BR9915158B1 - método para preparação de citalopram, e, compostos da fórmula geral viii, ix e iv, ou qualquer de seus enantiÈmeros e sais com adição de ácido do mesmo. - Google Patents
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Description
"MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM, E, COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL VIII, IX E IV, OU QUALQUER DE SEUS ENANTIÔMEROS E SAIS COM ADIÇÃO DE ÁCIDO DO MESMO"
A presente invenção refere-se a um método para a preparação do conhecido medicamento antidepressivo citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3- diidro-5-isobenzofurancarbonitrila.
Citalopram é um antidepressivo bem conhecido que está no mercado há alguns anos e que possui a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>
É um inibidor seletivo e centralmente ativo da recaptação de serotonina (5- hidroxitriptamina; 5-HT), possuindo atividades antidepressivas. A atividade antidepressiva do composto foi relata em diversas publicações, por ex. J. Hyttel1 Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatry. Scand., 1987, 75, 478-486. Também foi revelado que o composto mostra efeitos no tratamento de demência e distúrbios cerebrovasculares, EP-A 474580. Citalopram foi primeiramente revelado em DE 2.657.271, correspondente à US 4.136.193. Essa publicação de patente descreve a preparação de citalopram através de um método e retrata mais um método o qual pode ser utilizado para preparar citalopram.
De acordo com o processo descrito, o 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5- isobenzofurancarbonitrila correspondente é reagido com 3-(N,N-dimetilamino)propil- cloreto na presença de metilsulfinilmeteto como agente de condensação. O material de início foi preparado a partir do derivado de 5-bromo correspondente através da reação com cianeto cuproso.
De acordo com o método, o qual é apenas descrito em termos gerais, citalopram pode ser obtido por fechamento em anel do composto: <formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula II
na presença de um agente de desidratação e subsequente permuta do grupo 5- bromo com ciano utilizando cianeto cuproso. O material de início da fórmula Il é obtido a partir de 5-bromoftaleto por duas reações de Grignard sucessivas, ou seja, com cloreto de magnésio de 4-fluorofenil e cloreto de magnésio de N1N- dimetilaminopropil, respectivamente.
Um método novo e surpreendente e um intermediário para a preparação de citalopram foram descritos na patente norte-americana No. 4.650.884, de acordo com a qual um intermediário da fórmula
é submetido a uma reação de fechamento em anel por desidratação com ácido sulfúrico forte a fim de se obter citalopram. O intermediário da fórmula Ill foi preparado a partir de 5-cianoftaleto por duas reações de Grignard sucessivas, ou seja, com halogeneto de magnésio de 4-fluorofenil e halogeneto de magnésio de Ν,Ν-dimetilaminopropil, respectivamente.
Fórmula III
<formula>formula see original document page 3</formula>
Outros processos são revelados nos pedidos internacionais de patente Nos. WO 98/019511, WO 98/019512 e WO 98/019513. WO 98/019512 e WO 98/019513 referem-se a métodos nos quais um 5-amino, 5-carcoxi ou 5(sec. aminocarbonil)ftaleto é submetido a duas reações de Grignard sucessivas, fechamento em anel e conversão do derivado de diidroisobenzofurano resultante com o composto 5-ciano correspondente, ou seja, citalopram. O pedido de patente internacional No. WO 98/019511 revela um processo para a fabricação de citalopram no qual um composto (4-substitído-2-hidróximetilfenil-(4-fluorofenil) metanol é submetido a fechamento em anel e o 5-substituído 1-(4-fluorofenil)- 1,3-diidroisobenzofurano resultante é convertido no derivado de 5-ciano correspondente e alcilatado com um (3-dimetilamino)propilalogeneto a fim de se obter citalopram.
Finalmente, métodos de preparação dos enantiômeros individuais de citalopram são revelados na patente norte-americana No. 4.943.590, na qual também parece que o fechamento em anel do intermediário de fórmula III pode ser conduzido em através de um éster lábil com uma base.
Foi descoberto agora que citalopram pode ser obtido em um rendimento alto como um produto bem puro através de um novo processo no qual um 2-[1-[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]oxazolina ou - tiazolina opcionalmente substituído é convertido em uma etapa em citalopram substancialmente sem qualquer ocorrência de reações laterais indesejáveis.
Também foi descoberto que é possível preparar o intermediário 2-[1-[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]oxazolina ou - tiazolina opcionalmente substituído iniciando-se diretamente a partir de 5- carboxiftaleto, pela formação de sua amida com um 2-hidróxi-etilamina ou 2- mercapto-etilamina opcionalmente substituído e fechamento em anel. Os oxazolinas e tiazolinas intermediários são estáveis sob as condições de reação de Grignard.
De acordo com o exposto, a presente invenção refere-se a um método inovador para a preparação de citalopram, seus enantiômeros e seus sais com adição de ácido compreendendo o tratamento de um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula IV
onde X é O ou S;
R1 - R2 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6 alcil, ou R1 e R2 juntos formam uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral; R3 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alcil, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alcil, um grupo carbóxi ou um grupo precursor do mesmo, ou R3 e R4 são selecionados juntos de uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral; com um agente de desidratação ou alternativamente onde X é S, clivagem termal do anel de tiazolina ou tratamento com um iniciador radical, tal como peróxido ou com luz, a fim de formar o citalopram possuindo a fórmula
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como a base ou um sal com adição de ácido do mesmo, e então opcionalmente converter a referida base ou sal com adição de ácido em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O agente de desidratação pode ser qualquer agente de desidratação apropriado que seja convencionalmente utilizado na matéria, tal como fosforoxitricloreto, tionilcloreto, fosforpentacloreto, PPA (ácido polifosfórico) e P4O10. A reação pode ser conduzida na presença de uma base orgânica, tal como piridina. Alternativamente, o agente de desidratação pode ser um reagente de Vilsmeier, ou seja, um composto o qual é formado pela reação de um agente de cloração, por ex., fosgênio, oxalil cloreto, tionil cloreto, fosforoxicloreto, fosforpentacloreto, triclorometil cloroformato, também denominado abreviadamente "difosgênio", ou bis(triclorometil) carbonato, também denominado abreviadamente "trifosgênio", com uma amida terciária tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou um N,N- dialcilalcanamida, por ex. Ν,Ν-dimetilacetamida. Um reagente de Vilsmeier clássico é o clorometilenodimetiliminio cloreto. O reagente de Vilsmeier é preferivelmente preparado in situ através da adição de agente de cloração em uma mistura contendo o derivado de tiazolina ou oxazolina de início de fórmula IV e a amida terciária.
Quando X é S e a conversão do grupo tiazolina em grupo ciano é feita por transformação termal, a decomposição termal do composto IV é preferivelmente conduzida em um solvente orgânico anidro, mais preferivelmente um solvente polar aprótico, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrila. A temperatura na qual a decomposição termal transforma o grupo 2-tiazolil em um grupo ciano é entre 60 ° C e 140 ° C. A decomposição termal pode convenientemente ser conduzida por refluxo em um solvente apropriado, preferivelmente acetonitrila. A clivagem termal pode ser. convenientemente conduzida na presença de oxigênio ou de um agente de oxidação. Os compostos de fórmula IV onde X é S e R4 é um grupo carboxila ou um precursor para um grupo carboxila podem também ser convertidos em citalopram através do tratamento com um iniciador radical tal como luz ou peróxidos.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao processo acima no qual o composto da fórmula IV está na forma do S-enantiômero. Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao citalopram e S- citalopram produzidos através dos processos da invenção e uma composição farmacêutica antidepressiva compreendendo citalopram ou S-citalopram produzido através do processo da invenção.
De acordo com a presente invenção, foi surpreendentemente descoberto que o grupo oxazolina ou tiazolina pode ser introduzido na posição 5- de ftaleto e que permanece estável durante as reações subsequentes. Além disso, foi descoberto que o grupo 1,1-disubstituído isobenzoturancsrbonil no intermediário de fórmula IV é surpreendentemente estável e que a reação do 2-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5-il]oxazolina ou -tiazolina com um agente de desidratação, em particular através de um reagente de Vilsmeier, para dar a nitrila correspondente, ou seja, citalopram, pode ser conduzida em temperaturas mais elevadas do que as descritas em relação às referidas reações de desidratação na literatura. Foi descoberto também que, devido à estabilidade combinada do grupo substituído 2-oxazolinil ou 2-tiazolilnil e do grupo 1,1-disubstituído isobenzofuranil, é possível preparar o intermediário IV 2-[1-[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5-il]oxazolina ou - tiazolina e, portanto, o citalopram e seus sais em forma pura, iniciando-se diretamente de 5-carboxiftaleto.
Através do processo da invenção, citalopram é obtido como um produto puro em bom rendimento, assim reduzindo os onerosos processos de purificação.
De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula IV pode ser preparado a partir de 5-carboxiftaleto e ser transformado em citalopram e seus sais através de um processo, compreendendo: a) reagir um derivado funcional de 5-carboxiftaleto de fórmula V
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com um 2-hidróxi- ou 2-mercaptoetanamina de fórmula Vl
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no qual X, R1 - R4 são conforme o definido acima, b) submeter a amida de fórmula Vll assim obtido <formula>formula see original document page 8</formula>
no qual X, R1 - R4 são conforme o definido acima, a um fechamento em anel por desidratação;
c) submeter o 2-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)oxazolina ou -tiazolina da fórmula VIII assim obtido
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no qual X, R1 - R4 são conforme o definido acima, a duas reações de Grignard subsequentes, a primeira com um fluorofenil magnésio haleto e a segunda in situ com um [3-(dimetil-amino)propil]magnésio haleto;
d) submeter o 2-[3-hidroximetil-4-[(1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-[4-(dimetil- amino)butil] fenil]oxazolina de fórmula IX assim obtido
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no qual X, R1 - R4 são conforme o definido acima, a um fechamento em anel por desidratação;
e) reagir o 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5- il]oxazolina ou -tiazolina assim obtido de fórmula IV <formula>formula see original document page 9</formula>
no qual X, R1 - R4 são conforme o definido acima, com um reagente de desidratação ou, alternativamente, se X é S, submeter o composto de fórmula IV a uma reação de decomposição termal, ou tratamento com iniciador radical; e isolar o citalopram então obtido na forma da base livre ou como um sal com adição de ácido do mesmo; e
f) converter opcionalmente a referida base livre ou sal com adição de ácido a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A síntese total de citalopram conforme retratada acima compreende a utilização de intermediários novos para a preparação das oxazolinas ou tiazolinas intermediárias através da reação de um 5-carboxiftaleto com um mercaptoetilamina ou etanolamina opcionalmente substituído e fechamento em anel da amida assim obtida.
O derivado funcional de 5-carboxoftaleto utilizado na etapa (a) é um haleto ácido do mesmo, o anidrido, um anidrido misturado, um éster ativo, por exemplo o 4-nitrofenilester, ou o ácido livre, apropriadamente ativado, por exemplo, com dicicloexilcarbodiimida. Um derivado funcional preferido é o cloreto ácido, o qual pode ser obtido através da reação do ácido livre com tionilcloreto e diretamente forçado a reagir in situ com o 2-hidróxi-etilamina ou 2-mercapto etilamina de fórmula VI. O 5-carboxiftaleto pode ser preparado a partir de 5- cianoftaleto.
Um outro derivado funcional vantajoso é o anidrido misturado com um monoéster de ácido carbônico, preferivelmente com monoetiléster de ácido carbônico, o qual pode ser obtido a partir de 5-carboxiftaleto e etil cloroformato e diretamente forçado a reagir in situ com o 2-hidróxi-etilamina ou 2-mercapto etilamina de fórmula VI. No material de início de fórmula VI, R1 - R4 são preferivelmente selecionados entre metil ou etil ou hidrogênio, ou um dos pares de R1 e R2 ou R3 e R4, respectivamente, são ligados a fim de formar um grupo 1,4- butileno ou 1,5-pentileno. Mais preferivelmente, R1 e R2 e R3 e R41 respectivamente, são idênticos. Os reagentes preferidos são 2-amino-2-metil-1- propanol, 2-amino-2-metil-1-propantiol, 2-amino-3-hidróxi-ácido propiônico (R,S- serina, R-serina e S-serina) e R,S-cisteína, R-cisteína e S-cisteína. Os compostos de fórmula Vl são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de compostos disponíveis comercialmente utilizando-se métodos convencionais.
A reação do derivado funcional de 5-carboxiftaleto (V) com o etanolamina ou mercaptoetilamina Vl é conduzida em uma temperatura de 10-40 °C, preferivelmente de 15-25 °C, em um solvente orgânico aprótico tal como éter. Por exemplo metil t-butil éter, tetraidrofurano ou dioxano, uma cetona, por exemplo acetona ou metilisobutilcetona, um hidrocarboneto, por exemplo tolueno, ou um solvente clorado, por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou 1,1,1-tricloroetano. Preferivelmente, um hidrocarboneto, convenientemente tolueno, é utilizado quando o derivado funcional é o cloreto; enquanto que a cetona, convenientemente acetona, é utilizada quando o derivado funcional é um anidrido misturado.
A reação ocorre da maneira usual da formação de amidas. No entanto, quando o derivado ácido ativado é o 5-carbóxi ftaleto cloreto, a reação é convenientemente conduzida na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou potássio; enquanto que uma base orgânica, tal como trietilamina pode ser empregada quando, por exemplo, o anidreto misturado com monoetiléster de ácido carbônico é utilizado como derivado funcional.
Na etapa (b), a amida de Fórmula Vll é submetida a uma reação de fechamento em anel por desidratação, preferivelmente através de tratamento com tionil cloreto. A amida de fórmula V é adicionada ao agente de desidratação em temperatura baixa, a saber inferior a 10 °C, preferivelmente inferior a 5 °C e, mais preferivelmente, entre -10 °C e 3 °C. quando utiliza-se tionil cloreto, a temperatura é vantajosamente inferior a 0 °C, preferivelmente cerca de -10 °C. Então é permitido que a temperatura aumente até 20 °C e a reação é completada em uma temperatura de 20-40 °C, preferivelmente em 25-35 0C e mais preferivelmente, em 28 a 30 0C.
Quando tionil cloreto é utilizado como o agente de desidratação, o 2-(1-oxo-1,3- diidrobenzofuran-5-il)oxazolina ou -tiazolina de fórmula Vlll é obtido na forma de um cloridreto o qual pode ser isolado por diluição com um solvente etérico, preferivelmente tetraidrofurano. A base correspondente pode ser isolada por precipitação a partir de uma solução alcalina aquosa do cloridreto. As etapas (a) e (b) acima podem ser conduzidas em um processo de um só pote, a saber, sem isolar a amida de fórmula VII.
Na etapa (c), o composto de fórmula Vlll então obtido é submetido a duas reações de Grignard subsequentes. Em particular, é reagido, sob condições usuais, com um 4-fluorofenil magnésio haleto, convenientemente o cloreto ou o brometo, preferivelmente o brometo e, preferivelmente, utilizando-se tetraidrofurano como solvente. A mistura da reação é então tratada com um [3- (dimetilamino)propil]magnesiohalogeneto, convenientemente o cloreto ou brometo, preferivelmente o cloreto, dissolvido no mesmo solvente utilizado para a reação de Grignard anterior, preferivelmente tetraidrofurano, utilizando-se as condições usuais de reação de Grignard.
O 2-[3-hidroximetil-4-[(1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroxi-[4-(dimetilamino)butil]fenil] oxazolina ou -tiazolina de fórmula IX então obtido pode ser isolado de acordo com técnicas convencionais.
Na etapa (d), o fechamento em anel do composto IX é conduzido através de eliminação de uma molécula de água. Essa eliminação pode ser efetuada por um ácido ou via um éster lábil com uma base. O fechamento em anel acídico é desempenhado com um ácido inorgânico, tal como ácido sulfúrico ou fosfórico, ou um ácido orgânico, tal como ácido metilsulfônico, p-toluenosulfônico ou trifluoroacético. O fechamento em anel básico é desempenhado via um éster lábil, tal como metano sulfonil, p-tolueno sulfonil, 10-canforsulfonil, trifluoroacetil ou trifluorometanosulfonil éster na presença de uma base, tal como trietil amina, dimetilanilina, piridina, etc. A reação é desempenhada em um solvente inerte, preferivelmente com esfriamento, em particular cerca de 0°C, e é preferivelmente conduzida através de uma etapa de um pote, ou seja, com esterificação na presença de uma base. Na etapa (e), o tratamento do composto de IV com g reagente de desidratação é conduzido conforme o descrito acima. A reação do composto de fórmula IV, como a base livre ou com um sal do mesmo, com o reagente de Vilsmeier é conduzida em solvente orgânico anidro. O solvente orgânico anidro pode ser um solvente apoiar tal como um hidrocarboneto, por ex. tolueno ou xileno, ou um solvente polar, ou pode ser N1N- dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida que forma o reagente de Vilsmeier, onde a amida terciária encontra-se presente em pelo menos a quantidade estequiométrica com relação ao cloreto ácido, preferivelmente em excesso do mesmo, por ex. em o dobro da quantidade da quantidade estequiométrica. A adição do agente de cloração é geralmente feita em temperaturas baixas, mas a reação em si ocorre em uma temperatura de 80 a 150 0C, preferivelmente 90- 130 °C, ou mais preferivelmente 100-120 0C. Tais variações de temperatura permitem que a reação seja completada dentro de 4 horas, particularmente dentro de 30-60 minutos.
O fechamento em anel na etapa d) e a subsequente desidratação a fim de converter oxazolina ou tiazolina em CN na etapa e) podem, em uma configuração preferida, ser desempenhados em uma etapa, sem isolamento do intermediário de fórmula IV, por ex., utilizando-se tionilcloreto como agente de desidratação.
Conforme relatado acima, o citalopram assim obtido pode ser isolado na forma de base livre ou de um sal do mesmo e ser convertido no produto final selecionado, preferivelmente bromidreto de citalopram.
O processo da presente invenção permite a preparação de citalopram e de seus sais a partir de compostos que carregam grupos oxazolina ou tiazolina, os quais representam precursores diretos e valiosos do grupo ciano que são estáveis sob as condições de uma reação de Grignard. A decomposição termal dos grupos oxazolina ou tiazolina no composto de fórmula IV pode ser bem simples e conveniente.
Além disso, a presente invenção permite a preparação de dois enantiômeros de citalopram e de seus sais a partir dos enantiômeros correspondentes do composto de fórmula IV ou, quando utiliza-se a síntese total a partir de 5-carboxi ftaleto, por resolução do composto de fórmula IX. Os compostos de fórmula IV ou IX, nos quais R3 e R4 representam metil e R1 e R2 sêo hidrogênio, são particularmente indicados.
Os intermediários de fórmula IV e IX na forma de enantiômeros podem ser obtidos utilizando-se técnicas de separação convencionais ou conforme o descrito ma US-A-4.943.590.
É vantajoso tratar os compostos de fórmula IX como racematos, com um ácido opticamente ativo, por exemplo com (-)- ou (+)-ácido tartárico ou -(-) ou (+)- canfor-10-ácido sulfônico, a fim de separar a mistura de sal diastereoisomérica e isolar o composto opticamente ativo de fórmula IX, como a base livre ou seu sal.
A síntese total de citalopram e de seus sais diretamente a partir de 5- carboxiftaleto representa uma configuração preferida e envolve uma série de intermediários os quais são um outro propósito da presente invenção. Assim sendo, de acordo com um outro de seus propósitos, a invenção refere-se aos compostos de fórmulas IV que podem ser obtidos de acordo com a etapa (d) e aos compostos de fórmula VIII e IX obtidos de acordo com as etapas (b) e (c).
Os sais dos compostos IV, VIII e IX podem ser qualquer sal com adição de ácido, incluindo sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo cloridreto, bromidreto, hidrogênio.
Outras condições de reação, solventes, etc. são condições convencionais para tais reações e podem ser facilmente determinados por aqueles com habilidade na matéria.
O composto de fórmula geral I pode ser utilizado como a base livre ou como um sal com adição de ácido do mesmo farmaceuticamente aceitável. Como sais com adição de ácido, tais sais formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos podem ser utilizados. Exemplos de tais sais orgânicos são aqueles com ácidos maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilenosalicílico, metanosulfônico, etanodisulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzenosulfônico, e ácidos acéticos teofilina, bem como os 8- haloteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina. Exemplos de tais sais inorgânicos são aqueles com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Os sais com adição de ácidos dos compostos podem ser preparados através de métodos conhecidos na matéria. A base é reagida ou com a quantidade calculada de ácido em um solvente miscível em água, tal como acetona ou etanol, com isolamento subsequente do sal por concentração e esfriamento; ou com um excesso do ácido em um solvente imiscível em água, tal como etiléter, etilacetato ou diclorometano, com o sal separando espontaneamente. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas de qualquer maneira apropriada e em qualquer forma apropriada, por exemplo oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, pós ou xaropes; ou parentalmente, na forma de soluções estéreis usuais para injeções.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais na matéria. Por exemplo, os comprimidos podem ser preparados misturando-se o ingrediente ativo com adjuvantes e/ou diluentes comuns e subseqüentemente comprimindo-se a mistura em uma máquina de comprimir convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: Amido de milho, fécula de batata, talco, estereato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e similares. Qualquer outro adjuvante ou corantes aditivos, aroma, preservativos etc. podem ser utilizados contanto que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
As soluções para injeções podem ser preparadas solvendo-se o ingrediente ativo e possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajustando-se a solução até o volume desejado, esterilizando-se a solução e preenchendo-a em ampolas ou frascos apropriados. Qualquer aditivo apropriado convencionalmente utilizado na matéria pode ser adicionado, tal como agentes de tonicidade, preservativos, anti-oxidantes, etc.
A invenção é ainda ilustrada através dos exemplos a seguir:
Exemplo 1
Preparação de bromidreto de citalopram
Em uma mistura de 4,4-dimetil-2-[1-[3-(dimetil amino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3- diidrobenzofuran-5-il]oxazolina (19 g, 0,0479 mol) em N,N-dimetilformamida (50 ml), resfriada até -20°C, são adicionados 8,93 ml de POCI3 (0,0958 m), sem permitir que a temperatura seja elevada acima de -10°C. No fim da adição, é permitido que a temperatura aumente para 10-15 0C, então a mistura é aquecida em 110-115 °C por 45-60 minutos e depois disso é resfriada até 20-25 °C. A mistura é tratada com 80 ml de água desionizada e o pH é ajustado para 9 pela adição de uma solução concentrada de hidróxido de amônio. O produto é profundamente extraído com tolueno, conduzindo-se a operação quatro vezes com 80, 60, 50 e, respectivamente 40 ml de tolueno, então as fases orgânicas são coletadas e descobridas por tratamento com carvão por 30 minutos. O carvão é filtrado para fora e o solvente é evaporado deixando 13,5 g de um óleo. O resíduo oleoso é absorvido com 80 ml de acetona e a solução obtida é tratada com uma solução de 48% HBr (4 ml). A mistura então obtida é concentrada no vácuo, e o resíduo oleoso é absorvido com acetona (40 ml) e é permitido que a solução descanse por uma noite em 4-5 °C. o sólido é filtrado para fora, lavado primeiramente com tolueno, então com acetona e é secado. Assim, obtém-se 9,4 g de bromidreto de citalopram.
Os líquidos-mães são concentrados até secarem, o resíduo é absorvido com 20 ml de acetona, a solução é mantida 4 horas em 4-5 °C, então é filtrada, lavada com uma pequena quantidade de acetona e seca. Assim, obtém-se mais 1,44 g de bromidreto de citalopram.
Exemplo 2
Síntese de bromidreto de citalopram a partir de 5-carboxiftaleto (a) 2-[[(1 -oxo-1,3-diidrobenzofuran-5-il)carbonil]amino]-2-metil-1 -propanol
Em uma mistura agitada de tionilcloreto (1850 ml) e N,N-dimetilformamida (5,5 ml), adiciona-se 5-carboxiftaleto (525 g, 2,95 mol). A mistura agitada é aquecida em refluxo por 6 horas. O tionilcloreto é destilado para fora sob pressão reduzida, a fim de fornecer o cloreto ácido como o resíduo. O resíduo é absorvido em tolueno (750 ml) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido em tolueno (2 X 450 ml), concentrado sob pressão reduzida, então absorvido em tetraidrofurano (2500 ml).
Em uma solução de 2-amino-2-metil-1 -propanol (800 g, 8,97 mol) em tetraidrofurano (1300 ml) em 5 °C, a solução de cloreto ácido é adicionada em gotas, mantendo a temperatura entre 5 - 10 °C. Então a mistura é agitada em cerca de 20 °C por 2 horas. Controla-se para que a mistura seja alcalina e então o solvente é evaporado no vácuo em 50 °C. O resíduo é absorvido em água desionizada (2400 ml) e agitado por uma hora. O produto sólido é isolado por filtração e lavado com água desionizada. O produto é secado em 50 °C no vácuo. Rendimento: 570 g (77%), com m.p.=156-158°C e pureza (HPLC, área de pico) ≥ 90%.
(b) 4,4-dimetil-2-(1 -oxo-1,3-diidrobenzofuran-5-il)oxazolina
Em tionilcloreto misturado (800 ml), em 0 °C, foi adicionado 2-[[(1-oxo-1,3- diidrobenzofuran-5-il)carbonil]amino]-2-metil-1-propanol (560 g, 2,25 mol) em porções, ao mesmo tempo mantendo-se a temperatura abaixo de 10 °C. Permite-se que a temperatura aumentasse e então a mistura é aquecida entre 28 -30 °C por 5 horas. O tionilcloreto é destilado para fora sob pressão reduzida em 60 °C. O resíduo é absorvido em tolueno (2 X 700 ml) e concentrado sob pressão reduzida em 60 °C. O sólido é filtrado para fora, lavado com tolueno (2 X 100 ml) e secado no vácuo. O produto é suspendido em água desionizada (3000 ml). A suspensão é resfriada e o pH é ajustado para pH básico pela adição de 28% amônia aquosa (1000 ml). O produto é filtrado para fora, lavado com água desionizada e secado em 50 0C no vácuo. Rendimento: 407 g (78%) com m.p.=109-11 °C e pureza (HPLC, área de pico) > 95%.
(c)4,4-dimetil-2-[3-hidroximetil-4-[4-fluoro-a-hidroxi-a-(dimetilamino)propil]benzil] fenil]oxazolina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4,4-dimetil-2-(1-oxo-1,3- diidrobenzofuran-5-il)oxazolina (135 g, 0,58 mol) (obtida da etapa b)), em tetraidrofurano (900 ml), é agitada em -15°C. Então, uma solução de 20% de p- fluorofenilmagnesio brometo em tetraidrofurano (1130 g) é vagarosamente adicionada enquanto a temperatura é mantida entre -15 a -10 °C. Permite-se que a temperatura aumente para 5-10 0C e seja mantida em 5-10 °C por 1 hora. Um controle por HPLC é feito para verificar que a quantidade de material de início é inferior a 1% (área). Então a solução agitada é esfriada até -5 0C e uma solução de 30% de (3-(dimetilamino)propil) magnésio cloreto em tetraidrofurano (430 g) é adicionada vagarosamente enquanto a temperatura é mantida entre -5 °C e -2 °C. Permite-se que a temperatura aumente para 5-10 °C e seja mantida em 5-10 °C por 1 hora. Depois do controle por HPLC, mostrando que o resíduo do intermediário da reação é inferior a 5% (área), uma solução aquosa de 15% de cloreto de amônio (aprox. 1000 g) é vagarosamente adicionada e a mistura é agitada por 30 minutos. As fases são separadas e a fase inferior é extraída com tolueno (1000 + 700 ml). A água desionizada (1050 ml) é adicionada na fase superior e o pH é ajustado para 5-6 pela adição de ácido acético. O solvente é evaporado em 50°C no vácuo e são adicionados os extratos de tolueno na fase aquosa residual. Depois de esfriamento, o pH da mistura é ajustado para 9-10 com amônia aquosa de 30%. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno (300 ml). As fases orgânicas são combinadas e uma mistura de ácido acético (600 ml) e de água desionizada (1050 ml) é adicionada nas mesmas (pH final, cerca de 4,2). As fases são separadas; a fase aquosa é recuperada, tratada com carvão para descolorir e filtrada. Nessa solução filtrada de tolueno (1200 ml), a solução é esfriada até 10 -15°C e o pH da suspensão é ajustado em pH 10 pela adição de amônia aquosa de 30%. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno (300 ml). As fases de tolueno são combinadas e lavadas com água desionizada (150 ml). Permite-se que o produto cristalize em temperatura ambiente por três horas e depois disso em 5 °C por 15 horas. O produto é filtrado e lavado com tolueno anidro. Rendimento: 154 g.
Uma outra quantidade de 18 g do produto é recuperada a partir dos líquidos- mães.
Rendimento total: 154 + 18 g (71%) com uma pureza (HPLC, área de pico) ≥ 95%.
(d) 4,4-dimetil-2-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran- 5- il]oxazolina
Em uma solução agitada de 4,4-dimetil-2-[3-hidroximetil-4-[4-fluoro-a-hidroxi-α- (dimetilamino)propil]benzil]fenil]]oxazolina (141 g, 0,34 mol), (obtida no final da etapa (c)) em cloreto de metileno (2200 ml), é adicionado trietilamina (200 ml). A mistura agitada é esfriada até 5°C e uma solução de cloreto de metanosulfonil (40 ml, 0,015 mol) em cloreto de metileno (400 ml) é adicionada enquanto a temperatura é mantida entre 5- 7°C. A temperatura é trazida para 25°C e a mistura é mantida sob essas condições por 2 horas. A mistura é esfriada e solução 0,1 N NaOH (1000 ml) é adicionada. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água desionizada (3 X 1000 ml). A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida em 50°C, resultando em um resíduo oleoso. Rendimento : 130 g (96%) com uma pureza (HPLC, área de pico) ≥ 85%. (e) Bromidreto de citalopram
Em uma solução agitada de 4,4-dimetil-2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5-il]oxazolina (287 g, 0,724 mol) em piridina (1000 ml), em 5 ° C, oxicloreto de fósforo (135 ml, 1,474 mol) é vagarosamente adicionado enquanto a temperatura é mantida em 5 a 10 0C. A mistura é aquecida em refluxo (115-116°C) por 3 a 4 horas. A mistura é esfriada até cerca de 10 ° C e tratada com água desionizada (3200 mL), e o pH é ajustado para cerca de pH 9 pela adição de amônia aquosa de 28% (800 ml). O produto é extraído com tolueno (1500 + 1000 + 500 + 500 ml) e as fases orgânicas combinadas são descobridas com carvão. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida em 60 - 70 ° C para fornecer um resíduo oleoso ao qual é adicionada acetona (3000 ml). A solução de acetona é esfriada até 10 ° C e tratada com 60 ml de 48% HBr em um valor de pH de 4-5. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é absorvido em acetona (800 ml). A mistura é aquecida até 40-5- ° Ce, depois disso, esfriada até 5 ° C. Depois de 15 horas em 5 ° C, o produto é filtrado, lavado com acetona fria (500 ml) e secado no vácuo em 50 ° C. Obtém-se 175-180 g de bromidreto de citalopram com uma pureza (HPLC, área de pico) > 90%.
(f) Cristalização de bromidreto de citalopram
Uma mistura de bromidreto de citalopram puro (190 g) e água desionizada (380 ml) é aquecida em 50 - 60 ° C até que todo o sólido tenha sido dissolvido. A solução é tratada com carvão (12 g), filtrada e lavada com água desionizada (50 ml). A solução filtrada é esfriada até 20 ° C e agitada em temperatura ambiente por 5 horas e então em 5 ° C por 15 horas. Os cristais são filtrados, lavados com água fria (200 ml) e secados no vácuo em 60° C por quatro horas.
Exemplo 3
Preparação de oxalato de citalopram
Uma solução misturada de 4,4-dimetil-2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5-il]oxazolina (2,3 g, 0,0058 mol) em tionilcloreto (20 ml) é aquecida em refluxo por 3 horas. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é absorvido em tolueno (20 ml) e água desionizada (20 ml) é adicionada e o pH da mistura é ajustado em cerca de 9 pela adição de NaOH aquoso (2 N). As fases são separadas e a fase orgânica é coletada e lavada com água desionizada (2 X 100 ml).
A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida, deixando um resíduo oleoso. 1,8 g.
O sal de oxalato é precipitado a partir de acetona.
Exemplo 4
4,4-dimetil-2-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)oxazolina (método de um pote) Em uma mistura de tionilcloreto (25 ml, 0,344 mol) e N, N-dimetilacetamida (0,2 ml), 5-carboxiftaleto (5 g, 0,028 mol) é adicionado. A mistura agitada é aquecida trinta minutos em 60°C e então é trazida para refluxo (cerca de 80°C) e mantida sob essas condições por 6 horas. O tionilcloreto é destilado para fora no vácuo até uma temperatura interna de cerca de 90 °C. A mistura concentrada é absorvida com tolueno (25 ml) e destilada no vácuo deixando um resíduo, o qual é absorvido novamente duas vezes com tolueno (10 ml) seguido por concentração da solução. O cloreto ácido residual é absorvido com tetraidrofurano (25 ml) e a mistura é aquecida em 60 ° C até que uma dissolução completa seja obtida. A solução do cloreto ácido em tetraidrofurano é adicionada em gotas em uma mistura de carbonato de potássio anidro micronizado (5 g, 0,o36 mol), 2-amino-2-metil-1-propanol (3,06 ml, 0,032 mol) e de tetraidrofurano (15 ml), esfriada até cerca de 0°C, mantendo a temperatura em 5-10 °C. Depois de cerca de 30 minutos sob essas condições, um controle por HPLC é desempenhado, a fim de verificar a formação de amida completa. A mistura é esfriada até 0-3 °C e tionilcloreto (2 ml, 0,027 mol) é adicionado em gotas na mistura. No final da adição, um controle por HPLC confirma que o fechamento em anel da amida está completado. Na mistura, 50 ml de água desionizada é vagarosamente adicionada em 5-10 °C. Os solventes orgânicos são destilados para fora no vácuo e o pH é ajustado para 5 com 25% amônia. A mistura é aquecida uma hora em 50°C, então é permitido que sua temperatura abaixe até cerca de 20°C, seja mantida nesse valor por 2 horas e então baixada até 10-15 °C, e a mistura é mantida sob essas condições por uma hora. A mistura é dispersada por agitação, então é filtrada, lavada com água e secada no vácuo em 40°C. Rendimento: 3,87 g de produto. Rendimento total: 59,8%. Exemplo 5
4,4-dimetil-2-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)oxazolina (método de um pote) Acetona (40 ml) é misturada e 5-carboxiftaleto (2 g, 0,011 mol) são adicionados em cerca de 20°C. A mistura é esfriada até -10°C e cloroformato de etila (1,18 ml, 0,012 mol) é adicionado. No final da adição, uma solução de trietilaminha (1,56 g, 0,011 mol) em acetona (3,50 ml) é adicionada, mantendo-se a temperatura da mistura em ou abaixo de -10°C. Permite-se que a temperatura aumente até 10-13°C e, após 30 minutos, a temperatura é trazida para -10°C e uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol (3,0g, 0,034) em acetona (5 ml) é rapidamente adicionada na mistura. Permite-se que a temperatura aumente até -15-20°C, por meio do que a reação é finalizada como pode ser verificado por HPLC. Na mistura então obtida, esfriada até -5°C, é adicionado tionilcloreto (2,5 ml, 0,034 mol), permite-se que a temperatura aumente até cerca de 20°C e, após 30 minutos, o fechamento em anel está completado. A mistura da reação é °Cconcentrada no vácuo, deixando um resíduo, o qual é tratado com água (20 ml). A mistura é concentrada novamente e uma outra quantidade de água (10 ml) é adicionada no resíduo, o pH é feito básico pela adição de 25% amônia e a mistura é esfriada até 5°C. O produto é filtrado, lavado com água e secado no vácuo. Rendimento: 1,70 g. Rendimento total: 66,8%
Claims (17)
1. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM" ou enantiômeros e sais de adição de ácido do mesmo, caracterizado tratamento de um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 21</formula> Onde X é O ou S; R1-R2 são, cada um, independentemente selecionado de hidrogênio e C1-6 alcil, ou R1 e R2 juntos formam uma cadeia de C2-5 linear, deste modo formando um anel espiral; R3 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alcil, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alcil, um grupo carbóxi ou um grupo precursor do mesmo, ou R3 e R4 juntos formam uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral, com um agente de desidratação ou, alternativamente, onde X é S, clivagem termal do anel tiazolina ou tratamento na presença de um iniciador radical, para formar o citalopram tendo a fórmula <formula>formula see original document page 21</formula> e, depois disso, converter opcionalmente a base livre ou um sal com adição de ácido do mesmo assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) reagir um derivado funcional de 5-carboxiftaleto de fórmula V <formula>formula see original document page 22</formula> com um 2-hidróxi ou 2-mercaptoetanamina de fórmula VI <formula>formula see original document page 22</formula> no qual X, R1-R4 são conforme definidos acima, (b) submeter a amida de fórmula Vll assim obtida <formula>formula see original document page 22</formula> no qual X, R1-R4 são conforme definidos acima, a um fechamento de anel por desidratação, (c) submeter o 2-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)oxazolina ou -tiazolina da fórmula VIII assim obtido no qual X, R1-R4 são conforme definidos acima, às duas reações de Grignard subsequentes, a primeira com um haleto de fluorofenil magnésio e a segunda in situ com um haleto de [3-(dimetil-amino)propil]magnésio; (d) submeter o 2-[3-hidroximetil-4-[(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-[4-(dimetil-amino) butil]fenil]-oxazolina ou -tiazolina de fórmula IX assim obtido <formula>formula see original document page 23</formula> no qual X, R -R são conforme definidos acima, a um fechamento de anel por desidratação; (e) reagir o 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]- oxazolina ou -tiazolina assim obtido de fórmula IV (<formula>formula see original document page 23</formula> no qual X, R1-R4 são conforme definidos acima, com um reagente de desidratação ou, alternativamente, se X é S, submeter o composto de fórmula IV a uma reação de decomposição termal, ou tratamento com um iniciador radical; e isolar o citalopram então obtido na forma de base livre ou de um sal do mesmo; e (f) opcionalmente converter o composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto de fórmula IV ser tratado com um agente de desidratação selecionado entre fosforoxitricloreto, tionilcloreto, fosforpentacloreto, PPA (ácido polifosfórico) e P4Oi0 ou um agente de^/ilsmeier.
4. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o reagente de Vilsmeier ser formado pela reação de um agente de cloração com uma amina terciária.
5. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o agente de cloração ser um acil cloreto selecionado de fosgênio, oxalil cloreto, tionil cloreto, fosforoxicloreto, fosforpentacloreto, triclorometil cloroformato, e a amida terciária ser selecionada entre Ν,Ν-dimetilformamida ou uma N,N-dialquilalcanamida.
6. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o reagente de Vilsmeier ser preparado in situ pela adição de um agente de cloração a uma mistura contendo o derivado de tiazolina ou oxazolina inicial de fórmula IV e a amida terciária.
7. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a clivagem termal do anel de tiazolina de um composto de fórmula IV, onde X é S, ser conduzida na presença de oxigênio ou de um agente oxidante.
8. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anel de tiazolina de um composto de fórmula IV, onde X é S e R4 é carboxila ou um precursor para carboxila, ser tratado com um radical iniciador.
9. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a etapa b) ser conduzida submetendo-se a amida de Fórmula Vll a uma reação de fechamento de anel por desidratação.
10. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula IV estar na forma do S- enantiômero.
11. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de fórmula IX utilizado estar na forma do S-enantiômero.
12. "COMPOSTO DA FÓRMULA GERAL Vlll OU QUALQUER DE SEUS ENANTIÔMEROS E SAIS COM ADIÇÃO DE ÁCIDO DO MESMO", caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 25</formula> em que X é O ou S; R1-R2 são, cada um, independentemente selecionado de hidrogênio e C3-6 alcil, ou R1 e R2 juntos formam uma cadeia C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral; R3 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alcil, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alcil, um grupo carbóxi ou um grupo precursor do mesmo, ou R3 e R4 juntos formam uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral.
13. "COMPOSTO DA FÓRMULA GERAL IX OU QUALQUER DE SEUS ENANTIÔMEROS E SAIS COM ADIÇÃO DE ÁCIDO DO MESMO", caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 25</formula> em que X é O ou S; R1-R2 são, cada um, independentemente selecionado de hidrogênio e C3-6 alcil, ou R1 e R2 juntos formam uma cadeia C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral; R3 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alcil, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alcil, um grupo carbóxi ou um grupo precursor do mesmo, ou R3 e R4 juntos formam uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral.
14. "COMPOSTO DA FÓRMULA GERAL IV OU QUALQUER DE SEUS ENANTIÔMEROS E SAIS COM ADIÇÃO DE ÁCIDO DO MESMO", caracterizado por ter a fórmula <formula>formula see original document page 26</formula> em que X é O ou S; R1-R2 são, cada um, independentemente selecionado de hidrogênio e C3-6 alcil, ou R1 e R2 juntos formam uma cadeia C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral; R3 é selecionado entre hidrogênio e C1-6 alcil, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alcil, um grupo carbóxi ou um grupo precursor do mesmo, ou R3 e R4 juntos formam uma cadeia de C2-5 alcileno, deste modo formando um anel espiral.
15. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por as etapas a) e b) serem conduzidas como um processo de um só pote.
16. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por dita etapa de desidratação compreender o tratamento de tionila cloreto em menos do que 10°C e, depois disso, é permitido que a temperatura aumente para 20°C, e a reação é completada em uma temperatura de 20-40°C.
17. "MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE CITALOPRAM", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por dita etapa de desidratação compreender o tratamento com tionila cloreto em menos do que 0°C.
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