BR112014020719B1

BR112014020719B1 - Forma de dosagem de liberação constante, método para preparar uma forma de dosagem de liberação constante e uso de um éter de celulose

Info

Publication number: BR112014020719B1
Application number: BR112014020719-4A
Authority: BR
Inventors: Oliver Petermann; David E. Wallick; Meinolf Brackhagen; Roland Adden; Robert L. Sammler
Original assignee: Dow Global Technologies Llc
Priority date: 2012-04-11
Filing date: 2013-04-08
Publication date: 2020-03-03
Also published as: CN104363921A; KR20140144298A; CN104363921B; US9616036B2; JP5809379B2; WO2013154977A1; JP2015512421A; EP2836235A1; US20150057358A1; EP2836235B1; KR102065328B1

Abstract

resumo “forma de dosagem de liberação constante, método para preparar uma forma de dosagem de liberação constante e uso de um éter de celulose” uma forma de dosagem de liberação constante compreende um ingrediente ativo misturado com uma matriz polimérica. pelo menos uma porção da matriz polimérica é formada por um éter de celulose tendo uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 40°c, tendo unidades anidroglicose unidas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes tal que o dito pelo menos um éter de celulose tem ms (hidroxialquila) de 0,05 a 1,00, e grupos hidroxila de unidades anidroglicose são substituídos por grupos metila tal que [s23/s26 – 0,2*ms (hidroxialquila)] é menor ou igual a 0,31, sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila. 1/1

Description

[0001] Esta invenção refere-se a novas formas de dosagem de liberação constante compreendendo determinados éteres de celulose.

Introdução [0002] Formas de dosagem de liberação constante têm encontrado ampla utilização em diversas áreas tecnológicas, tais como em aplicações de cuidado pessoal ou agrícola, tratamento de água e particularmente em aplicações farmacêuticas. Formas de dosagem de liberação constante são projetadas para liberar uma quantidade finita de um ingrediente ativo num meio ambiente aquoso durante um período de tempo prolongado. As formas de dosagem farmacêutica de liberação constante são desejáveis porque elas provêm um método para liberar uma dose de longa duração numa única aplicação sem overdose. As formas conhecidas de dosagem farmacêutica de liberação constante contêm um medicamento ou uma vitamina cuja taxa de liberação é controlada por uma matriz polimérica. Os éteres de celulose solúveis em água são conhecidos por serem úteis como uma matriz polimérica. Os éteres de celulose hidratam a película externa de comprimido para formar uma camada de gel. Uma rápida formação de camada de gel é importante para impedir umedecimento do interior e desintegração do núcleo do comprimido. Uma vez formada a camada de gel, ela controla a penetração de água adicional no comprimido. Como a camada externa de gel hidrata e dissolve completamente, uma camada interna deve substitui-la e ser

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2/36 suficientemente coesiva e contínua para retardar a entrada de água e controlar a difusão do fármaco.

[0003] A patente U.S. n° 4.734.285 divulga que a liberação de um ingrediente ativo de um comprimido sólido pode ser prolongada empregando uma composição de hidroxipropil-metilcelulose de partículas finas como um excipiente no comprimido sólido.

[0004] Em vista da grande importância farmacêutica de formas de dosagem que são capazes de liberar um ingrediente ativo de um comprimido sólido de maneira controlada ou constante, seria desejável encontrar um modo adicional de manter a liberação de um ingrediente ativo de uma forma de dosagem farmacêutica.

[0005] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é prover uma nova forma de dosagem de liberação constante que compreende um éter de celulose como uma matriz polimérica. Um objetivo preferido da presente invenção é prover uma nova forma de dosagem de liberação constante que compreende um éter de celulose como uma matriz polimérica sendo que a liberação do ingrediente ativo de um comprimido sólido pode ser aumentada sem diminuir o tamanho de partícula do éster de celulose.

Sumário [0006] Surpreendentemente, descobriu-se que a liberação de um ingrediente ativo de uma forma de dosagem num meio ambiente aquoso pode ser ampliada se pelo menos uma porção da matriz polimérica é formada por um éter de celulose no qual os substituintes de éter têm um padrão de distribuição específico.

[0007] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é

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3/36 uma forma de dosagem de liberação constante que compreende pelo menos um ingrediente ativo misturado com uma matriz polimérica, sendo que pelo menos uma porção da matriz polimérica é formada por pelo menos um éter de celulose tendo unidades anidroglicose unidas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes tal que o dito pelo menos um éter de celulose tem MS (hidroxialquila) de 0,05 a 1,00, e grupos hidroxila de unidades anidroglicose são substituídos por grupos metila tal que [s23/s26 - 0,2*MS (hidroxialquila)] é menor ou igual a 0,31, sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que o dito pelo menos um éter de celulose tem uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 40°C, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água.

[0008] Outro aspecto da presente invenção é um processo para preparar uma forma de dosagem de liberação constante que compreende as etapas de: (I) misturar um ou mais éteres de celulose, um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais, e (II) comprimir a mistura a uma forma de dosagem, sendo que pelo menos um éter de celulose é um éter de celulose tal como definido acima.

[0009] Outro aspecto ainda da presente invenção é o uso de um éter de celulose tal como definido acima para produzir uma forma de dosagem de liberação constante.

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Breve descrição das figuras [0010] A Figura 1 é uma representação gráfica de como determinar a temperatura de dissolução inicial de um éter de celulose; e [0011] A Figura 2 é uma representação gráfica de uma liberação de fármaco de uma forma de dosagem de liberação constante da presente invenção e de formas de dosagem comparativas.

Descrição detalhada da invenção [0012] Pelo menos uma porção da matriz polimérica da forma de dosagem de liberação constante é formada por pelo menos um éter de celulose que tem unidades anidroglicose unidas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes. Os grupos hidroxialquila podem ser os mesmos ou diferentes uns dos outros. Preferivelmente, o éter de celulose compreende uma ou duas espécies de grupos hidroxialquila, mais preferivelmente uma ou mais espécies de hidroxialquila de C_1-3, tal como hidroxipropila e/ou hidroxietila. Grupos alquila opcionais úteis são, por exemplo, etila ou propila, preferindo-se etila. Éteres de celulose ternários preferidos são etil-hidroxipropil-metilceluloses, etil-hidroxietil-metil-celuloses, ou hidroxietilhidroxipropil-metil-celuloses. Os éteres de celulose preferidos são hidroxialquil-metil-celuloses, particularmente hidroxialquila de C1-3, tais como hidroxipropil-metilceluloses ou hidroxietil-metil-celuloses.

[0013] Uma característica essencial do éter de celulose é sua distribuição única de grupos metila nas unidades anidroglicose tal que [s23/s26 - 0,2*MS (hidroxialquila)]

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5/36 seja menor ou igual a 0,31, ou menor ou igual a 0,30, ou menor ou igual a 0,27, ou menor ou igual a 0,25, ou menor ou igual a 0,23, ou menor ou igual a 0,21. Tipicamente, [s23/s26 - 0,2*MS (hidroxialquila)] é maior ou igual a 0,07, ou mais tipicamente maior ou igual a 0,10, e muito preferivelmente maior ou igual a 0,13. Quando aqui usado, o símbolo * significa o operador de multiplicação.

[0014] Na razão s23/s26, s23 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila. Para determinar a s23, a expressão “fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por grupos metila significa que as posições 6 não são substituídas por metila; por exemplo, elas podem ser grupos hidroxila não substituídos ou elas podem ser substituídas com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de grupos metila ou hidroxialquila metilados. Para determinar a s26, a expressão fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por grupos metila significa que as posições 6 não são substituídas por metila; por exemplo, elas podem ser grupos hidroxila não substituídos ou elas podem ser substituídas com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de grupos metila ou hidroxialquila metilados.

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6/36 [0015] Quando aqui usada, a expressão grupo hidroxila substituído com grupo metila ou grupo hidroxila substituído com grupo hidroxialquila significa que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila é substituído por um grupo metila ou por um grupo hidroxialquila.

[0016] A Fórmula I abaixo ilustra a numeração dos grupos hidroxila em unidades anidroglicose. Usa-se a Fórmula I somente com propósitos ilustrativos e não representa os éteres da invenção; a substituição com grupos hidroxialquila não é mostrada na Fórmula I.

(Fórmula I) [0017] Preferivelmente, o éter de celulose tem um DS (metila) de 1,2 a 2,2, mais preferivelmente de 1,25 a 2,10, e muito preferivelmente de 1,40 a 2,05 e particularmente de 1,60 a 2,05. O grau de substituição de metila, DS (metila), de um éter de celulose é o número médio de grupos OH substituídos com grupos metila por unidade anidroglicose. Para determinar o DS (metila), a expressão grupos OH substituídos com grupos metila não inclui apenas grupos OH metilados ligados diretamente aos átomos de carbono da cadeia principal de celulose, mas também grupos OH metilados que se formaram após hidroxialquilação.

[0018] O éter de celulose tem um MS (hidroxialquila) de 0,05 a 1,00, preferivelmente de 0,08 a 0,80, mais preferivelmente de 0,12 a 0,70, muito preferivelmente de 0,15 a 0,60, e particularmente de 0,20 a 0,40. O MS

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7/36 (hidroxialquila) é o número médio de grupos hidroxialquila que se liga por uma ligação éter por mol de unidades anidroglicose. Durante as múltiplas substituições de hidroxialquilação podem resultar cadeias laterais.

[0019] Executa-se a determinação de % de metoxila e % de hidroxipropoxila em hidroxipropil-metil-celulose de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 32). Os valores obtidos são % de metoxila e % de hidroxipropoxila. Estes são subsequentemente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Na conversão, levaram-se em conta quantidades residuais de sal. Efetua-se DS (metila) e MS (hidroxietila) em hidroxietil-metil-celulose por clivagem de Zeisel com iodeto de hidrogênio seguida por cromatografia gasosa (G. Bartelmus e R. Ketterer, Z. Anal. Chem. 286 (1977) 161-190).

[0020] Preferivelmente, a viscosidade do éter de celulose utilizado na forma de dosagem de liberação constante da presente invenção é geralmente de pelo menos 50 mPa-s, preferivelmente de 50 a 200.000 mPa-s, mais preferivelmente de 500 a 100.000 mPa-s, muito preferivelmente de 1000 a 80.000 mPa-s, particularmente de 1000 a 60.000 mPa-s, determinada como uma solução a 1,5% em peso em água num reômetro Haake RS600 com uma geometria de placa e cone (CP60/2°) a 20°C e numa taxa de cisalhamento de 2,55 s^-1.

[0021] A temperatura de dissolução inicial do éter de celulose usado na composição de liberação constante da presente invenção, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água, é de pelo menos 40°C, preferivelmente de pelo menos 42°C, mais preferivelmente de pelo menos 44°C, e muito

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8/36 preferivelmente de pelo menos 45°C. A temperatura de dissolução inicial do éter de celulose usado na forma de dosagem de liberação constante da presente invenção é preferivelmente de até 70°C, mais preferivelmente de até 65°C, e muito preferivelmente de até 60°C, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água. A temperatura de dissolução inicial é uma medida tal como descrita nos Exemplos.

[0022] Nos Exemplos, descrevem-se detalhadamente os métodos para preparar os éteres de celulose descritos acima. De modo mais geral, descrevem-se abaixo alguns aspectos do processo para preparar os éteres de celulose.

[0023] Os éteres de celulose descritos acima podem ser obtidos por um processo de eterificação de múltiplos estágios compreendendo: um primeiro estágio compreendendo: (I) tratar polpa de celulose com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, e (II) adicionar pelo menos um agente de metilação na polpa de celulose com aquecimento subsequente da mistura reagente até uma temperatura de reação maior ou igual a 70°C e depois disso pelo menos um estágio adicional compreendendo: (III) adicionar uma quantidade adicional de agente alcalinizante na mistura reagente numa taxa menor que 0, 04 equivalente molar de agente alcalinizante por mol de unidades anidroglicose por minuto, e, opcionalmente para cada estágio adicional individual, (IV) adicionar uma quantidade adicional de pelo menos um agente de metilação na mistura reagente, sendo que antes, após ou simultaneamente à adição do agente alcalinizante no primeiro estágio adiciona-se pelo menos um agente de hidroxialquilação, e opcionalmente pelo menos um agente de alquilação diferente de um agente de

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9/36 metilação à pasta de celulose, ou, quando a eterificação da polpa de celulose prosseguir, à pasta de celulose parcialmente reagida.

[0024] A matéria-prima de celulose para preparar o éter de celulose é tipicamente polpa de celulose obtida de algodão ou madeira, preferivelmente polpa de madeira. Ela é tipicamente provida em forma de pó ou lascas.

[0025] No processo supramencionado a polpa de celulose, ou quando a reação de polpa de celulose para obter a hidroxialquil-metil-celulose prosseguir, a polpa de celulose parcialmente reagida, é alcalinizada em dois ou mais estágios, preferivelmente em dois ou três estágios, em um ou mais reatores com o agente alcalinizante. O agente alcalinizante pode ser qualquer base forte tal como um hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio, soa cáustica ou cal ou uma mistura de mais de uma de tais bases fortes, empregadas como uma solução aquosa. Usualmente, emprega-se uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino, preferivelmente tendo um teor de hidróxido de metal alcalino de 30 a 70 por cento, mais preferivelmente de 35 a 60 por cento, muito preferivelmente de 48 a 52 por cento, com base no peso total da solução aquosa de hidróxido de metal alcalino.

[0026] Numa incorporação, adiciona-se um solvente orgânico tal como éter dimetílico ao reator como um diluente e um refrigerante. Da mesma forma, o espaço superior do reator é opcionalmente purgado com um gás inerte (por exemplo, nitrogênio) para controlar a despolimerização catalisada por oxigênio do éter de celulose produto.

[0027] No primeiro estágio do processo, a polpa de celulose

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10/36 é tratada com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, tipicamente de 1,2 a 3,5 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades anidroglicose na celulose. Pode-se executar o tratamento por quaisquer meios conhecidos na técnica tal como por imersão num banho ou tanque agitado ou aspersão. Pode-se atingir intumescimento uniforme e distribuição do agente alcalinizante na polpa por misturação e agitação. No primeiro estágio, a taxa de adição da solução aquosa do agente alcalinizante à polpa de celulose não é crítica. Ela pode ser adicionada em várias porções, por exemplo, em 2 a 4 porções, ou continuamente. Durante o primeiro estágio de alcalinização, que usualmente dura de 15 a 60 minutos, tipicamente, mantém-se a temperatura num valor menor ou igual a 45°C.

[0028] Além disso, adiciona-se um agente de metilação, tal como cloreto de metila ou sulfato de dimetila, à polpa de celulose dentro do primeiro estágio do processo, antes, após ou simultaneamente com a primeira quantidade de agente alcalinizante, preferivelmente após a adição do agente alcalinizante. Pode-se adicionar o agente de metilação à celulose, ou, quando a reação de polpa de celulose para produzir a hidroxialquil-metil-celulose prosseguir, à polpa de celulose parcialmente reagida, num único estágio, mas preferivelmente ele é adicionado em dois ou mais estágios, mais preferivelmente em dois ou três estágios, muito preferivelmente em dois estágios.

[0029] Se o agente de metilação for adicionado num único estágio, geralmente ele será adicionado numa quantidade de

3,5 a 6 mols de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose, mas em qualquer caso ele será adicionado numa

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11/36 quantidade no mínimo equimolar, comparado ao agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio, antes de aquecer a mistura reagente. Se o agente de metilação for adicionado num único estágio, preferivelmente ele será adicionado numa taxa de 0,25 a 1,0 equivalente molar de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose por minuto. O agente de metilação usado no primeiro estágio pode ser pré-misturado com qualquer agente de suspensão convencional. Neste caso, emprega-se preferivelmente uma mistura compreendendo de 20 a 50%, mais preferivelmente de 30 a 50% do agente de suspensão, com base no peso total do agente de suspensão e do pelo menos um agente de metilação.

[0030] Uma vez que a celulose tenha sido tratada com a primeira quantidade de agente alcalinizante e com as adições do agente de metilação e possíveis componentes adicionais do primeiro estágio, preferivelmente também executado numa temperatura menor ou igual a 45, tenha sido executado, aquece-se a mistura reagente tipicamente durante 30 a 80 minutos até uma temperatura de reação de pelo menos 7 0°C, preferivelmente na faixa de 70-90°C, mais preferivelmente na faixa de 70-80°C. Usualmente, permite-se depois que a reação prossiga nesta temperatura de reação por 10 a 30 minutos.

[0031] Subsequentemente, o processo compreende pelo menos um estágio adicional compreendendo adição de uma quantidade adicional de agente alcalinizante e, opcionalmente para cada estágio adicional individual, adição de uma quantidade adicional do agente de metilação à mistura reagente. A quantidade total de agente alcalinizante adicional adicionado como solução aquosa dentro do pelo menos um estágio adicional varia tipicamente de 1,0 a 2,9 equivalentes molares de agente

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12/36 alcalinizante por mol de unidades anidroglicose. Preferivelmente, a razão de equivalentes molares entre a quantidade de agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio e a quantidade de agente alcalinizante adicionado em total no pelo menos um estágio adicional é de 0,6:1 a 3,5:1. É importante adicionar lentamente o agente alcalinizante na mistura reagente no pelo menos um estágio adicional, isto é, numa taxa menor que 0,04, preferivelmente menor que 0,035, mais preferivelmente menor que 0,03 equivalente molar de agente alcalinizante por mol de unidades anidroglicose por minuto. De modo geral, adiciona-se o agente alcalinizante do segundo estágio numa temperatura de 55 a 85°C, preferivelmente de 60 a 80°C.

[0032] Tipicamente, usa-se o agente de metilação numa quantidade total na faixa de 2 a 6 mols por mol de unidades anidroglicose. Se o agente de metilação for adicionado não apenas no primeiro estágio, mas também em pelo menos um estágio subsequente adicional, preferivelmente num estágio adicional, ele será tipicamente adicionado numa quantidade de 2,0 a 4 mols de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose e numa quantidade total de 1,5 a 3,4 mols de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose no pelo menos um estágio adicional. Em qualquer caso, adiciona-se o agente de metilação numa quantidade no mínimo equimolar, comparado ao agente alcalinizante presente na mistura reagente. Consequentemente, o agente de metilação o segundo estágio, se houver, é adicionado à mistura reagente antes ou durante o segundo e opcionalmente terceiro estágio de adição do agente alcalinizante de maneira que a celulose ou, quando a reação de polpa de celulose para produzir hidroxialquil

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13/36 metil-celulose prosseguir, polpa de celulose parcialmente reagida, é contatada continuamente com uma quantidade de equivalentes no mínimo equimolar do agente de metilação comparado com a do agente alcalinizante.

[0033] Se o agente de metilação for adicionado em dois estágios, o agente de metilação do primeiro estágio será adicionado preferivelmente numa taxa de 0,25 a 0,5 equivalente molar de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose por minuto. O agente de metilação do único estágio ou do primeiro estágio pode ser pré-misturado com um agente de suspensão. Neste caso, a mistura de agente de suspensão e agente de metilação compreende preferivelmente de 20 a 50 por cento em peso, mais preferivelmente de 30 a 50 por cento em peso do agente de suspensão, com base no peso total de agente de metilação e agente de suspensão.

[0034] Se o agente de metilação for adicionado em dois estágios, o segundo estágio de agente de metilação será adicionado geralmente à mistura de reação após a mistura reagente ter sido aquecida a uma temperatura de cerca de 7 090°C por 10 a 30 minutos. Preferivelmente, adiciona-se o agente de metilação do segundo estágio numa taxa de 0,25 a 0,5 equivalente molar de agente de metilação por mol de unidades anidroglicose por minuto. Se o agente de metilação for adicionado em dois estágios, a razão molar entre o agente de metilação do primeiro estágio e o agente de metilação do segundo estágio será geralmente de 0,68:1 a 1,33:1. O agente de metilação em cada um do pelo menos um estágio adicional, se aí usado, deve ser adicionado à mistura reagente antes ou durante a adição da quantidade adicional de agente alcalinizante daquele estágio de tal maneira que a celulose

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14/36 seja contatada continuamente com uma quantidade equivalente no mínimo equimolar do pelo menos um agente de metilação comparado ao agente alcalinizante.

[0035] Como uma alternativa para o procedimento acima descrito no qual o agente de metilação e agente alcalinizante são adicionados em dois estágios, o agente de metilação do segundo estágio pode ser adicionado à mistura reagente após a adição de uma porção do agente alcalinizante do segundo estágio, seguida pela adição subsequente de agente alcalinizante, isto é, adiciona-se o agente de metilação num segundo estágio, que é seguida pela adição de um agente alcalinizante de terceiro estágio. Nesta incorporação do processo, a quantidade total de agente alcalinizante por mol de anidroglicose adicionada no segundo e terceiro estágios é geralmente de 1,0 a 2,9 mols por mol unidades anidroglicose, dos quais preferivelmente 40 a 60 por cento são adicionados no segundo estágio e 60 a 40 por cento são adicionados no terceiro estágio. Preferivelmente, o agente alcalinizante usado no terceiro estágio é adicionado lentamente, isto é, numa taxa menor que 0,03 equivalente molar de agente alcalinizante por mol de unidades anidroglicose por minuto. De modo geral, o agente de metilação e agente alcalinizante do terceiro estágio são adicionados numa temperatura de 55 a 85°C, preferivelmente de 60 a 80°C.

[0036] Um ou mais, preferivelmente um ou dois agentes de hidroxialquilação, tais como óxido de etileno e/ou óxido de propileno também são adicionados à polpa de celulose, ou, quando a reação de polpa de celulose para produzir hidroxialquil-metil-celulose prosseguir, à polpa de celulose parcialmente reagida, antes, após ou simultaneamente com o

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15/36 agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Pode-se utilizar um único agente de hidroxialquilação ou mais que um, preferivelmente, somente um agente de hidroxialquilação. Geralmente, adiciona-se o agente de hidroxialquilação numa quantidade de 0,2 a 2,0 mols de agente de hidroxialquilação por mol de unidades anidroglicose. Vantajosamente, adicionase o agente de hidroxialquilação antes de aquecer a mistura reagente até a temperatura de reação, isto é, a uma temperatura de 20 a 70°C, preferivelmente de 40 a 60°C.

[0037] Um agente de alquilação adicional, diferente de um agente de metilação também pode ser adicionado à polpa de celulose, antes, após, ou simultaneamente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Exemplos não limitativos incluem cloreto de etila, brometo de etila ou iodeto de etila, sulfato de dietila e/ou cloreto de propila. Geralmente, adiciona-se o agente de alquilação adicional numa quantidade de 0,5 a 6 mols de agente de alquilação por mol de unidades anidroglicose. Vantajosamente, adiciona-se o agente de alquilação antes de aquecer a mistura reagente até a temperatura de reação, isto é, a uma temperatura de 20 a 70°C, preferivelmente de 40 a 60°C.

[0038] Tipicamente, após realização da eterificação de múltiplos estágios descrita acima, o éter de celulose é adicionalmente purificado, secado e/ou moído. Usualmente, o éter de celulose é lavado para remover sal e outros subprodutos de reação. Pode-se empregar qualquer solvente no qual o sal formado como um subproduto da reação de eterificação seja solúvel, mas usualmente utiliza-se água. O éter de celulose pode ser lavado no reator, mas preferivelmente lavado num frasco lavador localizado a

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16/36 jusante do reator. Antes ou após a lavagem, o éter de celulose pode ser extraído, por exemplo, por exposição a vapor d'água para reduzir o teor de compostos orgânicos voláteis residuais.

[0039] Pode-se secar o éter de celulose para reduzir umidade e o teor de outros compostos voláteis até preferivelmente 0,5 a 10,0% em peso, mais preferivelmente até 0,8 a 5,0% em peso de água e outros compostos voláteis. Podese executar a secagem usando um secador convencional tal como um secador de bandeja, um secador de leito fluido, um secador de corrente de ar quente, secador de agitação ou secador tubular. A redução de umidade e teor de outros compostos voláteis permite que o éter de celulose seja moído em forma particulada. O éter de celulose seco pode ser moído em partículas de tamanho desejado por quaisquer meios apropriados conhecidos na técnica tal como moinho de esferas, pulverizador de impacto, moedor de lâminas ou moinho de impacto com ar circulado. Se desejado, pode-se executar simultaneamente a secagem e moagem.

[0040] O éter de celulose descrito acima é útil como um excipiente para uma forma de dosagem de liberação constante, o que significa que ele tem a função de regular a liberação de um ingrediente ativo da forma de dosagem durante um período de tempo prolongado. Usa-se aqui o termo “liberação constante como sinônimo dos termos “liberação prolongada, “liberação estendida, “liberação sustentada, “liberação de depósito, “liberação com o tempo, “liberação controlada, “liberação modificada ou “liberação de ação prolongada. “Liberação constante é uma abordagem através da qual ingredientes ativos, tais como compostos biologicamente

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17/36 ativos, se tornar disponíveis numa taxa e duração projetadas para atingir um efeito pretendido. Os éteres de celulose descritos acima são úteis para formar pelo menos uma porção da matriz polimérica para formas de dosagem de liberação constante numa variedade de campos tecnológicos, por exemplo, em aplicações agrícolas de cuidados pessoais, e tratamento de roupas, tratamento de água, e particularmente em aplicações de cuidado com a saúde humana e animal, muito especificamente aplicações farmacêuticas nas quais se seleciona um ingrediente biologicamente ativo de vitaminas, ervas e suplementos minerais e fármacos. Por exemplo, um sistema de liberação de fármaco controlada oral é um dispositivo ou forma de dosagem que regula a liberação de um fármaco no trato gastrointestinal, controlando assim a taxa de absorção daquele fármaco a fim de atingir um perfil desejado de plasma de sangue. Estas formas de dosagem são projetadas para prover um nível de fármaco constante ou aproximadamente constante em plasma com flutuação reduzida via uma lenta e contínua liberação de fármaco por um prolongado período de tempo, por exemplo, um período de tempo entre 4 e 30 horas, preferivelmente entre 8 e 24 horas para liberar inteiramente o ingrediente ativo da forma de dosagem.

[0041] Descobriu-se que formas de dosagem de liberação controlada, tais como comprimidos de liberação controlada, nos quais pelo menos uma porção da matriz polimérica formada por pelo menos um éter de celulose descrito acima permanece intacta sem desintegração substancial durante um longo período de tempo, tipicamente de pelo menos 4 horas, mais tipicamente de pelo menos 6 horas, e em condições otimizadas de pelo menos 8 horas. Sem querer comprometer-se com a

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18/36 teoria, acredita-se que o éter de celulose acima descrito é hidratado para formar uma forte camada intumescida na película externa da forma de dosagem em resposta ao contato com um líquido aquoso. A forte camada intumescida minimiza a liberação do ingrediente ativo causada por erosão da forma de dosagem. Uma vez que os comprimidos não se desintegram, isto é, não se desfazem de modo significativo, controla-se a liberação do ingrediente ativo pela lenta dissolução da camada intumescida que se formou por hidratação do éter de celulose descrito acima na película externa da forma de dosagem. Uma forte camada intumescida reduz também a penetração de água nas formas de dosagem de liberação controlada, que atrasa ainda mais a liberação de um ingrediente ático, particularmente um ingrediente ativo solúvel em água, num meio ambiente aquoso devido a uma quantidade reduzida de água na zona da forma de dosagem na qual a água se difunde e dissolve o ingrediente ativo. Quando se usa um ou mais dos éteres de celulose descritos acima para formar pelo menos uma porção da matriz polimérica para formas de dosagem de liberação constante, a liberação do ingrediente ativo pode ser ampliada, quando se compara com éteres de celulose comparáveis. Alternativamente, pode-se atingir essencialmente a mesma liberação do ingrediente ativo com éteres de celulose comparáveis conhecidos num peso reduzido de matriz polimérica, o que resulta em formas de dosagem de liberação controlada, tais como comprimidos, que são menores e mais fáceis de ingerir.

[0042] Entenda-se que um ou mais éteres de celulose descritos acima e um ou mais tipos de ingredientes ativos podem ser misturados com um ou mais adjuvantes opcionais para

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19/36 preparar uma forma de dosagem. Preferivelmente, executa-se o processo de misturação aproximadamente em temperatura ambiente. Preferivelmente, um ou mais tipos dos ésteres de celulose descritos acima formam de 50 a 100 por cento, mais preferivelmente de 75 a 100 por cento, muito preferivelmente de 80 a 100 por cento do peso da matriz polimérica. A quantidade do um ou mais éteres de celulose descritos acima é geralmente pelo menos 5 por cento, preferivelmente pelo menos 10 por cento, mais preferivelmente pelo menos 20 por cento, e muito preferivelmente pelo menos 25 por cento, com base no peso total da forma de dosagem, e geralmente até 70 por cento, preferivelmente até 60 por cento, mais preferivelmente até 50 por cento, e muito preferivelmente até 40 por cento, com base no peso total da forma de dosagem.

[0043] É grande a variedade de ingredientes ativos úteis, dependendo do uso final pretendido da forma de dosagem. Os ingredientes ativos são conhecidos na técnica e incluem, entre outros, detergentes ou tensoativos para aplicações tratamento de roupas, fertilizantes, herbicidas ou pesticidas em formulações projetadas para liberar os agentes bioativos por um período de tempo prolongado em aplicações agrícolas. É grande a variedade de ingredientes biologicamente ativos úteis, tais como, vitaminas, ervas e suplementos minerais e fármacos. O termo fármaco é convencional, indicando um composto que possui propriedades profiláticas e/ou terapêuticas vantajosas quando administrado a um aninam, especialmente seres humanos. Geralmente, a quantidade do

ingrediente ativo	é de	pelo	menos 0,5 por	cento,
preferivelmente	de	pelo	menos	1 por cento,	mais
preferivelmente	de	pelo	menos	5 por cento,	muito

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20/36 preferivelmente de pelo menos 10 por cento, com base no peso total da forma de dosagem, e geralmente de até 75 por cento, preferivelmente de até 65 por cento, mais preferivelmente de até 55 por cento, muito preferivelmente de até 45 por cento, com base no peso total da forma de dosagem. Num aspecto da invenção, a forma de dosagem de liberação constante compreende um fármaco com uma solubilidade em água de pelo menos 1 mg/mL, preferivelmente de pelo menos 5 mg/mL, ou mesmo tão elevada quanto de 10 a 40 mg/mL, tal como paracetamol. Noutro aspecto da invenção a dosagem de liberação controlada compreende um fármaco de baixa solubilidade em água, isto é, um fármaco que tem uma solubilidade em água menor que 1 mg/mL, tipicamente até mesmo menor que 0,5 mg/mL. Fármacos de baixa solubilidade úteis estão listados no pedido de patente internacional WO 2005/115330, páginas 17-22. Mede-se a solubilidade aquosa a 25°C ou com uma solução salina tamponada com fosfato ajustada para pH de 6 a 7. Adjuvante opcionais úteis são conhecidos na técnica e são geralmente sólidos, tais como uma ou mais cargas, pigmentos, corantes, flavorizantes, agentes de desintegração, aglomerantes, plastificantes, sais, modificadores de pH ácidos ou básicos, antioxidantes e/ou lubrificantes. Exemplos de tais adjuvantes são acácia, amido de milho, goma guar, amido de batata, ácido algínico, ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, lactose, sacarose, fosfato de cálcio, celulose microcristalina, açúcares, minerais, celulose em pó ou fibras de celulose.

[0044] Opcionalmente, granula-se a mistura por um processo conhecido de granulação seca ou úmida antes de ser comprimida numa forma de dosagem de liberação constante, tais como

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21/36 comprimidos, pelotas ou cápsulas. Os processos de compressão para produzir uma forma de dosagem de liberação constante são conhecidos na técnica. Os termos abertos compreendendo e “compreende são sinônimos de “incluindo, “tendo e “caracterizado por. Quando se refere a uma lista precedente de elementos ou etapas (por exemplo, ingredientes, as frases “combinação dos mesmos, “mistura dos mesmos, e similares significam quaisquer dois ou mais (no mínimo dois) até e incluindo todos as etapas ou elementos listados. O termo “opcionalmente significa “com ou sem (por exemplo, “opcionalmente, um aditivo significa com ou sem um aditivo). Exemplos [0045] Os exemplos seguintes têm apenas propósitos ilustrativos e não têm a intenção de limitar a abrangência da presente invenção. Todas as porcentagens estão em peso salvo se especificado ao contrário. As propriedades dos éteres de celulose nas composições de liberação controlada dos Exemplos

1-4 e dos Exemplos Comparativos A-C são medidas como se segue:

Viscosidade [0046] Para a obtenção de soluções homogêneas, suspendem-se 3 g de éter de celulose em pó (levando-se em consideração o teor de água do éter de celulose) em 197 g de água a 70°C com um agitador superior de laboratório a 7 00 rpm por 10 min. Estas soluções são então resfriadas até uma temperatura de 2°C por 5 horas para completar o processo de dissolução. Durante estas 5 horas as soluções são agitadas a 500-1000 rpm e se repõe a perda de água devido à evaporação. Depois, as soluções são armazenadas de um dia para outro num refrigerador. Antes da análise as soluções frias são agitadas

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22/36 por 15 minutos a 100 rpm.

[0047] Determina-se a viscosidade de hidroxipropil-metilcelulose numa solução aquosa a 1,5% em peso a 20°C num reômetro Haake RS600 com uma geometria de placa e cone (CP60/2°) a 20°C e numa taxa de cisalhamento de 2,55 s^-1.

Determinação de % de metoxila e de % de hidroxipropoxila [0048] Executa-se a determinação da % de metoxila e da % de hidroxipropoxila em hidroxipropil-metil-celulose de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 32). Os valores obtidos são de % de metoxila e de % de hidroxipropoxila. Estes são convertidos subsequentemente em grau de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Na conversão levaram-se em conta quantidades residuais de sal.

Determinação de s23/s26 [0049] A determinação de substituintes de éter em éteres de celulose é geralmente conhecida e descrita,

Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144,

Publishers B.V., Amsterdã, “DISTRIBUTION OF

O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE por Bengt Lindberg, por exemplo, em

Elsevier Science SUBSTITUENTS IN Ulf executa-se a determinação de mg de éter de celulose em 4,0 mL (DMSO) seco de grau analítico armazenado sobre contas de cerca de 90°C com agitação e temperatura ambiente. MantémLindquist, e Olle Stenberg. [0050] Especificamente, s23/s26 como se segue:

[0051] Dissolvem-se 10-12 de sulfóxido de dimetila (Merck, Darmstadt, Alemanha, peneira molecular de 0,3 nm) a depois resfriado novamente até se a agitação em temperatura ambiente de um dia para outro para garantir solubilização completa. Executa-se toda a

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23/36 reação, incluindo a solubilização do éter de celulose, usando uma atmosfera de nitrogênio seco num pequeno frasco com tampa rosqueada de 22 mL. Adiciona-se hidróxido de sódio em pó (Merck, Darmstadt, Alemanha, de grau analítico recentemente moído) e iodeto de etila (Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Alemanha, estabilizado com prata, para síntese) num excesso molar de trinta vezes dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila por grupo hidroxila da unidade anidroglicose, e se agita vigorosamente em nitrogênio no escuro por três dias em temperatura ambiente. Repete-se a peretilação com adição de três vezes a quantidade dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila comparada com a primeira adição de reagentes e com agitação adicional em temperatura ambiente por mais dois dias. Opcionalmente, pode-se diluir a mistura reagente com até 1,5 mL de DMSO para garantir boa misturação durante o curso da reação. Despejam-se 5 mL de solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% na mistura reagente e a solução obtida é então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados são lavados três vezes com 2 mL de água. Seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro (aproximadamente 1 g). Após filtração, o solvente é removido com corrente suave de nitrogênio e a amostra é armazenada a 4°C até preparação adicional de amostra.

[0052] Executa-se a hidrólise de cerca de 5 mg das amostras peretiladas em nitrogênio num pequeno frasco com tampa rosqueada de 2 mL com 1 mL de solução aquosa de ácido fórmico a 90% com agitação a 100°C por 1 hora. Remove-se o ácido numa corrente de nitrogênio a 35-40°C e se repete a hidrólise com 1 mL de ácido tri-flúor-acético aquoso 2M por 3 horas a 120°C numa atmosfera inerte de nitrogênio com agitação. Após o

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24/36 término remove-se o ácido até secura numa corrente de nitrogênio em temperatura ambiente usando aproximadamente 1 mL de tolueno para co-destilação.

[0053] Os resíduos da hidrólise são reduzidos com 0,5 mL de deutereto de boro e sódio 0,5M em solução aquosa de amônia 2N (preparada recentemente) por 3 horas em temperatura ambiente com agitação. O reagente em excesso é destruído por adição em gotas de aproximadamente 200 μL de ácido acético concentrado. A solução resultante é evaporada até secura numa corrente de nitrogênio a 35-40°C e subsequentemente secada a vácuo por 15 min em temperatura ambiente. O resíduo viscoso é dissolvido em 0,5 mL de ácido acético a 15% em metanol e evaporado até secura em temperatura ambiente. Isto é feito cinco vezes e repetido quatro vezes com metanol puro. Após evaporação final, a amostra é secada a vácuo de um dia para outro em temperatura ambiente.

[0054] O resíduo da redução é acetilado com 600 μL de anidrido acético em 150 μL de piridina por 3 horas a 90°C. Após resfriamento o recipiente de amostra é cheio com tolueno e evaporado até secura numa corrente de nitrogênio em temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido em 4 mL de diclorometano e vertido em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. Repete-se a extração por três vezes. Os extratos combinados são lavados três vezes com 4 ml de água e secados com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano seco é submetido subsequentemente à análise por GC. Dependendo da sensibilidade do sistema de GC, pode ser necessária uma diluição adicional. Executam-se análises cromatográficas gás-líquido (GLC) com cromatógrafos de gás séries 5890A e 5890A tipo II de Hewlett Packard equipados com

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25/36 colunas capilares DB% de J&W de 30 m, ID de 0,25 mm, espessura de camada de fase de 0,25 um operados com gás hélio transportador. O cromatógrafo de gás é programado com um perfil de temperatura que mantém constante a 60°C por 1 minuto, aquece até 200°C numa taxa de 20°C/min, aquece adicionalmente até 250°C numa taxa de 4°C/min, aquece adicionalmente até 310°C numa taxa de 20°C/min, e se mantém constante essa última temperatura por mais 10 min. Ajusta-se a temperatura de injetor para 280°C e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) é ajustada para 300°C. Injeta-se 1 μL das amostras no modo splitless em válvula de tempo de 0,5 min. Os dados são adquiridos e processados com estação de trabalho Atlas de LabSystems.

[0055] Os dados de composição monomérica quantitativa são obtidos das áreas de pico medidas por GLC com detecção de FID. As respostas molares dos monômeros são calculadas em linha com o conceito de número efetivo de carbonos (ECN), mas modificado tal como descrito na tabela abaixo. O conceito de número efetivo de carbonos foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 e aplicado na análise quantitativa da acetatos de alditol parcialmente alquilado por Sweet et. al (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225).

Incrementos de ECN para cálculos de ECN:

Tipo de átomo de carbono	Incremento de ECN
Hidrocarboneto	100
Álcool primário	55
Álcool secundário	45

[0056] A fim de corrigir as diferentes respostas molares dos monômeros, multiplicam-se as áreas de pico por fatores de respostas molares (MFR) de monômeros que são definidos como a

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26/36 resposta relativa ao monômero de 2,3,6-Me. O monômero de 2,3,6-Me é escolhido como referência uma vez que ele está presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23/s26.

[0057] MFR de monômero= ECN de 2,3,6-Me/ECN de monômero.

[0058] Calculam-se as frações molares dos monômeros dividindo as áreas de picos corrigidas pela área de pico total corrigida de acordo com as seguintes fórmulas:

s23= [(23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6HAHA] e s26= [(26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3HAHA] nas quais s23 é a soma das frações molares de unidades anidroglicose que satisfazem as seguintes condições:

[0059] (a) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 não é substituída (= 23-Me); (b) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 é substituída com hidroxialquila metilado (= 23-Me-6-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (= 23-Me-6-HAHAMe); e (c) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 é substituída com hidroxialquila (= 23-Me-6-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquila (= 23-Me-6-HAHA).

[0060] s26 é a soma das frações molares de unidades anidroglicose que satisfazem as seguintes condições:

[0061] (a) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a

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27/36 posição 3 não é substituída (= 26-Me) ; (b) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila metilado (= 26-Me-3-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (= 26-Me-3-HAHAMe); e (c) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila (= 26-Me-3-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquila (= 26-Me-3-HAHA).

[0062] Os resultados da determinação dos substituintes em HAMC estão listados na Tabela 4 abaixo. No caso de hidroxialquila de HPMC (HA) é hidroxipropila (HP) e hidroxialquila metilado (HAMe) é hidroxipropila metilado HPMe).

Medida de temperatura inicial de dissolução:

[0063] A temperatura inicial de dissolução é uma técnica de caracterização reológica para a determinação da dissolução de éteres de celulose dependente da temperatura medindo o aumento de torque do éter de celulose em água. Executam-se estas medidas com um reômetro RS1 Haake (Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe). Uma geometria de copo (Couette) Z-34 com um agitador de asa (o diâmetro e a altura da placa de agitador são de 30 cm cada; a placa de asa tem 4 perfurações de 5 mm de diâmetro) . As quantidades de água e éter de celulose são escolhidas para atingir uma concentração final de 2%. Adicionam-se 58,8 g de água no copo e se aquece até 70°C. Nesta temperatura adicionam-se lentamente 1,2 g de éter de celulose. Nesta temperatura o éter de celulose é insolúvel e a suspensão é agitada com 500 rpm por 60 segundos. Após

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28/36 atingir-se boa suspensão a temperatura é reduzida numa taxa fixa de resfriamento de l°C/min, durante agitação com 388 rpm. Registra-se o torque com 4 pontos de dados/minuto começando em 7 0 °C e terminando numa temperatura pelo menos 20°C menor que a temperatura inicial de dissolução estimada, resultando numa curva de aumento de torque como função de temperatura. Para a análise adicional da temperatura inicial de dissolução, os dados são normalizados de acordo com a seguinte equação:

m m-m,

---tr onde M representa o torque medido numa temperatura especifica, Mi representa o valor inicial de torque na temperatura máxima (isto é, 70°C) em 300 rpm e M_max representa o torque final na temperatura minima (isto é, a 2°C). Para análise da temperatura inicial de dissolução os valores de torque (eixo y) são plotados contra a temperatura (eixo x) . Executam-se regressões lineares para os valores de torque obtidos para múltiplos incrementos de temperatura, cada incremento cobrindo 2,5°C. Um incremento começa a cada 0,l°C. O ponto de interseção da regressão linear com o declive maior é um coeficiente de correlação suficiente (pelo menos 98,0%) com o eixo de temperatura é chamado de temperatura inicial de dissolução''. A Figura 1 é uma representação gráfica de como determinar a temperatura inicial de dissolução de um éter de celulose.

Determinação de liberação de fármaco [0064] Produziu-se um comprimido matriz a partir de uma mistura compreendendo 50% em peso do fármaco paracetamol como ingrediente ativo, 30% em peso do hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) dos Exemplos 1 a 4 e dos Exemplos

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Comparativos A a C, 18% de lactose, 1% de talco e 1% de estearato de magnésio. O comprimido matriz foi produzindo misturando HPMC juntamente com paracetamol e lactose por um minuto. Depois, adicionou-se talco à mistura e se misturou por um minuto. Finalmente, adicionou-se estearato de cálcio exatamente antes de prensar o comprimido e se misturou por dois minutos. Comprimidos de 10,8 mm de diâmetro por 3,9 mm de espessura foram comprimidos com uma força de compressão de cerca de 50 kN. As condições de produção dos comprimidos foram escolhidas para atingir uma dureza de comprimido de cerca de 80 N e um peso de comprimido de cerca de 400 mg.

[0065] Executou-se o teste de dissolução de comprimido usando chumbadas em 900 mL de tampão de fosfato de pH 5,7 por 22 horas a 37°C com um aparelho de dissolução de USP (por exemplo, analisador de dissolução Erweka 626, Erweka GmbH) equipado com pás padronizadas USP II girando numa velocidade de 50 rpm. Mediu-se a absorbância de paracetamol em cada tempo de amostra usando um espectrofotômetro UV-Vis (por exemplo, Shimadzu UV-1700, Shimadzu Deutschland GmbH, Duisburg, Alemanha) com cuvetas de trajetória de luz de 10 mm (por exemplo, Hellma Prãzisions Küvette 176.700-QS, Hellma Analytics, Müllheim, Alemanha). Calculou-se a concentração de paracetamol uma curva-padrão de calibração (0; 0,001442;

0,004326; 0,007210; 0,014420; 0,028840 g de paracetamol/100 mL de tampão) num comprimento de onda de 243 nm. Preparou-se tampão novo pesando 34,03 g de KH2PO4 e 0,72 g de NaOH num balão, enchendo-o até 5 L com água deionizada (DI), e agitando suficientemente para garantir dissolução do sal e uniformidade de solução.

Exemplo 1

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30/36 [0066] Produziu-se hidroxipropil-metil-celulose (HPMC) de acordo com o seguinte procedimento. Carregou-se polpa de celulose de madeira finamente moída num reator agitado encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e depois evacuado novamente. A reação foi executada em dois estágios. No primeiro estágio pulverizou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso sobre a celulose numa quantidade de 2,0 mols de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose na celulose e se ajustou a temperatura para 40°C. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose durante cerca de 20 minutos a 40°C, adicionaram-se 1,5 mols de éter dimetílico, 2,5 mols de cloreto de metila e 1,4 mols de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose no reator. Aqueceu-se o conteúdo do reator até 80°C em 60 minutos. Após atingir a temperatura de 80°C, o primeiro estágio prosseguiu por 15 minutos.

[0067] Iniciou-se o segundo estágio da reação por adição de cloreto de metila numa quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades anidroglicose. O tempo de adição do cloreto de metila foi de 10 minutos. Depois, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso numa quantidade de 2,3 mols de hidróxido de sódio por mol e unidades anidroglicose durante um período de 90 minutos. A taxa de adição foi de 0, 026 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose por minuto. Após completar o segundo estágio o conteúdo do reator foi mantido numa temperatura de 80°C por 120 minutos.

[0068] Após a reação o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50°C. Removeu-se o conteúdo do reator e se

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31/36 transferiu para um tanque contendo água quente. Depois, neutralizou-se o HPMC bruto com ácido fórmico e se lavou livre de cloreto com água quente (avaliado por teste de floculação com AgNO₃) , resfriou-se até temperatura ambiente e se secou a 55°C num secador de corrente de ar quente. Depois, o material foi moído usando um moinho UPZ Alpine usando peneira de 0,5 mm. Os tamanhos de partículas do HPMC moído foram determinados por peneiração. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 56% < 63 pm, 80% < 100 pm, 97% < 200 pm, 99,9% < 315 pm.

Exemplo 2 [0069] Carregou-se polpa de celulose de madeira finamente moída num reator agitado encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e depois evacuado novamente. A reação foi executada em dois estágios. No primeiro estágio pulverizou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso sobre a celulose numa quantidade de 2,0 mols de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose na celulose e se ajustou a temperatura para 40°C. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose durante cerca de 20 minutos a 40°C, adicionaram-se 1,5 mols de éter dimetílico, 2,0 mols de cloreto de metila e 0,8 mol de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose no reator. Aqueceu-se o conteúdo do reator até 80°C em 60 minutos. Após atingir a temperatura de 80°C, o primeiro estágio prosseguiu por 25 minutos.

[0070] Depois a reação foi resfriada para 60°C em 20 minutos. Iniciou-se o segundo estágio da reação por adição de cloreto de metila numa quantidade de 2,00 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades

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32/36 anidroglicose. O tempo de adição do cloreto de metila foi de 10 minutos. Depois, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso numa quantidade de 2,0 mols de hidróxido de sódio por mol e unidades anidroglicose durante um período de 60 minutos. A taxa de adição foi de 0,033 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose por minuto. Após completar o segundo estágio o conteúdo do reator foi aquecido até 80°C em 20 minutos e depois mantido numa temperatura de 80°C por 120 minutos.

[0071] Após a reação o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50°C. Removeu-se o conteúdo do reator e se processou adicionalmente tal como descrito no Exemplo 1. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 81,4% < 63 Um, 98,4% < 100 ^lm, 99,6% < 200 ^lm, 99,9% < 315 μm.

Exemplo 3 [0072] Produziu-se o HPMC do Exemplo 3 tal como o HPMC do Exemplo 2, exceto que no primeiro estágio pulverizou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso sobre a celulose numa quantidade de 3,0 mols de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose durante cerca de 20 minutos a 40°C, adicionaram-se

1,5 mols de éter dimetílico, 5,0 mols de cloreto de metila e

1,7 mols de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose no reator. Aqueceu-se o conteúdo do reator até 80°C em 60 minutos. No segundo estágio de reação não se adicionou cloreto de metila, mas de adicionou 1,00 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose durante 60 minutos. A taxa de adição foi de 0,017 mol de hidróxido de

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33/36 sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 66,3% < 63 ^lm, 96,5% < 100 ^lm, 99,9% < 200 Um, 100% < 315 Um.

Exemplo 4 [0073] Produziu-se o HPMC do Exemplo 4 tal como o HPMC do Exemplo 3, exceto que a quantidade de óxido de propileno adicionado à mistura foi de 1,6 mols de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 68,8% < 63 Um, 96,3% < 100 Um, 99,8% < 200 Um, 100% < 315 ^lm.

Exemplo Comparativo A [0074] O HPMC do Exemplo Comparativo A é obtenível comercialmente de The Dow Chemical Company. Os tamanhos de partículas do material foram determinados por peneiração. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 69,5% < 63 μm, 99,6% < 150 μm, 100,0% < 420 μm.

Exemplo Comparativo B [0075] Carregou-se polpa de celulose de madeira finamente moída num reator agitado encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e depois evacuado novamente. A reação foi executada em um estágio. Pulverizou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso sobre a celulose numa quantidade de 4,5 mols de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose na celulose e se ajustou a temperatura para 40°C. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose durante cerca de 20 minutos a 40°C, adicionaram-se 2,35 mols de éter dimetílico, 5,00 mols de cloreto de metila e 2,05 mols de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose

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34/36 no reator. Depois, aqueceu-se o conteúdo do reator até 80°C em 80 minutos. Após atingir a temperatura de 80°C, a reação prosseguiu por 60 minutos.

[0076] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50°C. O conteúdo do reator foi removido e processado adicionalmente tal como descrito no Exemplo 1. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 52,3% < 63 ^lm, 83,6% < 100 ^lm, 99,8% < 200 ^lm, 100% < 315 Um.

Exemplo Comparativo C [0077] Produziu-se a hidroxipropil-metil-celulose do Exemplo Comparativo C tal como a hidroxipropil-metil-celulose do Exemplo 1 exceto que a quantidade de óxido de propileno adicionado na mistura reagente foi de 1,15 mols de óxido de propileno por mol de unidades anidroglicose. O Exemplo Comparativo C não é de técnica anterior. A porcentagem de partículas passando um dado tamanho de malha foi: 55% < 63 Um, 78% < 100 Um, 97% < 200 ^lm, 99,9% < 315 ^lm.

[0078] As propriedades das hidroxipropil-metil-celuloses (HPMC) dos Exemplos 1 a 4 e dos Exemplos Comparativos A-C estão listadas na Tabela 1 abaixo. Detalhes sobre a determinação de s23/s26 estão listados na Tabela 2 abaixo. As liberações de fármacos de formas de dosagem de liberação constante da presente invenção (Exemplos 1-4) e das formas de dosagem (Exemplos Comparativos A-C) estão ilustradas na Figura 2.

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Tabela 1

Ex. (Comp.)	DS (meti la)	MS (hidroxipropila)	Viscosidade a 20°C [mPa-s]	s23/ s26	s23/s26 0,2 *MS (hidroxipropila)	Temperatura inicial de dissolução [°C]	Liberação de fármaco após 240 min [%]*
1	1, 86	0, 44	5575	0,28	0,19	47, 4	88
2	1, 92	0,32	999	0,36	0,30	47, 9	55
3	1, 91	0,32	1290	0,31	0,25	46,5	58
4	1, 93	0,30	2210	0,32	0,26	45, 7	42
A	1, 92	0,25	2690	0,40	0,35	45, 8	100
B	1, 82	0, 41	1190	0,40	0,32	50, 1	100
C	1, 83	0,38	4858	0,27	0,19	38, 5	100

*Se for atingido um platô em % de liberação de fármaco de 95100%, o teste de dissolução foi interrompido, uma vez que não se obteve nenhum aumento adicional.

Tabela 2 (HPMC)

Exemplo (Comparativo)	1	2	3	4	A	B	C
DS (USP)	1,86	1, 92	1, 91	1, 93	1, 92	1, 82	1, 83
MS (USP)	0,44	0,32	0,32	0,30	0,25	0, 41	0,38
Fração molar de (26-Me)	0,2251	0,2339	0,2349	0,2438	0,2189	0,2121	0,2374
Fração molar de (26-Me-3-HA)	0,0350	0,0155	0,0308	0,0235	0,0214	0,0236	0,0316
Fração molar de (26-Me-3-HAHA)	0,0000	0,0000	0,0000	0, 0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar de (26-Me-3-HAMe)	0,0021	0,0039	0,0038	0, 0027	0,0045	0,0045	0,0020
Fração molar de (26-Me-3-HAHAMe)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0, 0000
Fração molar de (23-Me)	0,0506	0,0746	0,0665	0,0699	0,0834	0,0805	0,0522
Fração molar de (23-Me-6-HA)	0,0226	0,0156	0,0170	0,0165	0,0133	0,0150	0,0202
Fração molar de (23-Me-6-HAHA)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar de (23-Me-6-HAMe)	0,0000	0,0000	0, 0000	0, 0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar de (23-Me-6-HAHAMe)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
s23/s26	0,28	0,36	0,31	0,32	0,40	0, 40	0,27
s23/s26-0,2*MS	0,19	0,30	0,25	0,26	0,35	0,32	0, 19

[0079] Os resultados de liberação de fármaco mostrados na

Tabela 1 e Figura 2 ilustram que se atinge uma liberação

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36/36 controlada quando a matriz polimérica é formada por um éter tal como descrito ainda acima sendo que [s23/s26-0,2*MS (hidroxialquila)] é menor ou igual a 0,31 e que tem uma temperatura inicial de dissolução de pelo menos 40°C, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água. Quando se usou um éter de celulose comparável que tinha um [s23/s260,2*MS (hidroxialquila)] maior ou igual a 0,32, como nos Exemplos Comparativos A e B, ou que tinha uma temperatura inicial de dissolução menor que 40°C, não se atingiu uma liberação controlada de fármaco. Deve-se notar que os Exemplos 3 e 4 têm distribuições de tamanhos de partículas muito semelhantes como o Exemplo Comparativo A e Exemplo 1 têm uma distribuição de tamanho de partícula muito semelhante como os Exemplos Comparativos A e B.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem de liberação constante, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um ingrediente ativo misturado com uma matriz polimérica, sendo que pelo menos uma porção da matriz polimérica é formada por pelo menos um éter de celulose tendo uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 40°C, tendo unidades anidroglicose unidas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes, tal que o dito pelo menos um éter de celulose tem um MS (hidroxialquila) de 0,05 a 1,00, e os grupos hidroxila de unidades anidroglicose são substituídos por grupos metila, tal que [s23/s26 - 0,2*MS (hidroxialquila)] é 0,31 ou menor, sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que o dito pelo menos um éter de celulose tem uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 40°C, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água, e sendo que a quantidade de referido pelo menos um éter de celulose é de pelo menos 10 por cento, com base no peso total da forma de dosagem.
2. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 45°C.
3. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com

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2/3 qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ser um hidroxialquil-metil-celulose.
4. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ser hidroxipropil-metil-celulose.
5. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter um DS (metila) de 1,2 a 2,2.
6. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter um DS (metila) de 1,60 a 2,05.
7. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter um MS (hidroxialquila) de 0,20 a 0,40.
8. Forma de dosagem de liberação constante, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter uma viscosidade de pelo menos 50 mPa-s, determinada como uma solução a 1,5 por cento em peso em água num reômetro Haake a 20°C e numa taxa de cisalhamento de 2,55 s^-1.
9. Método para preparar uma forma de dosagem de liberação constante, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (I) misturar um ou mais éteres de celulose, um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais adjuvantes opcionais, e (II) comprimir a mistura em uma forma de dosagem, sendo que pelo menos um éter de celulose tem unidades anidroglicose unidas por ligações 1-4, sendo que os substituintes de éter

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3/3 são grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila, o éter de celulose tem MS (hidroxialquila) de 0,05 a 1,00, e grupos hidroxila de unidades anidroglicose são substituídos por grupos metila tal que [s23/s26 - 0,2*MS (hidroxialquila)] é 0,31 ou menor, sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades anidroglicose sendo que somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade anidroglicose são substituídos por um grupo metila, e sendo que o dito pelo menos um éter de celulose tem uma temperatura de dissolução inicial de pelo menos 40°C, medida numa concentração de 2 por cento em peso em água, sendo que a quantidade de referido pelo menos um éter de celulose é de pelo menos 10 por cento, com base no peso total da forma de dosagem.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de um ou mais éteres de celulose conforme definidos por qualquer uma das reivindicações 2 a 7 serem misturados com um ou mais ingredientes ativos e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes.
11. Uso de um éter de celulose, conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para produzir uma forma de dosagem de liberação constante, sendo que a quantidade de éter de celulose é de pelo menos 10 por cento com base no peso total da forma de dosagem.