BG106279A - Лечение на нервни разстройства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до използване на есциталопрам (S-(+)-енантиомер на циталопрам) или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствен препарат, полезен при лечение на нервни разстройства, включващи анхиолитични състояния, по-специално генерализирано анхиолитично разстройство и социално анхиолитично разстройство, посттравматичноразстройство, разстройство при натрапчивост на идеи и пристъпи на паника.

Description

ЛЕЧЕНИЕ НА НЕРВНИ РАЗТРОЙСТВА )

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Настоящото изобретение се отнася до използването на съединението есциталопрам (INN-име), което е Sенантиомера на добре известния антидепресивен лекарствен препарат циталопрам,т.е.,(S)-l-[-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил или негова фармацевтично приемлива сол за получаването на медикаменти за лечението на нервни разтроиства,включващи анхиолитични състояния и пристъпи на паника.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Циталопрамът е добре известно антидепресивно лекарствено средство, което е в търговската мрежа от няколко години и има следната структура:

NC^
и	0 ГИ	сн3 V СН3
		kJ

Формула I *· · · · · · · · · ·.·· · · · · « ·· · • ······· · · ·· · ·

Той е селективен,централно действащ повторно поглъщащ серотонина инхибитор (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), съобразно с това, имащ антидепресивни активности.

Антидепресивната активност на съединението се съобщава в няколко публикации, например

J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. SBiol.

Psychiat.,1982,6,277-295 и A.Graven., Acta

Psychiatr.Scand.,1987,75,478-486, и сега се продава на пазара за лечението на депресия и разтройства, свързани с чувството на паника. Допълнително беше разкрито, че съединението проявява ефекти при лечението на деменция и цереброваскуларни разтройства, ЕР-А 474580.

Есцилопрам и метод за неговото получаване са разкрити в US патент № 4,943,590. Стерео активността на циталопрама,т.е., инхибирането на 5-НТ-инхибитор с повторно поглъщане (реъптейк) в S-енантиомера и в съответствие с това, антидепресивният ефект на споменатия енантиомер също е разкрит. S-циталопрамът

сега е разработен като антидепресант.

Изследванията са показали, че паценти, страдащи от нервни разтройства, включващи чувство на безпокойство, особено генерализирано чувство на безпокойство и пристъпи на паника, специално свързани с агорафобия, имат значително увреждане на живота сравнено с това на пациенти, страдащи от алкохолизъм, шизофрения или личностни разтройства. Следователно, съвременните лечения не винаги са ефективни или причиняват неприятни странични ефекти.

.. .3 • · · • · · · « · · · · · • · ·

Ето защо

алтернативни терапии полезни при лечението на нервни разтройства.

Сега се установява, че есциталопрамът показва мощни ефекти в модели на нервни разтроиства, като анхиолитичен ефект и забележителен ефект при лечението при атаки на паника и състояние на натрачиви идеи.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съгласно настоящото изобретение, ново използване на есциталопрама, е предложено а именно за

получаването на лекарствен препарат, полезен при лечението на нервни разтроиства.

Навсякъде в описанието и претенциите изразът нервни разтроиства се използва да обозначи група психически разтроиства, включващи състояния на безпокойство, специално генерализирано състояние на безпокойство и социално състояние на безпокойство, пост травматично напрежение, състояние на натрапчиви идеи и пристъпи на паника.

Изразите генерализирано състояние на © безпокойство, социално състояние на безпокойство,

I ! пост травматично напрежение и състояние на натрапчиви j идеи са дефинирани като DSM IV.

j Изразът пристъпи на паника разглежда лечение на всяко заболяване, което е свързано с пристъпи на | паника, включващи разтройство при паника, специфични | фобии, социална фобия и агорафобия, при които настъпват пристъпите на паника. Тези разтройства j

.1

I · · 4 • ·· • · ·· • · · · ·· · • · · допълнително са дефинирани в DSM IV паника е дискретен период, при който

Пристъпът на има внезапно начало на силен страх, ужасеност или терор често свързани с усещанията за непреодолима обреченост. По време на пристъпа се появяват симптоми като сърцебиене, изпотяване, треперене, усещания за недостиг на дишане, чувство на задушаване, болка гърдите или дискомфорт, повдигане, чувство на замаяност, усещания за нереалност, страх от загуба на контрол или влудяване, страх от умиране, парализа застудяване или горещи вълни

Неразположенията при паника се характеризират чрез неочаквано повтарящи се пристъпи на паника, при които има постоянно безпокойство

Агорафофията е безпокойство, при което избягване от места или ситуации, от които може трудно да излезеш, или при които не може да намериш помощ в случай на паническа атака. Специфичната фобия и социалната фобия (заедно наречени просто фобия) се характеризират чрез забележим и постоянен страх.

който е прекален или безпричинен, подсказан от присъствието или предчувствие на специфичен обект или ситуация (летене, височини, животни, виждане на кръв и др. ) или социални прояви

Смущенията, при които настъпват атаките на паника се различават настъпването едно от друго чрез предсказваемостта на на пристъпите, например, при паника пристъпите са непредсказуеми и не са свързани с някое особено събитие, докато при специфичните фобии пристъпите са възбудени от специфични подбуди.

Изразът лечение на разтройство, свързано с паника означава намаляване броя или предотвратяване на пристъпите и/или облекчаване жестокостта на пристъпите. По същия начин, лечението на генерализираното чувство за мъчително безпокойство, социално чувство за безпокойство и страх, разтройство при пост травматично напражение и разтройство.

свързано с натрапчиви идеи включва лечението или предотвратяването на тези заболявания или облекчаване на техните симптоми.

Съгласно изобретението есциталопрамът може да бъде използван като базата на съединението или като негова фармацевтично приемливиа присъединителна с киселина сол или като анхидрат, или хидрат на такава сол. Солите на съединението, използвани в изобретението са соли, получени с нетоксични органични или неорганични киселини, по-специално оксалата.

Беше установено,че есциталопрамът показва забележителни ефекти различни от ефектите на рацемата при изпитването Инхибиране на индуцирана вокализация при удар на спъпало при възрастни плъхове., Mice Black and White test и изпитване на полидипсия. Тези модели са стандартни модели на животни за анхиолитичен ефект и въздействието върху пристъпите на паника и за разтройството при натрапчивост на идеи, респективно.

Съгласно изобретението, есциталопрамът или негова фармацевтично приемлива сол може да бъда прилаган по какъвто и да е подходящ начин, например орално или парентерално и той може да присъства в каквато и да е подходяща форма за такова прилагане, например във формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи или дисперсии за инжекционно прилагане. За предпочитане, и в съответствие с целта на настоящото изобретение, съединението от настоящото изобретение се прилага във формата на твърда фармацевтична форма, подходяща като таблетка или капсула, или във формата на суспензия, разтвор или дисперсия за инжекционно прилагане.

Методите за получаването на твърдите фармацевтични състави са добре известни в науката. Таблетките могат да бъдат получени чрез смесване на активните ингредиенти с обичайни прибавки и/или разредители и последващо пресоване на сместа в конвенционална таблетираща мащина. Примери на прибавки или разредители съдържат: царевично нишесте, лактоза, талк, магнезиев стеарат, желатина, лактоза, смоли, и подобните. Също могат да бъдат използвани всякакви други прибавки и спомагателни агенти, като оцветители, ароматизатори, консерванти и др. стига само те да са съвместими с активните ингредиенти.

Съединенията от изобретението най-често се прилагат орално в единица дозирани форми, като таблетки или капсули, съдържащи активния ингредиент в доза от около 1.0 mg до 50 mg, за предпочитане 5 ·· · 7 ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · ··· · · · • · ···· ··· ···· · ♦ · · · · · · · · •· ♦ ·· ··· ·· ···· mg/ден до 40 mg/ден, най-добре 10 mg/ден до 20 mg/ден.

Оксалатът на есциталопрама може да бъде получен както се описва в US патент № 4,943,590 и базата и други фармацевтично приемливи соли могат да бъдат получени от това чрез стандартни процедури.

Така, използваните присъединителни с киселина соли, съгласно изобретението, могат да бъдат получени чрез обработване на есциталопрама киселината в инертен разтворител.

последвано от утаяване, изолиране и евентуална рекристализация чрез познати методи и ако се желае микронизация на кристалния продукт чрез мокро или сухо смилане, или друг конвенционален процес, или получаване на частици от разтвор-емулгиране.

Фармакологични изпитания

Есциталопрамът се изпитва в позната ямка и надежни модели за изпитване на въздействията върху нервните разтройства. За сравнителни цели се включва циталопрам-рацемат.

Изпитване на индуцирана вокализация при удар на спъпало при възрастни плъхове.

Изпитването на индуцирана вокализация при удар на стъпалото при възрастни плъхове (описано подробно в Sanchez С., Влияние на серотоненергични лекарствени препарати върху узтразвукова вокализация при удар на стъпалото при възрастни мъжки плъхове.

Behav.Pharmacol.1993;4:267-277) е изпитване за анхиолитични и противопанически въздействия.

·· · 8 ·· · ·· ·· ··· ········ ···· · · ··· · • · ···· · · · · · · · · ··· · · ···· ♦ · · ·· · ·· ·· ·· · ·

Експериментален начин на работа

При започване на изследването се изполват мъжки плъхове (Wistar WU,Charles River,Germany) c тегло 150-175 g.

Използват се клетки за изпитване (22 cm х 22 cm х

22ст), изработени от сив Perspex и съоръжени метален решетъчен под

Ударите на стъпалото се доставят от дву полюсно ударно устройство и се поставя чувствителен за ултразвуци микрофон в областа от 20-30 kHz в центъра на похлупака на клетката за изпитване. Ултразвуците се изпращат от микрофона към преусилвателя и се превръщаг от АС сигнали

DC сигнали в сигнален изправител. Акумулираното време, при което напрежение т о на изправения сигнал е пого лямо от напрежението на по-раншния определен праг на нивото, се записва

Двадесет и четири часа преди първата сесия на изпитване животните се зареждат. В клетката за изпитване се поставя плъх и веднага след това получава четири 1.0 mA неизбежни стъпални удара всеки в продължение на 10 sec и с интервал между ударите от 5 sec. Животните се отставят в клетката за изпитване в продължение на 6 минути след последния удар. През дните на изпитване се дава лекарствен препарат или солев разтвор 30 минути преди изпитването. Плъховете получават четири 1.0 mA неизбежни стъпални удара всеки в продължение на 10 sec. Интервалът между удара е 5 sec. Записването на ултразвукавата вокализация

започва 1 минута след последния удар и продължава 5 минути.

Използваното общото време за вокализация се записва.

След изтощителния период от една седмица плъховете се използват за нова сесия на изпитване. Плъховете се използват общо за 7-8 седимици. При всяка сесия на изпитване групите животни се определят случайно, за да се третират с солев разтвор или изпитван лекарствен препарат. Всяка третирана група се състои от 8 животни като при всяка сесия се включват една третирана със солев разтвор и групи, третирани с 2-4 лекаствени препарати. Всеки лекарствен препарат се изпитва най-малко при два отделни опита със застъпващи се дози.

Резултати

Експериментите показват, че максималният ефект е 60-70% инхибиране за циталопрам-рацемат, докато есциталопрамът е в състояние да инхибира вокализацията напълно.

Черна и Бяла кутия за изпитване

Това е изпитване за анхиолитични ефекти. Този модел на изпитване допълнително е описан в Sanchez,.

(1995) Pharmacol.Toxicol.77,71-78.

Процедура на изпитване

Мъжки мишки ( порода Lundbeck,Charles River,Germany) c тегло 30-35 g се поставят в макролонови кутии тип II в групи по 4 при обърнат цикъл 12 h ден/нощ (осветяване 7 р.т.). Мъжките мишки се адаптират към обърнатия цикъл светлина/тъмнина най-малко за три • ·· ·♦ · · • · · · • · · • · · • · ···· седмици преди изпитването. Стайната температура (21 ±

2°С), относителна влажност (55 ± 5%) и смяна на въздуха (16 пъти за час) се регулират автоматически

Животните имат свободен достъп до търговски хранителни гранули и вода

Изпитваната кутия се конструира както се описва от Sanchez изпитване разделена преграда, (45 на (1995) (supra)

Накратко, кутията за cm х две която е черното отделение бялото отделение cm х 27 отделения cm) отгоре е (съотношение черна върху страната, и бяла върху страната,

По-малката камера се отворена и

2:3) чрез облицоваща облицоваща изработва от черен перспекс. По-голямата бял перспекс с изключение за камера се наи-ниската изработва от

7.5 cm. Тази част се изработва от прозрачен перспекс (външни стени) и черен перспекс (частично) Бялото отделение се свързва с черното отделение чрез отвор 7.5 cm х

7.5 cm в преградата разделен на 9 полета, на 6 полета

Бялото

Подът на а подът на отделение електронна лампа.

излъчваща съответстваща на интензитен на

Системата за изпитване е напълно редици от фотоклетки надлъжната редица от открива (пресичане.

бялото отделение е черното е разделен се осветява чрез студена светлина, светлината 56 Lux автоматизирана чрез източника на инфрачервена светлина и напречната посока и 1 редица от 16 в посока (по-ниската редица) фотоклетки (2 cm над пода на хоризонталната локомоторна

По-ниската клетката) активност влизания и време във всяко отделение), • ••11 ·· · · ·· ··· ···· · · · · ···· ··· · · · • ······· · · ·· · · ··· ··· ··· ·· · ·· ··· ·· ···· докато по-горната редица от фотоклетки (5 cm над пода на клетката) открива задната активност. Натрупаните данни за интервали от 1 минута се записват от 4 изпитване слагат се в кутия едновременно и се съхраняват в база данни Paradox.

Изпитваните кутии се поставят в тъмна и безшумна стая. Мишките се транспортират до стаята за изпитване в затъмнен контейнер около 2 часа преди изпитването. Стаята за изпитване се разделя на две части чрез черна завеса. Лекарственото третиране става в една част на стаята, използвайки минимум червена светлина. След дозиране мишките се поставят индивидуално в макролонови тип II клетки до изпитването. Времето за предварително третиране е 30 минути. Изпитваните кутии се поставят в другата част на стаята.

Изпитването започва чрез поставяне на мишките в центъра на ярко осветеното бяло отделение, облицоващо отвора към черното отделение. Времетраенето на изпитването е 5 минути и броят на задните страни и линейни пресичания между квадратите в черното и бяло отделение, броят на входовете в черното отделение и времето изразходено в бялото отделение се оценяват.

Резултати

Есциталопрамът показва забележими ефекти в този модел.

Шедул-индуцирана Полидипсия

Плъхове, лишени от храна се излагат на процедура.

при която храната се доставя периодично, което дава благоприятна възможност да изпиват големи количества в

·· .12 • ·· • · ·· • · · ·· · • ·· ·· · • · · •· · · •· · • ·· · • ·· • · · · ♦ · · вода

Това поведение се нарича шедул-индуцирана полидипсия може да бъде считано като извънмерна експресия на нормално поведение

Шедул-индуцирана полидипсия се разглежда като модел на разтройство на преследване от идеи (Woods et al.·993)

Методика на изпитване

Мъжки плъхове Wistar (Mollegard) се прибират на двойки и се държат на хранителна диета (80% от нормалното т еле сно тегло) в продължение на 2 седмици преди започване на изпитването и през времетраенето на изпитване. За да се индуцира полидипсия плъховете се поставят в камери за изпитване, където дозиращо устройство на гранули автоматически разпръсква по една хранителна гранула от 60 mg на всеки 60 секунди. По всяко време в камерата за изпитване е на разположение вода. Плъховете се изпитват 4-5 пъти на седмица, след 3-4 седмици подготовка 70% от плъховете изпиват > 10 ml за 30 минути като плъховете са достигнали сесия на изпитване. Щом устойчиво ниво на пиене на съединения могат да бъдат изпитани. Циталопрам (40 mg/kg) или Lu

26-054 (20 mg/kg) се прилагат орално 6 0 минути преди изпитване и при 10:00 в дни без изпитване. Поетата вода се представя като процентно съотношение на предварително дозирано (базова линия) ниво.

Резултати

Есциталопрамът създава значително намаляване на поетата вода, докато циталопрамът няма ефект.

• · · · · · ··· ·· · ·· ·♦· ·· ··е·

Всичките тези изследвания показват, че есциталопрамът има мощни ефекти при анти нервни заболявания, по специално анхиолитични ефекти при пристъпи на паника и натрапчиност на идеи.

Claims (10)

1.

Използване на есциталопрам или негова фармацевтично приемлива сол за получаването на лекарствен препарат полезен при лечението на нервни заболявания.

2. Използване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за прилагане като единица доза

Използване, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се това, че единицата доза съдържа активния ингредиент количество от 1.0 mg до 50 mg, за предпочитане 5 mg/ден до 40 mg/ден, най-добре 10 mg/ден до 20 mg/ден

Използване, съгласно всяка едно от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че лекарственият препарат за лечението на генерализирано анхиолитично разтройство

5. Използване, съгласно всяка едно от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на социално анхиолитично разтройство

6. Използване, съгласно всяка едно от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на пост травматично разтройство.

7. Използване, съгласно всяка едно от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че лекарственият ·· ·15 ·· · · ·· * 4··¹*⁷ ······<· ···· · · · 4 « · препарат е за лечението* *ча ’ чзвсдряядае^^а натрапчиви идеи.

8. Използване, съгласно всяка едно от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на пристъпи на паника.

9. Използване, съгласно претенции

8,характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на разтройство, причинено от паника.

10. Използване,съгласно претенции

8,характеризиращо се с това, че лекарственият Ф препарат е за лечението на специфични фобии.

11. Използване,съгласно претенции

8,характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на социална фобия.

12. Използване,съгласно претенции

8,характеризиращо се с това, че лекарственият препарат е за лечението на агорафобия.