JP2003504332A - 精神障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はエスシタロプラム（シタロプラムのＳ−（＋）−対掌体）又はその薬学的に容認された塩を、不安状態、特に全身性不安障害及び社会不安障害、外傷後のストレス障害、強迫性障害及びパニック発作を含む精神障害の治療に有用な薬剤の製造に使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラムのＳ−対掌体、即ち(S)-1-〔3-
( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソ
ベンゾフランカルボニトリルである化合物エスシタロプラム（ＩＮＮ−名称）又
はその薬学的に容認された塩を不安状態及びパニック発作を含む精神障害の治療
用薬剤の製造に使用する方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００２】

【化１】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告され、そして鬱病及びパニック発作の治療のために現在市場で売
買されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すこ
とがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。

【０００３】 エスシタロプラム及びその製造方法は米国特許第４，９４３，５９０号明細書
に記載されている。シタロプラムの立体選択性、すなわちＳ−対掌体での５−Ｈ
Ｔ−再取り込み阻害及び該対掌体の抗うつ作用もまた開示されている。Ｓ−シタ
ロプラムは現在抗うつ薬として開発されている。

【０００４】 さまざまな研究では、不安障害、特に全身性不安、及びパニック発作、特に広
場恐怖症に関連する障害を含む精神障害を患う患者がアルコール依存症、精神分
裂症又は人格障害の患者に見られる身体障害と同等の又はこれよりも大きく損な
われた生活環境基準を有すると示されてきた。更に現在の治療は必ずしも有効で
ないか又は受け入れられない副作用を引き起こす。

【０００５】 その結果として、精神障害の治療に有用な代替治療が必要である。

【０００６】 本発明者は、エスシタロプラムが精神障害のモデルで強力な効果、たとえば抗
不安作用を、並びにパニック発作及び強迫性障害の治療において顕著な効果を示
すことを見出した。

【０００７】 発明の説明 本発明によれば、エスシタロプラムの新規の使用方法、すなわち精神障害の治
療に有用な薬剤の製造にエスシクロプラムを使用する方法を提供する。

【０００８】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、“精神障害”なる用語は不安状態、特
に全身性不安障害及び社会不安障害、外傷後のストレス障害、強迫性障害及びパ
ニック発作のグル−プを示すために使用される。

【０００９】 全身性不安障害及び社会不安障害、外傷後のストレス障害及び強迫性障害”な
る用語“はＤＳＭＩＶで定義されている。

【００１０】 “パニック発作”なる表現は、パニック発作が生じるパニック障害、特異恐怖
症、社会恐怖症及び広場恐怖症を含むパニックに関連するすべての疾患の治療を
考慮する。更にこれらの障害はＤＳＭＩＶで定義されている。パニック発作は、
しばしば切迫した破滅の感情に関連する極度の不安、心配又は恐怖の突然の襲来
がある明確に区別される過程である。この発作の間、動悸、発汗、震え、息の切
れる感覚、息苦しい気分、胸の痛み又は不快、吐き気、めまいの感じ、無能力の
気分、コントロールを失う又は狂気になる不安、死への恐怖、感覚異常及び悪寒
又は顔面潮紅が存在する。

【００１１】 パニック障害は繰り返し懸念される頻発する予期されないパニック発作によっ
て特徴づけられる。広場恐怖症は場所又は状況からの逃避が困難であるかもしれ
ないこと又はその場所又は状況でパニック発作の際に助けが得られないかもしれ
ないことへの不安又は回避である。特異恐怖症及び社会恐怖症（以前の単純恐怖
症と共に）は、特異物体又は状態（飛ぶ、高さ、動物、血を見る等々）又は社会
的行為条件の存在又は予感によって助長される、過度の又は不当な顕著な、永続
的な恐れによって特徴づけられる。

【００１２】 パニック発作が生じる疾患は、発作の発生の予測度によって相互に区別され、
たとえばパニック障害において発作は予想することができなず、何らの特別な出
来事が関連しない。ところが特異恐怖症で発作は特異的刺激によって誘発される
。

【００１３】 “パニック障害の治療”なる表現は、発作の数の減少又は発作の防止及び（又
は）発作の過酷さの緩和を意味する。同様に、全身性不安障害、社会不安障害、
、外傷後のストレス障害又は強迫性障害の治療は、これらの疾患の治療又は予防
、あるいはその症状の緩和を含む。

【００１４】 本発明によれば、エスシタロプラムはその化合物の塩基として又はその薬学的
に容認された酸付加塩又はこのような塩の無水物又は水和物として使用すること
ができる。本発明に使用される化合物の塩は非毒性有機酸又は無機酸と共に形成
される塩、特にシュウ酸塩である。

【００１５】 エスシタロプラムは“成熟ラットにおけるフットショック誘発された超音波発
声の阻害”−テスト、“マウスブラックアンドホワイトテスト”法及び多渇症テ
ストでラセミ化合物の効果と異なる顕著な効果を示すことが分かった。これらの
実験は、抗不安作用及びパニック発作に影響を及ぼす作用及び強迫性障害そらぞ
れに関する標準動物実験である。

【００１６】 本発明によれば、エスシタロプラム又はその薬学的に容認された塩は、すべて
の適する方法で、たとえば経口又は腸管外で投与することができ、すべての適す
る形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は通常の注射用溶液又は分
散液の形で存在することができる。好ましくは、そして本発明の目的によれば、
本発明の化合物を固形薬学的形態で、好ましくは錠剤又はカプセルとしてあるい
は注射用懸濁液、溶液又は分散液の形で投与する。

【００１７】 固形薬学的調製物の製造法は、当該技術においてよく知られている。錠剤を有
効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混
合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希
釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての
佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相
容であるならば使用してもよい。

【００１８】 本発明の化合物は、有効物質を１つの投薬形中に１日あたり約１．０ｍｇ〜５
０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜４０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜２０ｍｇ含有
する単位投薬形、たとえば錠剤又はカプセルで経口的に投与するのが最も好まし
い。

【００１９】 エスシタロプラムのシュウ酸塩を米国特許第４，９４３，５９０号明細書に記
載されているように製造することができ、塩基及びその他の薬学的に容認された
塩をこれから標準操作によって得ることができる。

【００２０】 したがって本発明の酸付加塩は不活性溶剤中で酸をエスシタロプラムを処理し
、ついで沈殿させ、単離し、場合により公知方法によって再結晶させ、所望なら
ば湿式又は乾式粉砕又は別の有利な法によって結晶性生成物を微粒子化するかあ
るいは溶剤−乳化法によって粒子を製造することによって得ることができる。

【００２１】 薬理試験 エスシタロプラムを良好に確認されかつ信頼のあるテストモデルで、精神障害
への効果に関して試験する。シタロプラム−ラセミ化合物を比較として含む。

【００２２】 成熟ラットにおけるフットショック誘発された発声テスト 成熟ラットにおけるフットショック誘発された発声テスト（S nchez C., Eff
ect of serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization i
n adult male rats, Behav. Pharmacol. 1993; 4:267-277に詳細に記載されてい
る) は抗不安作用及び抗パニック作用のためのテストである。

【００２３】 実験操作 実験の初めに体重１５０−１７５ｇの雄性ラット（Wister WU, Charles River
, ドイツ）を使用する。

【００２４】 要約すると、グレーパースペックス（Prespex ）で作られ、金属格子床を備え
たテストケージ（２２ｃｍ×２２ｃｍ×２２ｃｍ）を使用する。フットショック
を２つのポールショッカーから発し、２０〜３０ｋＨｚの範囲で超音波に敏感な
マイクロフォンをテストケージの蓋の中央に置く。超音波をマイクロフォンから
プリアンプに送り、シグナル整流器でＡＣシグナルからＤＣシグナルへ変換する
。整流されたシグナルの電圧が予め測定された閾値レベルの電圧よりも大きい蓄
積時間を記録する。

【００２５】 第一テストセッションの２４時間前に、動物を準備する。ラットをそれぞれの
テストケージに入れ、その直後にそれぞれ１０秒間及び５秒のショック間隔で、
４回の１．０ｍＡの逃れられないフットショックを受ける。動物を最後のショッ
ク後６分間テストケージ中に放置する。テストの間、薬剤又はサリン（塩類溶液
）をテスト３０分前に与える。ラットはそれぞれ１０秒間、４回の１．０ｍＡの
逃れられないフットショックを受ける。ショック間隔は５秒である。最後のショ
ック後に超音波発声が開始し、５分間続くのを記録する。発声に費やされる時間
全体を記録する。１週間の中止期間後、ラットを新しいテストセッションに使用
する。ラットを全部で７〜８週間使用する。それぞれのテストセッションで、動
物のグループを無作為にサリン又はテスト薬剤の処理に配分する。それぞれの処
理グループは８匹の動物からなり、サリン処理されたグループ１つ及び薬剤処理
されたグループ２〜４つをそれぞれのセッションに含める。それぞれの薬剤を重
複する薬用量を用いて２つの別個の実験で少なくともテストする。

【００２６】 結果 上記実験によれば、最大効果がシタロプラム−ラセミ化合物では６０−７０％
阻害であり、一方エスシタロプラムでは完全に発声を阻止することができたこと
が分かる。

【００２７】 ブラックアンドホワイトボックステスト これは抗不安作用のためのテストである。テストモデルは更にS nchez C.,（
１９９５） Pharmacol. Toxicol.77, 71-78 に記載されている。

【００２８】 実験操作 体重３０−３５ｇの雄性マウス（Lundbeck strain, Charles River, ドイツ）
を１２時間の逆昼夜サイクル（消灯午後７時）下にマクロロン（macrolon）ケー
ジタイプＩＩ中に４つのグループに分けて収容する。マウスをテスト前少なくと
も３週間１２時間の逆昼夜サイクルに適応させる。室温（２１±２℃）、相対湿
度（５５±５％）及び空気交換（１時間あたり１６回）を自動的に調節する。動
物は市販の餌ペレット及び水に自由に接近できる。

【００２９】 使用されるテストボックスは、S nchez （１９９５）(supara)によって記載さ
れているように設計されている。要約すると、テストボックス（４５ｃｍ×２７
ｃｍ×２７ｃｍ）は上部が開放され、黒の小部屋側は黒色であり、白の小部屋側
は白い色である仕切りによって２つの小部屋に分けられている。より小さい部屋
を黒色のパースペックスで作る。より大きい部屋を最低７．５ｃｍ以外は白色の
パースペックスで作る。この部分を透明なパースペックス（外壁）及び黒色パー
スペックス（仕切り）で作る。白の小部屋を仕切りの開口部７．５ｃｍ×７．５
ｃｍによって黒の小部屋につながる。白の小部屋の床を９つの区画に分け、黒の
小部屋の床を６つの区画に分ける。白の小部屋を光強度５６０ルックスに相当す
るコールドライトを放つSchott KL 1500電灯によって照らす。マウステストのシ
ステムを、横方向に１１個の赤外光源及び光電池からなる２列及び長手方向に１
６個の赤外光源及び光電池からなる１列（下方の列）によって完全にオートメ化
する。光電池の下方の列（ケージ床上２ｃｍ）は、水平に移動運動（それぞれの
小部屋で横切る、進入及び時間）を調べ、一方光電池の上方の列（ケージ床上５
ｃｍ）は立ち上がるのを調べる。閉じ込めると同時に４つテストから１分間隔で
集められたデータを４つテストから記録し、パラドックスデータベースに保存す
る。

【００３０】 テストボックスを暗く、静かな部屋に置く。マウスをテスト約２時間前に暗く
されたコンテナー中のテスト部屋に移す。テスト部屋を黒のカーテンで２つのパ
ートに分ける。薬剤処理を最小の赤い光線が使用された部屋の１つのパートで行
う。投与後、マウスをテストまでマクロロンタイプＩＩケージ中に別々に入れる
。前処理時間は３０分である。テストボックスを部屋の他のパートに置く。黒の
小部屋への開口部側で明るく照らされた白の小部屋の中央にマウスを置くことに
よってテストを開始する。テストの持続期間は５分、立ち上がる回数、黒及び白
の小部屋両方の四角形の間の境を横切る回数及び白の小部屋で過ごす時間を評価
する。

【００３１】 結果 エスシタロプラムはこのモデルで顕著な効果を示す。

【００３２】 計画的に誘発される多渇症 周期的に餌が提供される処理にさらされた、食物を与えなかったラットはもし
このような機会を与えられれば、多量の水を飲むことになる。このような行動現
象は計画的に誘発される多渇症と呼ばれ、正常の行動の過度の表現として考える
ことができる。計画的に誘発される多渇症は強迫性障害のモデルとみなされる（
Woods 等、１９９３）。

【００３３】 テスト操作 雄性ウスターラット（Mollegard)をペアーで収容し、テストの前及びテストの
持続期間を通して２週間餌が制限されたダイエットを続ける（正常体重あたり８
０％）。多渇症を誘発するために、ラットをテスト部屋に入れ、そこでペレット
ディスペンサーが６０秒毎に６０ｍｇ餌ペレット１個を自動的に分け与える。水
はテスト部屋でいつでも得ることができる。ラットを１週間あたり４〜５回試験
する。３〜４週間訓練後、ラットの７０％が３０分のテストセッション１回あた
り＞１０ｍｌを飲む。

【００３４】 ラットが一定の飲用レベルを達成するやいなや、化合物をテストすることがで
きる。シタロプラム（４０ｍｇ／ｋｇ）又はＬｕ２６−０５４（２０ｍｇ／ｋｇ
）をテスト６０分前に及び非テスト日の１０：００に経口投与させる。水摂取量
を前薬用量（ベースライン）レベルの百分率として示す。

【００３５】 結果 エスシタロプラムは水摂取で顕著な減少を生じ、一方シタロプラムは効果がな
い。

【００３６】 これらのすべての実験から、エスシタロプラムが強力な抗精神疾患効果、特に
抗不安作用を有し、そしてパニック発作及び強迫性障害に影響を及ぼすことが分
かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】エスシタロプラム又はその薬学的に容認された塩を精神障害の
   治療に有用な薬剤の製造に使用する方法。
2. 【請求項２】薬剤が単位薬用量として投与される、請求項１記載の使用方法
   。
3. 【請求項３】単位薬用量が有効物質を１日あたり１．０ｍｇ〜５０ｍｇ、好
   ましくは５ｍｇ〜４０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜２０ｍｇの量で含有する
   、請求項１又は２記載の使用方法。
4. 【請求項４】 薬剤が全身性不安障害の治療のためのものである、請求項１
   〜３のいずれかに記載の使用方法。
5. 【請求項５】 薬剤が社会不安障害の治療のためのものである、請求項１〜
   ３のいずれかに記載の使用方法。
6. 【請求項６】 薬剤が外傷後のストレス障害の治療のためのものである、請
   求項１〜３のいずれかに記載の使用方法。
7. 【請求項７】 薬剤が強迫性障害の治療のためのものである、請求項１〜３
   のいずれかに記載の使用方法。
8. 【請求項８】 薬剤がパニック発作の治療のためのものである、請求項１〜
   ３のいずれかに記載の使用方法。
9. 【請求項９】 薬剤がパニック障害の治療のためのものである、請求項８記
   載の使用方法。
10. 【請求項１０】薬剤が特異恐怖症の治療のためのものである、請求項８記載
    の使用方法。
11. 【請求項１１】薬剤が社会恐怖症の治療のためのものである、請求項８記載
    の使用方法。
12. 【請求項１２】薬剤が広場恐怖症の治療のためのものである、請求項８記載
    の使用方法。