DE69931766T2

DE69931766T2 - Antitumorale mittel

Info

Publication number: DE69931766T2
Application number: DE69931766T
Authority: DE
Inventors: Inc. Yoshihiro Ajinomoto Co. MORINAGA; Inc. Yukio Ajinomoto Co. NIHEI; Inc. Yasuyo Ajinomoto Co. SUGA; Inc. Manabu Ajinomoto Co. SUZUKI; Inc. Kazuo Ajinomoto Co. OHISHI; Inc. Akira Ajinomoto Co. OKANO
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2019-03-30
Also published as: JP5056816B2; DK1068870T3; US20020193362A1; AU747599B2; NO20004911L; JP5120368B2; RU2215525C2; KR100598474B1; EP1068870B1; IL138723A; NO20004911D0; US7973076B2; CA2326761C; US7655696B2; DE69931766D1; ATE328599T1; NO328704B1; AU747599C; HUP0102521A2; HUP0102521A3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein neues Antitumormittel. Genauer gesagt betrifft sie ein Antitumormittel, das ein Stilbenderivat und eine Platinkoordinationsverbindung, wie Cisplatin, enthält, beispielsweise ein chemotherapeutisches Arzneimittel (Chemotherapiemittel; chemotherapeutisches Mittel) gegen Krebs, sie betrifft ein Antitumormittel, welches ein Stilbenderivat oder eine dafür eingesetzte Platinkoordinationsverbindung enthält, und sie betrifft Verwendungen dieser aktiven Bestandteile für die Behandlung (Therapie), Unterdrückung, Linderung (Verbesserung) von Tumoren.
STAND DER TECHNIK
Heutzutage wird eine große Bandbreite von chemotherapeutischen Mitteln für die Behandlung, Unterdrückung oder Vorbeugung von Tumoren, insbesondere bösartigen festen Tumoren, eingesetzt. Obwohl diese Mittel Tumor-verringernde Wirkung haben, ist es nicht möglich, die Schmerzen des Patienten aufgrund dieser Tumore mit diesen Mitteln zu lindern, was auf die Resistenz gegen das Mittel oder auf ein Wiederauftreten des Tumors zurückzuführen ist. Deshalb ist es derzeit wünschenswert, weitere, überlegene Antitumormittel zu entwickeln.
Obwohl Stilbenderivate mit cis-Stilben als Grundstruktur bekanntlich eine starke inhibitorische Aktivität gegen die Mitose und Zytotoxizität zeigen, sind diese Stilbenderivate aufgrund ihrer geringen Wasserlöslichkeit als Arzneimittel bislang nicht zugänglich.
Kürzlich sind Stilbenderivate mit einer Aktivität der Inhibierung der Tubulinpolymerisation, insbesondere ein phosphoryliertes Pro-Arzneimittel von Combretastatin-A4 (vergleiche US-Patent 56122) mit verbesserter Wasserlöslichkeit und Stilbenderivate durch den Anmelder der vorliegenden Erfindung (offen gelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) JP-A-7-228558 und JP-A-8-301831) als Arzneimittel vorgeschlagen worden, wobei die klinische Verwendung dieser Stilbenderivate vielversprechend erscheint.
Andererseits ist es wünschenswert, die Effizienz dieser Stilbenderivate im Hinblick auf die Antitumoraktivitäten und die Sicherheit weiter zu verbessern.
GEGENSTAND UND AUFGABE DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Antitumormittel zu entwickeln, insbesondere eine Arzneimittelzubereitung zu entwickeln, welche die Wirksamkeit eines Stilbenderivats verbessern kann, und insbesondere ein Antitumormittel zu entwickeln und bereitzustellen, das eine verbesserte Wirksamkeit sowohl bezüglich der Antitumoraktivität als auch bezüglich der Sicherheit in der Behandlung von bösartigen Tumoren aufweist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Um die vorstehend genannten Aufgaben zu lösen und den Gegenstand der Erfindung bereitzustellen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Forschungen durchgeführt und gefunden, dass ein Stilbenderivat der Formel (1), das zusammen mit einer Platinkoordinationsverbindung, wie Cisplatin, verabreicht wird, eine synergistische therapeutische Wirkung zeigt, welche die inhibitorische Wirkung der Platinkoordinationsverbindung auf das Tumorwachstum effektiv ver bessert, wobei die Wirkung des Stilbenderivats gegenüber anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln und der Platinkoordinationsverbindung, wie Cisplatin, überlegen ist, sodass das Stilbenderivat ein chemotherapeutisches Arzneimittel mit höherer Wirksamkeit im Patienten ist. Das heißt, durch Einsatz der Stilbenderivate in Kombination mit einer Platinkoordinationsverbindung, die als chemotherapeutisches Mittel einsetzbar ist, insbesondere Cisplatin, als chemotherapeutisches Arzneimittel, das bei der Behandlung von festen Krebsarten eingesetzt wird, können sowohl die Antitumorwirkungen als auch die Sicherheit im Hinblick auf die Lösung der vorstehend genannten Aufgabe synergistisch in Erscheinung treten. Dieses Ergebnis hat zur vorliegenden Erfindung geführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Folgenden eingehender beschrieben.
Um eine Zusammensetzung eines chemotherapeutischen Arzneimittels gegen Krebs mit höherer Wirksamkeit zu finden, beispielsweise mit höherer Wirksamkeit gegen einen Tumor, der auf eine Maus aufgepfropft wurde, in Verbindung mit der Zusammensetzung, die Cisplatin als chemotherapeutisches Mittel, das für die Behandlung verschiedener fester Krebsarten (Tumoren) eingesetzt wird, wie Lungenkrebs, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen durchgeführt, wobei sie als Index für das Erzielen einer vielversprechenden klinischen Wirksamkeit die vollständige Heilungswirkung bezüglich eines Maustumors und das Fehlen einer zunehmenden Gewichtsabnahme verwendeten.
Als Ergebnis dieser Untersuchungen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass durch Kombinieren eines Stilbenderivats mit vorzugsweise einer inhibitorischen Wirkung mit einer Platinkoordinationsverbindung auf die Tubulin polymerisation in vitro, es möglich ist, die vollständige Heilung eines synergistischen Tumors und das Fehlen einer zunehmenden Gewichtsabnahme zu erzielen.
Unter den derzeit bekannten therapeutischen Mitteln mit inhibitorischen Wirkungen gegen die Tubulinpolymerisation als deren Hauptwirkung sind Vincristine, Vindesine, Vinblastine und dergleichen zu nennen. Diese Mittel werden zum Heilen von festen Krebsarten in einer Mehr-Arzneimitteltherapie, die Cisplatin und dergleichen umfasst, eingesetzt, wobei eine Verbesserung der klinischen Wirksamkeit erwartet wird. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Vindesine und Cisplatin gegen einen Maustumor, der für die vorliegenden Untersuchungen eingesetzt wurde, konnte keine vollständige Heilung des Tumors beobachtet werden, wobei dies als Referenz der Wirksamkeit genommen wurde. Deshalb geht man davon aus, dass die Wirksamkeit, das heißt die vollständige Tumorheilungswirkung des erfindungsgemäßen Antitumormittels eine inhärente Wirkung des erfindungsgemäßen Antitumormittels ist.
Was die Sicherheit (Toxizität) betrifft, wurde keine zunehmende Gewichtsabnahme, die bei Verwendung einer Vindesine und Cisplatin enthaltenden Zusammensetzung beobachtet wurde, für eine Zusammensetzung beobachtet, welche die Verbindung der folgenden Strukturformel (3):
und Cisplatin enthält.
Durch die vorstehend genannten Ergebnisse wurde geklärt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine deutlich höhere Wirksamkeit in Tieren, insbesondere Menschen, hat als die Zusammensetzung, die Cisplatin oder ein anderes chemotherapeutisches Arzneimittel allein enthält, und dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Antitumormittel, insbesondere ein chemotherapeutisches Mittel gegen Krebs, darstellt, das die von dem Tumor hervorgerufenen Schmerzen des Patienten lindern kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Ergebnisse vervollständigt.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein neues Antitumormittel, beispielsweise ein chemotherapeutisches Mittel gegen Krebs (chemotherapeutisches Krebsmittel) bereit, welches gleichzeitig oder getrennt voneinander zwei Typen von aktiven Bestandteilen enthält, nämlich ein Stilbenderivat und eine Platinkoordinationsverbindung, wie Cisplatin.
AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Antitumormittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es ein Stilbenderivat der Formel (1) und eine Platinkoordinationsverbindung enthält.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein solches Stilbenderivat und eine Platinkoordinationsverbindung, die als zwei Arten von Arzneimittelpräparationen kombiniert werden, welche die zwei Bestandteile getrennt voneinander enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst auch als Antitumormittel oder als unterstützendes Antitumormittel eine solche Arzneimittelpräparation, welche das Stilbenderivat für die Verwendung als Antitumormittel der vorliegenden Erfindung enthält, oder eine Arzneimittelpräparation, welches eine Platinkoordinationsverbindung für die Verwendung als Antitumormittel der vorliegenden Erfindung enthält.
Der Tumor, gegen den das erfindungsgemäße Antitumormittel verabreicht wird und auf den Patienten angewandt wird, umfasst alle Arten von Tumoren, die in Tieren, insbesondere in Menschen, vorkommen. Vorzugsweise kann das erfindungsgemäße Antitumormittel für die Inhibition der Proliferation von Tumorzellen im Menschen eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Antitumormittel ist eine Arzneimittelzusammensetzung, die auf die Heilung (Behandlung), Unterdrückung und Vorbeugung von Tumoren abzielt.
Hinsichtlich der Art der Verabreichung des Antitumormittels gibt es keine besondere Einschränkung. Die Platinkoordinationsverbindung wird regelmäßig parenteral verabreicht, während das Stilbenderivat derzeit für die parenterale Verabreichung vorgesehen ist. Die vorliegende Erfindung umfasst ein Antitumormittel, welches aus einer Kombination der zwei Mittel mit unterschiedlichem Verabreichungsweg besteht.
Als das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Stilbenderivat wird eine Verbindung mit cis-Stilben als Grundstruktur, die in vivo eine inhibitorische Aktivität auf die Tubulinpolymerisation hat und/oder Antitumoraktivität hat, eingesetzt.
Als Antitumoraktivität ist die inhibitorische Aktivität auf die Tumorzellproliferation bevorzugt. Jedes geeignete, pharmazeutisch zulässige Salz, Solvat (Solvationsprodukt), wie Hydrat, kann als erfindungsgemäßes Stilbenderivat eingesetzt werden, mit der Maßgabe, dass das Derivat in vivo die gewünschte Antitumoraktivität hat.
Als Stilbenderivate mit cis-Stilben als Grundstruktur gibt es Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (1):
und korrespondierende Salze, Hydrate und Solvate (Solvationsprodukte) und insbesondere pharmazeutisch geeignete Formen davon.
In der vorstehenden Formel stellen R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Niederalkoxygruppen dar, R⁴, R⁵ und R⁶ stellen unabhängig voneinander einen unter einem Wasserstoffatom, Halogenatom (Fluor, Chlor und dergleichen), einer Nitrogruppe, einem Phosphorsäureamid (ein Substituent, der durch Phosphorsäureamidierung mit einer Aminogruppe gebildet wird:
-NHPO₃H₂), einer Aminoniederalkoxygruppe, einer Niederalkylaminoniederalkoxygruppe, einer Di-niederalkylaminoniederalkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer Niederalkylthiogruppe, einer Aminogruppe, einer Niederalkylaminogruppe, einer Di-niederalkylaminogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Amino niederalkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Niederalkanoylaminogruppe und einer Aminosäureacylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten dar, und X stellt ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe dar.
Die Anzahl der Kohlenstoffatome in der vorstehend genannten Niederalkylgruppe und der Niederalkoxygruppe ist jeweils 1 bis 5, während diejenige der Niederalkanoylgruppe 2 bis 6 ist.
Die Aminosäureacylgruppe in der Aminosäureacylaminogruppe ist eine von der Aminosäure abgeleitete Acylgruppe. Die Aminosäuren können α-Aminosäuren, β-Aminosäuren und γ-Aminosäuren sein. Beispiele bevorzugter Aminosäuren umfassen Glycin, Alanin, Leucin, Serin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Threonin, Valin, Isoleucin, Ornithin, Glutamin, Asparagin, Tyrosin, Phenylalanin, Cystein, Methionin, Arginin, β-Alanin, Tryptophan, Prolin, Histidin, und dergleichen. Insbesondere sind im Hinblick auf die pharmazeutischen Wirkungen und die Sicherheit Threonin und Serin bevorzugt. Obwohl jede der genannten Aminosäuren in der L-, D- oder DL-Form vorhanden sein kann, ist die L-Form bevorzugt.
Wie vorstehend beschrieben wurde, ist das erfindungsgemäße Stilbenderivat eine Verbindung mit einer cis-Stilbengrundstruktur, welche inhibitorische Wirkung gegen die Tubulinpolymerisation und/oder Antitumoraktivität zeigt. Das Stilbenderivat ist beispielsweise ein inhibitorisches Stilbenderivat gegen die Tumorproliferation, die im Stand der Technik offenbart wurde, beispielsweise in Patentveröffentlichungen (vergleiche US-Patent Nrn. 4,996,237, 5,561,122 und 5,430,062, die offen gelegten Japanischen Patentanmeldungen (Kokai) JP-A-7-228558, JP-A-8-301831 und JP-A-10-81673, was der Japani schen Patentanmeldenummer 236603/1996, eingereicht am 6. September 1996 durch den Anmelder der vorliegenden Erfindung, entspricht). Die Stilbenderivate des Standes der Technik, die in diesen Patentveröffentlichungen beschrieben sind, können für die erfindungsgemäßen Stilbenderivate eingesetzt werden solange die Stilbenderivate des Standes der Technik innerhalb der vorstehenden Definition für die Stilbenderivate in der vorliegenden Erfindung liegen.
Die vorstehend erwähnten Stilbenderivate können durch Routineverfahren hergestellt werden, einschließlich den in den vorstehend genannten Veröffentlichungen offenbarten Verfahren. Es wird angemerkt, dass in der Zukunft zu entwickelnde Stilbenderivate in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben für die vorliegende Erfindung hergestellt und eingesetzt werden können.
Unter den erfindungsgemäßen Stilbenderivaten gibt es Salze von Stilben.
Als Stilbenderivat, das in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1) stärker bevorzugt:
in der vorstehenden Formel (1) stellen (1), R¹, R², R³ und R⁵ eine Methoxygruppe dar, R⁴ stellt eine Aminogruppe oder eine Aminosäureacylaminogruppe dar, und R⁶ und X stellen ein Wasserstoffatom dar.
Unter den Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (1) ist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (3), auf die auch als Verbindung (3) Bezug genommen wird, stärker bevorzugt:
Die Verbindung (3) wird als (Z)-1-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethen-L-serinamid bezeichnet und ist in Wasser löslich. Die Verbindung (3) kann in der Form eines Salzes sein, beispielsweise eines Hydrochlorids, Acetats, Methansulfonats und dergleichen.
Die Herstellung der Verbindung (3), die in der Form eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, Hydrats und Solvats sein kann, und die Herstellung einer oralen und/oder parenteralen Arzneimittelzusammensetzung, welche die vorstehende Verbindung (3), inerte pharmazeutisch geeignete Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält, sind in der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung (Kokai) JP-A-8-301831 umfangreich offenbart.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Platinkoordinationsverbindung ist eine solche Verbindung, die Platin vorzugsweise in ionischer Form ergibt, und ist auch eine Verbindung, die Antitumoraktivität aufweist, stärker bevorzugt eine Platinkoordinationsverbindung, die vorbeugende (inhibierende) Eigenschaften bezüglich der Tumorzellproliferation zeigt.
Spezifische Beispiele der Platinkoordinationsverbindung, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, umfassen vorzugsweise Cisplatin, cis-Diamindiacoplatin (II)-Ion, Chlor(diethylentriamin)-platin (II)-chlorid, Dichlor(ethylendiamin)-platin (II), Diamin(1,1-cyclobutandicarboxylat)-platin (II)-(carboplatin), Spiroplatin, Iproplatin, Diamin(2-ethylmalonat)-platin (II), Ethylendiaminmalonatplatin (II), Aqua(1,2-diaminodichlorhexan)-sulfatplatin (II), (1,2-Diaminocyclohexan)-malonatplatin (II), (4-Caloxyphthalat)-(1,2-diaminocyclohexan)-platin (II), (1,2-Diaminocyclohexan)-(isocitrat)-platin (II), (1,2-Diaminocyclohexan)-cis-(pyruvat)-platin (II), (1,2-Diaminocyclohexan)-oxalatplatin (II), Ormaplatin und Tetraplatin.
Bestimmte Erklärungen werden im Folgenden zum Platinkomplex gemacht, der in der erfindungsgemäßen Platinkoordinationsverbindung, die als chemotherapeutisches Mittel eingesetzt wird, enthalten ist.
Cisplatin oder cis-Dichlordiaminplatin (II) wird seit langem als chemotherapeutisches Arzneimittel in der Therapie verschiedener bösartiger Tumoren im Menschen eingesetzt. In letzter Zeit zeigen auch andere Diaminoplatinkomplexe Wirksamkeit als chemotherapeutische Arzneimittel bei der Heilung verschiedener bösartiger Tumoren im Menschen. Diese Diaminoplatinkomplexe sind beispielsweise Spiroplatin und Carboplatin.
Cisplatin und andere Diaminoplatinkomplexe werden im Menschen weit verbreitet als chemotherapeutische Arzneimittel eingesetzt. Jedoch sind diese nicht für alle Patienten oder alle Tumorarten therapeutisch effizient. Um die Wirksamkeit zu erhöhen, sind zahlreiche Versuche unternommen worden, Cisplatin in Kombination mit Vindesine von Garalla et al. einzusetzen (Garalla, R. J. et al., Ann. Intern. Med., 95, 414-420, 1980), oder Cisplatin in Kombination mit VP-16 von Congeval et al. einzusetzen (Congeval, E. et al., Cancer, 51, 2751-2756, 1982). Obwohl eine solche kombinierte Anwendung eine bestimmte Verbesserung der Wirksamkeit erzielte, kann nicht gesagt werden, dass die durch diese Tumoren verursachten Schmerzen des Patienten durch diese Maßnahmen vollständig gelindert worden sind.
Als die Platinkoordinationsverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, gibt es solche Verbindungen, die bereits als chemotherapeutische Arzneimittel bekannt sind (vergleiche Tamura, T. et al., Jpn J. Clin. Oncol. Vol. 18 (1), 27 (1988) und Fukuda, M. et al., Cancer Chemother. Pharmacol., Vol. 26, 393 (1990)).
Es ist erforderlich, die Wirksamkeit der Tumorproliferationsunterdrückenden Aktivität von Cisplatin und anderen Diaminoplatinkomplexen zu erhöhen, um die von dem Tumor verursachten Schmerzen des Patienten zu lindern.
Unter den Platinkoordinationsverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind Cisplatin, Carboplatin und Nedaplatin im Hinblick auf ihre Heilwirkung stärker bevorzugt. Obwohl die Verbindung "Cisplatin", die für cis-Dichlordiaminplatin (II) steht, durch Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden kann, kann sie auch käuflich erworben werden. Beispielsweise kann Cisplatin als Pulver zusammen mit Wasser, einer aseptischen physiologischen Kochsalzlösung oder einem anderen geeigneten Träger unter dem Handelsnamen Platinol (eingetragene Marke) von Bristol Myers-Squibb Co. oder unter dem Handelsnamen "randa Inj." von NIPPON KAYAKU CO., LTD. erworben werden.
Die meisten der anderen Platinkoordinationsverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind käuflich erwerbbar oder können durch bekannte oder routinemäßig eingesetzte Verfahren hergestellt werden.
Wenn das erfindungsgemäße Antitumormittel eingesetzt werden soll, können Stilbenderivate in einer Menge, die für die Inhibition der Tumorproliferation ausreicht, mit Platinkoordinationsverbindungen kombiniert werden und einem Tier, insbesondere einem Menschen, der einer Heilung, Linderung oder Vorbeugung von Tumoren bedarf, insbesondere einem Menschen, der an der Proliferation von Tumorzellen leidet, verabreicht werden, um die Proliferation von Tumorzellen in dem Menschen zu inhibieren.
In dem vorstehend genannten Fall können zwei Arten solcher wirksamen Bestandteile der vorliegenden Erfindung in Kombination in einer Arzneimittelzusammensetzung enthalten sein, wobei jedoch jede der kombinierten Arzneimittelpräparationen, die durch Kombinieren von zwei unterschiedlichen Präparationen erhalten wird, eine oder zwei Arten der wirksamen erfindungsgemäßen Bestandteile enthalten, um das gewünschte Antitumormittel bereitzustellen, von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Überdies wird eine Arzneimittelpräparation, die einen oder zwei wirksame Bestandteile enthält, von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst, wenn eine solche Arzneimittelpräparation dafür vorgesehen ist, in Kombination mit der Arzneimittelpräparation, welche den anderen erfindungsgemäßen wirksamen Bestandteil enthält, eingesetzt zu werden.
Eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist die Verwendung der Verbindung (3) in einer Menge, welche die Inhibition der Proliferation von Tumorzellen in Kombination mit Cisplatin bewirkt, um die Proliferation von Tumorzellen zu inhibieren.
Die Inhibition der Proliferation von Tumorzellen bedeutet die Inhibition der Proliferation der Tumorzellen, die auf die Therapie ansprechen, einschließlich auf die Verabreichung einer wirksamen Menge der Stilbenderivate, wie Verbindung (3), und der Platinkoordinationsverbindungen, wie Cisplatin, beispielsweise an einem Menschen, der an der Proliferation von Tumorzellen leidet. In einem annehmbaren Fall unterdrückt diese Verabreichung die Proliferation von Tumorzellen oder verringert die messbare Größe des Tumors. In einem optimalen Fall bildet sich der Tumor vollständig zurück.
Wie vorstehend beschrieben wurde, gibt es hinsichtlich des Verfahrens der Verabreichung des erfindungsgemäßen Antitumormittels an einem Menschen keine besondere Einschränkung, sodass es oral oder parenteral verabreicht werden kann, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär. Um möglichst schnell zu wirken, ist die parenterale Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse und subkutane Verabreichung durch Infusion und dergleichen bevorzugt. In dem Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparation kann das Stilbenderivat gleichzeitig mit der Platinkoordinationsverbindung verabreicht werden, oder beide Komponenten können in beliebiger Reihenfolge nacheinander verabreicht werden. Das in praktischer Hinsicht wünschenswerte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung variieren in Abhängigkeit von der einzelnen Präparation des eingesetzten Stilbenderivats, beispielsweise Verbindung (3), der einzelnen Präparation der eingesetzten Platinkoordinationsverbindung, beispielsweise Cisplatin, den jeweiligen zu behandelnden Tumorzellen und den jeweiligen zu behandelnden Patienten. Das optimal Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung des Stilbenderivats und der Platinkoordinationsverbindung unter vorgegebenen Bedingungen können vom Fachmann mit Hilfe von Routineverfahren und der in der vorliegenden Patentbeschreibung enthaltenen Information in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Eine wirksame Menge des Stilbenderivats und der Platinkoordinationsverbindung zur Inhibition der Tumorproliferation bedeutet eine Einheit, welche die Proliferation der Tumorzellen inhibiert, die gegenüber der Verabreichung an einen Menschen, der an der Proliferation von Tumorzellen leidet, empfindlich sind. Die in praktischer Hinsicht wünschenswerte Heileinheit variiert in Abhängigkeit von den einzelnen Dosierungsformen des eingesetzten Stilbenderivats, beispielsweise Verbindung (3), der einzelnen Dosierungsformen der eingesetzten Platinkoordinationsverbindung, beispielsweise Cisplatin, den einzelnen zu behandelnden Tumorzellen und den einzelnen zu behandelnden Patienten. Die optimalen Heileinheiten für vorgegebene Bedingungen können vom Fachmann mit Hilfe von Testeinheiten und der in der vorliegenden Patentbeschreibung enthaltenen Information in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Wenn das erfindungsgemäße Antitumormittel verabreicht wird, wird der Verabreichungsplan für die Platinkoordinationsverbindung vorzugsweise dadurch bestimmt, dass etwa 1 bis 500 mg/m² der Körperoberfläche pro Heileinheit als Referenz gesetzt wird. Wenn Cisplatin und die Verbindung (3) eingesetzt werden, können diese gleichzeitig verabreicht werden. Cisplatin wird vor der Verabreichung der Verbindung (3) (spätere Verabreichung der Verbindung (3)) verabreicht, oder die Verbindung (3) wird vor der Verabreichung von Cisplatin verabreicht (spätere Verabreichung von Cisplatin). Alternativ dazu können diese Verfahren in Kombination eingesetzt werden. Was die bevorzugte Menge der Verabreichung von Cisplatin betrifft, werden etwa 10 bis 100 mg/m² der Körperoberfläche an Cisplatin pro Tag vorzugsweise gleichzeitig in Heileinheiten der Verbindung (3) täglich 5 Tage lang verabreicht. Die Platinkoordinationsverbindung in Infusionsform wird vorzugsweise einmal oder zweimal pro Woche verabreicht. Diese wöchentliche Infusion wird vorzugsweise mehrmals wiederholt, solange die unerwünschten Nebenwirkungen, wie Nierentoxizität oder Neurotoxizität dem nicht entgegenstehen. Es ist möglich, andere herkömmlich eingesetzte Verfahren gleichzeitig mit der Verab reichung der Platinverbindung, wie Cisplatin oder die andere Platinkoordinationsverbindung, einzusetzen.
Das erfindungsgemäße Antitumormittel ist eine Arzneimittelpräparation, die mindestens das vorstehend beschriebene Stilbenderivat und die vorstehend beschriebene Platinkoordinationsverbindung enthält, sodass die zwei aktiven Bestandteile als Gemisch in der Arzneimittelpräparation enthalten sein können. Die zwei aktiven Bestandteile gemäß der vorliegenden Erfindung können jedoch auch getrennt voneinander in verschiedenen Arzneimittelzubereitungen enthalten sein, die in Kombination eingesetzt werden. Es wird angemerkt, dass eine solche Arzneimittelzubereitung, die andere Mittel (dritte und vierte medizinische Bestandteile, usw.), beispielsweise andere Antitumormittel, enthält, von der vorliegenden Erfindung natürlich umfasst werden, solange die wirksamen Bestandteile, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, in der Arzneimittelzubereitung enthalten sind. Überdies ist es möglich, dass Träger, Verdünnungsmittel und andere Substanzen, die für die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen pharmazeutisch geeignet sind (eine einzelne Arzneimittelzubereitung, die beide erfindungsgemäßen Bestandteile enthält, und separate Arzneimittelzubereitungen, die jeden der zwei Bestandteile getrennt voneinander enthält, für die Verwendung in Kombination), in dem erfindungsgemäßen Antitumormittel enthalten sind.
Als geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger und Verdünnungsmittel, die in dem erfindungsgemäßen Antitumormittel eingesetzt werden, können solche Träger und dergleichen in geeigneter Weise eingesetzt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Zubereitung von Arzneimittelpräparationen bekannt sind (vergleiche beispielsweise die offen gelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) JP-A-8-301831 und die anderen vorstehend genannten Veröffentlichungen). Das erfindungsgemäße Antitumormittel kann, wie vorstehend beschrieben, in geeigneter Weise parenteral verabreicht werden. In diesem Fall wird das Antitumormittel als intravenöse Infusion oder Injektion zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern durch verschiedene Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, zubereitet. Vorzugsweise wird das pharmazeutische Mittel durch ein Routineverfahren hergestellt, beispielsweise in einer Einheitsdosierungsform und in der Form eines gefriergetrockneten Gemisches der zwei wirksamen Bestandteile, und das Mittel wird in Wasser oder einer anderen geeigneten flüssigen Infusion für die Verabreichung präpariert.
Das Verhältnis der zwei Bestandteile für die Arzneimittelzubereitung für das erfindungsgemäße Antitumormittel kann in Abhängigkeit von einer Anzahl von Faktoren, wie der gewünschten Menge der Verabreichung und des eingesetzten pharmazeutisch geeigneten Trägers, über einen weiten Bereich variieren. Was die Menge oder die Kombination bei der Verabreichung des Stilbenderivats in der Arzneimittelzubereitung als erfindungsgemäßes Antitumormittel betrifft, werden vorzugsweise 0,01 bis 1000 und insbesondere etwa 0,1 bis 100 Gew.-Teile des Stilbenderivats, 1 Gew.-Teil der Platinkoordinationsverbindung, die in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung als Antitumormittel enthalten ist, vorzugsweise eingesetzt. Wenn die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung, die zwei aktive Bestandteile enthält, beispielsweise an einen Patienten verabreicht werden soll, wird sie in einer Menge verabreicht, welche in dem vorstehend definierten Verabreichungsbereich liegt.
Wenn die Arzneimittelzubereitung stufenweise verabreicht werden soll, kann der vorstehend definierte Verabreichungsbereich als mittleres Verhältnis für die separaten Arzneimittelzubereitungen angesetzt werden.
Vorzugsweise können 5 bis 500 mg der Platinkoordinationsverbindung, stärker bevorzugt 10 bis 50 mg als Cisplatin, 0,1 bis 10 000 mg des Stilbenderivats und stärker bevorzugt 1 bis 1000 mg als Verbindung (3), für jede Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung enthalten sein. Es ist wünschenswert, dass Mannitol und/oder Natriumchlorid in Routinemengen in der Arzneimittelzubereitung von Cisplatin enthalten sind. Der physiologische pharmazeutische Wert der Arzneimittelzusammensetzung, die als Injektion oder Infusionsflüssigkeit eingesetzt wird, wird in geeigneter Weise durch bekannte Puffer eingestellt.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen im Folgenden eingehender beschrieben. Es sollte angemerkt werden, dass diese Ausführungsformen nur Beispiele sind und die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.
(Beispiel 1) Antitumorwirkung und Sicherheitstests
(Zubereitung der Arzneimittelpräparationen)
Unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung wurde eine Arzneimittelzubereitung für die Infusion hergestellt, wobei die Verbindung (3) als das Stilbenderivat eingesetzt wurde.

Verbindung (3) als Hydrochlorid: 10 mg

Physiologische Kochsalzlösung: 10 mg
Als Cisplatin wurde eine von NIPPON KAYAKU CO., LTD. unter dem Handelsnamen "randa Inj." (eine Zubereitung, die 0,5 mg Cisplatin in 1 ml einer Lösung enthält) vertriebene Arzneimittelzubereitung eingesetzt.
(Test auf die Wirksamkeit in Mäusen (Test auf die Antitumoraktivität und Sicherheit))
10 mg eines Darmkrebses der Maus, Colon 26, wurden unter die Rückenhaut von CDF1-Mäusen eingeimpft (Tag 0). Nach einer Woche wurde der Tumor gemessen, um das Volumen des Tumors zu berechnen, und die Mäuse wurden in verschiedene Gruppen klassifiziert (n = 5 für jede Gruppe). Die Injektion der Arzneimittelzubereitung wurde gestartet. Die Verbindung (3) (1 mg des Hydrochlorids in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung) und Cisplatin ((0,5 mg Cisplatin in 1 ml "randa Inj.") wurden als große Pille unter die Rückenhaut und in die Schwanzvene an den Tagen 7, 11 und 15 injiziert.
Die Individuen, in denen der Tumor am Tag 60 nicht durch Betasten festgestellt werden konnte, wurden als vom Tumor vollständig geheilt angenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"VP-16" ist ein chemotherapeutisches Mittel, das häufig klinisch in Kombination mit Cisplatin eingesetzt wird. [+CDDP] bedeutet, dass Cisplatin in einer Menge von 5 mg/kg/Tag eingesetzt wurde, und [–CDDP] bedeutet, dass Cisplatin überhaupt nicht eingesetzt wurde. [n. d.] bedeutet, dass der Test nicht durchgeführt wurde. Die Dosierung von Cisplatin, VP-16 und Vindesine stellt die maximale Dosierung ohne Todesfälle aufgrund der Toxizität in dem Verabreichungsplan des jeweiligen Beispiels dar.
Durch die folgende Gleichung wurde die Körpergewichtsänderung am Tag 21 berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Körpergewichtsänderung (%) = [{(Körpergewicht – Gewicht des Tumors) am Tag 21} – {(Körpergewicht – Gewicht des Tumors) am Tag 7}]/{(Körpergewicht – Gewicht des Tumors) am Tag 7} × 100
[Tabelle 1] Test auf die Antitumoraktivität (1)
[Tabelle 2] Test auf die Sicherheit (1)
Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, dass das erfindungsgemäße Antitumormittel, nämlich die Kombination des Stilbenderivats und der Platinkoordinationsverbindung, bezüglich der sy nergistischen pharmazeutischen Aktivität verbessert waren, insbesondere hinsichtlich der Wirkung der vollständigen Rückbildung des Tumors, im Vergleich zu Arzneimittelzubereitungen, die einen der zwei Bestandteile enthielten. Andererseits wurde für die Arzneimittelzubereitungen, die klinisch in Kombination mit Cisplatin eingesetzt werden, wie Vindesine oder VP-16, eine vollständige Rückbildung des Tumors nicht beobachtet.
Was den Sicherheitsaspekt betrifft, wurde eine nichterwünschte Abnahme des Körpergewichts, wie sie bei der Kombination von Vindesine oder VP-16 mit Platinkoordinationsverbindungen auftritt, für die erfindungsgemäße Kombination der zwei Bestandteile nicht beobachtet, was durch die Ergebnisse der Tabelle 2 klar gezeigt wird.
(Beispiel 2) Antitumorwirkung und Test auf die Sicherheit 2
(Zubereitung von Arzneimittelpräparationen)

Arzneimittelpräparationen für die Infusion wurden gemäß der folgenden Zusammensetzung unter Verwendung der Verbindungen (4) und (5), die durch die folgenden chemischen Formeln gezeigt sind, als die Stilbenderivate hergestellt:

Verbindung (4) (als Hydrochlorid)	5 mg;
Tween 80	0,5 ml; und
physiologische Kochsalzlösung	9,5 ml
Verbindung (5) (als Hydrochlorid)	10 mg;
Tween 80	0,5 ml; und
physiologische Kochsalzlösung	9,5 ml

Wie vorstehend in Beispiel 1 wurden die Arzneimittelzubereitungen ["randa Inj."] vertrieben von NIPPON KAYAKU CO., LTD. (enthaltend 0,5 mg Cisplatin in 1 ml Lösung) und die Arzneimittelzubereitung ["Paraplatininjektion"], vertrieben von Bristol Myers-Squibb Co. (enthaltend 10 mg Carboplatin in 1 ml) als das Cisplatin beziehungsweise Carboplatin eingesetzt.
(Test auf die Wirksamkeit in Mäusen [Test auf die Antitumoraktivität und die Sicherheit]
10 mg eines Darmkrebses der Maus, Colon 26, wurden unter die Rückenhaut von CDF1-Mäusen eingeimpft (Tag 0).
Nach einer Woche wurde der Tumor gemessen, um das Volumen des Tumors zu berechnen, und die Mäuse wurden in verschiedene Gruppen klassifiziert (n = 5 für jede Gruppe). Dann wurde die Injektion der Arzneimittelzubereitung gestartet.
Die Verbindungen (3) bis (5), Cisplatin und Carboplatin wurden als große Pille in die Schwanzvene am Tag 7, 11 und 15 eingespritzt.
Die Individuen, in denen der Tumor am Tag 60 nicht durch Betasten festgestellt werden konnte, wurden als vom Tumor vollständig geheilt angesehen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.
[+CBDCA] und [+CDDP] bedeuten, dass 50 mg/kg/Tag Carboplatin und 5 mg/kg/Tag Cisplatin verabreicht wurden, während [–CBDCA] und [–CDDP] bedeuten, dass Carboplatin und Cisplatin nicht verabreicht wurden. Die Dosierungen von Cisplatin und Carboplatin geben die maximalen Dosierungen ohne Todesfälle aufgrund der Toxizität bei dem Verabreichungsplan in der jeweiligen Ausführungsform an.
Die Körpergewichtsänderung am Tag 21 wurde gemäß der in Beispiel 1 eingesetzten Gleichung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabellen 5 und 6 gezeigt.
[Tabelle 3] Test auf die Antitumoraktivität (2)
[Tabelle 4] Test auf die Antitumoraktivität (3)
[Tabelle 5] Test auf die Sicherheit (2)
[Tabelle 6] Test auf die Sicherheit (3)
Die Ergebnisse in den Tabellen 3 und 4 zeigen deutlich, dass das erfindungsgemäße Antitumormittel eine überlegene Antitumoraktivität durch Einsatz des Stilbenderivats und der Platinkoordinationsverbindung in Kombination zeigt.
Was den Sicherheitsaspekt betrifft, zeigen die Ergebnisse in den Tabellen 5 und 6 überdies eine herausragende Verbesserung durch den Einsatz der zwei erfindungsgemäßen Bestandteile.
Schließlich zeigen die Ergebnisse der Tabellen 1 bis 6, dass durch die erfindungsgemäße Kombination des Stilbenderivats und der Platinkoordinationsverbindung die Wirksamkeit als Antitumormittel in synergistischer Weise stärker verbessert wird, als vom Fachmann erwartet werden konnte, sodass eine in praktischer Weise sehr nützliche Antitumorwirkung erzielt werden konnte.
WIRKUNGEN DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Antitumormittel, das ein Stilbenderivat und eine Platinkoordinationsverbindung, wie Cisplatin, in Kombination oder als Gemisch enthält, kann als Antitumormittel, insbesondere als chemotherapeutisches Krebsmittel (chemotherapeutisches Arzneimittel; chemotherapeutisches Mittel) eingesetzt werden, das für die Heilung (Behandlung), Unterdrückung und Prävention von Tumoren hoch wirksam ist, insbesondere bei festen Krebsarten (feste Karzinome), was auf die synergistische Wirkung zurückzuführen ist, die auf der Kombination von zwei Arten der wirksamen Bestandteile beruht.
Es ist deshalb möglich, diese zwei Arten von aktiven Bestandteilen für die Therapie (Behandlung), Suppression, Linderung (Verbesserung) von solchen Tumoren einzusetzen.

Claims

Antitumormittel, das ein Stilbenderivat und eine Platinkoordinationsverbindung und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Träger, Verdünnungsmittel oder andere Substanzen enthält, die für die Arzneimittelzubereitung erforderlich sind, worin das Stilbenderivat mindestens eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1) ist:
wobei die Verbindung in der Form eines Salzes, Hydrats oder Solvats sein kann; worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander sind und jeweils eine C₁-C₅-Alkoxygruppe darstellen, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander sind und jeweils eine beliebige, unter einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer C₁-C₅-Alkoxygruppe, einem Phosphorsäureamid, einer Amino-C₁-C₅-alkoxygruppe, einer C₁-C₅-Alkylamino-C₁-C₅-alkoxygruppe, einer Di-C₁-C₅-alkylamino-C₁-C₅-alkoxygruppe, einer Mercaptogruppe, einer C₁-C₅-Alkylthiogruppe, einer Aminogruppe, einer C₁-C₅-Alkylaminogruppe, einer Di-C₁-C₅-alkylaminogruppe, einer C₁-C₅-Alkylgruppe, einer Amino-C₁-C₅-alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer C₂-C₆-Alkanoylgruppe, einer C₂-C₆-Alkanoylaminogruppe und einer Aminosäureacylaminogruppe ausgewählte Substituentengruppe ist, und X ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe darstellt.
Antitumormittel nach Anspruch 1, worin das Stilbenderivat eine Verbindung mit einem cis-Stilbenskelett ist, welche in vitro eine inhibierende Aktivität auf die Tubulinpolymerisation und/oder eine Antitumoraktivität zeigt; und worin die Platinkoordinationsverbindung eine Verbindung mit Antitumoraktivität ist.
Antitumormittel nach Anspruch 1 oder 2, worin die Platinkoordinationsverbindung aus Cisplatin, Carboplatin und Nedaplatin ausgewählt ist.
Antitumormittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Stilbenderivat durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt ist und die Platinkoordinationsverbindung eine Verbindung mit Antitumoraktivität ist:
wobei die Verbindung in der Form eines Salzes sein kann; und worin R¹, R², R³ und R⁵ eine Methoxygruppe darstellen, R⁴ einen beliebigen, unter einer Aminogruppe und einer Aminosäureacylaminogruppe ausgewählten Substituenten darstellt und R⁶ und X ein Wasserstoffatom darstellen.
Antitumormittel nach Anspruch 4, worin das Stilbenderivat durch die folgende Strukturformel (3) dargestellt ist und die Platinkoordinationsverbindung eine Antitumoraktivität zeigt:
Antitumormittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Platinkoordinationsverbindung Cisplatin ist und das Stilbenderivat eine Verbindung der folgenden Strukturformel (3) ist:
Verwendung eines Stilbenderivats der Formel (1) nach Anspruch 1 und einer Platinkoordinationsverbindung bei der Herstellung eines Antitumormittels oder eines Arzneimittels für die Behandlung, Unterdrückung oder Besserung eines Tumors.
Stilbenderivat der Formel (1) nach Anspruch 1 in Kombination mit einer Platinkoordinationsverbindung für die gleichzeitige oder getrennte Verwendung als Antitumormittel.