DE1292141B - Trisubstituierte Acrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

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Choleretisch wirkende Verbindungen sind in großer Sämtliche geprüften Verbindungen wurden in

Zahl bekannt. l%iger Lösung verwendet, berechnet als Na-

Die Erfindung betrifft nun choleretisch wirkende triumsalz.

trisubstituierte Acrylsäuren der allgemeinen Formel Die Lösungen werden hergestellt, indem man ent-

weder das Natriumsalz in Wasser oder die freie

R Säure in der äquivalenten Menge Natronlauge

^ C = C COOH l^{öst UQ}d ^auf ^eme l%ig^e Lösung mit Wasser ver-

R₂ ( dünnt

R-3 ίο Beim Vergleich der Zahlenwerte ergibt sich die ein

deutige überlegene Wirkung der trisubstituierten Acrylsäuren gegenüber dem 1-Phenylpropanol und

und deren Alkalisalze und ein Verfahren zur Her- dem N-p-Hydroxyphenylsalicylamid. stellung dieser trisubstituierten Acrylsäuren der vor- Diese Verbindungen werden in an sich bekannter

stehenden allgemeinen Formel, in der R₁ eine Äthyl- 15 Weise durch Verseifung der entsprechenden trisubstigruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine Methoxy- tuierten Acrylsäureester mit alkoholischer Alkaligruppe substituiert sein kann, eine Benzylgruppe, R₂ hydroxydlösung hergestellt.

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Die trisubstituierten Acrylsäureester können nach

durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Reformatsky durch Umsetzung von Ketonen Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und R₃ eine ao mit a-Halogencarbonsäureestern und Abspaltung von Äthylgruppe ist, und deren Alkalisalzen, das dadurch Wasser aus den entsprechenden Hydroxysäureestem gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden tri- erhalten werden (vgl. z.B. Houben — Weyl, substituierten Acrylsäureester in an sich bekannter Methoden der Organischen Chemie, Bd. 8,1952, S. 511). Weise mit alkoholischer Alkalihydroxydlösung ver- Die überlegene Wirkung dieser bisher nicht beseift und aus dem Umsetzungsgemisch die ent- 25 kannten trisubstituierten Acrylsäuren und deren sprechende Säure, vorzugsweise als Natrium- oder Alkalisalze gegenüber den bekannten Verbindungen Kaliumsalz, abtrennt. . geht mittelbar auch beim Vergleich der Ergebnisse in

Diese Verbindungen sind hervorragend choleretisch der vorstehenden Tabelle mit denen aus der Literatur wirksam und wenig giftig. Die Säuren werden beson- hervor. In der deutschen Auslegeschrift 1136 703 ders als wasserlösliche Natriumsalze verwendet. 30 werden Ester des 1-Phenylpropanols beschrieben. Die

Die folgende Tabelle zeigt die gute choleretische einem dieser Ester zugrunde hegende Säure zeigt eine Wirkung der nach der vorstehenden allgemeinen gewisse chemische Verwandschaft mit den Verbin-Formel herstellbaren Verbindungen. düngen der Erfindung. Es handelt sich um die Zimt-Steigerung' der Gallenabsonderung bei einer Menge säure, deren Ester mit 1-Phenylpropanol eine cholevon 100 mg je Kilogramm Meerschweinchen, intra- 35 retische Wirkung hat. Im einzelnen geht aus der peritoneal verabreicht, durch das Natriumsalz fol- Tabelle 2 dieser deutschen Auslegeschrift 1136 703 gender Säuren: zahlenmäßig hervor, daß die gesamte Gallenabsonderung durch 0,70 g 1-Phenylpropanol etwa der von

1. 2-Äthyl-3-phenyl-3-p-methoxyphenyl- 1,35 g Zimtsäure-1-phenylpropylester entspricht, acrylsäure 185 % 40 Daraus ist ersichtlich, daß der in der deutschen Aus-

„„.,_,„, , - , , _ HO^_n, legeschrift 1136703 beschriebene Zimtsäureester je

2. 2-Athyl-3-phenyl-3-n-propylacrylsaure.. 186% Gewichtseinheit nur etwa halb so wirksam ist wie

3. 2-Äthyl-3-phenyl-3-methylacrylsäure ... 154% 1-Phenylpropanol selbst.

Da in der vorstehenden Tabelle die Wirkung der

4. 2,3,3-Triäthylacrylsäure 145% ₄₅ trisubstituierten Acrylsäuren bzw. ihrer Alkalisalze

5. 2-Äthyl-3,3-bis-(p,p'-dimethoxyphenyl)- ^ l-Ptenylpropanol verglichen wurde, Hegt somit acrylsäure 136°/ mittelbar auch ein Vergleich mit dem Zimtsaureester

des 1-Phenylpropanols vor. Da außerdem aus dieser

6. 2-Äthyl-3-phenyl-3-thienyl-(2')-acryl- Tabelle ersichtlich ist, daß die neuen Verbindungen

säure 139 % 50 dem 1-Phenylpropanol in ihrer Wirkung überlegen

1-Phenylpropanol, bekannt im Handel als ^smd» ^muß dies ^{erst recllt fur} den ^etwa h^{alb so wirlc}-

»Felicur« 114% samen Zimtsäureester des 1-Phenylpropanols zu-

N-p-Hydroxyphenylsalicylamid, be- treffen.

kannt im Handel als »Driol« 114% _a I* der französischen Patentschrift 2215 (Med·) wird

• 55 das Cholinsalz einer anderen Zimtsaure, namhch der

Methodik: a-Phenyl-p-methoxyzimtsäure, beschrieben, das cho-

.-,,,,,^₁ ,., , ., . ^ .. leretisch wirksam sein soll. Diese Wirkung wird je-

Gallenfistel am Meerschweinchen nach R. Ch a r- _{doch iM& zahlenmäßig belegt}.

Her und J. V and er mis sen; Arch. mt. Außerdem handelt es sich bei den Verbindungen der

pharmacodyn., Bd. 107, (1956), S. 465, _{6o Erfindung um} substituierte Acrylsäuren, die im Anlegung einer Gallenfistel am Meerschweinchen Gegensatz zu der Verbindung der französischen durch Einführung eines Polyäthylenschlauches Patentschrift in α-Stellung keine Phenylgruppe entin den Ductus choledochus und Abbinden des halten.

Ductus cysticus. Der normale Gallenfluß wurde Beispiel 1

60 Minuten in 15-Minuten-Anteilen gesammelt. 65 „·.·,,„, , - , , , , ..

Die in 60 Minuten abgesonderte Gallenmenge ^AthyM-phenyl-S-p-methoxyphenyl-acrylsaure

galt als Hundertprozentwert der Gallenabsonde- 16,1 g 2 - Äthyl - 3 - phenyl - 3 - ρ - methoxyphenyl-

rung. acrylsäureäthylester werden mit 120 ml 25%iger

methanolischer Kaliumhydroxydlösung 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht, heiß filtriert und nach dem Erkalten mit 20%iger wäßriger Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte ^-Äthyl-S-phenyl-S-p-methoxyphenylacrylsäure hat nach dem Trocknen den Schmelzpunkt 136 bis 145⁰C. Die Ausbeute betrug 13,5 g, das sind 92% der Theorie.

Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man die Säure in Methanol, gibt die stöchiometrische Menge 2normale wäßrige Natronlauge zu und destilliert anschließend zur Trockne. Man erhält das Natriumsalz in quantitativer Ausbeute.

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Beispiel 2

Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden substituierten Acrylsäureestern folgende Säuren:

2-Äthyl-3-phenyl-3-n-propylacrylsäure,

Kp.„ = 180 bis 182⁰C.

2-Äthyl-3-phenyl-3-methylacrylsäure,

F. = 49 bis 52⁰C.

2,3,3-Triäthylacrylsäure,

Kp.₉ = 115 bis 120⁰C. ^d

2-Äthyl-3,3-bis-(p,p'-dimethoxyphenyl)-acrylsäure,

F. = 139 bis 141⁰C.

2-Äthyl-3-phenyl-3-thienyl-(2')-acrylsäure,

F. = 138 bis 139⁰C.

^Äthyl-d-benzyl-S-methylacrylsäure,

Kp.₉ = 160 bis 17O⁰C.

2-Äthyl-3-phenyl-3-p-methylphenylacrylsäure,

F. = 129 bis 135°C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Trisubstituierte Acrylsäuren der allgemeinen Formel

R₁.

^C = C-COOH

R₃

in der R₁ eine Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Benzylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und R₃ eine Äthylgruppe ist, und deren Alkalisalze.

2. Verfahren zur Herstellung der choleretisch wirkenden trisubstituierten Acrylsäuren der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, in der die Reste R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, und deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die entsprechenden trisubstituierten Acrylsäureester mit alkoholischer Alkalihydroxydlösung verseift und aus dem Umsetzungsgemisch die Säure, bevorzugt als Natrium- oder Kaliumsalz, abtrennt