BG62511B1 - Приложение на епинастин за лечение на болки - Google Patents

Приложение на епинастин за лечение на болки Download PDF

Info

Publication number
BG62511B1
BG62511B1 BG102408A BG10240898A BG62511B1 BG 62511 B1 BG62511 B1 BG 62511B1 BG 102408 A BG102408 A BG 102408A BG 10240898 A BG10240898 A BG 10240898A BG 62511 B1 BG62511 B1 BG 62511B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
epinastine
pain
treatment
enantiomers
racemate
Prior art date
Application number
BG102408A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102408A (bg
Inventor
Birgit Jung
Christopher J. Meade
Michel Pairet
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of BG102408A publication Critical patent/BG102408A/bg
Publication of BG62511B1 publication Critical patent/BG62511B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до ново приложение на епинастин за лечение и профилактика на болки, по-специално на хронични болки, респ. болки, вследствие на възпаления, по-специално на мигрена.
Предшестващо ниво на техниката
Епинастин (З-амино-9,1 ЗЬ-дихидро-1Ндибензо[с,1] имидазо- [ 1,5-а] азепин хидрохлорид) е описан от Риеепег е! ак, (ΑτζηείπιϊΐίεΙΓοг5сЬип£, 38 (1988) 1446-1453). Това активно вещество може да се използва под формата на рацемат или под формата на чистите енантиомери, или като смес от двата енантиомера в различни съотношения. За терапевтични цели епинастин се използва като хидрохлорид. Изобретението обаче не се ограничава до хидрохлорида, а се отнася до всяка киселиноприсъединителна сол с фармакологично приемлива киселина, както и до приложението на самата свободна база.
От литературата е известно приложението на епинастин и на неговите киселиноприсъединителни соли за лечение на астма. Европейският патент ЕР-В-0 035 749 разкрива, че това активно вещество е подходящо също за терапия на алергични заболявания като алергичен ринит,алергичен конюнктивит и алергичен бронхит.
Главоболието е често срещащ се симптом. В повечето случаи главоболието е краткотрайно и може да се контролира добре със слаби аналгетици като аспирин, парацетамол или ибупрофен. Това главоболие се възприема като досадно, но не води до съществени увреждания. Противно на това хронично протичащото главоболие като мигрена може да доведе до такива силни увреждания, че да се потърси лекарска помощ. Тази тежка форма на главоболие често пъти се лекува неуместно със слаб аналгетик.
От друга страна, няма общоприета квалификационна система за главоболията. Хронично повтарящи се главоболия в смисъла на изобретението се отнасят предимно до мигрена и синдром на Βίη£-ΗοΠοη. Мигрената сама по себе си включва различни подвидове П.О1езеп ιιηύ К.В.ПрЮп, Меиго1о£у, 44 (1944) стр. 6-10, относно класификация). Въпреки че мигрената и вазомоторните главоболия представляват две различни форми, някои учени ги разглеждат като клиничен континиум - с мигрената на единия край на спектъра, а вазомоторното главоболие - на другия край (К.Б. Китаг ипд Т.. Соопеу: “НеабасЬез” ίη “Меб1са1 СПшсз οί ΝοΛίι Атепса”, книжка 79, + 2 (1995), стр. 261 до 286). Затова се предполага, че много пациенти с вазомоторно главоболие се повлияват и от лечение на мигрена. Различни други заболявания, свързани с хронични болки, като невралгии, мускулни болки и болки вследствие на възпаление (като например след слънчево изгаряне или при артроза, също и вследствие на спортни травми) имат общи механизми с хронично повтарящата се болка (Огау, А., Б1гЬап Б.апс! Оюкепзоп, А., ТгепВз ϊη РНагтасо1о£1са1 Зшепсез 1994, 14, 190-197).
Известното лечение на мигрената включва приложението на ергоалкалоиди (например ерготамин) и суматриптан. Въпреки че много пациенти използват тези медикаменти, далеч не всички пациенти се повлияват от тях. Освен това възникват многобройни странични явления като гадене и виене на свят. Лекарствени средства за профилактика на мигрената включват метисергит, пизотифен, бетаблокери (например пропанолол), блокери на калциевите канали (например флунаризин). Хроничното прилагане на тези лекарствени средства е свързано със странични явления, които понижават качеството на живот на пациентите, при това тези лекарствени средства обикновено могат да намалят само честотата на мигренните кризи, без да могат да ги предотвратят изцяло (Н.С. Шепег, Ειπ-.Νεω-οΙ., 34 (2), (1994), 18.25).
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е създадено активно вещество за лечение на мигрена, което е не само ефективно, но и няма странични ефекти. Съгласно изобретението е създадено и лекарствено средство с висока степен на сигурност за определени групи пациенти - деца и пациен-ти с ограничени функции на черния дроб и бъбреците или пациенти със сърдечно-съдови заболявания.
Установено е, че активното вещество епи2 настин изпълнява по превъзходен начин тези условия. Това се потвърждава чрез следните опитни резултати.
В опитни животни може да се предизвика реакция на възпаление в твърдата мозъчна обвивка чрез електрическа стимумация на тригеминалния ганглий, което възпаление се обуславя от отделянето на невропептиди като субстанция Р от сензорните нервни окончания. Плаз-мената екстравазация може да се измери с помощта на маркера Еуапз В1аи. Този животински модел се използва обикновено за откриване на вещества, които са подходящи за лечението на мигрена. Епинастинът се оказа и изключително добра активност при този модел.
Един широко използван животински модел за болки вследствие на възпалителни процеси е описан за първи път от КапОаИ и δείΐΐΐο (Б.О.КапОа! υηά и.БеНПо, АгсЬ. 1п1.РЬагтасобуп,111, (1957), 409-419). Реакция на възпалението в лапата на плъх се предизвиква чрез интраплантарно инжектиране на клетки от хлебна мая, след това измерва предизвиканата от възпалението хипералгезия. Епинастин показа и при този модел неочаквано добра ак-тивност.
От нивото на техниката епинастин е известен като антихистаминово средство. Взаимодействието между лиганд (например активно вещество) и рецептор може да се охарактеризира количеството чрез афинитетна константа (К,). Колкото е по-ниска стойността на афинитетната константа, толкова по-здрава е връзката между активното вещество и рецептора. Особено внимание заслужават тези връзки, които показват К-стойност, която е пониска или е от порядъка на очакваната концентрация на активното вещество в желаната тъкан (съответно плазма). 5НТ?-рецепторът е един специален тип от 5-хидрокситриптамин свързващите рецептори (за класификация виж “Тгепбз ίη РЬагтасою£1са1 8с1епсе5 1994 КесерЮг & Ιοη СЬаппе! Мотепс1аШге 8ирр1етеШ”). Установено е добро свързване на епинастин към 5НТ7-рецептора. Κ.-стойностите за епинастин и две сравнителни антихистаминови средства за показани в таблица 1.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява чрез следващите примери. Възможни са и други вариантни решения. Примерите и описанието са предвидени само за пояснение и не бива да се считат като ограничение на изобретението.
Изследване на свързването на епинастина към 5НТ?-рецептора
Свързването на 2 пМ 3Н-Ь5О към 5НТ7рецептора на плъх, експресиран в СНО-клетки, се измерва в продължение на 60 πιίη при 37°С в 50 пМ трис-НС1 буфер с рН 7,4, който освен 10 тМ ΜβΟ2, съдържа и 0,5 тМ ΕϋΤΑ. Реакцията се прекъсва чрез бързо вакуумно филтруване през филтри от стъклени влакна, предварително обработени с 0,1 % полиетилендиимин. Изследванията на свързването се провеждат в отсъствие на епинастин и в присъствие на епинастин в 6 до 8 концентрации между 3 пМ и 10 μΜ, съответно като двойни определения. За всяка концентрация се определя радиоактивността върху филтъра и се сравнява с контролната стойност, за да се определи взаимодействието на веществото с клонирания 5НТ?рецептор. Определено е неспецифично свързване в присъствие на 5-карбокси амидотриптамин (5-СТ). 1С50 за изместването на радиоактивния лиганд се определя чрез графична екстраполация, а Κ.-стойността се изчислява след корекция за отместването на радиолиганда по формулата на СЬеп§ и РгизоГГ (ВюсЬет. РЬагтасо! 22 (1973) 3099-3108. Проведени са три експеримента. Във всеки един от опитите се установява, че епинастин се свързва неочаквано добре с 5НТ7-рецептора. Средната К-стойност за епинастин възлиза на 33 пМ, за (+)енантиомера - на 28 пМ, а за (-)-енантиомера на 189 пМ. Отделните К-стойности за епинастин и неговите енантиомери, които са получени в трите опита, са показани в таблица 1 заедно с К-стойностите на две сравнителни антихистаминови средства.
Таблица 1
Свързване на епинастин (рацемат и енантиомери) и на две сравнителни антихистаминови средства (кетотифен и мепирамин) към 5НТ7рецептора
съединение химическо наименование измерени Κιстойности, пМ
епинастин З-амино-9,13Ь-дихидро- 1Ндибензо[с, 1]имидазо- [1,5а]азепин хидрохлорид (рацемат) 27, 41, 30
епинастин (-ь)-енантиомер (+)-3-амино-9,13Ьдихидро-1Н-дибензо[с, Г]имид азо-[ 1,5а]азепин хидрохлорид 45,18, 22
епинастин (-)-енантиомер (-)-З- амино-9,1 ЗЬ-дихидро1Н-дибензо[с, Г]имидазо[1,5а]азепин хидрохлорид 155, 204, 207
кетотифен 406, 572, 331
мепирамин 2660, 747, 1330
Изследване на действието на епинастин върху плазмена екстравазация, индуцирана чрез електрическа стимулация на тригеминалния ганглий, в твърдата мозъчна обвивка на плъхове
Мъжки плъхове \У1з1аг с тегло 175-190 £ се анестезират с нембутал 50 т£/к£ инжекционно. Югуларната вена се канюлира за интра- 30 венозно инжектиране на веществото. След това животните се поставят в стереотактична рама. Пробиват се симетрични отвори 3 тт странично и 3,2 тт отзад брегмамястото на черепа, през които отвори електродите се вкарват 9,5 тт 35 навътре. Изследваните вещества (епинастин или контролата от разтворител) се прилагат интравенозно 10 πιίη преди началото на електрическото стимулиране на десния тригеминален ганглий (5 тт, 2 тА, 5 Ηζ, 5 тз). 5 тт преди електрическото стимулиране се прилага интравенозно и Еуапз В1аи (30 т£/к£) като маркер за екстравазацията на плазмения протеин. 15 тт след приключване на електрическата стимулация през лявата сърдечна камера на животни- ^5 те се перфузират 50 т! физиологичен разтвор за отстраняване на интраваскуларния Еуапз В1аи. Твърдата мозъчна обвивка се отделя, подсушава се и се претегля. От тъканта се екстрахи-ра Еуатз В1аи с 0,3 т1 формамид при 50°С в продължение на 24 Ь. Съдържанието на багрилото се определя фотометрично при 620 пт, интерполира се със стандартна крива и след това се представя като п£ (нанограма) Еуапз В1аи на т£ тъкан.
Обработка на данните:
Екстравазацията се изразява като съотношение на съдържанието на Еуапз В1аи в стимулираното място към съдържанието на Еуапз В1аи в нестимулираното място.
Резултатите са представени като средна стойност.
Резултатите са дадени в таблица 2. Таблица 2.
Действие на епинастин в животински модел на мигрена
Контролна група, третирана с 1 т1/к£ 0,9% разтвор на натриев хлорид.
Νο. живот но телес- но тегло стимулирано място на твърдата мозъчна обвивка нестимулирано място на твърдата мозъчна обвивка съот но- шение стим/ нестим
тегло ЕВ- съдърж. ЕВ/ тъкан тегло ЕВ- съдърж. ЕВ/ тъкан
(тк1 [цк/т11 ίμβ/тЦ Гтв1 ίμκ/тЦ [μβ/ιηΐΐ
1 180 β 4.24 0.85 0.060 5.58 0.73 0.039 1.54
2 185 β 5.34 0.76 0.043 5.13 0.60 0.035 1.23
3 185 β 5.06 0.47 0.028 4.60 0.38 0.025 1.12
4 190 β 6.05 1.33 0.066 6.23 1.03 0.050 1.32
5 185 β 4.22 0.72 0.051 5.77 0.67 0.035 1.46
6 185 β 4.81 0.57 0.036 5.03 0.54 0.032 1.13
7 185 β 7.62 1.35 0.053 6.53 1.22 0.056 0.95
средна стойност 1.25
ЕВ = Еуапз В1аи
Група, третирана в епинастина 10 в/к§ ϊ.ν. в 1 т1/к£ 0,9 разтвор на натриев хлорид
Νο телес стимулирано нестимулирано съот
живо -но място място но-
тно тегло на на шение
твърдата мозъчна твърдата мозъчна
обвивка обвивка
тегло ЕВ- ЕВ/ тегло ЕВ- ЕВ/ стим/
съдърж тъкан съдърж. тъкан нестим
[т&1 [ц£/т11 [цв/тЦ [тв] [ие/тЧ [ие/тЧ
1 175 β 6.63 1.20 0.054 6.01 1.28 0.064 0.84
2 175 β 4.96 0.74 0.046 4.78 0.80 0.050 0.92
3 170 β 4.63 0.53 0.034 7.68 1.01 0.039 0.87
4 165 β 6.52 0.54 0.025 6.29 0.53 0.025 1.00
5 190 β 7.97 1.23 0.046 9.32 1.39 0.045 1.02
6 190 β 6.24 0.70 0.034 6.52 0.83 0.038 0.89
7 190 β 6.87 0.60 0.026 7.29 0.48 0.020 1.30
средна стойност 0.98
Таблица 2 показва, че при животинския модел на мигрена лечението с епинастин значително намалява екстравазацията на Еуапз В1аи, предизвикана от електрическа стимулация на тригеминалния ганглий.
Изследване на ефекта на епинастин върху предизвиканата от мая хипералгезия в лапата на плъх.
Методът на КапдаП и δείΐΐΐο се модифицира чрез използване на аналгезияметър (ВазПе, МаПапд).
На групи от 10 подложени на диета плъхове от щама СЬЬЬ:ТНОМ (тегло 110-140 β, 5 мъжки, 5 женски) се прилага орално 1% натрозол 250 НХ(1 т1/100 β телесно тегло), кой- 15 то съдържа 0, 0,3, 1,0, 3,0 или 10 ηίβΛβ епинастин (рацемат). Един час по-късно животните се инжектират в дясната лапа със суспензия на клетки от хлебна мая в количество от 0,1 т1. Три часа след инжектирането на суспензи5 ята е определен прагът на болката чрез повишаване на натиска върху възпалената лапа, докато последва индикация за болка. От прага на болката, измерен за различни дози епинастин, чрез регресионен анализ се опре10 деля Εϋ5θ. Както се вижда от таблица 3, епинастин повишава прага на болката. Дозата епинастин, която повишава прага на болката с 50%, възлиза на 1,1 ηίβΑβ.
Таблица 3.
Ефект на епинастин върху усещането за болка на възпалената лапа на плъх.
вещество .доза т£/к§ р.о. ,брой плъхове .средна стойност на прага на болката β/з. лапа .стандартно отклонение % повишение
контрола 0.0 10 150.4 30.4
епинастин 0.3 10 164.8 41.8 9.6
епинастин 1.0 10 235.2 51.5 56.4
епинастин 3.0 10 259.4 60.7 72.5
епинастин 10.0 10 272.8 60.9 81.4
Таблица 4.
Изследване на аналгетичната активност съгласно КапдаН δβϋΙΙο 35
Вид животни: мъжки/женски плъхове Тегло: 110 до 140 β
Хранене: гладуване Прилагане: 1,0 т1/100 β р.о. Ексципиент: 1 % натрозол Времетраене 90 πιίη
вещество доза т§/к§ N средна стойност актив- ност в % 5ϋ УКв %
контрола 0/0 10 150.00 46.188 30.792
епинастин/ибо- профен 0/3.0 10 153.00 2.00 20.028 13.090
епинастин/ибо- профен 0/10.0 10 202.00 34.67 29.740 14.723
епинастин/ибо- профен 0.3/0 10 216.00 44.00 44.020 20.380
епинастин/ибо- профен О.З/З.О 10 252.00 68.00 57.116 22.665
епинастин/ибо- профен 0.3/10.0 10 277.00 84.67 81.792 29.528
епинастин/ибо- профен 1.0/0 10 232.00 54.67 57.889 24.952
^епинастин/ибо- профен 1.0/3.0 10 295.00 96.67 70.593 23.930
епинастин/ибо- профен 1.0/10.0 10 369.00 146.00 107.233 29.060
Епинастин или неговите енантиомери могат да се използват за лечение на болки под формата на водни инжекционни разтвори (например за интравенозно, интрамускулно или субкутанно приложение), таблетки, свещички, мехлеми, пластири за трансдермално приложение, аерозол за инхалация на белите дробове или спрей за назално приложение.
Съдържанието на активното вещество в една таблетка или една свещичка е между 5 и 200 т£, предимно между 10 и 50 т£. За инхалиране единичната доза е между 0,05 и 20 т£, предимно между 0,2 и 5 т£. При парентерално инжекционно приложение единичната доза е между 0,1 и 50 πΐβ, предимно между 0,5 и 20 т£. Ако е необходимо, посочените дози могат да се прилагат няколко пъти дневно. Особено полезна би била комбинацията с други лекарствени средства, например с аспирин или парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (ΝδΑΙϋ) като ибупрофен, мелоксикан, индометацин или напроксен; 5НТ1В-агонисти като суматриптан, МК-462, наратриптан или 311С; СР-122,288; 1Ж 116,044; допамин Б2 рецепторни антагонисти като например метоклопрамид; ергоалкалоиди като ерготамин, дихидроерготамин или метерголин; клондин; метисергид; дотаризин; лизурид; пизотифен; валпроат, аминотриптилин, бета-блокери (например пропанолол, метопролол), блокери на калциевите канали (например флунаризин или ломеризин) или неврокинин-антагонисти. По-долу са дадени няколко примери на фармацевтични пре-парати, съдържащи активното вещество.
Таблетки
Епинастин 20 т£
Магнезиев стеарат 1 Ш£
Царевично нишесте 62 т£
Лактоза 83 т£
Поливинилпиролидон 1,6 ГП£
Инжекционен разтвор
Епинастин 0,3 £
Натриев хлорид 0,9 £
Вода за инжекции до 100 т1
Разтворът може да се стерилизира чрез стандартни методи.
Воден разтвор за назално или инхалаторно приложение.
Епинастин 0,3 £
Натриев хлорид 0,9 £
Бензалкониев хлорид 0,01 ш£
Пречистена вода до 100 т1
Посоченият разтвор е подходящ за назално приложение в спрей или в комбинация с устройство, с което се получава аерозол с големина на частиците предимно между 2 и 6 рт за приложение на белите дробове.
Капсули за инхалация
Епинастин в микронизирана форма (големина на частиците предимно между 2 и 6 рт) се пълни в капсули от твърда желатина, в даден случай с прибавяне на микронизирани носители като лактоза. За инхалация се използват обичайните устройства за инхалация на прахообразни вещества. Всяка капсула се 4θ напълва, например с 0,2 до 20 т£ епинастин и 0 до 40 т§ лактоза.
Аерозол за инхалация
Епинастин 1 част
Соев лецитин 0,2 части
Пропелантна газова смес до 100 части
Препаратът се поставя в аерозолен контейнер с дозиращ вентил, единичното впръскване е оразмерено така, че да бъде доза от 0,5 т£. За други дози в дадения диапазон има се 5θ използват препарати с по-високо или по-ниско съдържание на активното вещество.
Мехлем
Състав β/100 β мехлем
Епинастин 2
Димяща солна киселина 0,011
Смес от еднакви части цетилов алкохол и стеарилов алкохол 20 Бял вазелин 5
Синтетично бергамотово масло 0,075
Дестилирана вода до 100
Компонентите се преработват по известен начин за получаване на мехлем.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Приложение на епинастин под формата на негови енантиомери, техни смеси или на рацемати като лекарствено средство за лечение на болки.
  2. 2. Приложение на епинастин съгласно претенция 1 като лекарствено средство за лечение на мигрена, синдром на Βίηβ-ΗοΠοη, вазомоторни главоболия, мускулни болки, болки вследствие на възпаления или невралгии.
  3. 3. Приложение на епинастина като рацемат или под формата на негови енантиомери като свободна база или като киселиноприсъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина за получаване на лекарство за лечение на болки.
  4. 4. Приложение на епинастин съгласно претенция 3 като рацемат или под формата на негови енантиомери като свободна база или като киселиноприсъединителна сол с фармацевтично приемлива киселина за получаване на лекарство за лечение на мигрена, синдром на Βΐπβ-ΗοΠοη, вазомоторни главоболия, мускулни болки, болки вследствие на възпаления или невралгии.
  5. 5. Приложение на епинастин под фор20 мата на негов рацемат или негови енантиомери съгласно претенция 1 или 2 в комбинация с друг аналгетик.
  6. 6. Приложение на епинастин под фор5 мата на негов рацемат или на негови енантиомери съгласно претенция 5, при което включеният в комбинацията аналгетик е нестероидно противовъзпалително средство (ΝδΑΙϋ), 5НТ10-агонист, домамин-О2-рецептор-антаго10 ни-ст, ергоалкалоид, бетаблокер, блокер на калциевите канали или неврокинин-антагонист.
  7. 7. Приложение съгласно претенция 6, при което нестероидното противовъзпалително средство е ибупрофен, мелоксикам, индо15 метацин или напроксен.
  8. 8. Приложение съгласно претенция 6, при което 5НТ1п-агонистът е суматриптан, МК-462, наратриптан или 311С.
  9. 9. Приложение съгласно претенция 6, при което допамин-О2-рецептор-антагонистът е метоклопрамид.
  10. 10. Приложение съгласно претенция 6, при което ергоалкалоидът е ерготамин, дихидроерготамин или метерголин.
    25
  11. 11. Приложение съгласно претенция 6, при което бета-блокерът е пропанолол или метопролол.
  12. 12. Приложение съгласно претенция 6, при което блокерът на калциевите канали е
    30 флунаризин или ломеризин.
  13. 13. Приложение съгласно претенция 6, при което използваният в комбинацията аналгетик е аспирин, парацетамол, клонидин, метисергид, дотаризин, лизурид, пизотифен, вал35 проат, аминотриптилин, СР-122,288 или 1Ж 116,044.
BG102408A 1995-11-14 1998-04-27 Приложение на епинастин за лечение на болки BG62511B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19542281A DE19542281C2 (de) 1995-11-14 1995-11-14 Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
PCT/EP1996/004957 WO1997017971A1 (de) 1995-11-14 1996-11-13 Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102408A BG102408A (bg) 1998-12-30
BG62511B1 true BG62511B1 (bg) 2000-01-31

Family

ID=7777343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102408A BG62511B1 (bg) 1995-11-14 1998-04-27 Приложение на епинастин за лечение на болки

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5942503A (bg)
EP (1) EP0861081B1 (bg)
JP (2) JP4264850B2 (bg)
KR (1) KR100435611B1 (bg)
CN (1) CN1104242C (bg)
AR (1) AR004321A1 (bg)
AT (1) ATE213160T1 (bg)
AU (1) AU706112B2 (bg)
BG (1) BG62511B1 (bg)
BR (1) BR9611502A (bg)
CA (1) CA2232008C (bg)
CO (1) CO4770978A1 (bg)
CZ (1) CZ290115B6 (bg)
DE (2) DE19542281C2 (bg)
DK (1) DK0861081T3 (bg)
EE (1) EE03512B1 (bg)
ES (1) ES2171746T3 (bg)
HK (1) HK1015280A1 (bg)
HU (1) HU225759B1 (bg)
IL (1) IL123601A (bg)
NO (1) NO982172D0 (bg)
NZ (1) NZ322467A (bg)
PL (1) PL186615B1 (bg)
PT (1) PT861081E (bg)
RO (1) RO118373B1 (bg)
RU (2) RU2238733C2 (bg)
SK (1) SK61398A3 (bg)
TR (1) TR199800853T2 (bg)
TW (1) TW575423B (bg)
UY (1) UY24354A1 (bg)
WO (1) WO1997017971A1 (bg)
ZA (1) ZA969520B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
WO2000048583A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
DE19958460A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
JP2002087963A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Nippon Boehringer Ingelheim Co Ltd 直接打錠により製造されたエピナスチン含有錠剤
DE10152973A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Int Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung
US20030104017A1 (en) * 2001-10-26 2003-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Epinastine formulation for oral administration
MXPA05000071A (es) * 2002-08-02 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones de epinastina, pseudoefedrina y metilefedrina como nuevas formulaciones farmaceuticas.
US7332183B2 (en) 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
EP1452177A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising sodium laurylsulfate as bitterness masking agent
EP1901724A1 (en) * 2005-07-08 2008-03-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Percutaneously absorptive ophthalmic preparation comprising epinastine
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
WO2007110380A1 (en) * 2006-03-25 2007-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Insect bite relief preparation comprising epinastine
US8536445B2 (en) * 2006-06-02 2013-09-17 Emcore Solar Power, Inc. Inverted metamorphic multijunction solar cells
EP1875899A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of 5HT7 receptor agonists for the treatment of pain
US20080102097A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Zanella John M Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent
US8470360B2 (en) 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
RU2464984C2 (ru) * 2007-11-22 2012-10-27 Общество с ограниченной ответственностью "МС-Вита" Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090263489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9132119B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8946277B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US8956641B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US9610243B2 (en) 2008-04-18 2017-04-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) * 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8231891B2 (en) * 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
DK3041506T3 (da) * 2013-09-02 2023-02-27 Univ Melbourne Behandlingsfremgangsmåde
CN105708840A (zh) * 2014-12-01 2016-06-29 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀组合物
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
KR102041389B1 (ko) * 2017-12-12 2019-11-27 (주)프론트바이오 N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물
US20230000883A1 (en) 2019-04-17 2023-01-05 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin
JP7118579B1 (ja) 2020-04-16 2022-08-16 参天製薬株式会社 エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
JP6963651B2 (ja) * 2020-04-16 2021-11-10 参天製薬株式会社 エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
CN115448927A (zh) * 2022-10-20 2022-12-09 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3008944A1 (de) * 1980-03-08 1981-09-24 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HK1015280A1 (en) 1999-10-15
NZ322467A (en) 2000-01-28
AU706112B2 (en) 1999-06-10
JP4264850B2 (ja) 2009-05-20
ATE213160T1 (de) 2002-02-15
EE03512B1 (et) 2001-10-15
RU2238733C2 (ru) 2004-10-27
IL123601A0 (en) 1998-10-30
JP2000500446A (ja) 2000-01-18
CO4770978A1 (es) 1999-04-30
ES2171746T3 (es) 2002-09-16
US5942503A (en) 1999-08-24
UY24354A1 (es) 2001-10-25
MX9803206A (es) 1998-09-30
ZA969520B (en) 1997-05-14
EP0861081A1 (de) 1998-09-02
CZ290115B6 (cs) 2002-06-12
HU225759B1 (en) 2007-08-28
BG102408A (bg) 1998-12-30
WO1997017971A1 (de) 1997-05-22
BR9611502A (pt) 1999-03-02
DK0861081T3 (da) 2002-05-27
IL123601A (en) 2002-12-01
EP0861081B1 (de) 2002-02-13
DE19542281A1 (de) 1997-05-15
KR19990067527A (ko) 1999-08-25
RU2217144C2 (ru) 2003-11-27
EE9800158A (et) 1998-12-15
RO118373B1 (ro) 2003-05-30
PT861081E (pt) 2002-06-28
JP2009019050A (ja) 2009-01-29
CZ149898A3 (cs) 1998-10-14
PL326653A1 (en) 1998-10-12
KR100435611B1 (ko) 2005-01-13
JP4850880B2 (ja) 2012-01-11
CA2232008C (en) 2004-01-06
NO982172L (no) 1998-05-13
AR004321A1 (es) 1998-11-04
TR199800853T2 (xx) 1998-09-21
CA2232008A1 (en) 1997-05-22
TW575423B (en) 2004-02-11
DE19542281C2 (de) 1997-12-04
CN1202111A (zh) 1998-12-16
NO982172D0 (no) 1998-05-13
SK61398A3 (en) 1998-09-09
HUP9903489A2 (hu) 2000-03-28
PL186615B1 (pl) 2004-02-27
HUP9903489A3 (en) 2001-12-28
DE59608738D1 (de) 2002-03-21
CN1104242C (zh) 2003-04-02
AU7623096A (en) 1997-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62511B1 (bg) Приложение на епинастин за лечение на болки
JP3020808B2 (ja) 精神病治療薬としての４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン誘導体の使用
PT87958B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas, contendo antagonistas 5ht-3
SK279237B6 (sk) Použitie amperozidu, 4-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl
EP0591434A1 (en) Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron
US6310085B1 (en) Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
AU782492B2 (en) Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
US20040077679A1 (en) Therapeutic treatment for the metabolic syndrome and type 2 diabetes
RU2126254C1 (ru) Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения
US6855729B2 (en) Treatment of fibromyalgia and related fatigue syndromes using antagonists or partial agonists of 5HT1a receptors
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
US3726979A (en) Method of producing serotonin antagonism
Salonen et al. Clinical interactions with alpha-2-adrenergic agonists in anesthetic practice
US5519044A (en) Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
EP0591395A1 (en) Methods and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure s(-) ondansetron
MXPA98003206A (en) Employment of epinastin for the treatment of dolo
US20100099702A1 (en) Therapeutic agent for neuropathic pain
US3743746A (en) Process of treating peptic ulcer with a non-anticholinergic agent
FR2548898A1 (fr) Medicament a action antiarythmique
JPH04173777A (ja) メラトニン類似体
Gardey-Levassort et al. Action of Probenecid on the Central Nervous System of the Rabbit: I. Effects on the Elimination of 5-Hydroxyindoleacetic Acid
US3808337A (en) Hoxy-benzamido-butyric acid
IL145696A (en) Use of melatonin antagonists in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders