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DERIVES DE L'ACIDE BENZOIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATICN
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide benzoique représentés par la formule gene- rale (I) suivante et leurs sels physiologiquement acceptables qui présentent une action hypolipemiante et sont utilisables pour le traitement et la prévention de l'hyperlipémie et 1'arteriosclerose.
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EMI1.2
dans laquelle R est l'hydrogène, un halogène ou un groupe o alkyle et est un hydrogène ou un groupe alkyle.
Divers produits pharmaceutiques ont été utilisés comme agentsthérapeutiques pour 1'hyperlipémie et 1'farté- riosclérose, bien qu'aucun agent n'ait donné satisfaction en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité. Entre temps, le HB-699 est apparu en tant que compose semblable
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aux composés de la présente invention (cf. Acta Endocrinol.
100, Suppl. 247,26, 1982).
Cependant, ce composé est utilisé comme remède pour le diabète sucré et on ne connait pas d'action qui suggère que l'action pharmacologique de la présente inven- tion etait connue.
La demanderesse a effectuée diverses études pour obtenirdescomposésquiaientdesstructuresnouvellesct présentent une action supérieure ä celle des agents hypoli- pemiants connus.
Pour mettre au point des composés ayant une ac- tion hypolipémiante, la demanderesse a effectué des étu- des poussées sur de nombreux composés ayant des structures nouvelles, elle a trouve que les composes répondant ä la formule (I) satisfaisaient aux exigences, et elle a reali- sé la présente invention.
Les composés de la présente invention sont nou- veaux et n'ont pas été divulguesdans la littérature. La ca- ractéristique de la structure chimique est qu'un groupe benzamidoéthyle est lié ä l'acide benzolque par un atome d'oxygène.
Des exemples de radicaux alkyle représentés par l 2 R et R dans la formule générale (I) sont des radicaux linéaires ou ramifiés en C, ä C7 et ce sont par exemple des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc.... On préfère particulièrement ceux en C. à C4" l Des exemples d'halogènes représentés par R sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
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0 Lorsque est l'hydrogène, le composé sous la forme libre peut etre utilisé, mais il peut aussi etre utilisé sous la forme de sels pharmacologiquement acceptables préparés par un procédé connu en soi. Des exemples de ces sels sont le sel de sodium et le sel de calcium.
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En plus des composés auxquels il est fait référence dans les exemples donnés ci-après, les composés suivants peuvent être énumérés comme composes de la présente invention. Ils sont donnés ici uniquement ä titre d'exemple des composes de la présente invention et ne sont sont pas limitatifs de celle-ci.
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Acide 4 4-L2- (2-methylbenzamido)ethoxy7benzoate méthyle.
4-L2- (3-isopropylbenzamido)ethoxy7benzoate de (3-nBthylbenzamido)ethoxy 7benzoique ;méthyle ; 4-L2- (2-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoate d'éthyle.
Acide 4-/2- (3-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoi-
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que ; 4-/2-(2-isopropylbenzan)ido)ethoxy7benzoate de sodium ; Acide 4-L2- 7benzolque 4-/2-(2-tert-butylbenzamido)ethoxy7benzoate de sodium ; Acide 3-Z2- Acide 3-L2- (3-isopropylbenzamido)ethoxy7benzoi- (3-tert-butylbenzamido) éthoxyque ;
Acide 3-[2-(3-tert-butylbenzamido)éthoxy]benzoi- que ; 2-[2-(benzamido)éthoxy]benzoate de sodium ;
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Acide 2-L2- (2-methylbenzamido)ethoxy7benzolque 2-2-(3-isopropylbenzamido)ethoxy7benzoate de sodium ; 2-/2- de ;méthyle ; 4-L2- (3-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de methyle ;
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4-2-(2-chlorobenzamido)ethoxy7benzoate Acide 4-L2- (3-chlorobenzamido)ethoxy7benzolque 4-l2- (2-chlorobenzamido)ethoxy7benzoate de so- dium ; 4-[2-(3-fluorobenzamido)éthoxy]benzaote de méthyle ;
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Acide 4-L2- 7benzolque (2-fluorobenzamido) éthoxythyle ;
Acide 4-[2-(2-bromobenzamido)éthoxy]benzoique; 3-[2-(2-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle ;
EMI4.3
Acide 3-sot2- 7benzolque Acide 2-L2- (2-fluorobenzamido)ethoxy7benzoate (3-fluorobenzamido) éthoxyle ; et Acide 2-/2- (3-bromobenzamido)éthoxy]benzoique.
Tous les composés de la présente invention (I)
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sont nouveaux et n'ont pas été divulgues dans la littérature antérieure. ils sont par exemple préparés par les voies suivantes .
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(où R1 et R2 sont tels que précédemment definis).
Ainsi, le compose (III) est mis ä réagir avec un acide carboxylique (II) ou son dérivé réactif pour donner (I). Cette réaction d'acylation peut être effectuée d'une manière connue en soi. Par exemple, (II) et (III) sont combines directement en utilisant un agent de condensa-
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tion, ou bien un dérivé réactif de (II) (tel qu'un halogénure d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte) est soumis à une réaction appropriée.
Ainsi, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide ou un bromure d'acide, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant approprié (tel qu'un solvant du type éther comme l'éther, le tetrahydrofurane, le dioxane, etc... ; un solvant du type hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc... ; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc... ; l'eau ; ou un mélange de ceux-ci) en présence d'une base (par exemple d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ;
etc... ; ou d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triethylamine, etc...) à -20 à +30oC. La quantité de l'halogénure d'acide est généralement de 1 ä 1,2 mole pour une mole de (III).
Lorsqu'on utilise un anhydride mixte, on fait d'abord réagir (II) avec un chlorocarbonate (par exemple le chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate d'éthy- le, le chlorocarbonate d'isobutyle, etc...) en présence d'une base (par exemple d'une base organique telle que la pyridine, la triethylamine, etc...) dans un solvant approprié (de préférence un solvant du type hydrocarbure halo- gene tel que le chlorure de methylene ou le chloroforme) à -20 à +20oC pour donner une solution d'anhydride d'acide mixte. Puis on le fait réagir avec (111) à -10 à 30oC.
La quantité de l'anhydride d'acide mixte est de préférence de 1 ä 1, 2 mole pour une mole de (III).
Lorsqu'on effectue une condensation directe en utilisant un agent de condensation, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant approprié (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc... un solvant
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du type éther tel que le tetrahydrofurane, le dioxane, etc... ; ou un solvant aprotique tel que l'acétonitrile,
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le N, en utilisant un agent de condensation (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, l'azide de l'acide diphénylphosphorique, etc...) ä une
N-dimethylformamide, etc...)température de -10oe à la température ambiante. La quantité du composé (II) est de préférence de 1 à 1,2 mole pour une mole du compose (III).
La matière de départ (III) utilisée dans la présente invention est un composé connu et elle peut être préparée par un procédé connu en soi (voir par exemple le
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brevet japonais 50/123671) ou bien elle peut etre prépa- ree par le procédé ci-dessous :
EMI6.3
(où R2 est tel que précédemment défini).
A cet effet, on chauffe le composé (IV) sous reflux dans un alcool répondant à la formule R20H avec de l'hydrazine 1 ä 5 M. Le composé (IV) est nouveau et peut etre préparé par l'un quelconque des procédés suivants : (procédé A)
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(procédé B)
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(où R2 est tel que précédemment défini).
La réaction du procédé A peut etre effectuée à 50 ä 100 C dans un solvant approprié (par exemple l'acétonitrile, le N, N-diméthylformamide, etc...) avec un phtalimide de potassium équimolaire.
La réaction du procédé B peut être effectuée ä 40 ä 100 C en présence d'un agent d'elimination des acides approprié (par exemple du carbonate de potassium anhydre, du méthylate de sodium, de l'éthylate de sodium, etc...) dans un solvant approprié (par exemple le N, N-diméthylformamide, l'acétonitrile, etc... dans le cas du carbonate de potassium anhydre, le méthanol etc... dans le cas du méthylate de sodium; l'éthanol etc... dans le cas de l'ethylat de sodium) avec une quantité équimolaire d'acide hydroxybenzolque ou de son ester.
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(où R2 est tel que précédemment définis.
Ainsi, (VI) est mis ä réagir avec l'aziridine dans un solvant qui est habituellement inerte pour la réaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de methylene, le chloroforme, etc.. ;
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un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc... ; un solvant du type hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, etc... ; et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N, N-dimethylformami- de, etc...) a une température allant de la température ambiante ä 1200C pour donner (III). La quantité de (VI) est d'l ä 3 moles pour 1 mole d'aziridine.
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Ainsi, on fait réagir le benzonitrile (VII) avec de l'aziridine de la meme manière qu'en 2 ci-dessus pour donner (VIII). Puis on hydrolyse (VIII) avec un acide, et on l'estérifie si nécessaire, pour donner (III). Cette réaction d'hydrolyse peut aisément etre effectuée en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide
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sulfurique, l'acide bromhydrique, etc.... On prèfère que la réaction soit effectuée dans un alcool tel que le méthanol, l'ethanol, etc... ä 50 ä 100 C. La quantité de l'acide est 1 ä 6 moles, de préférence de 3 ä 4 moles pour une mole de (VIII).
L'autre manière de départ (II) est connue, ou si elle est inconnue, elle peut etre préparée par un procédé conforme ä un procédé connu.
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1 Q (oüR et sont tels que précédemment définis).
La réaction du composé (V) avec (VI) donne (I).
Cette réaction est habituellement effectuée dans un solvant qui est inerte pour la réaction (par exemple un sol-
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vant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure thyläe, etc., un schanc du t) éther tel tel ge tetrahordEurcna, etc..., un anNt pe namhe barESTe, le re B tn un solvant du type carbonylé tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, etc..., et un solvant du type alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc...) en présence d'une base (par exemple d'une base minerale telle que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc....; d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triethylamine, etc... ;
et d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert-butylate de potassium, etc...) a une temperature allant de la température ambiante à 80C. La quantité de (VI) n'est habituellement pas inférieure ä la-quantitä équimolaire (elle est de préférence de 1 à 1,2 mole) pour une mole de (V).
La matière de départ (V) peut etre préparée par le procédé ci-dessous :
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(où R est tel que précédemment defini et X est un halo- gène).
Ainsi, on fait réagir l'halogénure d'acide (IX).
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avec l'aziridine dans un solvant qui est inerte pour la reaction (par exemple un solvant du type hydrocarbure ha-
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logéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc... un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc... un solvant du type hydrocarbu- re tel que le benzène, le toluène; etc... et un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide) en présence d'une base (par exemple d'une base minerale telle que le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc... ;
et d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triethylamine, etc...) à une temperature allant de -20oC à la température ambiante (de preference non supérieure ä 5 C) pour donner (V). La quantité de l'aziridine n'est pas inférieure ä la quantité équimolaire (elle est de préférence de 1, 0 ä 1,2 mple) pour une mole de l'halogénure d'acide (IX).
Le compose (I) de la présente invention dans lequel R2est un hydrogène peut également se préparer en hydrolysant l'ester prepare ci-dessus (c'est-à-dire que R2 est un groupe alkyle inférieur). Cete réaction d'hydrolyse est effectuée en presence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un al- coolaqueux (par exemple le méthanol ou l'ethanol aqueux) ä une température allant de la température ambiante à 80"C.
La quantité de l'acide utilise est en général de 0, 1 ä 10 moles, et mieux encore de 0, 2 ä 3 moles, pour 1 mole
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2 de l'ester (R2 = alkyle inférieur).
Cette réaction d'hydrolyse peut également être effectuée en presence de carbonate de potassium, d'hydro-
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xyde de sodium, d'hydroxyde de potassium etc... dans l'eau, le méthanol, l'ethanol ou un mélange de ceux-ci, en général ä une temperature de 0 ä 150oc, ou mieux enco- re de 20 ä 100 C. La quantité d'alcali utilisée est de 1 ä 5 moles, mieux encore de 2 à 3 moles pour une mole de
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de l'ester (R2 = alkyle inférieur).
Le composé de la présente invention dans lequel R2 est un groupe alkyle peut aussi se préparer en estérifiant l'acide carboxylique (R2 = hydrogène) préparé ci-dessus par un procédé connu en soi. Une telle reaction d'estérificatian peut etre effectuée par une technique d'estérification connue en soi, par exemple avec du diazométhane, un alcool et un acide (par exemple de l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc...) ou avec du chlorure de thionyle et un alcool.
Lorsque le compose (I) obtenu ci-dessus est un
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2 acide carboxylique libre = hydrogène il peut etre (R2transformé en un sel avec une base pharmacologiquement acceptable par un procédé connu.
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Dans le cas d'un de metal alcalin, par exem- 2 ple, l'ester = alkyle inferieur) préparé ci-dessus est selhydrolysé par de l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc... dans un alcool aqueux ou dans un alcool par le même procédé que précédemment pour donner le sel de métal alcalin. On peut aussi traiter l'acide carboxylique (R = hydrogène) avec de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium équimolaires etc..., de préférence dans un solvant du type alcool, et l'on obtient le sel alcalin correspondant.
Le compose (I) recherche ou un de ses sels préparés tels quels peuvent être isolés/purifiés du mélange réactionnel par des moyens d'isolation/purification classiques tels qu'extraction, concentration, neutralisation, filtration, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie sur couche mince, etc....
Les composes de la présente invention et leurs sels pharmacologiquement acceptables presentent une forte action hypolipemiante et en raison de leur faible toxicité, ils peuvent être largement utilisés comme traitement de l'hyperlipémie et de 1'arteriosclerose.
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Les résultats de l'essai pharmacologique montrant l'futilité de composés représentatifs de la présente invention sont donnés ci-dessous.
(I) Effet sur des rats chargés en cholestérol.
Des rats mäles (souche Wistar ; ägés de 3 semaines) sont alimentés pendant 7 jours avec un régime synthétique normal et classes en groupes. Un regime riche en cholesterol contenant 0, 1 % du médicament d'essai leur est administre pendant 3 jours, puis on les met à jeûner une nuit, on en prélève le sang et on mesure le chloles- terol total (CT) dans le sérum obtenu. Le groupe recevant le régime riche en cholestérol ne contenant pas de médicament est nomme"groupe temoin"et celui recevant le régime synthétique normal et nommé "groups normal".
Le taux d'inhibition de l'augmentation diCT serique du medicament essayé est calculé par l'expression suivante. Incidemment, le nombre d'animaux dans chaque groupe est de six, tandis que celui du groupe témoin est
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de dix-huit.
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Taux d'inhibition < -.. T.- < Groupe moin)- e rin) de
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du CT Les résultats sont donnés dans le tableau 1.
TABLEAU 1
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<tb>
<tb> t'-., <SEP> Composé <SEP> Taux <SEP> d'inhibi- <SEP> Composé <SEP> Taux <SEP> d'inhibition
<tb> (N <SEP> d'exem- <SEP> tion <SEP> du <SEP> CT <SEP> (N <SEP> d'exem- <SEP> du <SEP> CT <SEP> (%)
<tb> ple) <SEP> (%) <SEP> ple)
<tb> 4 <SEP> 47** <SEP> 12 <SEP> 61** <SEP>
<tb> 5 <SEP> 54** <SEP> 13 <SEP> 54**
<tb> 8 <SEP> 26** <SEP> 16 <SEP> 66**
<tb> 9 <SEP> 13* <SEP> 17 <SEP> 55**
<tb> 1164**Clofibrate31**
<tb>
* et ** signifient qu'il y avait une différence significative avec risque de 5 % et 1 %, respectivement.
Ainsi, il est claire que les composés de la pré-
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sente invention présentent une action d'abaissement du CT dans le sérum.
(2) Action d'abaissement du CT sérique chez des singes Rhésus normaux.
Méthode d'essai : On utilise pour l'expérience des singes Rhésus mdles (ragés de 2 à 6 ans ; poids corporel 3,0 à 8,0 kg).Au cours de l'experience, on donne du
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fourrage comprime (fabrique par Oriental Kobo KK) ä rai- son de 150 g une fois par jour. Chaque groupe se compose de 2 ä 6 singes. Le médicament ä essayer est mis en sus- pension dans une solution de CMC à 0,5% (pour les expériences N 1 et N 2) ou dans une solution de MC à 0,5% (pour les expériences N 3 et N 4) et il est administré par voie orale en utilisant un tube de caoutchouc à la dose de 30,100 ou 300 mg/kg pendant 10 jours (expé- rience N 3), pendant 14 jours (expériences NO. 1 et 2) ou pendant 28 jours (expérience N 4).
Du sang est prélevé par les veines saphènes de la patte postérieure une semaine avant, aussitöt avant et 4,7, 10,14, 21 et 28 jours après l'administration du médicament, et l'on mesure le CT dans le sérum. Le taux de modification du CT sérique est calculé par l'expression suivante :
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Rapport de modi- (CT après adminis- (CT avant adminisfication du mddicament) du mdicaent) . fication avant administration du du CT =-trationsérique L'expression"CT avant administration du medicament" désigne la moyenne des valeurs une semaine avant et aussitôt avant l'administration.
Les resultats sont donnés dans le tableau 2.
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<tb>
<tb>
Exp. <SEP> Médicaments <SEP> ad- <SEP> Dose <SEP> Nom- <SEP> Rapport <SEP> de <SEP> modification <SEP> du <SEP> CT <SEP> du
<tb> N <SEP> ministrés <SEP> (mg/ <SEP> bre <SEP> sérum <SEP> (%) <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> (N <SEP> d'exemple) <SEP> kg) <SEP> d'ani- <SEP> 4 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 28
<tb> maux <SEP> jours
<tb> 1 <SEP> (1) <SEP> Groupe <SEP> témoin <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 6 <SEP> -2
<tb> Clofibrate <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> -1 <SEP> -5
<tb> 2 <SEP> (1)Groupe <SEP> témoin <SEP> - <SEP> 2 <SEP> -1 <SEP> -4
<tb> (2)Clofibrate <SEP> 300 <SEP> 3 <SEP> -15 <SEP> -13
<tb> 3 <SEP> (1) <SEP> Groupe <SEP> témoin <SEP> - <SEP> 3 <SEP> -5 <SEP> -3 <SEP> -10
<tb> (2) <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 300 <SEP> 3 <SEP> -15 <SEP> -24 <SEP> -23
<tb> (3) <SEP> Exemple <SEP> 15 <SEP> 300 <SEP> 3 <SEP> -11 <SEP> -26 <SEP> -24
<tb> 4 <SEP> (1)
<SEP> Groupe <SEP> témoin <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> (2) <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> -11* <SEP> -13** <SEP> -12** <SEP> -6
<tb> (3) <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> -19** <SEP> -31** <SEP> -31** <SEP> -26**
<tb>
* et ** signifient qu'il y a une différence significative avec des risques de 5 % ä 1 %, respectivement.
11 est clair que les composés de la présente invention présentent une action d'abaissement du CT sérique.
(3) Action d'abaissement du CT sérique chez les chiens Beagle normaux :
Methode d'essai : des chiens Beagle mâles (ages de 8 ä 18 mois) reçoivent dans des cages séparées 300 g d'aliment pour chien granulé une fois par jour. Le groupe d'essai est constitué de 3 ou 6 beagles. Le médicament - ä essayer est introduit dans des capsules de gélatine et on en administre 10 ou 30 mg/kg par voie orale pendant 28 jours. Du sang est prélevé dans les veines moyennes de la patte avant une semaine et aussitôt avant l'administration du médicament, et également le 7ème, le 14ème, le 21eme et le 28ème jours après l'administration, et l'on mesure le CT sérique et l'indice de triglycérides (TG).
Le taux de modification des lipides sériques est calculé par les expressions suivantes ;
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Taux de modifica- (CT après adminis- avant administion tration du medicament) (CT du médicaent)
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que (L'expression""CT avant administration du médicament"est la moyenne des valeurs une semaine avant
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et aussitôt avant l'administration du médicament).
EMI15.2
Taux de modifica- (TG après adminis- < TG avant administration dicament) du médicamentt, t10n avant administration du ndicaent)
EMI15.3
ques (L'expression"TG avant administration du médicament" la moyenne des valeurs une semaine avant et (CTaussitöt avant l'administration du médicament).
Les résultats sont donnés dans le tableau 3.
TARLEAU3
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<tb>
<tb> Groupe <SEP> Taux <SEP> de <SEP> modification <SEP> du <SEP> CT <SEP> du <SEP> sérum <SEP> (%) <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> Exp. <SEP> 7 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 28 <SEP> jours
<tb> 1 <SEP> 1#2 <SEP> -2¯4 <SEP> -8¯3 <SEP> -3¯3
<tb> 2 <SEP> -4#1 <SEP> -8#3 <SEP> -10#3 <SEP> -13#2* <SEP>
<tb> 3 <SEP> -17¯3** <SEP> -23¯2** <SEP> -23¯3** <SEP> -25¯3**
<tb> Groupe; <SEP> Taux <SEP> de <SEP> modification <SEP> de <SEP> l'indice <SEP> de <SEP> TG <SEP> (%) <SEP> au <SEP> bout <SEP> de
<tb> Exp. <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 21 <SEP> 26 <SEP> jours
<tb> 1 <SEP> -3¯3 <SEP> 2¯6 <SEP> -10¯6 <SEP> -2¯5
<tb> 2 <SEP> -26¯4** <SEP> -28¯4* <SEP> -31¯3* <SEP> -33¯3**
<tb> 3 <SEP> -24¯10 <SEP> -29¯5** <SEP> -31¯8 <SEP> -31¯3**
<tb>
* et ** signifient qu'il y a une différence significative avec les risques de 5 % ä 1 %, respectivement.
Les valeurs données sont les moyennes ! écart type).
Le groupe expérimental 1 est un groupe témoin (6 beagles), le groupe expérimenta1 2 est un groupe (3 beagles) dans lequel le composé de l'exemple 4 est administré ä la dose de 10 mg/kg/jour, et le groupe expérimental 3 est un groupe (6 beagles) dans lequel un composé de l'exemple 4 est administré ä la dose de 30 mg/kg/jour.
Il est clair que le composé de la présente invention présente une action d'abaissement du CT et des TG sériques.
(4)Toxicitéaiguë.
(a) Méthode expérimentale chez la souris :
Des souris mâles de souche ddY (âgées de 6 semaines) sont mises ä jeûner pendant 24 heures et utilisees.
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Le médicament d'essai en suspension dans de la methylcellulose ä 0,5 % dans du serum physiologique est administré par voie orale, puis l'alimentation normale est poursuivie et les symptômes généraux et l'étant de mort ou de vie sont observés pendant deux semaines.
On trouve que tous les composes des exemples de l'invention ont une faible toxicité et qu'aucun animal ne meurt par ädministration de 2 g/kg ; (b) Méthode expérimentale chez les rats
On utilise des rats mäles de souche SD figés de 5 semaines (un groupe comprend 4 rats). Après avoir administré le médicament par voie orale, on observe les symp- tömes généraux et l'état de mort ou de vie pendant deux semaines.
On trouve que le composé des exemples 4 et 15 ne fait apparaitre aucune anomalie paradministration de 5 g/kg.
Lorsque les composés de la présente invention sont donnés comme médicaments, les composés de la présente invention peuvent etre utilisés tels quels ou avec un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et
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inerte, par ä une concentration de 0, 1 ä 99, 5 % ou de préférence de 0, 5 ä 90 %, et ils sont administrés aux animaux y compris l'homme.
Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges, et autres agents auxiliaires, solides, semi-solides ou liquides. 11 est souhaitable quela composition pharmaceutique soit administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique de la presente invention peut etre administree par voie orale, interstitiellement, localement (par la peau, etc...) ou par
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voie rectale. va sans dire que l'on adopte une présen- tation pharmaceutique approprié ä chacune de ces voies d'administration. Par exemple, l'administration orale est particulièrement préférée.
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La dose comme remède pour 1'arteriosclerose est de préférence ajustée en tenant compte de l'état du malade tage, poids corporel, etc...), de la voie d'administration, du type et de la gravité de la maladie, etc.... En général, elle est de 100 mg ä 3 g/jour/personne (ou de préférence de 500 mg ä 1 g/jour/personne) d'ingrédient actif de la présente invention. Dans certains cas, des doses inférieures ä celles indiquées ci-dessus sont suffisantes, et dans d'autres, il peut être nécessaire d'uti- liser des doses supérieures. 0n préfère administrer les doses ci-dessus en les répartissant en trois administrations par jour.
La presente invention sera encore illustrés en se référant aux exemples de référence et exemples suivants indiquant la preparation des composes de la présente invention.
EXEMPLE DE REFERENCE 1 (1) N-[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl]phtalimide.
On dissout du 4-(2-brométhoxy)benzoate de me- thyle (126, 52 g) et 99,5 g de sel de potassium du phtalimide dans 600 ml de N, N-diméthylformamide eton agite la solution à 78-80 C pendant 2 heures. On verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chloroforme. On lave deux fois avec de l'eau la couche chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhyd#e et on la concentre sous vide, après quoi on fait cristalliser le residu. On ajoute de l'ether au résidu et on le filtre, ce qui donne 149, 23 g de cristaux (rendement : 94 %). F = 129-130, 5OC.
(2)4-(2-aminoéthoxy)benzoatedeméthyle.
On dissout du N-[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy) éthyl]phtalimide (158, 86 g) prepare conformement ä (l) et 73, 33 g d'hydrate d'hydrazine dans 1, 5 litre de méthanol et on chauffe la solution sous reflux pendant 1
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heure. On elimine le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu avec du chloroforme et on le lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche de solvant organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On ajoute du n-hexane au résidu, pour le faire cristalliser, après quoi on le filtre, ce qui donne 85,74 g de cristaux (rendement : 90 %). F = 53-55, 5OC.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
4- (2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle
On dissout du p-hydroxybenzoate de méthyle (7, 6 g) dans 50 ml de chloroforme en chauffant, on y fait couler goutte-goutte 2, 15 g d'aziridine en agitant, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide et on purifie le
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résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (200 9 de gel de silice C-200 le solvant d'élution uti- ;lisé est un mélange 9 : 1 de chloroforme et de méthanol).
On centre l'éluat sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du n-hexane, ce qui donne 4, 9 g du produit désiré, F =, 53-550, 5lC.
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EXEMPLE DE REFERENCE 3 1- (4-isopropylbenzoyl) On dissout de l'aziridine (4, g) et 10, de triethylamine dans 200 ml de benzene. On y fait couler goutte-à-goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (18, 26 g) en agitant et en maintenant la température interne à 4 à 5OC. Après l'addition goutte-à-goutte, on agite le melange pendant 2 heures ä la meme température.
Lorsque la réaction est termine, on elimine les matières insolubles par filtration, on concentre le filtrat sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (300 g de gel de silice C-200 ;
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le solvant d'elution est le chloroforme) ce qui donne 17,70 g du produit, rendement : 94 t.
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RMN H-RMN 6 ppm : (6H, d), 2, (4H, 2, m), 7, (2H, d), 7, IR (film) 1675 cm" EXEMPLE 1 4-L2- (méthyle.
(1) On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (78 g) et 110, 4 g de carbonate de potassium anhydre à 700 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y fait couler goutte-à-goutte du chlorure de p-isopropylbenzoyle (73 g) ä 10 ä 20 C. On agite ensuite le mélange pendant 3 heures. On lave la solution réactionnelle avec de l'eau. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de magnesium anhydre, on la concentre sous vide, on fait recristalliserle résidu dans du n-hexane et on recueille les cristaux par filtration,
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ce qui donne 116 g (rendement des cristaux désires. F = 89-91 C.
Composition . pour C-QH--NO.
: 85 %)Calculé (%) : C 70, 36, H 6, 79, N 4, 10
Trouve C 70, 21, H 6, 83, N 4, 25.
(2) On agoute de la 1- (4-isopropylbenzoyl) aziridine (1, 89 g), 1, 52 g de p-hydroxybenzoate de méthyle et 2, 76 g de carbonate de potassium anhydre ä 20 ml de N, N-diméthylformamide, on agite le mélange ä 59-60oC pendant 17 heures, on verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on extrait le mélange avec de 1'acheta- te d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium ä 10 % puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on le concentre sous vide, on ajoute du n-hexane au residu et on filtre le
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mé1ange, ce qui donne 2, %) de cristaux, F = 89-91OC.
Composition elementaire pour C-H-NO.
Calculé (%) H 6, N 4, Trouvé H 6, N 4, EXEMPLE 2 de méthyle.
On dissout de l'acide (5, et 3, 34 de triéthylamine dans 70 ml de chloroforme et on fait couler goutte-à-goutte 3, de chloroformiate d'éthyle dans le mélange ci-dessus en agitant et en refroidissant à 0 a 5"C. Après l'addition goutte-àgoutte, on agite le mélange ä la meme température pendant 30 minutes, et après addition de 5, 86 9 de 4- (2-aminoethoxy) de méthyle ä celui-ci, on agite le melange pendant 6 heures supplémentaires. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique ä 10 une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur de magnesium anhydre, on la concentre sous vide, et on fait cristalliser le résidu dans du n-hexane, ce qui donne 9, de cristaux que l'on fait encore recristalliser dans l'acétate d'éthyle pour donner 7, 64 g (rendement 71, 65 %) du produit, F = 112-114OC.
Composition elementaire pour C. -NO.
Calculd (%) C 70, H 7, N 3, Trouve C 70, H 7, N 3, EXEMPLE 3 de méthyle.
On dissout du 4- de méthyle(5,86 de 4,
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dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, puis on y ajoute progressivement 6, 19 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en agitant, ä la température ambiante.
Après avoir agité pendant 10 heures, on élimine la N,N'-dicyclohexylurée par filtration, on verse le filtrat sur de l'eau glacée et l'on extrait le mé1ange avec de l'acetate d'ethyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique ä 10 %, une solution saturee de carbonate de potassium et de l'eau. Puis on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on ajoute de l'éther aurésidu et on recueille les cristaux obtenus par filtration, et on fait recristalliser 8,46 g des cristaux dans l'acetate d'ethyle, ce qui donne 6, 83 g de produit cristallin, F = 142-144 C. Rendement : 72, 6 %.
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Composition pour CHNO.
Calculd (%) C 68, H 6, N 4, 47 Trouvé (%) H 6, N 4,
EXEMPLE 4
Acide 4-[2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy]benzoïque.
On dissout du 4-[2-(4-isopropylbenzamido)éthoxy] benzoate de méthyle (102, 42 g) dans 1 litre d'éthanol en chauffant. On ajoute ä la solution éthanolique ci-dessus une solution de 14, 4 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 1 litre d'eau glacée, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique ä 10 t, on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, on les lave ä l'eau, on les sèche et'on les fait recristalliser dans de l'ethanol, ce qui donne 80, 5 g (rendement : 82%) d'un produit cristallin. F = 202-203 C.
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Composition elementaire pour C19H21NO4: Calculé (%) : C 69, 70, H 6, 47, N 19, 55 Trouve C 69, 71, H 6, 33, N 19, 38
EXEMPLE 5
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4 de sodium.
On dissout de l'acide 4-[2-(4-isopropylbenzamido) éthoxy]benzoïque (3, 27 g) dans 50 ml de méthanol, on y ajoute une solution de 0, 40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide et on fait recristalliser 1erésidu cristallisé dans du méthanol, ce qui donne 2, 46 g de produit cristallin, F non inférieur ä 300"C.
IR KBr (cm-1) : 1640, 1605. max
Composition elementaire pour C19H20NO4Na.1/2 H2O:
Calculé (%) : C 63,68, H 5, 91, N 3, 91
Trouvd C 63, 44, H 5, 77, N 3, 88
Par les memes opérations que dans les exemples 1 ä 5, on prépare les composés suivants.
Exemple 6.4- (2-benzamidoéthoxy) benzoate de
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methyle. F = Composition elementaire pour CyH. NO.
Calcule C 68, H 5, N 4, Trouvé H 5, N 4,
111-113 C.Exemple 7. Acide 4- (2-benzamidoéthoxy) benzoïque.
F = 207-209, 5OC.
Composition elementaire pour C16H15NO4:
Calcule C 67, 36, H 5, 30, N 4, 91 trouvé (%) : C 67, 44, H 5, 13, N 4, 85
Exemple 8. Acide 4-[2-(4-méthylbenzamido)éthoxy] benzolque.
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F = 214-216 C.
Composition élémentaire pour C17H17NO4:
Calculé (%) : C 68, 21, H 5, 73, N 4, 68
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Trouvé H 5, N 4, (%) : C 68, 31,Exemple 9. 4-[2-(4-isopropylbenzamido) éthoxy] benzoate d'éthyle F = 68-71 C.
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Composition elementaire pour CHcO.
Calculé C 70, 96, H 7, N 3, 94.
Trouve H 7, N 4, :Exemple 10. 4-[2-(4-tert-butylbenzamido) éthoxy] benzoate d'éthyle F = 77-79 C.
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Composition elementaire pour CH--NO.
Calcule C 71, H 7, N 3, Trouve C 71, H 7, N 3, :Exemple 11. Acide 4-/2- (4-tert-butylbenzamido) ethoxy7benzolque.
F = 206-207OC.
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Composition élémentaire pour CHNO Calculé C 70, H 6, Trouvé (%) N 4,
EXEMPLE 12
4-[2-(4-chlorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle.
On ajoute du 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle (19, 5 g) et 13, 8 g de carbonate de potassium anhydre ä 200 ml de chloroforme et on agite le mélange en refroidissant. On y fait couler goutte-à-goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle (17, 5 g) ä 10-20 C. On agite le mélange pendant 3 heures. on lave la solution reactionnelle avec de l'eau, on sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliserles cristaux avec de l'acetate
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d'éthyle/n-hexane ce qui donne 25,4 g de cristaux, F = 125-127 C, rendement 76 %.
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Composition elementaire pour CyHCINO Calculé : C 61, H 4, N 4, Trouvé : C 61, H 4, N 4, EXEMPLE 13 4je2- (4-bromobenzamido) ethoxy7benzoate de :méthyle.
On dissout de l'acide P-bromobenzoïque (6 g) et 3, 35 g de triethylamine dans 80 ml de chloroforme, on refroidit le mélange à 0 à 5 C en agitant, on y fait cou-
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ler goutte-à-goutte 3, de chlorocarbonate d'éthyle.
26 gOn agite le mélange ä la même température pendant 30 minutes, on y ajoute 5, 86 g de 4-(2-aminoéthoxy)benzoate de méthyle et on agite le mélange pendant 7 heures supplémentaires. On lavela solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique, à 10 %, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de ma- gnésium anhydre, on la conosntre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser 8, 5 g des cristaux obtenus dans de l'acetate d'éthyle, ce qui donne 6, 4 q du produit, F = 134-136 C.
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Composition elementaire pourC,-H-BrNO :Calculd C 53, 99, H 4, 26, N 3, 70 Trouvé (%) : C 53, 98, H 4, 04, N 3, 72
EXEMPLE 14
4-[2-(4-fluorobenzamido)éthoxy]benzoate de méthyle
On dissout du 4- (2-aminoéthoxy) benzoate de méthyle (19, 5 g) et 14 g d'acide p-fluorobenzolque dans 300 ml de N, N-diméthylformamide et on y ajoute 20, 6 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, peu-ä-peu, en agitant, à la températuveambiante. On agite le mélange pendant 8 heu-
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res, on élimine la N,N-dicyclohexylurée formée par filtration,
on verse le filtrat dans de l'eau glacee et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, une solution saturée de carbonate de potassium et de l'eau. On la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la concentre sous vide, on fait cristalliser le résidu avec du n-hexane, et on fait recristalliser'Les g de cristaux obtenus dans de l'acetate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 21,3 g (rendement : 67 %) de produit cristallin. F = lOS-107OC.
Composition elementaire pour C17H16FNO4:
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Calcule H 5, N 4, Trouvé (%) H 5, N 4,
EXEMPLE 15
Acide 4-[2-(4-chlorobenzamido)éthoxy]benzoique.
On dissout dix grammes de 4-/2- (4-chlorobenza- mido) ethoxy7benzoate de méthyle dans 100 ml d'éthanol chaud. On ajoute ä la solution éthanolique ci-dessus une solution de'2, 4 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On concentre la solution réactionnelle sous vide, on ajoute au résidu 100 ml d'eau, on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique ä 10 %, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave ä l'eau, on les sèche eton les fait recristalliser dans de l'ethanol, ce qui donne 8, 4 g (rendement 87 %) de produit cristallin.
F = 219-220 C.
Composition elementaire pour C16H14CiNO4:
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Calcule (%) H 4, N 4, Trouve C 60123,. H 4, N 4, EXEMPLE 16
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4-L2- (4-chlorobenzamido)ethoxy7benzoate de sodium.
On dissout de l'acide 4-L2- : C 60, 11,do) ethoxy7benzolque (3, 19 g) dans 50 ml de méthanol. On ajoute ä la solution méthanolique ci-dessous une solution de 0, 40 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous vide, on fait recristalliser le résidu cristallisé dans du methanol, et l'on obtient 2, 30 g de produit cristallin. F non inférieure ä 300 C.
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IR v ) 1640, 1605. max Composition elementaire pour C16H13cIN04Na.
(cm'Calculé %): C 54, 79, H 4, 02, N 3, 99 Trouvé (%) : C 54, 83, H 4, 15, N. 4, 01 0n prépare les composés suivants de la même manière que dans les exemples 12 à 16.
Exemple 17. Acide 4-[2-(4-bromobenzamido) éthoxy] benzoique.
F = 233-235 C.
Composition élémentaire pour C16H14BrNO4:
Calculé (%) : C 52,77, H 3, 86, N 3, 85
Trouvé (%) : C 52, 82, H 3, 80, N 3, 84
Exemple 18. Acide 4-[2-(4-fluorobenzamido)
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ethoxy7benzolque. zo F = 196-198OC.Composition elementaire pour C16H14FNO3:
Calculé (%) : C 63,36, H 4,65, N 4, 62
Trouve C 63, 14, H 4, 84, N 4, 67
Exemple 19. 4-[2- (4-chlorobenzamido)éthoxy] benzoate d'éthyle.
F = 136-137OC.
Composition élémentaire pour ClgHlgClNO :
Calculé (%) : C62,16, H 5, 22, N 4, 03
Trouvé (%) : C 62, 15, H 5, 15, N 4, 04
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Exemple 20. 4-Z2-(4-fluorobenzamido)ethoxy¯7 benzoate d'éthyle.
F = 111-112 C.
Composition elementaire pour C18H18FNO4 : Calculé (%) : C 65, 25, H 5,48, N 4, 23
Trouve C 65, 30, H 5, 68, N 4, 19.
11 ressort des résultats ci-dessus que les composés (I) de la présente invention sont nouveaux et présentent une forte action hypolipémiante, lorsqu'ils sont administrés ä l'homme et ä l'animal, avec une toxicité nettement inférieure. En conséquence, ils sont utilisables comme médicaments pour l'artériosclérose et l'hyperlipémie avec un CT et des TG élevés dans le sang.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaitront ä l'homme de l'art.