DE60030861T2 - Verwendung von escitalopram zur Behandlung von generalisierten Angstzuständen - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung Escitalopram (INN-Bezeichnung), die das S-Enantiomer des wohlbekannten antidepressiven Wirkstoffs Citalopram ist, d.h. (S)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von generalisierter Angststörung (GAD).
• Hintergrund der Erfindung
• Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Wirkstoff, der jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
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  Formel 1
• Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmeinhibitor mit entsprechend antidepressiven Eigenschaften. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in mehreren Veröffentlichungen angegeben, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &. Biol. Psychiat., 1982, 6, 277–295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478–486, und sie wird jetzt zur Behandlung von Depression und Panikstörungen vermarktet. Es wurde ferner offenbart, daß die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474580. Sánchez und Meier (Psychopharmacology 1997, 129, 197–205) haben gezeigt, daß Citalopram ein konzentrationsabhängiges zweiphasiges Verhalten in zwei Tiermodellen des Angstzustands mit sowohl angsterzeugenden als auch angstlösenden Wirkungen aufweist.
• Escitalopram und ein Verfahren zu seiner Herstellung werden in US-PS 4,943,590 offenbart. Die Stereoselektivität von Citalopram, d.h. die 5-HT-Wiederaufnahmeinhibierung im S-Enantiomer, und entsprechend die antidepressive Wirkung des Enantiomers werden ebenfalls offenbart. S-Citalopram befindet sich jetzt in der Entwicklung als Antidepressivum.
• Untersuchungen haben gezeigt, daß Patienten, die an neurotischen Störungen, einschließlich Angststörungen, speziell generalisierter Angstzustand, und Panikattacken leiden, insbesondere in Verbindung mit Agoraphobie, eine Beeinträchtigung der Lebensqualität aufweisen, die vergleichbar mit oder größer als die Behinderung ist, die in Patienten mit Alkoholismus, Schizophrenie oder Persönlichkeitsstörungen gefunden wird. Außerdem sind derzeitige Behandlungen nicht immer wirksam oder verursachen inakzeptable Nebenwirkungen.
• Entsprechend besteht ein Bedarf an alternativen Therapien, die nützlich in der Behandlung von neurotischen Störungen sind.
• Es wurde jetzt gefunden, daß Escitalopram wirksame Effekte in der Behandlung von generalisierter Angststörung (GAD) zeigt.
• Beschreibung der Erfindung
• Erfindungsgemäß wird eine neue Verwendung von Escitalopram bereitgestellt, und zwar zur Herstellung eines Medikaments, das bei GAD nützlich ist.
• Der Begriff generalisierte Angststörung ist wie in DSM IV definiert.
• Die Behandlung von generalisierter Angststörung schließt die Behandlung oder Prävention dieser Krankheit oder die Linderung ihrer Symptome ein.
• Erfindungsgemäß kann Escitalopram als Base der Verbindung oder als ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon oder als Anhydrat oder Hydrat eines solchen Salzes verwendet werden. Die in der Erfindung verwendeten Salze der Verbindung sind Salze, die mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, insbesondere das Oxalat.
• Es wurde festgestellt, daß Escitalopram herausragende Wirkungen zeigt, die sich von den Wirkungen des Racemats im Test "Inhibierung der Pfotenschlag-induzierten Ultraschallautgebung in ausgewachsenen Ratten" und im Aufbau "Schwarz-Weiß-Test mit Mäusen" unterscheiden. Diese Modelle sind Standard-Tiermodelle für angstlösende Wirkung.
• Erfindungsgemäß kann Escitalopram oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in jeder geeigneten Weise verabreicht werden, zum Beispiel oral oder parenteral, und es kann in jeder geeigneten Form für eine solche Verabreichung angeboten werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion. Bevorzugt und gemäß dem Zweck der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Erfindung in Form einer festen pharmazeutischen Einheit verabreicht, in geeigneter Weise als Tablette oder Kapsel oder in Form einer Suspension, Lösung oder Dispersion zur Injektion.
• Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen sind allgemein fachbekannt. So können Tabletten durch Vermischen der Wirkstoffe mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen Maisstärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Jeder andere Hilfsstoff und jedes andere Additiv, wie zum Beispiel Färbemittel, Aromen, Konservierungsmittel etc., kann ebenfalls verwendet werden, vorausgesetzt, sie sind kompatibel mit den Wirkstoffen.
• Die Verbindung der Erfindung wird am zweckmäßigsten oral in Einzelarzneiformen wie Tabletten oder Kapseln verabreicht, die den Wirkstoff in einer Dosis von ca. 1,0 bis 50 mg, bevorzugt 5 bis 40 mg/Tag, am meisten bevorzugt 10 bis 20 mg/Tag, enthalten.
• Das Oxalat von Escitalopram kann wie in US-PS 4,943,590 beschrieben hergestellt werden, und die Base und andere pharmazeutisch akzeptable Salze können daraus durch Standardverfahren erhalten werden.
• So können die erfindungsgemäß verwendeten Säureadditionssalze durch Behandlung von Escitalopram mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von Ausfällung, Isolierung und gegebenenfalls Umkristallisation durch bekannte Verfahren und, falls erwünscht, Mikronisierung des kristallinen Produkts durch nasses oder trockenes Mahlen oder ein anderes zweckmäßiges Verfahren oder Herstellung von Teilchen aus einem Lösungsmittelemulgierungsprozeß erhalten werden.
• Pharmakologische Untersuchungen
• Escitalopram wurde in allgemein anerkannten und verläßlichen Testmodellen der Wirkungen auf neurotische Störungen untersucht. Citalopram-Racemat wurde für Vergleichszwecke eingeschlossen.
• Der Pfotenschlag-induzierte Lautgebungstest an ausgewachsenen Ratten
• Der Pfotenschlag-induzierte Lautgebungstest an ausgewachsenen Ratten (beschrieben im Detail in C. Sánchez, "Effect of serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization in adult male rats", Behav. Pharmacol. 1993; 4: 267–277) ist ein Test auf angstlösende und Antipanikwirkungen.
• Experimentelles Verfahren
• Männliche Ratten (Wistar WU, Charles River, Germany) mit einem Gewicht von 150–175 g zu Beginn der Untersuchung wurden verwendet. Kurz gesagt wurden Testkäfige (22 cm × 22 cm × 22 cm) verwendet, die aus grauem Plexiglas hergestellt und mit einem Metallgitterboden ausgestattet waren. Pfotenschläge wurden aus einem zweipoligen Schlaggeber abgegeben, und ein für Ultraschall im Bereich von 20–30 kHz empfindliches Mikrophon wurde im Deckel des Testkäfigs plaziert. Der Ultraschall wurde vom Mikrophon zu einem Vorverstärker geleitet und aus Wechselstromsignalen zu Gleichstromsignalen in einem Signalgleichrichter umgewandelt. Die aufgelaufene Zeit, in der die Spannung des gleichgerichteten Signals größer als die Spannung eines zuvor festgelegten Schwellenwertes war, wurde aufgezeichnet.
• 24 Stunden vor der ersten Testsitzung wurden die Tiere vorbereitet. Eine Ratte wurde in jeden Testkäfig gesetzt und erhielt unmittelbar danach vier unausweichliche Pfotenschläge von 1,0 mA mit einer Dauer von jeweils 10 s und mit einem Intervall zwischen den Schlägen von 5 s. Die Tiere wurden im Testkäfig für 6 min nach dem letzten Schlag belassen. An den Testtagen wurden Wirkstoff oder Kochsalzlösung 30 min vor dem Test verabreicht. Die Ratten erhielten vier unausweichliche Pfotenschläge von 1,0 mA mit einer Dauer von jeweils 10 s. Das Intervall zwischen den Schlägen betrug 5 s. Die Aufzeichnung der Ultraschallautgebung begann 1 min nach dem letzten Schlag und dauerte für 5 min. Die gesamte Zeit, die für die Lautgebung verbracht wurde, wurde aufgezeichnet. Nach einem Auswaschzeitraum von einer Woche wurden die Ratten in einer neuen Testsitzung verwendet. Die Ratten wurden für insgesamt 7 bis 8 Wochen verwendet. In jeder Testsitzung wurden die Tiergruppen zufällig der Behandlung mit Kochsalzlösung oder Testwirkstoff zugeordnet. Jede Behandlungsgruppe bestand aus 8 Tieren, und eine mit Kochsalzlösung behandelte und 2 bis 4 mit Wirkstoff behandelte Gruppen wurden in jeder Sitzung eingeschlossen. Jeder Wirkstoff wurde in wenigstens zwei separaten Experimenten mit überlappenden Dosen getestet.
• Ergebnisse
• Die Experimente zeigten, daß die maximale Wirkung eine 60–70%ige Inhibierung für Citalopram-Racemat war, wohingegen Escitalopram die Lautgebung vollständig inhibieren konnte.
• Schwarz-Weiß-Käfigtest
• Dies ist ein Test auf angstlösende Wirkungen. Das Testmodell wird weiter beschrieben in C. Sánchez (1995), Pharmacol. Toxicol. 77, 71–78.
• Testverfahren
• Männliche Mäuse (Lundbeck-Stamm, Charles River, Deutschland) mit einem Gewicht von 30–35 g wurden in Gruppen von 4 in Macrolonkäfigen vom Typ II unter einem umgekehrten 12-stündigen Tag/Nacht-Zyklus gehalten (Licht aus um 19.00 Uhr). Die Mäuse wurde an den umgekehrten Hell/Dunkel-Zyklus für wenigstens 3 Wochen vor der Untersuchung angepaßt. Die Raumtemperatur (21 ± 2°C), relative Feuchtigkeit (55 ± 5%) und der Luftaustausch (16-mal pro Stunde) wurden automatisch gesteuert. Die Tiere hatten freien Zugang zu handelsüblichen Futterpellets und Wasser. Der verwendete Testkäfig war wie von Sánchez (1995) (siehe oben) beschrieben konstruiert. Kurz gesagt war der Testkäfig (45 cm × 27 cm × 27 cm) mit offener Oberseite und unterteilt in zwei Kompartimente (Verhältnis 2:3) durch eine Teilung, die schwarz auf der Seite war, die dem schwarzen Kompartiment zugewandt war, und weiß auf der Seite, die dem weißen Kompartiment zugeordnet war. Die kleinere Kammer war aus schwarzem Plexiglas hergestellt. Die größere Kammer war aus weißem Plexiglas hergestellt, ausgenommen die untersten 7,5 cm. Dieser Teil war aus transparentem Plexiglas (Außenwände) und schwarzem Plexiglas (Teilung) hergestellt. Das weiße Kompartiment war mit dem schwarzen Kompartiment durch eine Öffnung mit 7,5 cm × 7,5 cm in der Teilung verbunden. Der Boden des weißen Kompartiments war in 9 Felder unterteilt, und der Boden des schwarzen Kompartiments war in 6 Felder unterteilt. Das weiße Kompartiment wurde mittels einer elektronischen Lampe Schott KL 1500 beleuchtet, die kaltes Licht ausstrahlte, das einer Lichtintensität von 560 Lux entsprach. Das Mäusetestsystem war vollständig automatisiert durch 2 Reihen von 11 Infrarotlichtquellen und Photozellen in der Querrichtung und einer Reihe von 16 in der Längsrichtung (untere Reihe). Die untere Reihe von Photozellen (2 cm oberhalb des Käfigbodens) detektierte horizontale Bewegungsaktivität (Queren, Eintritte und Zeit in jedem Kompartiment), wohingegen die obere Reihe von Photozellen (5 cm oberhalb des Käfigbodens) Aufrichtungsaktivität detektierte. Die gesammelten Daten für Intervalle von 1 min wurden aus 4 Testkäfigen gleichzeitig aufgezeichnet und in einer Paradox-Datenbank gespeichert. Die Testkäfige wurden in einen dunkeln und ruhigen Raum plaziert. Die Mäuse wurden in den Testraum in einem abgedunkelten Behälter ca. 2 h vor dem Test transportiert. Der Testraum war durch einen schwarzen Vorhang in zwei Teile unterteilt. Die Wirkstoffbehandlung erfolgte in einem Teil des Raums unter Verwendung eines Minimums an Rotlicht. Nach der Dosierung wurden die Mäuse individuell in Käfige aus Macrolon Typ II bis zum Test plaziert. Die Vorbehandlungszeit betrug 30 min. Die Testkäfige wurden in den anderen Teil des Raums plaziert. Der Test wurde durch Plazieren der Maus in die Mitte des hell beleuchteten weißen Kompartiments begonnen, wobei sie der Öffnung des schwarzen Kompartiments zugewandt war. Die Testdauer betrug 5 min, und die Anzahl der Aufrichtungen und Linienquerungen zwischen Quadraten im sowohl schwarzen als auch weißen Kompartiment, die Anzahl der Eintritte in das schwarze Kompartiment und die im weißen Kompartiment verbrachte Zeit wurden bewertet.
• Ergebnisse
• Escitalopram zeigte herausragende Wirkungen in diesem Modell.
• Ergebnisse:
• All diese Untersuchungen zeigen, daß Escitalopram wirksame angstlösende Effekte hat.

Claims (3)

1. Verwendung von Escitalopram oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als einziger Wirkbestandteil zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von generalisierter Angststörung.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die Verabreichung als Einzeldosis ist.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis den Wirkbestandteil in einer Menge von 5 bis 40 mg/Tag enthält, am meisten bevorzugt 10 bis 20 mg/Tag.