TW575423B - Pharmaceutical composition for the treatment of pain - Google Patents
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Description
575423 A7 _______ B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關於亦必納斯定用以治療且預防疼痛,尤其是 k性或發炎引起的疼痛,及特別是偏頭痛之新用途。 亦必納斯定(3_胺基·9,lsb_二氫·1H_二苯幷[c,f]_咪唑[5, l-a]-氮七圜鹽酸鹽)由游格納(Fug㈣)等人在 [Arzneimittelforschung^ (1988):1446-1453]中有説明。該 有效成份可以以消旋物型式或純鏡像異構物型式或以不同 比例的這兩種鏡像異構物之混合物被使用。就治療性而言 ,亦必納斯定以鹽酸鹽的型式被使用。然而,文中所説明 之本發明並未侷限於鹽酸,而是:關声任何具有藥理學上可 接受之酸,以及游離態鹼之加成鹽。 · 已知亦必納斯定及其鹽用以治療氣喘之用途。歐洲專利 ΕΡ-Β-0 03 5 749揭示此物質亦適合用以治療過敏性疾病, 如過敏性鼻炎,過敏性結合膜炎,及過敏性支氣管炎。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 頭痛是一種普遍發生的症狀。在大多數情況下,頭痛具 有短時限,且可以輕易地由w e a k止痛藥(如阿斯匹靈,對 乙醯胺基驗或異丁苯丙酸)控制。此種頭痛雖然累贅,但 是並不會導致任何明顯的健康傷害。相反地,慢性再發的 頭痛(如偏頭痛)可以導致嚴重的有害情緒,以致必需找醫 生。使用止痛藥治療這些嚴重的頭痛種類通常不能令人滿 意。 另一方面,並沒有分類頭痛的普遍可接受之系統;在本 發明之意義上,慢性再發疼痛主要係指偏頭痛及Bing_ Horton症狀。偏頭痛本身偏入幾種亞型式[見j·歐雷森 (Olesen)與 R.B·利普頓(Lipton),神經學 (1944)第 6-1〇 頁 -4-
,分類]。雖然偏頭痛與強頭痛係兩種不同型式,一些科 學家以偏頭痛在光譜之一端,而緊張頭痛位於光譜之另_ 端的臨床連續區來分辨它們[K丄庫瑪(]^11111訂)與T G庫尼 (Cooney):”北美之醫學臨床(Medicalclinics〇fN〇地 America”中之”頭痛”第79册,第2期(1995)261頁至286頁卜 因此’假定許多患有緊張頭痛的病人亦對偏頭痛之療法有 反應,似乎很合理。一些其它與慢性疼痛有關連之疾病, 如神經痛,肌肉痛,及炎症痛(例如在曬斑後或骨關節炎 或在運動傷害後)皆具有慢性再發夸痛之共·同特徵[A.德雷 以(Dray),L·厄本(Urban)及A·迪肯森(Dickenson),樂理科 學之趨勢(Trends in Pharmacological Sciences) U (1994):190-197頁]。 現有治療偏頭痛之方法包括使用麥角生物鹼,如麥角胺 ,及5HT1D激動劑,如蘇門三甲基丁烷(sumatriptan)。雖然 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 許多病人受利於這些藥物,但是,決非所有病人皆有反應 。此外’有許多副作用,如眩暈及噁心。預防處理偏頭痛 之藥物包括莖甲丙基甲基麥甲醯胺與喊苯環庚吩,卢-阻 隔劑如丙醇,及鈣溝阻隔劑如氟苯桂嗪。這些藥物之慢性 使用可能具有會傷害病人的生活品質之副作用,且這些藥 通只會減少偏頭痛侵襲的次數,而不會廢止它們[見H C· 迪納(Diener),歐洲神經學(Eur Neur〇l). 34(增補2) (199·4):18-25.]。 因此,仍然有需要提供一種用以治療偏頭痛之藥,該藥 不僅有效,而且亦不會有明顯副作用。亦有需要提供一種 _ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公慶) ' 575423 A7 B7 五、發明説明(3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於特殊病人團體(如兒童),及罹患肝或腎功能衰退,或 心臟血管性疾病之病人,具高度安全性的藥物。 令人訝異的是,頃發現亦必納斯定可符合這些需要至異 常程度。此可由下述研究結果表示: 在實驗室動物方面,有可能經由電刺激三叉神經節減少 硬膜的發炎,其會引起神經肽(如物質P)從感覺神經末端 中釋放。血衆外滲可以由指標(如伊凡斯(Evans)藍)監測。 此動物標本廣泛被使用來試驗可用在偏頭痛之藥物。令人 訐異的是,在此標本中,亦必納斯定顯示極優異之活性。 就慢性發炎疼痛而言,廣泛使用之動物標本基本上,.係爲 首先由蘭達爾(Randall)與塞利托(Selitto)(L.O.蘭達爾,與 J. J·塞利托,國際藥力學文獻(Arch. Int. Phrmacodyn.)。111 (1957):409-419)所説明。經由注射釀母菌減少鼠足掌之發 炎,且測量已減少發炎之痛覺過敏。在此標本中,亦必納 斯定亦顯示令人驚訏的良好活性。 亦必納斯定通稱爲抗組織胺。配位體(例如藥物)與受體 間的交互作用可以由親和力常數(iq)定量。親和力常數之 値愈小,藥物與受體間的結合力愈強。此等化合物受到特 別的重視,因爲其在標記組織(或血漿)顯示較小的心値, 或與預期的藥物濃度相同順序的數値。該5HT7受體是一種 5-羥基色胺結合受體之特別亞型[爲了分類方便,見•藥理 科學(Pharmacological Sciences) 1994受體及離子道命名法 附子丨J ^Receptor & Ion Channel Nomenclature Supplement)] 0 令人驚訝的是,頃發現亦必納斯定對於5HT7受體有良好結 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 請 先' 閲 讀 背· 冬-I 事 項 再 填赢·I象 頁 訂 噼 575423 A7
合力。亦必納斯定與兩種比較抗組織胺之心値列示在表] 中。 文中所説明之本發明現在參考實例説明。從本説明文中 ,熟悉本技藝的人可輕易瞭解其它可能性。必需明確地指 出這些貝例只疋意欲説明,而非限制本發明。 實例: 受體的亦必納斯定之結合力的研旁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以CHO細胞表示之2·〇納米[3h] LSD對鼠5ΗΤ7受體之結合 力於37°C下,在ΡΗ7·4含10毫莫耳1^(:12與〇5毫莫耳edta 之5〇耄莫耳三個-HC1緩衝劑中測定60分鐘。在經〇 1%聚乙 基亞胺處理之玻璃纖維濾紙上,快速眞空過濾、停止該反 應。在無該藥,及在6與8濃度之間的3納米及1〇微米之間 的亦必納斯定存在下做成兩份結合力研究。在各藥濃度存 在下,在;慮紙上捕捉之放射性經測量,且與對照標準値比 較,以便確定該藥與同本生物的5-ht7受體位置互相作用 。在5-羧基醯胺色胺(5-CT)存在下測定非-特異結合力。有 放射標籤之配位體之取代的IC5〇由圖解外推法測定,且在 由鄭(Cheng)與晋魯索夫(Prusoff)方程式校正放射配位體佔 有又化後’计算心値(見生化藥理學(Biochem· Pharmacol.) g· (1973):3 Ο"·3 108)。進行三次實驗。在各實驗中,已發 現亦必納斯定明顯良好地結合5HT7受體。所發現之亦必納 斯C的平均A値爲33納米,(+)鏡像異構物之平均心爲 米,而㈠鏡像異構物之平均iq爲189納米。在進行的三次 實驗中所發現之亦必納斯定及其鏡像異構物之個別Ki値與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2Η)X 297公釐) 575423 A7 B7 五、發明説明(5 ) 兩種對照物抗組織胺&一起列示在表1中:表1 : 亦必納斯定(消旋物與鏡像異構物)與兩種對照物組織胺 (Ketotifen與吡拉明)對5HT7受體之結合力 化合物 完整的化學名字 經測量之値, ηΜ 亦必納斯定 3-胺基-9, 13b-二氫-1H-二苯幷 _ [c, f]-咪峻[1,5a]-叶庚因-鹽酸鹽 (消旋物) ,… 27, 41,30 亦必納斯定 (+)鏡像異構物 (+)-3-胺基-9, 13b-二氫-1H-二苯 幷-[c,咪唑[1,5aKf庚因-鹽酸 鹽 45,18,22 · 亦必納斯定 ㈠鏡像異構物 ㈠-3-胺基-9, 13b-二鼠-1H-二本 幷-[c,f]-咪峻[1,5a]-p丫庚因-鹽酸 鹽 155, 204, 207 Ketotifen 406, 572, 331 叶匕拉明 2660, 747, 1330 經由三叉神經節之電刺激謗導,亦必納斯定對於鼠硬膜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之血漿外滲的影響之研究 使用戊巴比妥納(nembutal) 50毫克/公斤腹腔内注射(i.p.) 使重達175-190克之威斯塔雄鼠麻醉,且使頸靜脈成套管 狀,以便注射藥物。將此等動物放置在趨實體性框中。從 前囟側向鑽孔3.0毫米,且在後面鑽孔3.2毫米,然後從硬 膜降低電極9.5毫米。在電刺激在三叉神經節前10分鐘, -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 575423 A7 B7五、發明説明(6 ) 靜脈内供給該試驗化合物亦必納斯定或對照物溶液(5分鐘) ;2.0 mA,5 'Hz,5 ms持續期),且在電刺激前5分鐘,提 供依凡斯藍作爲血漿蛋白質外滲之標記。在刺激期結束後 15分鐘,經由心左室,以50毫升鹽液灌注該動物,以除去 血管内的伊凡斯藍。除去硬膜,吸乾,並稱重。於50°C下 ,在0.3毫升甲醯胺中萃取組織伊凡斯藍24小時。使用分 光光度計,於620納米波長測定染料濃度,在標準曲線上 ***,且以每毫克組織重量納克(ng)伊凡斯藍含量表示。 資料計算: \ * 外滲係以該刺激位置之伊凡斯藍含量除以未經刺激之位 置的伊凡斯藍含量所算得之商表示。結果以平均値表示。 該結果列示在表2中。 表2 亦必納斯定在動物偏頭痛之模型中之效果 經0.9%氯化鈉溶液處理之照物群:1毫升/公斤靜脈内給藥 (ί·ν·) _ (請先閲講背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 動物 號碼 體重 湖激位置之概 溼重孤钱BB/濕重 [毫克][微[微克毫克] 非經刺激泣置之硬膜 溼重孤钱BB/濕重 [毫克][微克毫升][微克毫克] 商 經刺激/非經刺 激位置 1 18〇g 424 0.85 0.060 5.58 Q73 0.039 1.54 2 185g 534 0.76 0.C43 5.13 0.60 0.035 123 3 185g 5.06 0.47 0.028 460 038 O.Q25 1.12 4 - 19〇g 6.05 L33 0.066 623 1.03 0.050 132 5 185g 422 0.72 0.051 5.77 0.67 0.035 1.46 6 185g 4.81 057 0.036 5.QS 0.54 0.032 1.13 7 185^ 762 135 0.053 6.53 122 0.056 Q95 _-9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 3 42 75 A7 B7 五、發明説明(7 ) EB =依7L斯藍 平均1.25 經溶解在0.9%氯化鈉溶液之亦必納斯定(10微克/公斤靜脈 内給藥)處理之動物群:1毫米/公斤 動物 號碼 體重 麵激位置之石嫌 教迅钱BB/濕重 [毫克]师毫升][微統克] 非敏撤位置之概 趙孤钱BB/濕重 [毫克][微毫汁I [微毫克] 商 經刺雛經剌激 位置 1 175g 6.63 120 0.Q54 6.01 128 om om 2 175g 4.96 0.74 0.W6 4.78 Q80 0.050 092 3 1¾ 4.63 0.53 0.034 768 1.01 0.039 0.87 4 165g 6.52 Q54 O.Q25 629 0.53 O.Q25 . 1.00 5 19〇g 797 123 0.W6 932 139 0.M5 1.02 6 19〇g 624 0.70 0.034 6.52 0.83 0.038 0.89 ' 7 19〇§ 6.87 0.60 0.Q26 729 0.48 0.Q20 130 請k,- 閲 讀 背 面. 之 注 意 事 項 再 填 頁 平均0.98 表2顯示在偏頭痛之動物型中,經亦必納斯定之治療顯 著地減少由電刺激三叉神經節所謗導伊凡斯藍外滲。 亦必納斯定對於鼠足掌之經酵母謗導的痛覺過敏之影響 的研究 蘭達爾(Randall)與塞利托(Selitto)之方法經由使用米蘭 (Milan)巴塞爾(Basile)止痛法之(Analgesia)表而修飾。 以含有0,0.3,1.0,3.0或10毫克/公斤亦必納斯定(消旋 混合物)之1% Natrosol 250 HX,以每100克體重1毫升經口 餵10隻已斷食之Chbb:TH0M種之鼠群(重量110-140克,5雄 5雌)。1小時後,以0.1毫升體積之酵母菌懸浮液注射入該 鼠群之右後足掌。酵母菌懸浮液注射3小時後,由增加該 已發炎足掌之壓力、直到產生疼痛跡象爲止,以決定疼痛 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575423 A7 B7 五、發明説明(8 ) 門檻。在不同劑之亦必納斯定後,從所測得之疼痛門檻、 使用直線回歸分析以決定ED5()。如表3所示,在本模式中 請 閱 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 ,亦必納斯定增加該疼痛門檻。需要增加疼痛門檻50%之 亦必納斯定劑量經計算爲1.1毫克/公斤。 表3 : 亦必納斯定對於已發炎鼠足掌之疼痛門檻之影響。 實物 劑量 毫克^公斤pot 疼痛門摇之 平均値 鮮 偏差 增力口% 對照物 0.0 10 15Q4 30.4 亦必納斯定 03 10 161.8 418 9.6 亦必納斯定 1.0 10 2352 51.5 56.4 亦必納斯定 3.0 10 259.4 60.7 725 亦必納斯定 10.0 10 27Z8 60.9 814 表4: 根據蘭達爾與塞利托(Randall Selitto)之止痛活性之試驗 動物:雄/雌鼠 重量:110至140克 哺養法:斷食 藥物用法:1.0毫米/100克(P.O.) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 賦形劑:1% Natrosol 90分鐘値 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 575423
7 7 A B 五、發明説明(9 ) 實物 劑量 毫克/公斤 N 平均値 活性 % SD VK% 對照物 0/0 10 150 46.188 30.792 亦必納斯定/異丁苯丙酸 Οβ.Ο 10 153 2.00 20.028 13.090 亦必納斯定/異丁苯丙酸 0/10.0 10 202.00 34.67 29740 14.723 亦必納斯定/異丁苯丙酸 0.3/0 10 216.00 44.00 44.020 20.380 亦必納斯定/異丁苯丙酸 0.3^.0 10 252.00 68.00 57.116 22.665 亦必納斯定/異丁苯丙酸 0.3/10.0 10 27700 84.67 81.792 29.528 亦必納斯定/異丁苯丙酸 1.0/0 10 23200 54.67 57.889 24.952 亦必納斯定/異丁苯丙酸 1.0/3.0 10 295.00 96.67 70.593 23.930 亦必納斯定/異丁苯丙酸 1.0/10.0 10 369.00 146.00 107.233 29.060 經濟部中夬樣準局員工消費合作、社印製 亦必納斯定或其鏡像異構物可以如水溶液方式、經由適 當方法提供,如靜脈内注射,肌肉内注射或皮下注射,如 錠劑,如塞劑,如乳劑,如敷用的硬膏,如吸入肺部用藥 之氣溶膠,或如鼻内噴藥,以治療疼痛。 當以錠劑或塞劑用藥時,成人的單一劑量爲介於5與200 亳克之間,較佳劑量爲介於10與50毫克之間。對於吸入藥 而言,單一劑量爲介於0 05與2〇毫克之間,較佳爲配藥介 於0.2與5毫克之間。對於非經腸的注射法而言,單一劑量 爲介於0.1與50毫克之間,較佳劑量爲介於0.5與20毫克之 間。·若有必要,上述列舉的劑量可以一天提供幾次。 尤佳且有利的似乎是亦必納斯定與其它治療劑,例如阿 斯匹靈,對乙醯胺基酚,非-類脂醇的抗發炎藥物(NSAID) -12 - 〜㈣尺度通用冢標準(CNS ) A4規格(2ΐ〇χ 297公釐) 575423 A7 B7 五、發明説明(1〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如異丁苯丙酸(ibuprofen),美樂希肯(meloxicam),莽曱 (indomethacin)或納普森(naproxen) ; 511丁1:0激動劑如蘇門三 曱基丁燒(sumatriptan),MK-462,納拉奇丹(naratriptan)或 311C ; CP-122,288 ; UK 116,044 ;多巴胺 D2受體拮抗劑如 滅吐靈(metoclopram);麥角生物驗如麥角胺,二氫麥角胺 或美特靈(metergoline);可樂亭(clonidine);輕甲丙基甲基 麥甲醯胺(methysergide);得塔辛(dotarizine);利速得 (lisuride);旅苯環庚吩(pizotifen);丙基戊酸;胺基奇特靈 (aminotryptiline) ; 阻斷劑如心得安(propanolol)或美特普 (metoprolol);药通道拮抗劑如氟苯桂嗪(flunarizine)或樂美 辛(lomerizine),或神經激肽棺抗劑,之組合。此種組合物 (或以單一劑型,或以能夠連續或同時大量給藥之分離型 式)包含本發明之另外特色。 以下爲含有有效成份之醫藥配方之實例: 錠劑: 亦必納斯定 20毫克 硬脂酸鎂 1毫克 玉米澱粉62毫克 乳糖8 3毫克 聚乙烯基吡咯酮1.6毫克 可注射溶液: 亦必'納斯定 0.3克 氯化鈉0.9克 · 注射之水至100毫升 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 請 先- 閱 讀· 背. τέ 5* I 事 項 再 填 頁 訂 575423 A7 _ _B7 _____ 五、發明説明(11 ) 該溶液可以使用標準方法殺菌。 鼻内或吸入用藥之溶液: 亦必納斯定 0.3克 氣化鈉 0.9克 殺藻胺0.01毫克 純水至100毫升。 上述溶液適合以噴藥方式以便鼻内投藥’或與能夠產生 具較佳大小分佈爲2至6微米之粒子大小的氣溶膠之裝置 合併,以便肺部投藥。 :* 吸劑之膠囊: · 以微粉化型式(粒子大小介於2與6微米之間)應用之亦必 納斯定通常有添加 粉化載體物質(如内酯),且裝入硬明 膠之膠囊中。爲方便吸入,一般用來將粉末送至肺部之裝 置皆可以使用。各膠囊含有介於〇·2與20毫克之間的亦必 納斯定,及0與4 0毫克之間的内酯。 吸入性氣溶膠 亦必納斯定 1份 大豆卵磷脂0.2份 推進劑氣體混合物至1 〇〇份。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 該混合物裝入具有計量閥之氣溶膠濾毒罐中最佳,各次 噴出量經測量,以便供應〇·5毫克劑量。對於所建議劑量 範ST中之其它劑量而言,使用具有較大或較少量有效成份 之適當製劑。 , -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 575423 ΑΊ B7 五、發明説明(12 乳劑 組合物 亦必納斯定 濃鹽酸 焦亞硫酸鈉 相等份數之鯨蠟醇與硬脂醇之混合物 白色凡士林 合成佛手油 蒸館水至 ·- 以一般方法混合各成份以便製造乳劑 克/100乳劑 2 0.011 0.050 20 5 0.075 100 請 閱 讀· 背 面* 之· 注 意 事 項 再 填 本· 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 修正 本年月9補充驗 申請曰期 85. 10. 15· 案 號 85112588 類 別 A i\ k (以上各棚由本局填註) 中文說明書修正頁(90年10月) A4 -G^—η 公 口 575423 || I #利説明書 發明交播 一、新型名稱 中 文 用於治療疼痛之醫藥組合物 英 文 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PAIN" •m 姓 名 1.伯吉特賈恩 2·克利斯丁約翰蒙塔奎米迪 3·麥克派瑞特 國 籍 1·德國 2.英國 3.法國 -、發明Λ 一創作人 ,· 一 住、居所 1·德國史瓦本漢市穆爾街23號 2.德國賓根來恩市伯格街丨〇4號 3·德國拜比拉奇/條登穆市歐比瑞街17號 姓 名 (名稱) 德商百靈佳殷格翰股份有限公司 國 籍 德國 三、申請人 住、居所 (事務所) 德國菜茵區英格翰市D-55216 代表人 姓 名 戴特·勞頓 洛道夫·霍夫曼 -1 - 本紙張尺度適用中S國家襟i^(CNS) A4規格( χ 297公复)
Claims (1)
- 575423 AB cD第8 5 1 1 2 5 8 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年10月) 申請專利範圍 L -種用於治療疼痛之醫藥組合物,其包含亦必納斯定 (epinastine)’其呈鏡像異構物、鏡像異構物混合物、或 消旋物等型式。 2. 根據申請專利範圍第!項之醫藥组合物,其係用於治療 偏頭痛、賓-荷頓(Bing_H〇rt〇n)症候群、緊張頭痛、肌肉 疼痛、發炎性疼痛或神經痛。 3. —種用於治療疼痛之醫藥組合物,其包含亦必納斯 定,其係呈消旋物或呈鏡像異構物或鏡像異構物混合 物型式,且係主游離態驗或與藥理學上可接受之酸形 成加成鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其係用於醫療 性治療偏頭痛、賓-荷頓症候群、緊張頭痛、肌肉疼痛、 發炎性疼痛或神經痛。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物,其 係與作為另外止痛劑的NSAID組合。 6.根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中該NSAID 是異丁苯丙酸(ibUprofen)、美樂希肯(mei〇xicam)、茚甲 新(indomethacin)或納普森(naproxen)。 7· —種用於治療疼痛之醫藥組合,其在分別的劑量型 中,含有呈鏡像異構物、鏡像異構物混合物、或消旋 物型式之亦必納斯定,及作為另外止痛劑的N S AID, 以便連續或實質上同時投藥,其中亦必納斯定與 NSAID之服用量比為1:1至1:50。 8.根據申請專利範圍第7項之組合,其中該NS AID係異丁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 575423 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 苯丙酸(ibuprofen)、美樂希肯(meloxicam)、雖甲新 (indomethacin)或納普森(naproxen) 〇 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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