UA77645C2 - Use of escitalopram in treatment of generalised anxiety disorder - Google Patents

Description

фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, або ангідрату або гідрату такої солі. Солі сполуки, які використовуються в цьому винаході, являють собою солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, зокрема, оксалат.

Було встановлено, що есциталопрам демонструє значні ефекти, відмінні від дії рацемату, у тесті на "Інгібування ультразвукової вокалізації дорослих пацюків, викликаної шоковим впливом на ступні лап", у "Чорному і білому тесті на мишах" (Місе ВіасК апа М/пне Теві) і в тесті на полідипсію. Зазначені моделі є стандартними тваринними моделями для визначення анксіолітичного ефекту, а також впливу на панічні приступи і обсесивно-компульсивний розлад, відповідно.

Згідно з цим винаходом есциталопрам або його фармацевтично прийнятна сіль може вводитися будь- яким підхожим шляхом, наприклад, перорально або парентерально, і може використовуватися у будь-якій підхожій для такого введення формі, наприклад, у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Переважно, і у відповідності з призначенням цього винаходу, сполуки цього винаходу вводяться у формі твердого фармацевтичного продукту, зручно у вигляді таблетки або капсули, або у формі суспензії, розчину або дисперсії для ін'єкцій.

Способи виготовлення твердих фармацевтичних препаратів добре відомі в цій галузі. Таким чином, таблетки можна виготовити за допомогою змішування активних інгредієнтів зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступного пресування суміші в звичайній таблетувальній машині. Прикладами ад'ювантів або розріджувачів можуть служити: кукурудзяний крохмаль, лактоза, тальк, стеарат магнію, желатин, смоли і т.п. Може також використовуватися будь-який інший ад'ювант або добавка, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т. ін., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.

Сполуку винаходу найбільш зручно вводити перорально в стандартних дозованих формах у вигляді таблеток або капсул, що містять активний інгредієнт в кількості від приблизно 1,0мг до 5О0мг, переважно від до 40мг/день, найбільш переважно від 10 до 20мг/день.

Оксалат есциталопраму може бути приготовлений як описано в патенті США Ме4943590, а основа та інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані з нього за допомогою стандартних процедур.

Таким чином, кислотно-адитивні солі, що застосовуються згідно з винаходом, можуть бути одержані за допомогою обробки есциталопраму кислотою в інертному розчинникові з наступним осадженням, виділенням і необов'язковою перекристалізацією за допомогою відомих способів і, за бажанням, мікронізацією кристалічного продукту за допомогою вологого або сухого подрібнювання або іншого зручного способу, або отримання часток за допомогою способу емульгування розчинника.

Фармакологічні тести

Есциталопрам тестували на добре відомих і надійних тест-моделях впливу на невротичні розлади. З метою порівняння, тестування проводили з використанням рацемату циталопраму.

Тест на вокалізацію дорослих пацюків, індуковану шоковим впливом на ступні лап

Тест на вокалізацію дорослих пацюків, індуковану шоковим впливом на ступні лап (докладно описаний

Запспе? С., у статті ЕПесі ої зегоїопегдіс дгид5 оп тої5Ппоск-іпаисеа ийгазопіс мосаїїгайоп іп адиїї таїе гаїв,

Вепнам. Рпапгтасої!. 1993; 4:267-277|, являє собою випробовування на анксіолітичний і протипанічний ефекти.

Методика експерименту

На початковому етапі дослідження використовували самців пацюків (ММієїаг УМО, Спапевз Кімег,

Німеччина) вагою 150-175г.

В експерименті застосовували клітки для досліджень (22смх22смх22см), виготовлені із сірого Рег5рех і постачені металевою гратчастою підлогою. Шокові впливи на ступні здійснювали за допомогою двополюсного шокера, причому в центрі кришки клітки для досліджень поміщали мікрофон, чуттєвий до ультразвуку з частотою 20-30кГц. Ультразвукові коливання надходили з мікрофона в попередній підсилювач і у випрямлячі сигналів перетворювалися із сигналів змінного струму (АС) у сигнали постійного струму (ОС). Реєстрували загальний час, протягом якого напруга випрямленого сигналу перевищувала заздалегідь визначене її граничне значення.

За двадцять чотири години до першого тесту тварин піддавали первинному діянню. Пацюка розташовували в кожній клітці для досліджень і відразу після цього проводили чотири неминучих шокових діяння на ступні із силою струму 1,0мА тривалістю 10 секунд кожне, з інтервалом між шоками 5 секунд.

Після останнього шокового діяння тварин залишали в клітці для досліджень на 6 хвилин. Удень тестування, за ЗО хвилин до його початку, тварини одержували ліки або фізіологічний розчин. Пацюки одержували чотири неминучих шокових діяння на ступні із силою струму 1,0мА тривалістю 10 секунд кожний. Інтервал між шоковими діяннями складав 5 секунд. Реєстрацію ультразвукової вокалізації починали через 1 хвилину після останнього шокового діяння і продовжували протягом 5 хвилин. Реєстрували загальний час вокалізації. Після періоду вимивання лікарського засобу тривалістю в один тиждень, пацюків використовували в новому тесті. Загальний час використання пацюків складав 7-3 тижнів. У кожній сесії досліджень з групи тварин випадковим чином вибирали групи для обробки фізіологічним розчином або лікарським засобом, що випробовується. Кожна дослідна група складалася з 8 тварин, причому в кожній сесії використовували одну групу тварин, що одержувала фізіологічний розчин, і 2-4 групи, що одержували ліки. Кожен лікарський засіб тестували, принаймні, у двох окремих експериментах з дозами, що перекривалися.

Результати

Проведені експерименти показали, що максимальний ефект інгібування для рацемату циталопраму складає 60-70905, тоді як есциталопрам цілковито інгібує вокалізацію.

Тест у чорному і білому боксах

Розглянутий тест являє собою дослідження на анксіолітичні ефекти. Зазначена тестова модель додатково описана |Запспе?, С. (1995) Рпагптасої. Тохісо!. 77, 71-78).

Методика експерименту

Самців мишей (лінія І ипабреск, Спагієз Кімег, Німеччина) вагою 30-35г розміщували групами з 4 тварин у макролонових клітках типу ІІ зі зверненим 12-годинним циклом день/ніч (початок освітлювання о 7 годині пополудні). Адаптацію мишей до зверненого циклу світло/темрява проводили протягом, принаймні, З тижнів до тестування. Автоматично контролювали температуру приміщення (2122"С), відносну вологість (5525965) і заміну повітряного середовища (16 циклів за годину). Тварини мали вільний доступ до комерційних харчових гранул і води.

Бокс для досліджень мав конструкцію, описану Запспе7 (1995) (див. вище). Бокс для досліджень (45смх27смх27см) відкривався зверху і за допомогою перегородки був розділений на два відділення (у співвідношенні 2:3), причому зазначена перегородка мала чорний колір з боку чорного відділення і білий колір з боку білого відділення. Меншу камеру виготовляли з чорного перспексу (регзрех). Більшу камеру виготовляли з білого перспексу, за винятком нижньої частини висотою 7,5см. Ця частина була виготовлена з прозорого перспексу (зовнішні стінки) і чорного перспексу (перегородка). Біле відділення було з'єднано з чорним відділенням за допомогою отвору в перегородці розміром 7,5смх7,5см. Підлога в білому відділенні була розділена на 9 ділянок, а підлога в чорному відділенні - на 6 ділянок. Біле відділення освітлювалося електронною лампою Зспойї КІ. 1500, що випромінює холодне світло з інтенсивністю 5бОлк. Система для тестування мишей була цілком автоматизована за допомогою 2 рядів з 11 джерел інфрачервоного світла і фотоелементів, розташованих по поперечнику, а також 1 ряду з 16 елементів у подовжньому напрямку (нижній ряд). Нижній ряд фотоелементів (розташований на 2см вище підлоги) детектував горизонтальну рухову активність (перетинання променів, входження у відділення і час перебування в кожному відділенні), тоді як верхній ряд фотоелементів (розташований на відстані 5см від підлоги клітки) детектував активність у відношенні підйому на задні лапи. Дані, зібрані з інтервалами у 1 хвилину, одночасно реєструвалися від 4 боксів для досліджень і зберігалися в базі даних Рагадох.

Бокси для досліджень поміщали в темне і тихе приміщення. Мишей транспортували в приміщення для досліджень в затемненому контейнері за 2 години до тестування. Приміщення для досліджень поділяли на дві частини за допомогою чорної завіси. Лікарську обробку проводили в одній частині приміщення з використанням мінімального червоного світла. Після одержання доз, мишей, до початку тестування, по- окремості розміщували в клітках з макролону типу Ії. Час попередньої обробки складав 30 хвилин. Бокси для досліджень розташовували в іншій частині приміщення. Тест починали шляхом розміщення мишей у центрі яскраво освітленого білого відділення, орієнтуючи тварин у напрямку отвору, що веде в темне приміщення. Тривалість тесту складала 5 хвилин, протягом яких реєстрували кількість підйомів на задні лапи і перетинання ліній між квадратами як у темному, так і у білому відділеннях, кількість заходів у чорне відділення і час, проведений в білому відділенні.

Результати

Есциталопрам демонстрував помітні ефекти на цій моделі.

Полідипсія, індукована режимом

Позбавлені їжі пацюки, яких піддали процедурі нерегулярного харчування, споживають велику кількість води, якщо їм надана така можливість. Таке поведінкове явище називають полідипсією, індукованою режимом, і воно може розглядатися як надмірний прояв нормальної поведінки. Полідипсію, індуковану режимом, розглядають як модель обсесивно-компульсивного розладу |Мооаз еї аї., 1993).

Методика експерименту

Самців пацюків м/ізіаг (МоПедага) розміщували парами і витримували на обмеженому харчовому режимі (8095 нормальної ваги тіла) протягом 2 тижнів до початку тестування та у ході його проведення. Для індукування полідипсії пацюків розміщували в камерах для досліджень, куди за допомогою дозатора гранул кожні 60 секунд подавали по одній харчовій гранулі вагою в бОмг. Доступ до води в камері для досліджень був забезпечений у будь-який час. Пацюків випробовували 4-5 разів на тиждень, і через 3-4 тижні тренувань 7095 пацюків випивали більше 10мл протягом 30-хвилинного тесту.

Лише після того, як пацюки досягали стійкого рівня споживання питва, може проводитися тестування сполук. Циталопрам (40мг/кг) або и 26-054 (20мг/кг) вводили перорально за 60 хвилин до тестування та у 10:00 в день, вільний від тестування. Споживання води виражали у відсотках від рівня попереднього дозування (базова лінія).

Результати

Есциталопрам забезпечував значне зниження споживання води, тоді як циталопрам не мав ефекту.

Результати, отримані в цих дослідженнях, показали, що есциталопрам демонструє сильні антиневротичні ефекти, зокрема анксіолітичні ефекти і впливає на панічні приступи та обсесивно- компульсивний розлад.