DE60303872T2 - Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin Download PDFInfo
- Publication number
- DE60303872T2 DE60303872T2 DE60303872T DE60303872T DE60303872T2 DE 60303872 T2 DE60303872 T2 DE 60303872T2 DE 60303872 T DE60303872 T DE 60303872T DE 60303872 T DE60303872 T DE 60303872T DE 60303872 T2 DE60303872 T2 DE 60303872T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- desmopressin
- dosage form
- solid dosage
- granules
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 title claims description 26
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 21
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 11
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2r)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,1 Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 MLSVJHOYXJGGTR-IFHOVBQLSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100108820 Drosophila ananassae Amy35 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940028441 minirin Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
- Hintergrund
- Desmopressin, das auch als dDAVP bekannt ist, ist ein Nonapeptid und der therapeutisch wirksame Bestandteil (als Acetatsalz) im pharmazeutischen Erzeugnis Minirin®, das unter anderem als Nasenspray und Tablettenformulierung vermarktet wird. Desmopressin wird primär in der Behandlung von primärer Enuresis nocturna, d.h. Bettnässen, bei Kindern verwendet, aber es ist auch zur Behandlung von Nykturie und Diabetes insipidus zugelassen. Die erste Markteinführung der Tablettenformulierung erfolgte in Schweden 1987. Die Zusammensetzung der vermarkteten Tablettenform von Desmopressin ist bis heute die gleiche geblieben.
- Die Tablettenform von Desmopressin wurde zuerst wie in
US 5,047,398 dargestellt offenbart. Die anschließend erteilten Genehmigungen für das Inverkehrbringen beziehen sich auf eine Tablette, in der u.a. die Mannit-, Talkum- und Cellulosekomponenten, die exemplarisch inUS 5,047,398 angegeben sind, gegen Kartoffelstärke ausgetauscht sind. Zusätzlich zu Desmopressinacetat und Kartoffelstärke sind die derzeitigen Tablettenkomponenten Lactose, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Magnesiumstearat, die zusammen eine homogene Tablette bilden, die aus einem Granulat verpreßt wird. Diese Zusammensetzung wird u.a. in der Veröffentlichung WO 03/94886 A1 offenbart (siehe Seite 28). - Da Desmopressin ein Nonapeptid ist, das eine Disulfidbindung enthält, muß seine Stabilität immer berücksichtigt werden. Repräsentative Veröffentlichungen, die das Problem der Stabilität von Desmopressin in pharmazeutischen Formulierungen betreffen, sind
EP 1255557 A1 ,EP 752877 A1 EP 710122 A1 - Desmopressin-haltiges Granulat wurde bis heute in einem Naßgranulierungsprozeß hergestellt, der eine Folge von mehreren Sieb- und Mischschritten involviert, die bei Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit durchgeführt werden, gefolgt von Trocknen (vgl. vorliegendes Beispiel 1). Eine der Aufgaben dieses Verfahrens ist es, Scherkräfte, denen Desmopressin unterworfen sein kann, auf einer minimalen Ebene zu halten. Die Hauptnachteile des Verfahrens sind, daß es relativ zeitaufwendig und arbeitsaufwendig ist.
- Die Veröffentlichung WO 97/15297 A1 (Beispiele 6 und 10) offenbart ein Naßgranulierungsverfahren zur Herstellung eines bukkalen Übertragungssystems für Desmopressin.
- Da eine Mischung aus Wasser und Ethanol als Granulierungsflüssigkeit in der Granulatherstellung des Standes der Technik verwendet wird, enthält die resultierende Tablette unvermeidlich Lösungsmittelrückstände, typischerweise 5-6 % Wasser und 0,1 % Ethanol (Gew.%). Die vollständige Entfernung von Lösungsmittelresten durch Trocknen ist unpraktisch, da die Bedingungen für das vollständige Trocknen von festen Arzneiformen dazu neigen, entweder zu kostspielig im industriellen Maßstab oder potentiell thermisch schädigend für das Desmopressin zu sein. Der primäre Zweck für das hinzugegebene Ethanol ist die Verkürzung der Trocknungszeit (über ein Azeotrop).
- US 2003/0091637 A1 offenbart die Verwendung eines spezifischen Copolymers als Überzugsmittel für einen pharmazeutischen Kern. Der pharmazeutische Wirkstoff kann zum Beispiel ein Peptidhormon sein. Das Überziehen kann unter Verwendung einer Fließbettvorrichtung durchgeführt werden.
- WO 03/094886 offenbart die Herstellung von Tabletten, die Desmopressin enthalten, unter Verwendung eines herkömmlichen Naßgranulierungsprozesses.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die zuvor genannten Nachteile auszuräumen.
- Offenbarung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, umfassend das Granulieren von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und wenigstens einem Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder einer Mischung daraus in einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung, worin das resultierende Desmopressinhaltige Granulat geeignet zur Verpressung zu einer pharmazeutisch akzeptablen Tablette ist. Insbesondere umfaßt das Verfahren das Bereit stellen von Bedingungen, um Misch- und Scherwirkung bereitzustellen. Die Granulierung umfaßt typischerweise das Einstellen von Fluidisierungsluftstrom und Verarbeitungstemperatur und -zeit.
- Standardliteratur (siehe "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Bd. 1, Seiten 297-298, Hrsg. H.A. Lieberman, L. Lachman und J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, 1989) lehrt, daß die in der Fließbettgranulierung involvierten Bedingungen schädlich für z.B. Enzyme sein können. Insbesondere erzeugen die wärme und Feuchtigkeit in Kombination mit der kreisenden Luft und den Teilchen in einem Fließbettgranulierungsverfahren signifikante Scher- und Abriebkräfte mit dem Zweck der Bereitstellung eines Granulats mit Fließeigenschaften, die ideal für die Tablettenverpressung im industriellen Maßstab und in industrieller Geschwindigkeit sind. Solche Fließeigenschaften beruhen auf der resultierenden glatten Oberflächenstruktur des Granulats, das den Scher- und Abriebkräften unterworfen wird.
- Es ist eine überraschende Beobachtung, daß ein Molekül, das so empfindlich wie Desmopressin ist, den Verarbeitungsbedingungen der Fließbettgranulierung standhalten kann. Die bedeutendsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die kurze Verarbeitungszeit im Vergleich zur herkömmlichen Naßgranulierung und die ausgezeichneten Fließeigenschaften zur Verpressung des resultierenden Granulats.
- Fließbettgranulierung als solche ist eine herkömmliche Technologie, und sie wird umfassend in zahlreicher Standardliteratur offenbart, wie zum Beispiel "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Bd. 3, Seiten 27-29, Hrsg. H.A. Lieberman, L. Lachman und J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., New York und Basel, 1990 und "Pharmaceutics – The science of dosage form design", Seiten 625-627; Hrsg. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne und New York 1988. Die geeignete Auswahl der allgemeinen Ausrüstungseinstellung und der Verarbeitungsbedingungen gehört deshalb zur Fähigkeit eines Fachmanns für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen. Beispiele für gewerbliche Lieferanten von Vorrichtungen, die für die Fließbettgranulierung angepaßt sind, sind Aeromatic-Fielder AG, CH (Strea-Reihe) und Glatt GmbH, DE.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird das Desmopressin-haltige Granulat durch ein Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfaßt:
- i) Bereitstellen eines Pulvers, das wenigstens einen/ein Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder eine Mischung daraus umfaßt oder daraus besteht;
- ii) Bereitstellen einer Granulierungsflüssigkeit, die ein Lösungsmittel und Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls ein Bindemittel enthält; und
- iii) Inkontaktbringen der Granulierungsflüssigkeit, bevorzugt durch Sprühen, mit dem Pulver innerhalb der Vorrichtung, worin der Fluidisierungsluftstrom und die Verarbeitungstemperatur und -zeit gleichzeitig, und ggf. auch nach der Beendigung des Inkontaktbringens, eingestellt werden, um die Misch- und Scherwirkung bereitzustellen.
- Die Verarbeitungsbedingungen für die Fließbettgranulierung liefern ebenfalls gewöhnlich eine Trocknung, während die Fluidisierung abläuft, d.h. auch während des Schrittes iii). Fortgesetzte Verarbeitungsbedingungen nach dem Inkontaktbringen liefern somit ein weiteres Trocknen zusätzlich zur Misch- und Scherwirkung. Zum Beispiel wird der Sprühvorgang in der Fließbettgranulierung typischerweise mit einer konstanten Sprührate über einen Zeitraum von 10 bis 60 Minuten durchgeführt. Gegebenenfalls schließen sich dem Sprühen fortgesetzte Verarbeitungsbedingungen für 10 bis 240 Minuten an, falls eine weitere Trocknungs-, Misch- und/oder Scherwirkung gewünscht ist.
- Das Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser, das ein besonders vorteilhafter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. Es ist bemerkenswert, daß die Verwendung von Wasser als einziges Lösungsmittel dennoch die Trocknungszeit kurz hält, während Exposionsrisiken und Kontakt mit organischem Lösungsmittel reduziert werden und während ein Granulat der erforderlichen Qualität bereitgestellt wird. Zusätzlich wird der Granulierungsprozeß durch das Entfernen einer Komponente vereinfacht.
- Der Fluidisierungsluftstrom bezeichnet einen Luftstrom, der ausreichend ist, um eine Fluidisierung des Pulvers und des resultierenden Granulats innerhalb der Fließbett-Granulierungsvorrichtung zu erreichen. Der erforderliche Luftstrom hängt von mehreren Parametern ab, die Teilchengröße und Dicht einschließen. Als nicht-einschränkendes Beispiel kann der Luftstrom im Bereich von 10 bis 2500 m3/h sein, bevorzugt von 20 bis 1500 m3/h. Unterschiedliche Betriebsgrößen werden inhärent etwas abweichende Fluidisierungsluftströme erfordern. Die Auswahl eines optimalen Stroms für die fragliche Betriebsgröße ist kein unpraktischer Aufwand für einen Fachmann, da die als solche in der Durchführung der vorliegenden Erfindung erforderliche Maschinenausrüstung kommerziell erhältlich und somit von herkömmlicher Natur ist.
- Die Verarbeitungstemperatur ist typischerweise im Bereich von 25 bis 80°C, bevorzugt von 30 bis 60°C. Temperaturbereiche von 35 bis 55°C und von 40 bis 50°C sind auch denkbar.
- Es ist bevorzugt, daß die Verarbeitungszeit im Bereich von 10 bis 240 Minuten ist. Aus praktischen Gründen wird der Prozeß typischerweise als vollständig betrachtet, wenn das gebildete Granulat, das auch während des Verfahrens getrocknet wird, einen Wassergehalt erreicht, der im wesentlichen gleich demjenigen des Pulvers ist, das Exzipient, Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
- In vielen Fällen können die Begriffe Exzipient, Verdünnungsmittel und Träger austauschbar verwendet werden, und sie können sogar ein und dieselbe Substanz oder eine Mischung aus solchen ähnlichen Substanzen bezeichnen. Die geeignete Verwendung und das Verständnis dieser Begriffe sind einem Fachmall allgemein bekannt.
- Im vorliegenden Verfahren ist es bevorzugt, daß der Exzipient, der Träger oder das Verdünnungsmittel aus Cellulose, Stärke und Lactose ausgewählt wird. Wie hier verwendet schließt der Begriff Cellulose allein oder im Gemisch unverdünnte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose sowie andere Varianten davon ein, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden können. Wie hier verwendet schließt der Begriff Stärke allein oder im Gemisch Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke, Reisstärke und gescherte und/oder Säure-hydrolysierte Varianten der zuvor genannten Stärken sowie andere Varianten von Stärke ein, die typisch in pharmazeutischen Formulierungen sind. Der verwendete Lactosetyp ist bevorzugt Lactose-α-monohydrat.
- Wie oben angegeben, kann die vorliegende feste Arzneiform gegebenenfalls wenigstens ein weiteres Additiv umfassen, das typischerweise aus einem Tablettensprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Aromatisierungsmittel, Konservierungsmittel, Farbstoff und jeder geeigneten Mischung daraus ausgewählt wird. Beispiele für Additive, die in der Durchführung der vorliegenden Erfindung erwogen werden können, werden im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Hrsg. A.H. Kibbe, 3. Auflage, American Pharmaceutical Association, USA und Pharmaceutical Press UK, 2000, gefunden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird das Desmopressin-haltige Granulat zu einer Tablette verpreßt, vorzugsweise in einem Verfahren, in dem ein Schmiermittel zum Granulat vor seiner Verpressung hinzugegeben wird.
- Das Schmiermittel wird typischerweise aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Stearinsäure, Salzen oder Estern von Stearinsäure, hydrierten pflanzlichen Ölen, Magnesiumoxid, Polyethylenglykol, Natriumlaurylsulfat und Talkum und Mischungen daraus besteht. Bevorzugt wird das Schmiermittel aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Glycerylpalmitostearat und Natriumstearylfumarat und Mischungen daraus ausgewählt. Magnesiumstearat ist am meisten bevorzugt. Der Gehalt an Schmiermittel ist typischerweise 0,05 bis 1,0, bevorzugt 0,25 bis 0,50 Gew.% für jede Einheit der festen Arzneiform.
- Die Durchführung des vorliegenden Verfahrens schließt vorzugsweise ein Bindemittel ein, z.B. PVP. Typischerweise wird eine Menge des Bindemittels von 1 bis 6 Gew.% für jede Einheit der festen Arzneiform eingesetzt.
- In der am meisten bevorzugten Ausführungsform fehlt der festen Arzneiform ein magensaftresistenter (enterischer) Überzug. Durch Vermeidung eines magensaftresistenten Überzugs wird die Herstellung der erfindungsgemäßen festen Arzneiform weiter vereinfacht.
- Der festen Arzneiform, wie sie schließlich hergestellt wird, fehlt vorzugsweise ein Mittel, das Pufferkapazität bei einem pH von 2 bis 6 ausübt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren liefert am meisten bevorzugt eine Menge von Desmopressinacetat von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Arzneiform.
- Die feste Arzneiform ist bevorzugt aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Tabletten, Granulatpulver, Lutschtabletten, Kachets (Steckkapseln) und Oblatenscheiben besteht. Das Tablette ist am meisten bevorzugt.
- Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung in fester Arzneiform ist typischerweise eine peroral verfügbare Tablette. Eine Tablette kann durch Verpressen eines Granulats durch auf diesem Gebiet allgemein etablierte Verfahren hergestellt werden. Beispiele für geeignete Tablettenverpressungsausrüstung sind Rundläuferpressen, die von Elizabeth-Hata International, USA und Courtoy NV, BE geliefert werden. Für eine umfassende Übersicht über die pharmazeutische Tablettenherstellung siehe "Tabletting" (von N.A. Armstrong) in der zuvor genannten Veröffentlichung "Pharmaceutics – The science of dosage form design", Seiten 647-668.
- Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung in größerem Detail veranschaulicht.
- Experimenteller Abschnitt
- Vergleichsbeispiel 1 (Stand der Technik): Herstellung einer Tablette die Desmopressinacetat enthält, über Naßgranulierung
- Lactose (900 g, Pharmatose 150M, geliefert von DMV, NL) und Kartoffelstärke (550 g, Amy1SolVät; geliefert von Lyckeby Stärkelse AB, SE) werden in einem Planetenmischer für 15 Minuten bei Raumtemperatur vermischt und durch ein 1 mm-Sieb gesiebt. Eine Granulierungsflüssigkeit, die aus Wasser (75 ml) und PVP (13,8 g, Kollidon® 25; geliefert von BASF GmbH, DE) besteht, wird hergestellt, zu der Desmopressinacetat (0,75 g; geliefert von PolyPeptide Laboratories AB, SE) und Ethanol (225 g) hinzugegeben werden. Die Granulierungsflüssigkeit wird dann allmählich zur Lactose/Stärke-Mischung unter Mischen für 20 Minuten hinzugegeben, gefolgt von weiterem Mischen für 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Sieben (1,4 mm), Trocknen für ca. 20 Stunden bei 40°C und weiterem Sieben (1,4 mm) wird das erhaltene Granulat mit Magnesiumstearat (11,3 g, 1,0 mm gesiebt; geliefert von Peter Greven NV, NL) vermischt und anschließend zu 7500 Tabletten unter Verwendung einer Einstempel-Tablettenpresse (Fette Exacta 1) verpreßt. Eine typische hergestellte Tablette für die kommerzielle Verwendung enthält 0,1 mg Desmopressinacetat und ist weiß, konvex und oval (6,8 × 9,6 mm) mit einer Dicke von 3-4 mm und einem Zielgewicht von 192 mg. Sie hat eine glatte Oberfläche ohne Kratzer oder abgeplatzte Kanten und zeigt keine Tendenzen zur Laminierung (sogenanntes "Capping").
- Beispiel 2: Herstellung einer Tablette, die Desmopressinacetat enthält, über Fließbettgranulierung
- Lactose (476,6 g, Granulac 140; geliefert von Meggle AG, DE) und Kartoffelstärke (294,6 g, M14; geliefert von KMC, DK) werden einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung (Strea 1; geliefert von Aeromatic Fielder AG, DE) zugeführt und für 2 Minuten in einem nach oben gerichteten Fluidisierungsluftstrom von 25 m3/h bei einer eingestellten Temperatur von 45°C vermischt. Eine Granulierungsflüssigkeit wird durch Auflösen von PVP (24 g, Povidon; geliefert von BASF, DE) und Desmopressinacetat (0,80 g; geliefert von PolyPeptide Laboratories AB, SE) in Wasser (80 g) hergestellt. Die Granulierungsflüssigkeit wird dann nach unten mit einer konstanten Rate während 15 Minuten auf die Lactose/Stärke-Mischung gesprüht, während letztere gleichzeitig einem nach oben gerichteten Fluidisierungsluftstrom von 25 m3/h bei einer Temperatur von 45°C unterworfen wird. Nachdem die gesamte Granulierungsflüssigkeit hinzugegeben ist, werden der gleiche Luftstrom und die Temperatur für weitere 20 Minuten beibehalten. Das erhaltene trockene Granulat wird dann gesiebt (1,0 mm) und mit gepulvertem Magnesiumstearat (4 g, 1,0 mm gesiebt; geliefert von Peter Greven NV, NL) für 2 Minuten in einem herkömmlichen Mischer (AR400E; geliefert von EWREKA GmbH, DE) vermischt und anschließend zu 4000 Tabletten in einer Tablettenpresse mit Rundläuferstempel (ϕ 8 mm) (Korsch XL 100; geliefert von Korsch, DE) mit einem Zielgewicht von 200 mg verpreßt. Tabletten mit einer Härte von 5 kp (1 kp = 9,81 N), die jeweils 0,2 mg Desmopressinacetat enthalten, wurden in dieser Weise hergestellt. Die Tabletten hatten eine glatte Oberfläche ohne Kratzer oder abgeplatzten Kanten, und kein "Capping" wurde beobachtet.
Claims (15)
- Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneiform von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, umfassend das Granulieren von Desmopressin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und wenigstens einem Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder einer Mischung daraus in einer Fließbett-Granulierungsvorrichtung, worin das resultierende Desmopressin-haltige Granulat geeignet zur Verpressung zu einer pharmazeutisch akzeptablen Tablette ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, worin eine Granulierungsflüssigkeit, die Wasser als einziges Lösungsmittel enthält, verwendet wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Herstellung des Granulats das Einstellen von Fluidisierungsluftstrom und Verarbeitungstemperatur und -zeit umfaßt.
- Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Desmopressin-haltige Granulat durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfaßt: i) Bereitstellen eines Pulvers, das wenigstens einen/ein Exzipienten, Träger oder Verdünnungsmittel oder eine Mischung daraus umfaßt; ii) Bereitstellen einer Granulierungsflüssigkeit, die ein Lösungsmittel und Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gegebenenfalls ein Bindemittel enthält; und iii) Inkontaktbringen der Granulierungsflüssigkeit mit dem Pulver innerhalb der Vorrichtung, worin der Fluidisierungsluftstrom und die Verarbeitungstemperatur und -zeit gleichzeitig eingestellt werden, um eine Misch- und Scherwirkung bereitzustellen.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Wasser ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin der Fluidisierungsluftstrom im Bereich von 10 bis 2.500 m3/h ist, bevorzugt von 20 bis 1.500 m3/h.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Verarbeitungstemperatur im Bereich von 25 bis 80°C ist, bevorzugt von 30 bis 60°C.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, worin die Verarbeitungszeit im Bereich von 10 bis 240 Minuten ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 4 bis 8, worin der Exzipient, Träger oder das Verdünnungsmittel aus Cellulose, Stärke und Lactose ausgewählt ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Desmopressin-haltige Granulat zu einer Tablette verpreßt wird, bevorzugt in einem Verfahren, in dem ein Schmiermittel zum Granulat vor dessen Verpressung gegeben wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 11, worin ein Bindemittel, bevorzugt PVP, zugegen ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin der festen Arzneiform ein magensaftresistenter Überzug fehlt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der festen Arzneiform ein Mittel fehlt, das eine Pufferkapazität bei einem pH von 2 bis 6 ausübt.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die feste Arzneiform Desmopressinacetat in einer Menge von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Arzneiform enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03029897A EP1550439B1 (de) | 2003-12-29 | 2003-12-29 | Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60303872D1 DE60303872D1 (de) | 2006-05-04 |
DE60303872T2 true DE60303872T2 (de) | 2006-10-19 |
Family
ID=34560171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60303872T Expired - Lifetime DE60303872T2 (de) | 2003-12-29 | 2003-12-29 | Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1550439B1 (de) |
AR (1) | AR047155A1 (de) |
AT (1) | ATE319430T1 (de) |
DE (1) | DE60303872T2 (de) |
DK (1) | DK1550439T3 (de) |
ES (1) | ES2254858T3 (de) |
HK (1) | HK1079696A1 (de) |
IL (3) | IL202881A0 (de) |
NO (1) | NO20045657L (de) |
PT (1) | PT1550439E (de) |
SI (1) | SI1550439T1 (de) |
TW (1) | TWI282284B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
CA2584456C (en) * | 2006-03-02 | 2008-07-22 | Ferring International Center S.A. | Composition comprising desmopressin |
ES2596435T3 (es) | 2008-05-21 | 2017-01-09 | Ferring B.V. | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia |
US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995018602A1 (en) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | ORAL DOSAGE FORM OF DESMOPRESSIN (dDAVP) |
JP2005506991A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-03-10 | レーム ゲゼルシャフト ミツト ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト | 作用物質としてペプチド又はタンパク質を含有する医薬形を製造するためのコポリマーの使用 |
BR0309819A (pt) * | 2002-05-07 | 2005-03-01 | Ferring Bv | Formulações farmacêuticas |
-
2003
- 2003-12-29 DE DE60303872T patent/DE60303872T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-29 EP EP03029897A patent/EP1550439B1/de not_active Revoked
- 2003-12-29 DK DK03029897T patent/DK1550439T3/da active
- 2003-12-29 ES ES03029897T patent/ES2254858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-29 AT AT03029897T patent/ATE319430T1/de active
- 2003-12-29 SI SI200330252T patent/SI1550439T1/sl unknown
- 2003-12-29 PT PT03029897T patent/PT1550439E/pt unknown
-
2004
- 2004-12-15 IL IL202881A patent/IL202881A0/en unknown
- 2004-12-15 IL IL16578004A patent/IL165780A0/xx unknown
- 2004-12-15 IL IL189107A patent/IL189107A0/en unknown
- 2004-12-17 AR ARP040104760A patent/AR047155A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-27 TW TW093140752A patent/TWI282284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-12-27 NO NO20045657A patent/NO20045657L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-23 HK HK05111933A patent/HK1079696A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR047155A1 (es) | 2006-01-11 |
PT1550439E (pt) | 2006-06-30 |
DE60303872D1 (de) | 2006-05-04 |
EP1550439A1 (de) | 2005-07-06 |
IL165780A0 (en) | 2006-01-15 |
HK1079696A1 (en) | 2006-04-13 |
NO20045657L (no) | 2005-06-30 |
SI1550439T1 (sl) | 2006-08-31 |
DK1550439T3 (da) | 2006-04-03 |
ES2254858T3 (es) | 2006-06-16 |
ATE319430T1 (de) | 2006-03-15 |
IL202881A0 (en) | 2011-07-31 |
TW200528141A (en) | 2005-09-01 |
IL189107A0 (en) | 2008-06-05 |
NO20045657D0 (no) | 2004-12-27 |
TWI282284B (en) | 2007-06-11 |
EP1550439B1 (de) | 2006-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69434479T2 (de) | Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
DE60121857T2 (de) | Arzneimittelzusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
DE69432121T2 (de) | Bupropion enthaltendes stabilisiertes arzneimittel | |
DE68908297T2 (de) | Formgepresste Zusammensetzungen. | |
DE20220415U1 (de) | Tamsulosin-Tabletten | |
EP0173210A2 (de) | Pellet-Zubereitung | |
ZA200605262B (en) | Method for preparing solid dosage form of desmopressin | |
WO2006103011A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung von n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid | |
EP2323632A1 (de) | Quetiapin enthaltende retardtablette | |
KR100369874B1 (ko) | 제산제조성물및약제조성물 | |
CH705273B1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon. | |
DE60301351T2 (de) | Pharmazeutische Desmopressin-Zubereitung als feste Darreichungsform und Methode zu ihrer Herstellung | |
DE202006004746U1 (de) | Desmopressin umfassende Zusammensetzung | |
EP1250132A1 (de) | Ibuprofen-wirkstoffzubereitung | |
DE60303872T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform von Desmopressin | |
WO1994022434A1 (de) | RETARDMIKROTABLETTE VON β-PHENYLPROPIOPHENONDERIVATEN | |
DE602004010302T2 (de) | Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von desmopressin | |
DE602005004164T2 (de) | Formulierung mit kontrollierter freisetzung enthaltend tamsulosin hydrochlorid | |
DE60300414T2 (de) | Feste Dosierungsform mit Desmopressin | |
DE10044299A1 (de) | Multipartikuläre Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US20140121284A1 (en) | Stable Pharmaceutical Composition | |
DE3909689A1 (de) | Verfahren zur herstellung von retard-arzneimittelformen und nach diesem verfahren hergestellte retard-arzneimittel | |
EP1853218A2 (de) | Trofosfamid-haltige filmtabletten und verfahren zu deren herstellung | |
WO1998003158A2 (de) | Ephedringranulat mit hohem wirkstoffgehalt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent |