspondiente en el compuesto específico descrito en los ejemplos.
Preferentemente, el compuesto de aminopiridina de la fórmula (I) de la presente divulgación es seleccionado de los compuestos de la tabla 1 abajo:
Tabla 1
Figure imgf000007_0002
(Continuación)
Figure imgf000008_0001
(Continuación)
Figure imgf000009_0001
Composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula (I)
[La presente divulgación también se refiere a una composición que comprende la cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más seleccionados de los compuestos de aminopiridina de la fórmula (I), sales, o hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable que puede ser usado para tratar una enfermedad asociada, tal como cáncer o similar. La composición farmacéutica puede ser preparada de diferentes formas, dependiendo de la ruta de administración.
Uno o más del compuesto de aminopiridina de la fórmula (I), sales, e hidratos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica que comprende la cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más del compuesto (I) de aminopiridina, sales, e hidratos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados como un inhibidor de proteína de tirosina quinasa, especialmente como inhibidor de FGFR para el tratamiento de cáncer. El FGFR comprende preferentemente FGFR1.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente divulgación puede ser preparada mediante reacción directa de formación de sal entre la base libre del compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. El ácido orgánico o inorgánico puede ser seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos de la presente divulgación poseen una sobresaliente actividad de inhibición de quinasa de FGFR, tal como FGFR1 y FGFR2. Por ello, el compuesto de la presente divulgación, y las formas de cristal, sales orgánicas o inorgánicas, hidratos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente divulgación como un ingrediente activo principal pueden ser usados para el tratamiento, prevención y alivio de enfermedades relacionadas con la actividad o expresión de FGFR, por ejemplo, prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con expresión anormal de la ruta de señalización de FGF/FGFR. De acuerdo con la técnica anterior, el compuesto de la presente divulgación puede ser usado para el tratamiento de las siguientes enfermedades: enfermedades relacionadas con tumor, incluyendo cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple AML, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, carcinoma de célula renal, glioblastoma, y cáncer testicular. Especialmente, el tumor es seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, carcinoma de célula renal, glioblastoma, y cáncer testicular. Más particularmente, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer gástrico, mieloma múltiple
La composición farmacéutica de la divulgación comprende el compuesto de la presente divulgación o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en un intervalo de dosificación seguro y efectivo, y excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En la que la "dosificación segura y efectiva" indica que la cantidad de compuesto es suficiente para mejorar de manera significativa la condición sin causar efectos laterales significativos. Generalmente, la composición farmacéutica contiene 1-2.000 mg del compuesto de la divulgación por dosificación, preferentemente, 5-200 mg de compuestos de la divulgación por dosificación. Preferentemente, la "dosificación" es una cápsula comprimido.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" indica uno o más agentes de relleno sólidos o líquidos compatibles, o materiales gelatinosos que son adecuados para uso en humanos y deberían tener suficiente pureza y toxicidad suficientemente baja. "Compatibilidad" indica que cada componente en la composición puede ser mezclado con los compuestos de la presente divulgación y uno con otro sin reducir de manera significativa la eficacia de los compuestos. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen celulosa y los derivados de la misma (tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa de sodio, acetato de celulosa, etc.), gelatina, talco, lubricantes sólidos (tales como ácido esteárico, estearato de magnesio), sulfato de calcio, aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de maní, aceite de oliva, etc.), polioles (tales como propilen glicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulsificantes (tales como Tween®), agentes humectantes (tales como dodecil sulfato de sodio), colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua libre de pirógenos, etc.
No hay limitación especial en el modo de administración para el compuesto o composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, y el modo representativo de administración incluye (pero no está limitado a): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenoso, intramuscular o subcutáneo), y administración tópica.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas sólidas de dosificación, los compuestos activos son mezclados con por lo menos un excipiente (o vehículo) inerte convencional, tal como citrato de sodio o CaHPO4 , o mezclado con cualquiera de los siguientes componentes: (a) agentes de relleno o de compatibilidad, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo, hidroximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectante, tal como, glicerol; (d) agentes de desintegración tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos compuestos, y carbonato de sodio; (e) agentes de retardo de disolución, tales como parafina; (f) aceleradores de absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como cetil alcohol y gliceril monoestearato; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín; y (i) lubricantes tales como talco, estearina de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicol sólido, lauril sulfato de sodio, o las mezclas de ellos. En cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden contener también agentes amortiguadores.
Las formas sólidas de dosificación tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas usando materiales de recubrimiento y concha, tales como recubrimientos entéricos y cualesquiera otros materiales conocidos en la técnica. Pueden contener un agente opaco. La liberación de los compuestos activos o compuestos en las composiciones pueden ser liberados en un modo retardado en una porción dada del tracto digestivo. Los ejemplos de los componentes de incrustación incluyen polímeros y ceras. Si es necesario, los compuestos activos y uno o más de los excipientes anteriores pueden formar microcápsulas.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente a los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener cualquier diluyente inerte convencional conocido en la técnica, tal como agua u otros solventes, agentes de solubilidad y emulsificantes, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilen glicol, 1,3-butanodiol, dimetil formamida, así como aceite, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, o la combinación de ellos.
Aparte de estos diluyentes inertes, la composición puede contener también aditivos tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y perfume.
Adicionalmente a los compuestos activos, la suspensión puede contener agentes de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metanol aluminio y agar, o la combinación de ellos.
Las composiciones para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles que pueden ser redisueltos dentro de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los vehículos, diluyentes, solventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles y cualquier mezcla adecuada de ellos.
Las formas de dosificación para administración tópica de compuestos de la divulgación incluyen ungüentos, polvos, parches, aerosoles y productos para inhalación. Los ingredientes activos son mezclados con vehículos fisiológicamente aceptables y cualesquier conservantes, amortiguadores o propelentes, si es necesario, bajo condiciones estériles.
Los compuestos de la presente divulgación pueden ser administrados solos, o en combinación con cualesquiera otros compuestos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan las composiciones farmacéuticas, se aplica a un mamífero (tal como humano) que lo necesita, una cantidad segura y efectiva de compuesto de la presente divulgación, en el que la dosificación de administración es una dosificación farmacéuticamente efectiva. Para una persona con un peso de 60 kg, usualmente la dosificación diaria es 1-2.000 mg, preferentemente 5-500 mg. Desde luego, la dosificación particular debería dependertambién de diferentes factores tales como la ruta de administración, estado del paciente, lo cual está bien dentro de las destrezas de un médico experto.
La presente divulgación será ilustrada adicionalmente a continuación, haciendo referencia a los ejemplos específicos. Debería entenderse que estos ejemplos están solamente para ilustrar la divulgación pero no limitan el alcance de la misma. Los procedimientos experimentales sin condiciones específicas descritos en los siguientes ejemplos, son ejecutados generalmente bajo las condiciones convencionales, o de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A menos que se indique de otro modo, las partes y porcentajes están calculados en peso.
I. Ejemplos preparativos del compuesto
Se midió 1H-RMN mediante Varian modelo Mercury AMX300; se midió MS mediante modelo VG ZAB-HS o VG-7070, fuente EI (70 ev) (si no se indica de otro modo); todos los solventes fueron redestilados antes del uso, se obtienen solventes libres de acuoso mediante secado de acuerdo con el procedimiento estándar; excepto que se indique de otro modo, todas las reacciones son llevadas a cabo bajo la protección de nitrógeno y vigiladas mediante TLC, y todo el procedimiento después del tratamiento incluye el lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secado con sulfato de sodio anhidro; la purificación del producto, a menos que se indique de otro modo, fue conducida con cromatografía en columna de gel de sílice (malla 200-300); en la que la gel de sílice (malla 200-300) fue producida por Qingdao Ocean Chemical Plant, y la placa de gel de sílice de capa delgada GF254 fue producida por Yantai Jiangyou Silica Development Co., Ltd.
Ejemplo 1 de preparación Preparación del compuesto S1
Figure imgf000011_0001
El procedimiento de síntesis para el compuesto 1-1 fue conducido haciendo referencia al procedimiento divulgado en el documento WO2011140009.
Síntesis del compuesto 1-3:
Se pesaron el compuesto 1-1, compuesto 1-2 (1,5 eq) en un matraz de un cuello, se disolvieron en acetonitrilo, luego se añadió DIPEA y se llevó a cabo la reacción a 70 °C durante la noche. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna, y se realizó elución mediante PE:EA = 5:1 para suministrar el compuesto 1-3.
Síntesis del compuesto 1-4
Se disolvió el compuesto 1-3 en metanol, y se añadieron 2 eq de solución acuosa de hidróxido de sodio, y luego se calentó la mezcla de reacción a 60 °C por 4 h. Una vez se completó la reacción, se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se ajustó el pH a 5 a 6 con HCl 2 N. Precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró por succión para dar el compuesto 1-4.
Síntesis del compuesto 1-5
Se disolvió el compuesto 1-5 en diclorometano, se añadieron DMF [N,N-dimetilformamida] (10 eq), sulfóxido (4 eq) en un baño de hielo, y se calentó la mezcla a temperatura ambiente por 2 h. Una vez se completó la reacción, se sometió a evaporación la solución de reacción hasta sequedad al vacío, se disolvió en DCM, y se añadió dentro de una solución de amoniaco en diclorometano enfriada a 0 °C, y reaccionó a temperatura ambiente por 5 h. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante CH2Ch:MeOH=50:1 para suministrar el compuesto 1-5.
El compuesto 1-6 fue sintetizado mediante referencia al J. Med. Chem. 2008, 51, 1649-1667.
Síntesis del compuesto 1-7
Se pesaron el compuesto 1-6, clorhidrato de metilamina (2,5 eq), EDCI [clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida] (1,5 eq), HOBt [1-hidroxibenzotriazol] (1 eq) en un matraz de un cuello y se disolvieron en diclorometano, luego se añadió DIPEA [diisopropiletilamina] (2,5 eq) y se dejó reaccionar durante la noche. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante PE: EA (v:v) = 1:1 para suministrar el compuesto 1-7.
La síntesis del Compuesto S1:
se disolvieron el compuesto 1-5, compuesto 1-7 (1,2 eq), Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenacetona)dipaladio] (0,1 eq), Xantphos [4,5-bisdifenilfosfina-9, 9-dimetiloxanteno (0,2 eq), carbonato de cesio (2 eq) en 1,4-dioxano bajo nitrógeno, y reaccionaron a 100 °C por 5 h. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante CH2Ch:MeOH=50:1 para suministrar el compuesto S1, El análisis de datos de S1: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,66 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,56 (s, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,28 - 5,18 (m, 0,5H), 5,09 - 4,97 (m, 0,5H), 4,03 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,36 - 3,21 (m, 2H), 3,07 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,92 (t, J = 5,0 Hz, 2H).
Ejemplo 2 de preparación Preparación del compuesto S2
Figure imgf000012_0001
La síntesis del Compuesto 2-1 fue la misma del compuesto 1-5,
La síntesis del Compuesto S2 fue la misma del S1. El análisis de datos de S2: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,03 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H).
Ejemplo 3 de preparación Preparación del compuesto S3
Figure imgf000013_0001
La síntesis del Compuesto 3-1 fue igual a la de compuesto 1-5.
La síntesis del Compuesto 3-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S3:
Se disolvió el compuesto 3-2 en metanol, y se añadió una solución 2N de ácido clorhídrico metanólico (30 eq) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Una vez se completó la reacción, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad al vacío y se realizó extracción con solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM, se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante CH2Ch: MeOH=30:1 para suministrar el compuesto S3. El análisis de datos de S3: 1H RMN (300 MHz,CDCh) 88,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 7,57 (s, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,09 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,77 (s, 2H), 0,65 (s, 2H).
Ejemplo 4 de preparación Preparación del compuesto S4
Figure imgf000013_0002
La síntesis del Compuesto 4-1 fue igual a la de 1-5.
La síntesis del Compuesto S4 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S4: 1H RMN (300 MHz,CDCh) 88,87 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,51 -6,42 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,35 (s, 1H), 1,78 (s, 4H).
Ejemplo 5 de preparación Preparación del compuesto S5
Figure imgf000014_0001
Síntesis del compuesto 5-3
Se pesaron las materias primas 5-1 (1 eq) y 5-2 (2 eq) en un matraz de un cuello, se disolvieron en DMSO [dimetil sulfóxido], y se añadió carbonato de potasio (3 eq), y reaccionaron a 110 °C durante la noche. Una vez se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción, se colocó dentro de agua, y se realizó extracción con EtOAC por tres veces y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante DCM [cloruro de metileno]:MeOH [metanol] (v:v) = 30:1 para suministrar el compuesto 5-3.
Síntesis del compuesto 5-4
Se disolvió el compuesto 5-3 en metanol, y se añadieron 2 eq de solución acuosa de hidróxido de sodio, luego se calentó la mezcla de reacción a 60 °C por 4 h. Una vez se completó la reacción, se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y se ajustó el pH a 5 a 6 con HCl 2 N. Precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró por succión para dar el compuesto 5-4.
Síntesis del compuesto 5-5
Se disolvió el compuesto 5-4 en diclorometano, se añadieron DMF [N,N-dimetilformamida], cloruro detionilo (4 eq) en un baño de hielo, y se calentó la mezcla a temperatura ambiente por 2 h. Luego se evaporó a sequedad la solución de reacción al vacío, se disolvió en DCM, y se añadió dentro de una solución de amoniaco en diclorometano enfriada a 0 °C, y reaccionó a temperatura ambiente por 4 h. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante CH2Ch:MeOH=15:1 para suministrar el compuesto 5-5.
La síntesis del Compuesto S5 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S5: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,64 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 5,7, 2,2 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,33 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,04 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,61 - 2,48 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 6 de preparación Preparación del compuesto S6
Figure imgf000015_0001
La síntesis del compuesto 6-1 fue conducida haciendo referencia al procedimiento divulgado en el documento WO2001060846.
La síntesis del Compuesto 6-2 fue igual a la de S1.
La síntesis de S6 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S6: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,83 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 - 7,93 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 13,3, 8,3 Hz, 3H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,20 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,69 (dd, J = 25,0, 13,5 Hz, 2H), 1,73 (dd, J = 31,8, 11,6 Hz, 4H).
Ejemplo 7 de preparación Preparación del compuesto S7
Figure imgf000015_0002
La síntesis del Compuesto 7-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S7 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S7: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,55 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 17,4, 8,4 Hz, 3H), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 4H), 3,36 - 3,23 (m, 4H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H).
Ejemplo 8 de preparación Preparación del compuesto S8
Figure imgf000016_0001
La síntesis del Compuesto 8-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S8 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S8: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,55 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 21,6, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 1H), 3,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,27 (d, J =6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 9 de preparación Preparación del compuesto S9
Figure imgf000016_0002
La síntesis del Compuesto 9-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto 9-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S9 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S9: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,54 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,67 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,18-3,01 (m, 5H), 2,96 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 10 de preparación Preparación del compuesto S10
Figure imgf000017_0001
La síntesis del Compuesto 10-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto 10-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S10 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S10: 1H RMN (300 MHz, CDCh)88,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70-6,62 (m, 1H), 6,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,99 (td, J = 9,1, 4,4 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,15 (d, J =6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 11 de preparación Preparación del compuesto S11
Figure imgf000017_0002
La síntesis del Compuesto 11-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S11 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S11: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 6H), 2,61 (s, 5H), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 12 de preparación Preparación del compuesto S12
Figure imgf000018_0001
La síntesis del compuesto 12-1 fue conducida haciendo referencia al procedimiento divulgado en el documento WO2013170774.
La síntesis del Compuesto 12-2 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S12 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S12: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,71 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J =6,7 Hz, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,11 (d, J =4,8 Hz, 3H), 2,54 (s, 8H), 2,32 (s, 4H).
Ejemplo 13 de preparación Preparación del compuesto S13
Figure imgf000018_0002
La síntesis del Compuesto 13-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S13 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S13: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 12,38 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 17,1, 8,9 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,53 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).
Ejemplo 14 de preparación Preparación del compuesto S14
Figure imgf000019_0001
La síntesis del Compuesto 14-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto 14-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S14 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S14: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 10,28 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,64 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,98 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 15 de preparación Preparación del compuesto S15
Figure imgf000020_0001
La síntesis del Compuesto 15-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto 15-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S15 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S15: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,491 - 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,67 (d, J=10,9Hz, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 5H), 2,45 (t, J =11,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 16 de preparación Preparación del compuesto S16
Figure imgf000020_0002
La síntesis del Compuesto 16-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto 16-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S16 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S16: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,77 (s, 2H), 8,49 - 8,36 (m, 2H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,10 (d, J =4,7 Hz, 3H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 17 de preparación Preparación del compuesto S17
Figure imgf000021_0001
La síntesis del Compuesto 17-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S17 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S17: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 89,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,08 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 4H), 3,10 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 18 de preparación Preparación del compuesto S18
Figure imgf000021_0002
La síntesis del Compuesto 18-1 fue igual a la de 5-5.
La síntesis del Compuesto S18 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S18: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 89,26 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 4H), 3,10 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,49 (s, 4H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 19 de preparación Preparación del compuesto S19
Figure imgf000022_0001
El procedimiento de síntesis del compuesto 19-1 fue conducido haciendo referencia al procedimiento divulgado en el documento WO2012040137.
Síntesis del compuesto 19-2:
Se disolvió 1 eq de CDI [carbonildiimidazol] en THF [tetrahidrofurano] seco, y se le añadió el compuesto 19-1, y la mezcla reaccionó a 40 °C por 30 minutos, y luego se le añadió una solución de amoníaco acuoso (20 eq) en tetrahidrofurano, y la mezcla reaccionó a 30 °C durante la noche. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se añadió directamente al siguiente paso.
La síntesis del Compuesto S19 fue igual a la de S1. El análisis de datos de S19: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,62 (s, 1H), 8,63-8,51 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Ejemplo 20 de preparación Preparación del compuesto S20
Figure imgf000023_0001
La síntesis del Compuesto 20-1 fue igual a la de 1-7.
La síntesis del Compuesto 20-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S20 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S20: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 89,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,91 -2,79 (m, 5H), 2,48-2,32 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 21 de preparación Preparación del compuesto S21
Figure imgf000023_0002
La síntesis del Compuesto 21-2 fue igual a la de S1.
Síntesis del compuesto 21-3:
Se disolvió en etanol el compuesto 21-2, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (10 eq), luego se añadió polvo de hierro (5 eq), y la mezcla reaccionó a 80 °C por 5 h. Una vez se completó la reacción, se filtró por succión la mezcla, y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Luego se realizó extracción a la mezcla con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante DCM: MeOH = 30:1 para suministrar el compuesto 21-3,
La síntesis del Compuesto S21:
Se disolvió el compuesto 21-3 en diclorometano seco bajo nitrógeno, y se añadió cloruro de acriloilo (1,3 eq) bajo baño de hielo, y luego se añadió DIPEA (2eq), y después de haber completado la adición se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Una vez se completó la reacción, se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante DCM: MeOH = 30:1 para suministrar el compuesto S21. El análisis de datos de S21: 1H RMN (300 MHz, CDCfe) 58,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 7,36 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,37 -6,15 (m, 2H), 5,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 22 de preparación Preparación del compuesto S22
Figure imgf000024_0001
La síntesis del Compuesto 22-1 fue igual a la de 21-3.
La síntesis del Compuesto S22 fue igual a la de S21. El análisis de datos de S22: 1H RMN (300 MHz, DMSO)5 10,76 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,39 - 8,28 (m, 2H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 17,4, 10,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 23 de preparación Preparación del compuesto S23
Figure imgf000024_0002
El procedimiento de síntesis del compuesto 23-1 fue conducida haciendo referencia al procedimiento divulgado en el documento WO2012040137.
La síntesis del Compuesto S23:
Se disolvió en etanol el compuesto 21-3, se añadió compuesto 23-1 (2 eq), y luego se añadió DIPEA (2 eq), luego reaccionó a 75 °C por dos días. Una vez se completó la reacción, se evaporó hasta sequedad la reacción, y se realizó extracción con diclorometano y agua, y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se aplicó la mezcla a la columna y se realizó elución mediante DCM:MeOH = 20:1 para suministrar el compuesto S23. El análisis de datos de S23: 1H RMN (300 MHz, CDCfe) 58,67 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,76- 3,64 (m, 4H), 3,06 (dd, J = 10,8, 5,2 Hz, 5H), 1,82 (s, 1H), 1,73- 1,54 (m, 4H).
Ejemplo 24 de preparación Preparación del compuesto S24
Figure imgf000025_0001
Síntesis del compuesto 24-1
Se disolvió en metanol el compuesto 1-6 y se añadió cloruro de tionilo (1,5 eq) bajo baño de hielo, y se calentó la mezcla hasta 60 °C para reaccionar por 5 h. Una vez se completó la reacción, se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción y se realizó extracción con DCM y solución saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se usó directamente en el paso siguiente.
La síntesis del Compuesto 24-2 fue igual a la de S1.
La síntesis del Compuesto S24 fue igual a la de S3. El análisis de datos de S24: 1H RMN (300 MHz, CDCl3 )8 8,71 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,63(d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6 ,85-6,78 (m, 1H), 6,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H),3,65 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 9,1, 4,4 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 6 H).
II. Ejemplo experimental
1. Evaluación preliminar de inhibición sobre la actividad de receptor tirosina quinasa FGFR1 del compuesto
Procedimiento experimental:
1. Se diluyó el sustrato |jPoli(Glu,Tyr)4:1 de reacción de enzima con PBS sin ion potasio (amortiguador de fosfato de sodio 10 mM, NaCl 150 mM, pH 7,2-7,4) hasta 20jg/ml, se recubrió una placa de enzima a 125 j l /pozo, y se incubó a 37 °C por 12-16 horas. Se descartó el líquido de cada pozo. Se lavó la placa tres veces con T-PBS (Tween-20 0,1 % en PBS libre de potasio, 200 jl/pozo), 5 minutos por cada vez. Se secó la placa de elisa en secador a 37 °C por 1-2 horas.
2. A cada pozo se añadieron 49 j l de solución de ATP diluida en amortiguador de reacción (HEPES 50 mM pH 7,4, MgCl250 mM, MnCh 0,5 mM, Na3VO40,2 mM, DTT 1 mM), y a cada pozo se añadió 1 j l del compuesto que estaba en prueba, y luego, para iniciar la reacción se añadieron 50 j l de proteína recombinante de dominio de quinasa de FGFR1, diluida en amortiguador de reacción, y para cada experimento se requirieron dos pozos de control sin ATP. La reacción fue ejecutada sobre un aparato de agitación (100 rpm) a 37 °C por 1 hora. Se descartó el líquido de cada pozo, y se lavó la placa tres veces con T-PBS.
3. Se añadió la dilución de anticuerpo PY99 (anticuerpo diluido 1:500 en T-PBS con BSA 5 mg/ml) a 100 pl/pozo, y se agitó por 0,5 horas sobre un agitador a 37 °C. Se descartó el líquido de cada pozo, y se lavó por tres veces la placa con T-PBS.
4. Se añadió la dilución de segundo anticuerpo anti-ratón de cabra marcado con peroxidasa de rábano picante (anticuerpo diluido 1:2000 en T-PBS con BSA 5 mg/ml) a 100 pl/pozo, y se agitó por 0,5 horas en un agitador a 37 °C. Se descartó el líquido de cada pozo, y se lavó por tres veces la placa con T-PBS.
5. Se añadieron 2 mg/ml de solución de coloración OPD (diluida con amortiguador de ácido cítrico-citrato de sodio 0,1 M que contenía H2O2 al 0,03% (pH = 5,4)), a 100 pl/pozo, y se hizo reaccionar por 1-10 minutos a 25 °C en la oscuridad.
6. Se detuvo repentinamente la reacción con 50 pl/pozo de H2SO42M, y se leyó la placa usando un lector ajustable de microplaca VERSAmax a 490 nm.
7. Análisis de resultados
Tasa de inhibición (%) = [1-(DO del compuesto - DO del pozo de control (sin ATP))/(DO del control negativo - DO del pozo de control (sin ATP))] x 100 %
Los valores IC50 fueron obtenidos mediante análisis de regresión de cuatro parámetros, usando el software suministrado con el lector de microplacas.
En la siguiente tabla se muestra el nivel de inhibición sobre actividad de receptor tirosina quinasa FGFR1 de un compuesto:
Figure imgf000026_0001
Los resultados de prueba al nivel molecular muestran que estos compuestos tienen fuertes actividades inhibitorias sobre FGFR, y la mitad de los compuestos tiene un IC50 menor que 10 nM.
2. Evaluación de actividad de un compuesto sobre receptor de tirosina quinasa FGFR en células Procedimiento experimental:
Se examinó el efecto inhibidor de un compuesto sobre la proliferación de células SNU16, mediante el Kit de Recuento Celular CCK-8 (Dojindo). Los pasos son como sigue: se inocularon células SNU16 en la fase de crecimiento logarítmico en una placa de cultivo de 96 pozos a la densidad apropiada, 90 ul por cada pozo. Después de haber cultivado durante la noche, se añadieron diferentes concentraciones de fármacos y se trataron por 72 h, mientras se ajustó el pozo de control de solvente (control negativo). Después de 72 h, se observó la influencia del compuesto sobre la proliferación de las células, mediante el kit de recuento celular CCK-8 (Dojindo). Se añadieron 10|jl de reactivo CCK-8 a cada pozo. Después de incubar por 2-4 horas en una incubadora a 37 °C se leyó la placa con lector de microplacas SpectraMax 190 a una longitud de onda de 450 nm.
Se calculó la tasa de inhibición (%) del compuesto sobre el crecimiento de células de tumor, usando la siguiente fórmula:
Tasa de inhibición (%) = (DO del pozo de control - DO del pozo de fármaco)/DO del pozo de control x 100 % Se obtuvieron los valores IC50 mediante análisis de regresión de cuatro parámetros, usando el software suministrado con el lector de microplacas.
Las tasas de inhibición para la proliferación de células SNU16 de los compuestos son como sigue:
Figure imgf000027_0001
Los resultados de la prueba de inhibición sobre la proliferación de células SNU16 muestran que estos compuestos tienen fuertes actividades inhibitorias sobre FGFR, y algunos de los compuestos tienen un IC50 menor que 10 nM.
3. Experimento de inhibición sobre FGFR2 y fosforilación de moléculas de señalización del compuesto corriente abajo
En la figura 1 se mostraron los resultados. Los resultados muestran que el compuesto es capaz de enfocarse en FGFR al nivel celular e inhibir la transducción de señal de la correspondiente ruta de señalización corriente abajo.
4. Prueba de selección in vitro sobre la inhibición de actividad de tirosina quinasa
Figure imgf000028_0001
Tabla 1 Tasa de inhibición de tirosina quinasa del compuesto %
Figure imgf000028_0002
Tabla 2. Tasa de inhibición de tirosina quinasa del compuesto %
Figure imgf000028_0003
5. Estudio experimental sobre la farmacocinética de algunos compuestos en ratas
1) Régimen de dosificación
Se dividieron aleatoriamente en dos grupos, 4 o 3 en cada grupo, siete ratas SD con peso de 200-220 g. Se administró el compuesto S10 mediante administración intragástrica o intravenosa. En la siguiente tabla se muestra el arreglo específico:
Figure imgf000028_0004
Las ratas ayunaron por 12 h antes de la prueba, y tuvieron acceso al agua a voluntad. Las ratas fueron alimentadas de manera uniforme 2 h después de la administración.
Punto del tiempo de muestra de sangre y preparación de la muestra:
administración intragástrica: 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 h después de la administración; administración intravenosa: 5 min, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 h después de la administración;
se recolectaron 0,3 ml de sangre venosa en los puntos de tiempo mostrados anteriormente a través del plexo venoso de la vena de ojo de la rata, se colocaron en un tubo de ensayo con heparina, y se sometieron a centrifugación a 11.000 rpm por 5 min, y se separó el plasma y se congeló en un refrigerador a -20°C.
2) Prueba de la muestra y análisis de datos
Se determinó S10 en plasma de ratas mediante LC/MS/MS.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos después de la administración, mediante un modelo no compartimentado de software WinNonlin 6.3 (Farsight, EEUU).
La concentración Cmax de pico y el tiempo Tmax de pico son valores medidos;
el área bajo la curva del valor AUCo-t fármaco-tiempo: calculado mediante el procedimiento trapezoidal; AUCo-~ = AUCot Ct/ke, Ct es la concentración de fármaco en la sangre en el último punto de tiempo medible;
ke es la constante de tasa de eliminación;
semivida t i /2 de eliminación = 0,693/ke;
tasa CL de compensación = D/AUCo-~;
volumen de distribución Vss de estado estable = CL * MRT;
biodisponibilidad F absoluta = (AUCintragástrica x Dintravenosa)/ (AUCintravenosa x Dintragástrica) x 1oo%.
3) Resultados de prueba
Figure imgf000029_0001
6. Efectos inhibitorios del compuesto sobre el crecimiento de tumor de cáncer NCI-H1581 de pulmón humano trasplantado de modo subcutáneo en ratones lampiños
1) Cepa de célula
En el laboratorio se preservó cepa de célula de cáncer NCI-H1581 de pulmón humano. La cepa de célula fue inoculada en la axila derecha de los ratones lampiños, y la cantidad de células inoculadas fue 5x106/ratón para formar el tumor trasplantado, que fue inoculado y usado directamente.
2) Procedimiento experimental
Se cortó en 1,5 mm3 el tejido de tumor en el período de crecimiento próspero, y se inoculó de modo subcutáneo en la axila derecha de los ratones lampiños bajo condiciones asépticas. Se midió el diámetro del tumor trasplantado en los ratones lampiños, con un calibrador vernier, y los animales fueron agrupados aleatoriamente cuando el promedio de volumen de los tumores fue de aproximadamente 150-160 mm3. Los grupos S10 (10 mg/kg, 5 mg/kg, y 2,5 mg/kg) recibieron administración oral una vez por día por dos semanas. Al grupo de control de solvente se le dio una cantidad igual de agua para inyección. Se midió el diámetro del tumor trasplantado, dos veces por semana durante la totalidad del experimento, y también se midió el peso corporal de los ratones. La fórmula de cálculo del volumen de tumor (TV) es: TV=1/2xaxb2, en la que a y b representan respectivamente la longitud y ancho del tumor. Se calculó el volumen relativo de tumor (RTV) en base a los resultados medidos, y la fórmula fue: RTV = Vt/Vo, en la que Vo es el volumen de tumor medido en la agrupación y dosificación (do), y Vt es el volumen de tumor en cada medición. El índice de evaluación de la actividad anti-tumor es la tasa relativa de proliferación de tumor T/C (%), y la fórmula es como sigue: T/C (%) = (Trtv/Crtv) x 1oo%, Trtv: RTV del grupo de tratamiento; Crtv: RTV del grupo de control negativo;
3) Resultados
En la siguiente tabla se muestran los resultados experimentales. A los grupos S1o (1o mg/kg, 5 mg/kg, y 2,5 mg/kg) se administró oralmente una vez por día por dos semanas, lo cual inhibió significativamente el crecimiento de tumores trasplantados de modo subcutáneo de cáncer NCI-H1581 de pulmón humano, en ratones lampiños. El 14° día, los porcentajes de tasa T/C de inhibición de tumor obtenidos fueron 1o,o3%, 17,18% y 4Ü,19%, respectivamente. Durante el experimento, los animales en cada grupo estaban en buena condición y no hubo ratones muertos.
Efectos terapéuticos de compuesto S1o en cáncer NCI-H1581 de pulmón humano trasplantado en ratones lampiños.
Figure imgf000030_0001
7. Efectos inhibitorios del compuesto S10 sobre el crecimiento de tumor trasplantado de modo subcutáneo SNU-16 gástrico humano en ratones lampiños
1) Cepa de célula
Se preservó en el laboratorio la cepa de célula de cáncer SNU-16 gástrico humano. En la axila derecha de ratones lampiños se inoculó la cepa de célula, y la cantidad de células inoculadas fue de 5*106/ratón para formar un tumor trasplantado, que fue pasado in vivo a ratones lampiños por 2 generaciones y luego usado.
2) Procedimiento experimental
Se cortó en 1,5 mm3 el tejido de tumor en el período de crecimiento próspero, y se inoculó de modo subcutáneo en la axila derecha de los ratones lampiños bajo condiciones asépticas. Se midió el diámetro del tumor trasplantado en los ratones lampiños, con un calibrador vernier, y los animales fueron agrupados aleatoriamente cuando el promedio de volumen de los tumores fue de aproximadamente 100 mm3. Los grupos S10 (30 mg/kg y 10 mg/kg) recibieron administración oral una vez por día por 21 días; al grupo AZD4547 (10 mg/kg) se administró oralmente una vez por día por 21 días; al grupo de control de solvente se le dio la misma cantidad de agua para inyección. Se midió el diámetro del tumor trasplantado, dos veces por semana durante la totalidad del experimento, y también se midió el peso corporal de los ratones. La fórmula de cálculo del volumen de tumor (TV) es: TV=1/2*a*b2, en la que a y b representan respectivamente la longitud y ancho del tumor. Se calculó el volumen relativo de tumor (RTV) en base a los resultados medidos, y la fórmula fue: RTV = W V 0, en la que V0 es el volumen de tumor medido en la agrupación y dosificación (d0), y Vt es el volumen de tumor en cada medición. El índice de evaluación de la actividad anti-tumor es la tasa relativa de proliferación de tumor T/C (%), y la fórmula es como sigue: T/C (%) = (Trtv/Crtv) x 100%, Trtv: RTV del grupo de tratamiento; Crtv: RTV del grupo de control negativo.
3) Resultados
En la siguiente tabla se listan los resultados experimentales. A los grupos S10 (30 mg/kg, y 10 mg/kg) se administró oralmente una vez por día por 21 días, lo cual inhibió significativamente el crecimiento de tumores de cáncer SNU-16 humano gástrico trasplantados de modo subcutáneo en ratones lampiños. El 21er día, los porcentajes obtenidos de T/C fueron 8,67% y 25,35%, respectivamente. Al grupo AZD4547 de control positivo (10 mg/kg) se administró oralmente una vez al día por 21 días, en el cual se inhibió parcialmente el crecimiento de tumores de cáncer SNU-16 gástrico humano trasplantados de modo subcutáneo en ratones lampiños. El 21er día, el porcentaje obtenido de T/C del grupo fue de 59,80%. Durante el experimento, sólo descendió el promedio de peso de ratones en el grupo S10 (30 mg/kg), pero los ratones estaban todavía en buena condición y no murió ningún ratón. El efecto inhibitorio de compuesto S10 sobre el crecimiento de tumores de cáncer SNU-16 humano gástrico trasplantados de modo subcutáneo a ratones lampiños mejoró significativamente sobre el compuesto AZD4547.
Efecto terapéutico de S10 sobre tumor de cáncer SNU-16 humano gástrico trasplantado en ratones lampiños.
^ *
) 8. Cuando se compara con E7090 (inhibidor de FGFR, fase I clínica), que también tiene un núcleo de aminopiridina mientras la cadena lateral es indol, el efecto inhibidor del compuesto S10 sobre el crecimiento de tumor de cáncer NCI-H1581 de pulmón humano trasplantado en ratones lampiños fue más obvio, y en la tabla de abajo se muestran los resultados de la comparación.
Figure imgf000032_0001
T/C es la tasa relativa de proliferación de tumor, y cuanto más pequeño es el valor, mayor es la actividad antitumoral. Cuando la dosificación del compuesto S10 fue 2,5 mg/kg, el valor T/C fue 40 %, y cuando la dosificación del compuesto E7090 fue 6,25 mg/kg, el valor T/C fue 46 %, lo cual indica que se requiere administrar el compuesto E7090 en una dosificación de 2 a 3 veces de aquella de S10, para alcanzar el mismo efecto de inhibición anti-tumor. Comparando con otros resultados, también se mostró que el efecto inhibidor del compuesto S10 sobre el crecimiento de tumor de cáncer NCI-H1581 humano de pulmón trasplantado en ratones lampiños, fue significativamente mayor que el del compuesto E7090.
9. Comparado con E7090, el efecto inhibidor de compuesto S10 sobre el crecimiento de tumor de cáncer SNU-16 humano gástrico trasplantado en ratones lampiños fue más significativo, y en la siguiente tabla se muestran los resultados de la comparación.
Figure imgf000032_0002
Cuando la dosificación de compuesto S10 fue de 30 mg/kg, el valor de tasa relativa T/C de proliferación del tumor fue de 9%, mientras el valor de tasa relativa T/C de proliferación del tumor fue 18% cuando la dosificación del compuesto E7090 fue de 50 mg/kg. Los resultados de la comparación demostraron que en el modelo de xenoinjerto de cáncer SNU-16 humano gástrico en ratones lampiños, la dosificación de compuesto S10 fue significativamente menor que la de E7090 para lograr la misma actividad antitumoral in vivo.
Así, los compuestos recientemente diseñados tienen excelente actividad inhibidora de enzima contra FGFR y significativa actividad inhibidora contra la proliferación de células dependiente de FGFR, que es capaz de focalizarse en FGFR al nivel celular e inhibir la transducción de señal de la correspondiente ruta de señalización corriente abajo. El compuesto S10 representativo también tiene buenas propiedades farmacocinéticas, y es altamente sensible al cáncer gástrico y cáncer de pulmón dependientes de FGFR, el cual exhibe unos efectos inhibidores significativamente mayores sobre el crecimiento de xenoinjertos de cáncer NCI-H1581 de pulmón humano en ratones lampiños y el crecimiento de xenoinjertos de cáncer s NU-16 gástrico humano en ratones lampiños, comparado con el compuesto E7090. Por ello, tales compuestos tienen buenas perspectivas para la investigación y desarrollo de novedosos inhibidores de FGFR.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables el mismo:
Figure imgf000034_0001
en la que:
X es seleccionado del grupo que consiste en CH y N;
anillo A puede ser seleccionado del grupo consistente en un arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5-12 miembros, sustituido o no sustituido, en el que "sustituido" indica que uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, está(n) sustituido(s) por un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en un alquilo C1-C8 , alcoxi C1-C8, alquil C1-C8 amino, halógeno, alquilo C1-C8 halogenado;
R1 es seleccionado de -CONHR3 o -COOR3 ;
R2 es seleccionado del grupo que consiste en un alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C8 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico de 4-10 miembros sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alquil C1-C8 amino sustituido o no sustituido, -NHCOR3; en el que el sustituyente está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C1-C8 , hidroxi, hidroxialquilo C1-C8 , -COOR3 , cicloalquilo C3-C10 sustituido con amino, grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que es no sustituido o sustituido por uno más átomos de halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C8;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de la fórmula I, R2 es seleccionado del grupo que consiste en un alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C4 sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico con 5-6 miembros sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, grupo alquil C1-C4 amino sustituido o no sustituido, -NHCOR3; en los que el grupo está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en un alquilo C1-C8, hidroxi, hidroxi alquilo C1-C8, -COOR3 , cicloalquilo C3-C10 sustituido con amino, heterocicloalquilo de 4-10 miembros que es no sustituido o está sustituido por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C8.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de la fórmula I, el anillo A es seleccionado de un arilo de 6-10 miembros, sustituido o no sustituido o heteroarilo 5-6 sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de la fórmula I, el anillo A es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo consistente en un anillo de benceno, anillo de naftaleno, anillo de piridina, anillo de pirazina, anillo de tiofeno, anillo de furano, anillo de imidazol, anillo de pirrol, anillo de oxazol, anillo de tiazol, anillo de pirazol, anillo de indol, anillo de pirimidina, anillo de benzofurano, anillo de benzotiazol, anillo de bencimidazol, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C4.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de la fórmula I, el anillo A es seleccionado del grupo que consiste en un anillo de benceno sustituido o no sustituido, anillo de tiazol sustituido o no sustituido, anillo de oxazol sustituido o no sustituido, anillo de pirimidina sustituido o no sustituido.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de la fórmula I, R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto seleccionado el siguiente grupo:
Figure imgf000035_0001
(Continuación)
Figure imgf000036_0001
(Continuación)
Figure imgf000037_0002
9. El procedimiento de preparación para el compuesto de la reivindicación 1, que comprende el siguiente paso
Figure imgf000037_0001
En un solvente inerte, reacción del compuesto de la fórmula A con compuesto de la fórmula B para obtener el compuesto de la fórmula;
en la que Q es un grupo saliente; el anillo A, X, R1 y R2 son como se definió en la reivindicación 1.
10. Una composición farmacéutica, que comprende: cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, hidrato o solvato de ellos farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de la reivindicación 1, o a sal, hidrato o solvato de ellos farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención y/o tratamiento del cáncer.
12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma, cáncer de hígado, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, carcinoma de célula renal, glioblastoma y cáncer testicular.
13. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer, en la que la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o a sal, hidrato o solvato de ellos farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo.
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