<Desc/Clms Page number 1>
formulée par
Société dite : EISAI CO., LTD. pour "Composés de polyprényle" comme
BREVET D'INVENTION.
Priorité de la demande de brevet déposée au Japon le 22 juin 1982 sous le n 106 204/82, au nom de la société susdite.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne des composés de polyprényle constituant d'excellents médicaments. Plus particulièrement, la présente invention concerne des composés de polyprényle de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle
EMI2.2
X représente un groupe de formule :-CH=CH-,
EMI2.3
CH t un groupe de formule :-CH-CH-C=CH-ou un CH ? 3 groupe de formule :-CH=CH-C=CH-et Y représente un groupe de formule :-COOR laquelle un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou encore un groupe de CH '2 formule :-C=CH-COOR dans laquelle R
EMI2.4
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur
Jl'invention concerne également des procédés pour la préparation de ces composés, de même que des médicaments en contenant.
EMI2.5
1 2 Dans la définition des radicaux dans la formule générale [IJ ci-dessus, les groupes alkyle inférieurs sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe 1-méthylpropyle, le groupe tert-butyle, le groupe n-pentyle, le groupe 1-éthylpropyle le groupe isoamyle et le groupe nhexyle.
Les composés de polyprényle fournis par la présente invention sont de nouveaux composés qui n'ont pas été mentionnés dans la littérature. Ils exercent
<Desc/Clms Page number 3>
différents effets physiologiques excellents et ils sont hautement intéressants en tant que médicaments.
Les composés de la présente invention sont notamment utiles pour la prévention et le traitement du cancer ou du pré-cancer, des maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation, par exemple, l'acné et le psoriasis, des maladies dermiques allergiques et des maladies des membranes muqueuses dues à l'inflammation, à la dégénérescence et à la dysplasie.
Les composés de la présente invention, qui ont une toxicité extrêmement faible et qui présentent une haute sécurité, peuvent être administrés en continu pendant une longue période.
On donnera ci-après des exemples de composés spécifiques de la présente invention. Bien entendu, ces composés ne limitent nullement l'invention.
L'acide 3-[4-(4,8-diméthyl-1,3,7-nonatriényl)phényl]- 2-buténoque,
EMI3.1
le p- (2, d'éthyle, l'acide p- (2, benazoïque, le p- (2, de méthyle, le p- zoate d'éthyle, l'acide p- 5, benzoique, le p- zoate de méthyle, le p- zoate de butyle, le 3-[4- (4, 8-diméthyl-l, 3, 7-nonatriényl) phényl]-2- buténoate d'éthyle,
<Desc/Clms Page number 4>
le 3-[4-(4,8-diméthyl-1,3,7-nonatriényl)phényl]-2buténoate de méthyle,
EMI4.1
le 3- 8-diméthyl-l, 7-nonatriényl) buténoate de propyle, le 3-[4-(4,8-diméthyl-1,3, 7-nonatriényl) phényl]-2buténoate de pentyle, le p- (2, 6, 10-trimethyl-1, 5,9-undécatriényl)-benzoate de propyle, et le p- (2,6,10-triméthyl1,3,5,9-undécatétraényl)-benzoate de propyle.
Les composés [I] de la présente invention peuvent être préparés par différents procédés. On donnera ci-après certains exemples de procédés généralement adoptés : Procédé A :
Lorsque, dans la formule générale [I], X représente un groupe de formule :-CH=CH-, un groupe de
EMI4.2
? formule :-CH-CH-C=CH-ou un groupe de formule ? - Y représente un groupe de formule CH t
CH- COOH ou un groupe de formule :-C=CH-COOH, on hydrolyse un ester correspondant en présence d'un alcali tel que KOH ou NaOH pour obtenir un produit recherché
EMI4.3
comme indiqué dans le schéma réactionnel suivant :
EMI4.4
CH t ¯X¯oCH3 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-X-\.'yt-C=CH- < ---COOZ fi [II] CH hydrolys 1 3 1 3 1 3 hydrolyse cH,-C=CH-CH,-CH,-C=CH-X-//\C=CH-COO [III] où X a la même signification que celle indiquée ci-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
dessus, Z représente un groupe alkyle inférieur et n représente 0 ou 1.
Procédé B : Lorsque, dans la formule générale [I], X re-
EMI5.2
CH t 3 présente un groupe de formule :-CH-CH-C=CH-et que 1 Y représente un groupe de formule :-COOR un groupe CH 1 3 2 1 2 de formule-C=CH-COOR où R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur, on obtient un composé recherché, par exemple, conformément au schéma réactionnel suivant CH 1 3 t 3 1 3 CH3-C=CH-CHZ-CHZ-C=CH-CHZ-CHZ-C=O 0 + o CH -//\\-Y OC =L/ CH ? H3 ? H3 ? H3 -0CH.-C=CH-CH-CH-C=CH-CH-CH-C=CH- '-Y 3 Procédé C .
Lorsque, dans la formule générale [I], X CH 'représente un groupe de formule-CH=CH-C=CH-et que Y représente un groupe de formule-COOR ou un groupe CH3 '2 1 2 de formule-C=CH-COOR où et R représentent chacun
EMI5.3
un groupe alkyle inférieur, on obtient un composé recherché, par exemple, conformément au schéma réactionnel suivant :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Procédé D :
Lorsque, dans la formule générale [I], X représente un groupe de formule-CH=CH-et que Y re- CH3 1 3 2 2 présente un groupe de formule-C=CH-COOR où R re- présente un groupe alkyle inférieur, on obtient un composé recherché moyennant une réaction conforme, par exemple, au schéma réactionnel suivant :
EMI6.2
D'excellents effets pharmacologiques exercés par les composés de la présente invention seront démontrés ci-après en se référant aux effets exercés par certains composés spécifiques.
<Desc/Clms Page number 7>
Expériences : (1) Méthodes des expériences :
Après avoir rasé la nuque (5 cm2) de souris femelles ICR de 60 jours, on a appliqué, aux souris de 60 jours et de 75 jours, une solution à 75 mg/100 ml de 7, 12-diméthyl-benzo-[2]-anthracène dans de l'acétone en une quantité de 0,2 ml/souris. On a appliqué, aux souris, une solution à 250 mg/100 ml d'huile de croton dans de l'acétone en une quantité de 0,2 ml/souris, deux fois par semaine, jusqu'au début des expériences thérapeutiques. Lorsque 3 à 7 papillomes ayant chacun un diamètre de 30 à 60 mm sont apparus chez chaque souris, on a entamé les expériences thérapeutiques.
On a dissous le composé d'essai ci-après dans de l'huile d'arachide pour obtenir une solution à 20 mg/ml. On a administré la solution aux souris par voie orale. On a incorporé de la vitamine A dans un aliment pour souris en une quantité de 2.500 unités internationales/kg d'aliment. On a administré 10 fois (une fois par jour) le composé pendant 14 jours dans la quantité indiquée dans le tableau ci-après.
Le 7e et le 14e jour, on a mesuré les diamètres des papillomes et l'on a déterminé le diamètre total chez chaque souris. On a comparé le diamètre total déterminé après le traitement avec celui déterminé avant ce dernier pour obtenir un taux de contrôle des papillomes.
(2) Composés d'essai :
EMI7.1
Composé /\/v\A'' " ÂA/\/S
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
Composé C : Composé D : ÀAÀA/'"- /MAÀ""
EMI8.2
(3) Résultats expérimentaux Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1.
TABLEAU 1
EMI8.3
<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Taux <SEP> de <SEP> contrôle
<tb> des <SEP> papillomes
<tb> 7e <SEP> jour <SEP> 14e <SEP> jour
<tb> Témoin
<tb> (huile <SEP> d'ara-+ <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP>
<tb> chide <SEP> seule)
<tb> 40 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-47, <SEP> 6-84, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> P.O. <SEP> -10,4 <SEP> -26,5
<tb> 40 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-39, <SEP> 6-6o, <SEP> o <SEP>
<tb> Composé <SEP> B <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-19, <SEP> 4-35, <SEP> 9
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> P.
<SEP> O.-14, <SEP> 1-29, <SEP> 8
<tb> Composé <SEP> C <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-21, <SEP> 8-32, <SEP> 7
<tb> 20 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-47, <SEP> 3-74, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> O.-50, <SEP> 2-70, <SEP> 7
<tb> Composé <SEP> D <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> 43,5 <SEP> 65,4
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg-36, <SEP> 2-60, <SEP> 5
<tb>
Remarque : P. O. = par voie orale.
<Desc/Clms Page number 9>
D'après ces résultats pharmacologiques, on constate que les composés de la présente invention exercent d'excellents effets pour le contrôle des papillomes et, par conséquent, ils sont utiles comme agents prophylactiques/thérapeutiques pour le cancer ou le pré-cancer. De plus, ils sont utiles pour la prévention et le traitement des maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation, par exemple, l'acné, la maladie du système pilosébacé, l'ichthyose et le psoriasis, les maladies dermiques inflammatoires, non-inflammatoires ou allergiques, de même que les maladies des membranes muqueuses dues à l'inflammation, à la dégénérescence et à la dysplasie.
Les maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation sont celles s'accompagnant d'une hyperkératose, d'une parakératose ou d'une dyskératose.
Comme exemples particuliers de ces maladies, on peut mentionner le psoriasis, l'acné, l'acné vulgaire, la maladie de Darier, la pustulose palmoplantaire, le lichen plan, l'ichthyose, lférythrodermie, le pityriasis rubra pilaire, la kératose sénile, la kératose palmaire et plantaire, de même que les tumeurs de la peau.
Les composés de la présente invention, qui ont une toxicité extrêmement faible, peuvent être utilisés continuellement pendant une longue période et ils sont hautement intéressants en tant qu'agents carcinostatiques et également, comme agents prophylactiques/thérapeutiques pour les maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation.
En particulier, les composés de la présente invention sont le mieux appropriés pour la prévention et le traitement des maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation, étant donné qu'ils sont très sûrs, tandis que les médicaments externes à base de stéroïdes utilisés jusqu'à présent
<Desc/Clms Page number 10>
comme remèdes pour les maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation ne peuvent être employés continuellement en grandes quantités pendant une longue période en raison de leurs fortes réactions néfastes.
Lors de l'administration des composés de la présente invention comme agents carcinostatiques ou comme agents prophylactiques/thérapeutiques pour les maladies dermiques s'accompagnant d'une kératinisation, on peut les administrer par voie orale sous forme de poudres, de granules, de capsules ou de sirops ou par voie non orale sous forme de suppositoires, d'injections ou de médicaments à usage externe.
Le dosage, qui varie considérablement suivant le sta- de de la maladie et l'âge du patient, se situe généralement entre environ 5 et 1. 000 mg par jour pour les adultes.
Lors de la fabrication de préparations médicinales à partir des composés de la présente invention, on transforme ces derniers en comprimés, en granules, en poudres, en capsules, en injections ou en suppositoires par des méthodes classiques généralement adoptées dans ce domaine technique.
Plus particulièrement, lors de la fabrication d'une préparation solide pour administration par voie orale, on ajoute, aux ingrédients principaux, un excipient et, au besoin, un agent liant, un agent désintégrant, un lubrifiant, un colorant, un correctif, etc., puis on transforme le mélange obtenu en comprimés, en comprimés enrobés, en granules, en poudres ou en capsules moyennant des méthodes classiques.
Comme excipients, on peut utiliser, par exemple, le lactose, l'amidon de mais, le sucre blanc, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et
<Desc/Clms Page number 11>
le dioxyde de silicium. Comme agents liants, on peut utiliser, par exemple, l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le shellac, l'hydroxypropyl-cellulose, l'hydroxypropyl-amidon et la polyvinylpyrrolidone. Comme agents désintégrants, on peut utiliser, par exemple, l'amidon, l'agar-agar, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine.
Comme lubrifiants, on peut utiliser, par exemple, le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol, la silice et les huiles végétales durcies. Comme colorants, on peut utiliser ceux qui peuvent être employés comme additifs pour médicaments. Comme correctifs, on peut utiliser, par exemple, la poudre de cacao, le menthol, la poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol et la poudre de cannelle.
Au besoin, ces comprimés et granules peuvent être enrobés de sucre, de gélatine, etc.
Lors de la fabrication d'injections, au besoin, aux ingrédients principaux, on ajoute un régulateur de pH, un agent tampon, un agent stabilisant, un agent de conservation, un agent solubilisant et un agent de mise en suspension puis, à partir du mélange obtenu et selon des méthodes classiques, on prépare des injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses.
Les exemples ci-après illustrent davantage la présente invention sans aucunement la limiter.
Exemple 1 Acide 3-[4- (4, 8-dimethyl-1, 3, 7-nonatriényl) phényle buténoique
On a dissous 5,4 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'isopropanol. Tout en chauffant à re-
<Desc/Clms Page number 12>
flux et en agitant, à la solution obtenue, on a ajouté 14 g de 3-[4-(4,8-diméthyl-1,3,7-nonatriényl)phényl]-2-buténoate d'éthyle. Après 30 minutes, on a versé la solution obtenue dans un mélange de glace et d'eau et on l'a extraite avec 100 ml de n-hexane. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, on l'a extraite avec de l'éther éthylique et on l'a lavée avec de l'eau.
Après séchage sur du sulfate de magnésium, on a concentré le produit et on a cristallisé le concentrat obtenu dans du n-hexane pour obtenir 8 g de l'acide 3-[4- (4, 8-diméthyl-l, 3, 7-
EMI12.1
nonatriényl) phényl]-2-buténoïque recherché sous forme de cristaux jaune clair. Point de fusion : 102, 103, SOC, Analyse élémentaire : pour C21H2602
EMI12.2
C H Calculé 25 8, 44 Trouvé (%) 23 8, 51 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI o 1, 63 (3H, s), 1, 70 (3H, s), 1, 89 (3H, s), 2, 1-2, (4H), 2, 6, 04 (1H, d, J=ll), 6, 20 (1H, s), 44 (1H, d, J=15), 7, 08 (1H, dd, J=15, ll), 7, 44 (4H, s), 10, large).
Exemple 2 p- (2, 6, 10-trimethyl-. 5, 9-undécatriényl) benzoate (%) : 81,d'éthyle
Tout en agitant à la température ambiante, on a ajouté 10 g de géranylacétone à une solution de 24 g de 4-[(diéthoxyphosphinyl)méthyl]benzoate d'éthyle et de 5,2 g d'éthylate de sodium dans 50 ml de diméthylformaldéhyde. Après une heure, on y a ajouté de l'eau et on a extrait le mélange avec du n-hexane, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré.
On a purifié le con- centrat par chromatographie dans une colonne de gel
<Desc/Clms Page number 13>
de silice pour obtenir 14 g du p- (2, 6,10-triméthyl- 1, 5, 9-undécatriényl) benzoate d'éthyle recherché sous
EMI13.1
forme d'une huile incolore.
Analyse élémentaire pour C23H3202 C H Calculé 13 9, :Trouvé (%) : 81, 11 9, 56 Spectre de masse (m/e) : 340 (M+).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1 6 : 1,38 (3H, J=7), 1,59 (3H, s), 1, 63 (3H, s), 166 (3H, s), 1,88 (3H, s), 1, 9"'2, 3 (8H), 4, 36 (2H, q, J=7), 5, 1 (2H, large), 6,28 (li, s), 7, 27 (2H, d, J=8), 7,98 (2H, d, J=8).
Exemple 3 Acide p-(2,6,10-triméthyl-1,5, 9-undécatriényl) benzoïque
On a dissous 20 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'isopropanol. Tout en chauffant à reflux et en agitant, à la solution ainsi obtenue, on a ajouté 50 g de p- (2, 6, 10-triméthyl-l, 5,9-undécatriényl) benzoate d'éthyle. Après 10 minutes, on a versé la solution dans un mélange de glace et d'eau et on l'a extraite avec 200 ml de n-hexane. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué, on l'a extraite avec de l'éther éthylique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium. On a concentré le produit pour obtenir 42 g de cristaux bruts.
On a recristallisé les cristaux bruts dans 150 ml de n-hexane pour obte-
EMI13.2
nir 32 g de l'acide p- 6, 10-trimethyl-1, 5, 9-undécatriényl) benzoïque recherché sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion : 92-92, 5 C.
EMI13.3
Analyse élémentaire pour C21H2802 C :Calculé (%) : 80, 73 9, 03 . Trouvé (%) : 80,56 9, 18
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Spectre de masse (m/e) : 312 (M).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl) c 1, 60 (3H, s), 1, 64 (3H, s), 1, 66 (3H, s), 1, 90 (3H, d, J=1), 1, 95'V2, 3 (8H), 5, 15 (2H, large), 6, 31 (1H, s), 7, 32 (2H, d, J=8), 8, 06 (2H, d, J=8), 11,10 (1H, large).
Exemple 4 p- (2, 6, 10-triméthyl-1, 3,5,9-undécatétraényl) benzoate d'éthyle
EMI14.2
On a refroidi une solution de 50 g de 1- éthoxycarbonyl)-2-méthyl-3- propène et de 20 g de citral dans 150 ml de diméthylformamide à -60 C et on a agité. Pendant 30 minutes, on y a ajouté goutte à goutte une solution de 8,9 g d'éthylate de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. Au terme de l'addition, on a poursuivi l'agitation à - 600c pendant une heure et on a porté la température du liquide réactionnel à la température ambiante. On y a ajouté de l'eau et on a extrait le mélange avec du n-hexane, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré.
On a purifié le concentrat par chromatographie dans une colonne de gel de silice pour obtenir 21 g d'un pro-
EMI14.3
duit huileux. On a dissous le produit dans de l'acé- tone et on l'a cristallisé à -60 C pour obtenir 5, 6 g de 2-(2,6,10-triméthyl-1,3,5, 9-undécatétraényl) benzoate d'éthyle sous forme de cristaux jaune clair.
Point de fusion : 47-480C.
EMI14.4
Analyse élémentaire pour C zj ju z C H Calculé (%) 8, 93 Trouvé (%) : 81, 80 8, 95 Spectre de masse (m/e) : 338 (M+).
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) g 1, 63 (3H, s), 1, 69 (3H, s), 1, 2, 2 (4H), 4, 37 (2H, d, J=7), 5, 12 (1H, large), 5, 97 (1H, d, J=10), 6, s large), 6, J=15, 10), 7, 35 (2H, d, J=8), (2H, d, J=8).
Exemple 5 3- buténoate d'éthyle
Tout en agitant à la température ambiante, on a ajouté 8 g de p-(4,8-diméthyl-1,3,7-nonatriényl)acétophénone à une solution de 15 g de phosphonoacétate de triéthyle et de 4, 2 g d'éthylate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. Après agitation à 700C pendant 3 heures, on a versé le liquide réactionnel dans un mélange de glace et d'eau, on l'a extrait avec du n-hexane, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sur du sulfate de magnésium. Après concentration suivie d'une chromatographie dans une colonne de gel de silice, on a obtenu 6, 1 g du 3- [4- (4, 8diméthyl-1, 3, 7-nonatriényl)-phényl]-2-buténoate d'éthyle recherché sous forme de cristaux jaune clair.
Point de fusion : 32-32, 5 C.
EMI15.2
Analyse élémentaire pour C23H3002 zj ju z C H Calculé (%) 61 8, 93 Trouvé (%) 8, 78 Spectre de masse (m/e) : 338 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl) d 1, 31 (3H, s, J=7), 1, 62 (3H, s), 1, 69 (3H, s), 1, 88 (3H, d, J=l), 2, 2, 57 (3H, d, J=l), 4, 6, 02 (1H, d, J=ll), 6, 16 (1H, q, j=i), 6, 43 (1H, d, J=15), 7, (1H, dd, J=15,
<Desc/Clms Page number 16>
:Exemple de fabrication de préparations : Comprimés : Acide 3-[4-(4,8-diméthyl-1,3,7-nonatriényl)- phényIJ-2-buténoïque 10 g Acide silicique anhydre 50 g Cellulose cristalline 70 g Amidon de maïs 36 g Hydroxypropyl-cellulose 10 g Stéarate de magnésium 4 g
Conformément à la formule ci-dessus, moyennant des procédés classiques, on a préparé des comprimés pesant chacun 180 mg.