SK279237B6 - Použitie amperozidu, 4-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového použitia amperozidu, čo je 4-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butylj-N-etyl-1 -piperazínkarboxamid, a prijateľných solí odvodených od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie porúch vyplývajúcich zo zneužívania a nadužívania niektorých látok. Konkrétne je možné uviesť, že sa vynález týka použitia uvedených zlúčenín na prípravu lieku na zmierňovanie symptómov vyskytujúcich sa pri prerušení užívania alebo zneužívania niektorých látok, ako alkoholu a látok neopiátového typu (všeobecne omamných látok, drog alebo zneužiteľných látok) a modifikovanie spôsobu chovania prejavujúceho sa pri vyhľadávaní týchto látok.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky je všeobecne známe, že na komplexnom mechanizme prebiehajúcom v mozgu a súvisiacom s nutkavou potrebou pitia alkoholu sa zúčastňujú rôzne skupiny neurónových receptorov a neurotransmiterov. Z publikovaných experimentálnych výsledkov vyplýva, že v tejto súvislosti sú hlavne uvádzané opioidné, dopaminergné, serotonergné a benzodiazepínové receptorové podskupiny. Doteraz nie je známe, či sú tieto kategórie receptorov presynaptickej alebo postsynaptickej povahy a rovnako ani to, či sa neurotransmiterová syntéza a/alebo uvoľňovanie podieľa dostatočne zodpovedajúcim spôsobom na prejavoch súvisiacich s pitím alkoholu.

Drogová závislosť predstavuje mimoriadne ťažký problém, ktorého je veľmi ťažké sa zbaviť. To hlavne platí v prípadoch závislosti od etanolu, amfetamínu, barbiturátov, benzodiazepínov, kokaínu, nikotínu, opiátov a fencyklidínových látok alebo od látok podobného charakteru. I napriek veľmi intenzívnym výskumom neexistujú v tejto oblasti žiadne lieky, ktoré by boli schopné pôsobiť napríklad proti nutkavej potrebe pitia alkoholu vyskytujúcej sa u ľudí s alkoholovou závislosťou. Výskumy podľa doterajšieho stavu techniky napríklad ukázali, že blokátory vychytávania serotonínu (ako sú napríklad zimelidín, sertralín) znižujú spontánnu spotrebu alkoholu u krýs a u ľudí. O niektorých inhibítoroch vychytávania serotonínu, ako je napríklad zimelidín (pozri The Merck Index 11 th. Ed., No. 10024) sa uvádza, že majú síce vplyv na znižovanie potreby alkoholu, ale rovnako zhoršujú negatívny účinok alkoholu na psychický stav a celkovú náladu. Ďalšou takouto látkou je napríklad clonidín (pozri The Merck Index 11¹¹¹ Ed., No. 2388), ktorý potláča samovoľné prejavy abstinenčných príznakov opioidných látok, ale tieto prejavy nie sú potláčané dostatočným spôsobom a trvalo. Mechanizmus tohto účinku nie je zatiaľ celkom objasnený. Z rozsiahlych výsledkov podľa doterajšieho stavu techniky sa celkom jasne preukázalo, že vplyv na spontánny príjem alkoholu môže byť v tomto prípade výrazom všeobecnejšieho inhibičného účinku, ktorý serotonín má na konzumovanie potravy všeobecne. V tomto smere je možné skutočne potvrdiť, že blokátory vychytávania serotonínu a antagonisty serotonínu boli označené ako látky, ktoré znižujú celý rad návykov súvisiacich s orálnym konzumovaním a správaním s tým súvisiacim, ako je napríklad prijímanie potravy a rôznych aromatických tekutín, ako je napríklad alkohol.

Podľa doterajšieho stavu techniky sa rovnako zistilo, že v prípade aplikovania sertralínu ako blokátora vychytáva nia serotonínu došlo k zníženému prijímaniu alkoholu u krýs. Okrem tohto účinku, ktorý súvisí s prijímaním alkoholu, ale sertralín spôsobuje znižovanie celkového príjmu potravy a vody a takto spôsobuje celkové znižovanie telesnej hmotnosti (pozri Gill, K. a koľ, Alcohol 5: 355 -

- 358, 1988; Myers, R. D. a Quarfordt, S. D., Pharmacol. Biochem. Behav. 40, 923 - 928, 1991). Z uvedeného je zrejmé, že účinok sertralínu na prijímanie alkoholu pravdepodobne súvisí s účinkom blokátora vychytávania serotonínu, ktorý má vplyv na všeobecne konzumné správanie pri prijímaní potravy ako takej. Z tohto dôvodu nemôže byť znižovanie prijímania alkoholu pokladané za nepredpokladateľné. Okrem toho je potrebné uviesť, že počas intervalu, ktorý nasleduje po podávaní sertralínu, prijímanie alkoholu opäť narástlo na úroveň, ktorá bola pred týmto liečením. Z uvedeného vyplýva značná potreba nájsť látky pôsobiace špecificky a dlhodobo, ktoré by boli použiteľné na liečenie porúch vyplývajúcich zo zneužívania a nadužívania niektorých látok.

Opakované podávanie určitých látok, ako sú napríklad opiáty (napríklad morfium), kokaín, benzodiazepíny (ako napríklad diazepam) alebo zneužiteľných látok, ako je napríklad alkohol alebo nikotín danému subjektu, môže viesť k fyziologickej a/alebo psychickej závislosti od týchto liekov alebo látok. Ak sa potom preruší podávanie tohto lieku alebo látky tomuto závislému subjektu, prejavujú sa u závislého subjektu určité symptómy, medzi ktoré je možné zahrnúť poruchy spánku a nálad a intenzívnu nutkavú ďalšiu potrebu tejto drogy alebo zneužiteľnej látky. Tieto symptómy je možné súhrnne označiť pre potreby súvisiace s uvedeným vynálezom ako syndróm vyplývajúci z prerušenia podávania látky alebo abstinenčný syndróm.

Amperozid, ktorého chemický názov je 4-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]-N-etyl-1 -piperazínkarboxamid, predstavuje pôvodne psychotropnú zlúčeninu, ktorá bola vyvinutá Bjorkom, A. K. K. a kol. (pozri patent Spojených štátov amerických č. 4 308 387), pričom sa zistilo, že táto látka pôsobí prednostne na emocionálne správanie sprostredkovávané účinkom limbických oblastí mozgu (pozri Christensson, E. a Bjôrk, A., Pharmacol. Toxicol. 66, Suppl. I, 5 -

- 7, 1990). Mechanizmus, ktorým amperozid pôsobí na emotívnc správanie, zostáva síce neznámy, ale výskumy ukázali, že amperozid predstavuje serotonergného antagonistu (pozri Svartengren, J. a Simonsson, P., Pharmacol. Toxicol. 66, Suppl. I, 8 - 11, 1990) a okrem toho sa zistilo, že táto látka pôsobí ako blokátor vychytávania serotonínu (pozri Eriksson, E., Life Sc., 47, 2111 - 2117, 1990). Táto látka sa teda používala ako antipsychotické, antidepresívne a analgetické činidlo. Okrem toho sa v ďalšom výskume zistilo, že amperozid je možné použiť na liečenie bolestí a arytmie (pozri patent USA č. 4 447 433). Posledné výskumy predpokladajú, že amperozid modifikuje rovnako glutaminergnú neurotransmisiu, čo môže mať dôležitú úlohu pri učení a zlepšovaní pamäti.

V uvedenom článku E. Erikssona sa uvádza, že „inhibítory vychytávania serotonínu môžu byť použiteľné pri liečení nadužívania alebo zneužívania niektorých látok, čo je príklad citalopramu a zimelidínu, ktoré je možné použiť na potláčanie nadužívania alkoholu“. Ale nikde sa tu v tomto článku neuvádza skutočnosť, že by blokátory vychytávania serotonínu všeobecne boli schopné zmenšovať orálne konzumné návyky. Je celkom zrejmé, že blokovanie vychytávania serotonínu samotné nepredstavuje predpoklad na dosiahnutie farmakologického špecifického účinku využiteľného na liečenie porúch súvisiacich s nadmerným užívaním alebo zneužívaním niektorých látok. Z tohto dôvodu neposkytuje iba všeobecné oznámenie, uvedené v citovanom článku E. Erikssona, odborníkovi pracujúcemu v danom odbore žiaden návod ani východisko na výber konkrétnych zlúčenín spĺňajúcich požiadavku ešte lepšieho špecifického a účinného pôsobenia pri liečení porúch súvisiacich so zneužívaním alebo nadužívaním niektorých látok.

Prostriedky obsahujúce farmakologicky účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú opísané v patentoch Spojených štátov amerických č. 4 308 387, 4 385 057 a 5 013 735, ktoré sú tu uvedené ako odkazový materiál.

Podstata vynálezu

Podstatou predmetného vynálezu je použitie amperozidu, čo je 4-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]-N-etyl-l-piperazínkarboxamid, a prijateľných solí odvodených od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na zmierňovanie alebo prevenciu syndrómu súvisiaceho s prerušením užívania niektorých látok, vyplývajúceho z drogovej závislosti alebo nadmerného užívania alebo zneužívania alkoholu a omamných látok neopiátového typu, a/alebo na potláčanie závislosti od alkoholu a týchto omamných látok alebo zneužiteľných látok.

Vynález sa týka použitia uvedených zlúčenín na prípravu lieku na zmierňovanie symptómov vyskytujúcich sa pri prerušení užívania alebo zneužívania niektorých látok, ako alkoholu a látok neopiátového typu (všeobecne omamných látok, drog alebo zneužiteľných látok) a modifikovania spôsobu chovania prejavujúceho sa pri vyhľadávaní týchto látok.

Zlúčenina podľa vynálezu patrí všeobecne k skupine difenylbutylpiperazínkarboxamidov nasledujúceho všeobecného vzorca (I):

v ktorom znamená:

Rl a R2 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 8 atómov uhlíka, aralkylové skupiny obsahujúce 7 až 9 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcimi atómy halogénu, hlavne fluór, chlór a bróm, nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, amínové skupiny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo dvoma nižšími alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 5 atómov uhlíka, -CF3 a -CN,

R3, R4, R5 a Rg sú substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka a Fenylovú skupinu,

R7 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hlavne fluór, chlór a bróm, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka a CF3, a X je kyslík alebo síra.

Výsledky výskumu podľa uvedeného vynálezu otvárajú celkom nové možnosti čo sa týka metód liečenia drogovej závislosti, alkoholovej závislosti, nikotínovej závislosti a podobných iných návykových vlastností. Podľa uvedeného vynálezu sa našli látky, ktoré sú tak chemicky, ako i farmakologicky odlišné od liekov, ktoré boli až doteraz navrhované na použitie na liečenie drogových závislostí.

Tieto uvedené zlúčeniny, ako už bolo uvedené, sú samy osebe z doterajšieho stavu techniky známe (pozri napríklad patent Spojených štátov amerických č. 4 308 387, ktorý je tu uvedený ako odkazový materiál), rovnako tak je známe i použitie týchto látok v iných oblastiach medicíny (pozri napríklad patenty Spojených štátov amerických č. 4 447 433,4 385 057 a 5 013 735).

Pri aplikovaní uvedených zlúčenín alebo prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny sa pacientom, ktorí sú postihnutí zneužívaním alebo nadmerným užívaním niektorých látok, ako alkoholu a látok neopiátového typu (všeobecne omamných látok, drog alebo zneužiteľných látok), podáva terapeuticky účinné množstvo amperozidu alebo 4-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]-N-ety 1-1 -piperazínkarboxamidu alebo prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny.

Ako príklad liekov, ktorých zloženie je vhodné na liečenie porúch, vyplývajúcich z nadmerného užívania alebo zneužitia určitých látok, a ktoré obsahujú účinnú látku podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť nasledujúce prostriedky:

Kapsula obsahujúca (na jednu kapsulu):

aktívnu látku	10	mg
laktózu	250	mg
škrob	120	mg
stearát horečnatý	5	mg

Tabletka obsahujúca (na jednu tabletku):

aktívnu látku	10	mg
avicel	108	mg
koloidný oxid kremičitý	10	mg
mastenec	20	mg
stearát horečnatý	2	mg

Roztok pre injekcie (na 100 mililitrov):

aktívna látka	1000	mg
metagín	100	mg
chlorid sodný NaCl	700	mg

kyselina chlorovodíková 0,1 N, úprava na pH 3,5 sterilizovaná voda úprava na 100 mililitrov.

Terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, ktoré sa vyjadruje v miligramoch za deň, pre uvedené zlúčeniny podľa vynálezu, sa pri použití na liečenie porúch vyplývajúcich z nadmerného užívania alebo zneužívania, pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 do asi 40 miligramov, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu v rozmedzí od 0,1 mg do 20 mg, hlavne je výhodné rozmedzie od 1 mg do 20 mg, pričom toto dávkované množstvo závisí od konkrétneho stavu, ktorý má byť liečený, od veku a hmotnosti každého konkrétneho pacienta a od konkrétnej reakcie pacienta na toto liečenie. Každá konkrétna jednotlivá dávka a rovnako tak i denné dávkovanie sa potom na základe týchto stanovení urči podľa bežných štandardných medicínskych princípov pod dohľadom ošetrujúceho lekára. Pri testoch na zvieratách, ktoré sú uvedené, sa zistilo, že terapeutický ú činok je možno dosiahnuť pri dvoch dávkach denne, pričom sa môže predpokladať, že rovnako i pri podávaní uvedených zlúčenín ľuďom je možné terapeutický účinok dosiahnuť rovnakým spôsobom.

Rovnako tak je možné predpokladať, že dané účinné zlúčeniny je možné podávať pacientom potrebujúcim toto liečenie bežnými spôsobmi podávania a vo zvyčajných formách. Medzi tieto formy je možné zahrnúť roztoky, suspenzie, emulzie, tabletky, kapsuly a prášky pripravené v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami, zvyčajne používanými na orálne podávanie, alebo sterilnými roztokmi, zvyčajne používanými na parenterálne podávanie.

Podľa jedného možného uskutočnenia podľa vynálezu je možné uvedenú dennú dávku účinnej látky podávať kontinuálnym spôsobom pri súčasnom udržiavaní konštantnej hladiny tejto látky počas daného časového intervalu napríklad s použitím injekčného prístroja alebo čerpadla.

Na prípravu farmaceutického prostriedku podľa vynálezu je možné použiť rôzne aditíva na zvýšenie stability danej látky alebo na zlepšenie podávania uvažovaného lieku. Tento farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže rovnako obsahovať i ďalšie terapeuticky účinné látky, iné ako farmakologicky účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, pričom v tomto prípade je cieľom dosiahnuť kombinovaný terapeutický účinok.

Dvadsať rokov výskumných prác zhodne preukázalo, že lieky, ktoré je možné zneužiť u ľudí, sú zvyčajne spontánne prijímané laboratórnymi zvieratami. Etanol, amfetamín, barbituráty, benzodiazepíny, kokaín, nikotín, opiáty a fencyklidín a ďalšie podobné látky predstavujú iba niektoré príklady látok, ktoré sú zneužívané ľuďmi a ktoré sú spontánne prijímané i zvieratami, ktoré slúžia na laboratórne výskumy. Významnosť týchto laboratórnych modelov na zisťovanie farmakologického účinku a na sledovanie mechanizmu správania pri drogovej závislosti boli opakovane preukázané. V skutočnosti predstavujú laboratórne pokusy na zvieratách iba východisko na skúmanie účinkov týchto zlúčenín na zmenšovanie alebo modifikovanie návyku nutkavého vyhľadávania drogy. Čo sa týka tohto návyku, existuje tu celkom jasná experimentálne potvrdená skutočnosť, že jadro mechanizmu procesu návykovej závislosti sa vyskytuje v kmeni mozgu, kde sa skiýva zvláštna záľuba nadmerného užívania alebo zneužívania drog.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcom budú uvedené príklady uskutočnenia ilustrujúce použitie zlúčenín podľa vynálezu pri liečení porúch súvisiacich s nadmerným užívaním a zneužívaním niektorých látok a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, pričom je potrebné zdôrazniť, že tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.

Príklad 1

Príprava tabletiek obsahujúcich amperozid

Podľa tohto príkladu boli pripravené tabletky obsahujúce amperozid, ktoré mali nasledujúce zloženie: hydrochlorid amperozidu 5,0mg laktóza 105,5mg mikrokryštalická celulóza 13,0mg sodná soľ glykolátu škrobu 5,2mg oxid kremičitý 0,65 mg stearát horečnatý 0,65 mg

Pri príprave tabletiek boli zložky tvoriace jadro opatrené povlakom bežne používanej sacharózy na tieto povlaky, pričom takto bola pripravená tabletka na orálne použitie.

Príklad 2

Účinok amperozidu na užívanie alkoholu vyvolané kyánamidom u krýs

Účinok systematicky podávaného amperozidu bol pri tomto postupe testovaný na krysách druhu Sprague - Dawley, u ktorých bolo vyvolané chronické užívanie alkoholu radom intraperitoneálnych injekcií kyánamidu, pričom bol použitý experimentálny postup opísaný v literatúre podľa doterajšieho stavu techniky (Critcher, E. C. a Myers, R. D., Alcohol 4, 347 - 353, 1987). Pri vykonávaní tohto testu bol zaznamenávaný prísun potravy a vody a prírastok telesnej hmotnosti.

Pri podávaní amperozidu subkutánnym spôsobom v dávke 2,5 mg/kg b. i. d. počas trojdenného intervalu sa dosiahli značné zmeny voľne prejavovaného užívania alkoholu. Okamžitý efekt sa po podaní amperozidu prejavil tak čo sa týka absolútneho množstva v g/kg, ako i čo sa týka pomeru alkoholu a vody. Stredná hodnota prijímania alkoholu, vyjadrená v g/kg, bola znížená (P menšie ako 0,01) o asi 60 % z hodnoty pred vykonávaním testu 4,4 g/kg na hodnotu 1,6 g/kg alkoholu. Podobným spôsobom sa dosiahlo zníženie pomeru alkoholu k celkovému množstvu spotrebovaných tekutín vzhľadom na hodnoty pred vykonávaním testu. Dôležitá je najmä tá skutočnosť, že sa nepozorovali žiadne významnejšie účinky amperozidu čo sa týka zmeny telesnej hmotnosti alebo množstva potravy a vody spotrebovávané krysami počas intervalu liečenia v porovnaní s hodnotami pred vykonávaním tohto testu, čo demonštruje farmakologickú špecifickosť účinku tohto lieku.

Cenné je najmä zistenie, že pri aplikovaní amperozidu rovnomerným dávkovacím režimom pomocou Alzetovho osmotického miničerpadla implantovaného do intraskapulárneho priestoru v dávke 5 mg/kg/deň počas siedmich dní sa dosiahlo značné zmiernenie užívania alkoholu u krýs ošetrených kyánamidom tak čo sa týka absolútnej hodnoty vyjadrenej v g/kg, ako i podielu alkoholu k vode. Čo sa týka absolútnej hodnoty prijímaného alkoholu, potom stredná hodnota vyjadrená v g/kg poklesla (P menšie ako 0,01) zo 7,0 g/kg na hodnotu 3,4 g/kg alkoholu počas uvoľňovania amperozidu. Pri štvordennom intervale, ktorý nasledoval po systematickom podávaní amperozidu, to znamená, potom čo miničerpadlo bolo už vyprázdnené a neobsahovalo podávanú látku, bol absolútny príjem alkoholu v g/kg rovnako stále ešte potlačený. Okrem toho je potrebné poznamenať, že pri použití výhodnej schémy, kedy bol opäť vykonávaný test počas 30, 70, 110 a 140 dní po skončení uvoľňovania amperozidu, tento pokles v prijímaní alkoholu ďalej pokračoval. Súčasne s účinkom na užívanie alkoholu nebola zaznamenaná pri podávaní amperozidu žiadna zmena čo sa týka spotreby potravy a rovnako tak telesná hmotnosť nebola pri tomto podávaní nijako ovplyvnená. Tieto výsledky dosiahnuté s amperozidom predstavujú prvý trvalo prejavovaný účinok niektorého lieku na anomálne užívanie alkoholu a celkom jasne preukazujú, že tieto uvedené zlúčeniny je možné výhodne použiť na prevenciu alebo znižovanie závislosti od látok vyvolávajúcich túto závislosť.

Príklad 3

Účinok amperozidu na potrebu kokaínu u krýs

Účinok amperozidu prebieha mechanizmom, o ktorom sa potvrdilo, že je celkom prekvapujúco a neočakávané vhodný nielen na liečenie ľudí závislých od etanolu, ale ekvivalentne účinný i pri liečení závislosti od kokaínu a nikotínu, teda od drog (alebo zneužiteľných látok) neopiátového typu. Ako doloženie tejto využiteľnosti je uvedený nasledujúci príklad, podľa ktorého sa potvrdilo, že amperozid je vhodný i na liečenie závislosti od kokaínu.

Krysy Sprague - Dawley boli rozdelené podľa ich neobmedzenej konzumácie prinajmenšom 10 mg/kg kokaínu za deň na dva typy. Amperozid bol podávaný s. c. dvakrát denne v dávke 0,5, 1,0 alebo 2,5 mg/kg. Neobmedzovaná spotreba kokaínu, konzumácia potravy rovnako ako telesná hmotnosť sa zaznamenávali denne v troch po sebe nasledujúcich periódach: 4 dni predbežné liečenie (Pre), 3 dni počas injekčné aplikovaného amperozidu alebo slaného roztoku vehikula (Počas) a 4 dni po injekčné podávaných látkach (Post). Neobmedzovaná konzumácia kokaínu sa významne znížila nielen v intervale 3-dcnncj periódy, kedy bol injekčné aplikovaný amperozid, ale rovnako i počas 4-denného intervalu po aplikácii. Najväčší účinok amperozidu sa objavil pri dávkovaní 0,5 mg/kg lieku (tabuľka). Celkovo sa priemerné množstvo konzumovaného kokaínu za deň zmenšilo (p < < 0,01) o 47 % počas aplikácie amperozidu injekciami, pričom pri injekčné podávanom slanom roztoku sa neznížila rovnakým spôsobom konzumácia kokaínového roztoku. I keď mal amperozid slabý, ale významný, od dávky závislý účinok na prísun potravy, telesná hmotnosť krýs nebola nijako ovplyvnená pri žiadnej dávke amperozidu.

Tabuľka Účinok amperozidu na konzumáciu kokaínu u krýs Sprague - Dawley

Ošetrenie (n)	Dávka (mg/kg)	Pre	Počas	Post
	Kokaín (mg/kg/deň)
Slaný roztok (10)		28,4±4,9	24,5±4,8	28,3±4,8
Amperozid (10)	0,5	33,7±5,3	17,9±3,6**	25,2±4,5**
(9)	1,0	30,3±5,2	17,5±4,7*	26,5±4,6
(9)	2,5	31,3±4,9	21,5±4,7*	25,7±4,7

* p < 0,05 ** p <0,01

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Použitie amperozidu, čo je 4-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butylj-N-etyl-l-piperazínkarboxamid, a prijateľných solí odvodených od tejto zlúčeniny na prípravu lieku na zmierňovanie alebo prevenciu syndrómu súvisiaceho s prerušením užívania niektorých látok, vyplývajúceho z drogovej závislosti alebo nadmerného užívania alebo zneužívania alkoholu a omamných látok neopiátového typu, a/alebo na potláčanie závislosti od alkoholu a tý chto omamných látok alebo zneužiteľných látok.