PT1200081E - Utilização do escitalopram para o tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DO ESCITALOPRAM PARA O TRATAMENTO DO DISTÚRBIO DE ANSIEDADE GENERALIZADA"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se à utilização do composto escitalopram (nome-INN), que é o enantiómero-S do fármaco antidepressivo bem conhecido citalopram, i. e. (S)—1—[3— -(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isoben-zofuranocarbonitrilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de medicamentos para o tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada (GAD).

Antecedentes da Invenção 0 citalopram é um fármaco antidepressivo bem conhecido que já está no mercado há alguns anos e tem a seguinte estrutura:

N

CH3 F

Fórmula I É um inibidor selectivo da recaptação da serotonina 1 (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de acção central, tendo em conformidade actividades antidepressivas. A actividade antidepressiva do composto tem sido referida em muitas publicações, e. g. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486, e é agora comercializado para o tratamento da depressão e distúrbios de pânico. 0 composto tem sido divulgado além disso por apresentar efeitos no tratamento da demência e distúrbios cerebrovasculares, documento EP-A 474580. Sánchez e Meier (psychopharmacology 1997, 129, 197-205) mostraram que o citalopram exibe um comportamento bifásico dependente da concentração em dois modelos animais de ansiedade, com ambos os efeitos ansioliticos e ansiogénicos. O escitalopram e um método para a sua preparação são divulgados na patente US N° 4943590. A estéreo-selectividade do citalopram, i. e. a inibição da recaptação da 5-HT no enantiómero-S, e em conformidade, o efeito antidepressivo do enantiómero referido é também divulgado. O S-citalopram está agora em desenvolvimento como um antidepressivo.

Estudos mostraram que doentes que sofrem de distúrbios neuróticos incluindo distúrbios de ansiedade, especialmente ansiedade generalizada, e ataques de pânico, em particular em associação com agorafobia, têm uma diminuição da qualidade de vida comparável com ou superior à incapacidade encontrada em doentes com alcoolismo, esquizofrenia ou distúrbios de personalidade. Além disso, os tratamentos actuais nem sempre são eficazes ou causam efeitos secundários inaceitáveis.

Consequentemente, há uma necessidade para terapias alternativas úteis no tratamento de distúrbios neuróticos. 2

Foi agora descoberto que o escitalopram apresenta efeitos potentes no tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada (GAD).

Descrição da Invenção É proporcionada de acordo com a presente invenção, uma nova utilização do escitalopram, nomeadamente para a preparação de um medicamento útil no GAD. 0 termo distúrbio de ansiedade generalizada, é como definido em DSM IV. 0 tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada inclui o tratamento ou prevenção destas doenças, ou o alivio dos seus sintomas das mesmas.

De acordo com a invenção, o escitalopram pode ser utilizado como a base do composto ou como um seu sal de adição ácida, farmaceuticamente aceitável ou como um anidrato ou hidrato desse sal. Os sais do composto utilizado na invenção são sais formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos, em particular o oxalato.

Foi descoberto que o escitalopram apresenta efeitos proeminentes diferentes dos efeitos do racemato no teste da "Inibição da vocalização ultrassónica induzida por choques nas patas em ratos adultos", e o esquema de "Teste Branco e Preto de murganhos". Estes modelos são modelos animais convencionais para o efeito ansiolitico. 3

De acordo com a invenção, o escitalopram ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado em qualquer via adequada, e. g. oral ou parentérica, e pode ser apresentado em qualquer forma adequada para tal administração, e. g. na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injecção. De um modo preferido, e de acordo com o objectivo da presente invenção, o composto da invenção é administrado na forma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente como um comprimido ou uma cápsula ou na forma de uma suspensão, solução ou dispersão para injecção.

Os métodos para a preparação de preparações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos podem assim ser preparados misturando os ingredientes activos com adjuvantes e/ou diluentes vulgares e subsequentemente comprimindo a mistura numa máquina de compressão conveniente. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e similares. Também podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos, tais como corantes, edulcorantes, conservantes, etc. desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos. 0 composto da invenção é mais convenientemente administrado oralmente em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos ou cápsulas, que contêm o ingrediente activo numa dose desde cerca de 1,0 mg até 50 mg, de um modo preferido 5 mg/dia até 40 mg/dia, de um modo muito preferido 10 mg/dia até 20 mg/dia. O oxalato de escitalopram pode ser preparado como descrito na patente US N° 4943590 e a base e outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos dai por 4 procedimentos convencionais.

Assim, os sais de adição ácida utilizados de acordo com a invenção podem ser obtidos pelo tratamento do escitalopram com o ácido num solvente inerte, seguido por precipitação, isolamento e opcionalmente recristalização por métodos conhecidos e, se desejado, micronização do produto cristalino por granulação a seco ou húmida ou outro processo conveniente, ou preparação das partículas a partir de um processo de emulsificação do solvente.

Testes Farmacológicos 0 escitalopram foi testado em modelos de teste de efeitos em distúrbios neuróticos, bem reconhecidos e confiáveis. 0 racemato citalopram foi incluído para efeitos de comparação. O teste de vocalização induzida por choque nas patas em ratos adultos. 0 teste de vocalização induzida por choque nas patas em ratos adultos (descrito em pormenor em Sánchez C. , Effect of serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization in adult male rats. Behav. Pharmacol. 1993; 4:267-277) é um teste para efeitos antipânico e ansiolíticos.

Procedimento Experimental

No início do estudo foram utilizados ratos macho (Wistar WU, Charles River, Alemanha), pesando 150-175 g. Resumidamente, 5 foram utilizadas gaiolas de teste (22 cm x 22 cm x 22 cm) feitas de Perspex cinzento e equipadas com um chão de grelha de metal. Os choques nas patas foram disparados de um emissor de choques com dois pólos, e um microfone sensível aos ultrassons numa amplitude de 20-30 kHz foi colocado no centro da tampa da gaiola de teste. Os ultrasons foram enviados do microfone para um pré-amplificador e convertidos de sinais AC para sinais DC num rectificador de sinal. Foi gravado o tempo acumulado, no qual a voltagem do sinal rectificado era maior do que a voltagem de um nível limiar previamente determinado.

Os animais foram preparados vinte e quatro horas antes da primeira sessão teste. Foi colocado um rato em cada gaiola de teste e recebeu, por conseguinte imediatamente, quatro inescapáveis choques nas patas de 1,0 mA cada de uma duração de 10 seg e com um intervalo entre choques de 5 seg. Os animais foram deixados na gaiola de teste durante 6 minutos após o último choque. Nos dias de teste, foram dados fármaco ou soro fisiológico 30 min antes do teste. Os ratos receberam quatro inescapáveis choques nas patas de 1,0 mA cada, de uma duração de 10 seg. O intervalo entre choques foi de 5 seg. A gravação da vocalização ultrassónica começou 1 min após o último choque e durou 5 min. Foi gravado o tempo total dispendido na vocalização. Depois de um período de paragem de uma semana, os ratos foram utilizados numa nova sessão de teste. Os ratos foram utilizados por um total de 7-8 semanas. Em cada sessão de teste, os grupos de animais foram distribuídos aleatoriamente para o tratamento com soro fisiológico ou fármaco de teste. Cada grupo de tratamento consistia de 8 animais, um de soro fisiológico e 2-4 grupos tratados com fármaco foram incluídos em cada sessão. Cada fármaco foi testado, pelo menos, em dois ensaios separados com doses sobrepostas. 6

Resultados

Os ensaios demonstraram que o efeito máximo foi 60-70% de inibição para o racemato citalopram ao passo que o escitalopram foi capaz de inibir completamente a vocalização.

Teste da Caixa Branca e Preta

Este é um teste para efeitos ansioliticos. O modelo de teste é adicionalmente descrito em Sánchez, C. (1995)Pharmacol.Toxicol. 77, 71-78.

Procedimento do teste

Murganhos macho (estirpe Lundbeck, Charles River, Alemanha) pesando 30-35 g foram alojados em grupos de 4 em gaiolas macrolon tipo II sob um ciclo invertido de 12 h dia/noite (luzes desligadas às 7 p.m.). Os murganhos foram adaptados ao ciclo invertido luz/escuro durante pelo menos, 3 semanas anteriormente ao teste. A temperatura ambiente (21 ± 2 °C), humidade relativa (55 ± 5%), e renovação de ar (16 vezes por hora) foram controladas automaticamente. Os animais tinham acesso livre aos granulados de ração comercial e água. A caixa de teste utilizada foi concebida como descrito por Sánchez (1995) {supra). Resumidamente, a caixa de teste (45 cm x 27 cm x 27 cm) foi aberta no topo e dividida em dois compartimentos (proporção 2:3) por uma divisão que era preta no lado virado para o compartimento preto e branca no lado virado para o compartimento branco. O compartimento mais pequeno era feito de perspex preto. O compartimento maior era feito de perspex branco excepto para 7 os 7,5 cm mais baixos. Esta parte era feita de perspex transparente (paredes exteriores) e perspex preto (divisão). 0 compartimento branco estava ligado ao compartimento preto por uma abertura de 7,5 cm x 7,5 cm na divisão. 0 chão do compartimento branco foi dividido em 9 campos, e o chão do preto foi dividido em 6 campos. 0 compartimento branco foi iluminado através de uma lâmpada electrónica Schott KL 1500 que emitia luz fria correspondente a uma intensidade de luz de 560 Lux. O sistema teste do murganho foi inteiramente automatizado por 2 fileiras de 11 fontes de luz infravermelha e fotocélulas na direcção transversa e 1 fileira de 16 na direcção longitudinal (fileira mais baixa). A fileira mais baixa de fotocélulas (2 cm acima do chão da gaiola) detectou actividade locomotora horizontal (travessias, entradas e tempo em cada compartimento), enquanto que a fileira mais alta de fotocélulas (5 cm acima do chão da gaiola) detectou actividade retrógrada. Os dados acumulados para intervalos de 1 min foram gravados a partir de 4 testes agrupados simultaneamente e armazenados numa base de dados Paradox.

As caixas de teste foram colocadas numa sala escura e sossegada. Os murganhos foram transportados para a sala teste num contentor escuro aproximadamente 2 h antes do teste. A sala teste estava separada em duas partes por uma cortina preta. O tratamento com o fármaco teve lugar numa parte da sala utilizando um minimo de luz vermelha. Após a dosagem, os murganhos foram colocados individualmente em gaiolas tipo II de macrolon até ao teste. O tempo de pré-tratamento foi 30 min. As caixas de teste foram colocadas na outra parte da sala. O teste começou colocando o murganho no centro do compartimento branco fortemente iluminado, virado para a abertura do compartimento preto. A duração do teste foi 5 min e foram avaliados o número de movimentos retrógrados e cruzamentos em linha entre quadrados em ambos os compartimentos branco e preto, o número de entradas no compartimento preto e o tempo dispendido no compartimento branco.

Resultados O escitalopram apresentou efeitos proeminentes neste modelo.

Resultados:

Todos estes estudos mostram que o escitalopram tem potentes efeitos ansioliticos.

Lisboa, 29 de Novembro de 2006 9

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de escitalopram ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o único ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento ser para administração como uma dose unitária.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a dose unitária conter o ingrediente activo numa quantidade desde 5 mg/dia até 40 mg/dia, de um modo muito preferido 10 mg/dia até 20 mg/dia. Lisboa, 29 de Novembro de 2006 1