AT397197B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln zur herstellung von injizierbaren suspensionen zur verzögerten und kontrollierten abgabe eines peptids - Google Patents
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Description
AT397 197 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
Und zwar betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die auf eine verzögerte und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist und in Form von Mikropartikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhalten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids enthält, insbesondere eines Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren.
Es wurden bereits verschiedene Lösungen vorgeschlagen, um Zubereitungen heizustellen, die eine verzögerte und kontrollierte Freisetzung von Medikamenten gewährleisten; diese Lösungen beruhen auf der Herstellung von biologisch abbaubaren Implantaten, auf der Mikroverkapselung oder auf der Herstellung von porösen, biologisch abbaubaren Matrices, beispielsweise in Form von Mikropartikeln unterschiedlicher Korngröße. In diesem Zusam-menhangistaufdieEP-A-0052510(Mikroverkapselung) oder dieEP-A-0058481 oder dieUS-A-3 976071, welche eine Herstellung von Implantaten bzw. von porösen, biologisch abbaubaren Matrices in lebenden Geweben betrifft, hinzuweisen. Bei allen diesen Verfahren wird im allgemeinen zunächst das als Träger verwendete, biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann, wenn erforderlich, das Medikament selbst Auch wenn hierbei die Verteilung der aktiven Substanz in der biologisch abbaubaren Masse befriedigend ist treten immer Probleme mit Spurenmengen von restlichem Lösungsmittel auf, die die Verwendung derartiger Zubereitungen bei therapeutischen Anwendungen beeinträchtigen können. Die Auswahl der Lösungsmittel mit einer niedrigen Toxizität oder die gründliche Entfernung von Spuren von Lösungsmittel kann manchmal kompliziert und teuer sein bzw. kann zu einem nicht mehr akzeptablen Verlust der Reinheit des Produktes führen. Zur US-A-3 976 071, insbesondere Beispiel 1, ist zu bemerken, daß die Herstellung der dort behandelten, als Feststoffe vorliegenden Materialien den Schritt eines Schmelzens des Polymers zur Ausbildung einer „festen Lösung“ bei relativ hoher Temperatur umfaßt. Im wesentlichen ähnliches ist auch zur US-A-3 978 203 auszufühien, die ebenfalls implantierbare Feststoff-Materialien bzw. Artikel betrifft, wobei dieselben mittels zweier verschiedener Verfahren, nämlich durch Sintern oder durch Mahlen (mulling) hergestellt werden. Die dort beanspruchte Zusammensetzung ist für Wirkstoffe, wie z. B. das gemäß Beispielen eingesetzte Hydrocortison, durchaus so herstellbar, jedoch keinesfalls dann, wenn als Wirkstoffe Peptide vorliegen. Es ist in jedem Fall völlig unmöglich, den o. a. ersten Weg des Sintems für Peptide zu beschreiten, da dieselben durch die dabei angewendeten Temperaturen von 150 -200 °C zerstört würden. Was nun den zweiten Weg des „mulling“ betrifft, so ist diese in den Beispielen 4,5,7 und 8 der US-A geoffenbarte Methode für die erfindungsgemäße Aufgabe und deren Lösung nicht geeignet, da diese Technik nicht imstande ist, ein kompaktes Produkt, wie es aber gebraucht wird, zu liefern. Wenn diese Technik auf Peptide angewandt wird, kann nur die Bildung eines porösen Produktes erreicht werden, welches dann nicht die Eigenschaft hat, eine kontinuierliche und regelmäßige Freisetzung von Wirkstoff bei in Form von Injektionssuspensionen zu verabreichenden Mikropartikeln sicherzustellen.
Es wurde weiters bereits vorgeschlagen, eineproteinhaltige Substanz (Rinderserumalbumin) und ein biologisch abbaubares Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure in Form von Pulvern trocken, d. h. ohne irgendein Lösungsmittel, miteinander zu vermischen und dann das so erhaltene Gemisch bei seiner Schmelztemperatur zu komprimieren (J. D. Grosser et al., Biopolymeric Controlled Release System, Vol. II, Seite 136). Dieses Verfahren war unbefriedigend, insbesondere in Hinblick auf die Homogenität der Verteilung der Proteinsubstanz (RS A) in der Masse.
Demgegenüber wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Schwierigkeiten bei Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung überwunden werden können, wenn als Ausgangsmaterialien biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere und bestimmte Salze von natürlichen oder synthetischen Peptiden, wie von Octa-, Nona-oder Dekapeptiden, insbesondere von Peptiden mit 3 bis 45 Aminosäuren, verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden als Salze der natürlichen oder synthetischen Peptide Pamoate, Tannate, Stearate oder Palmitate, vorzugsweise Pamoate, eingesetzt. Diese Peptidsalze sind in Wasser unlöslich.
Die Kombination von daartigen Peptidsalzen mit Copolymeren von Milchsäure und Glykolsäure unter Erzielung von pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter und kontrollieiter Wirkstoffifreisetzung in Form von Mikropartikeln bzw. deren Weiterverarbeitung zu injizierbaren Suspensionen ist an sich aus der GB-PS 2 209 937 bekannt Jedoch weisen auch die dort beschriebenen Verfahren die eingangs beschriebenen Nachteile eines Lösungsmittelzusatzes auf.
Erfindungsgemäß werden die weiter oben angeführten Peptidsalze sowie die Copolymeren der Milchsäure (L- oder D,L-Milchsäure) und der Glykolsäure in Form eines Pulvers in Form von Mikropartikeln mit einer mittleren Korngröße unterhalb etwa 200 pm, eingesetzt Es wurden gute Ergebnisse mit Mikropartikeln aus dem Copolymer mit einer Korngröße in der Größenordnung von 180 pm oder weniger erhalten, wobei das Peptidsalz sogar noch eine kleinere Teilchengröße haben kann. Diese Substanzen werden in einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise in einer Kugelmühle, bei Raumtemperatur (etwa 25 °Q oder auch bei einer niedrigeren Temperatur, z. B. bei 5 bis 10 °C, trocken miteinander vermischt Der Anteil da gepulverten Komponenten kann innerhalb eines breiten -2-
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Bereiches schwanken, beispielsweise von 0,1 bis 15 Gew.-% für das Peptidsalz, was von den gewünschten therapeutischen Wirkungen abhängt
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur verzögerten und kontrollierten Abgabe eines natürlichen oder synthetischen Peptids in Form von Mikropartikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure unter Einsatz des wirksamen Peptids als Pamoat, Tannat, Stearat oder Pahnitat, welche Mikropartikel zur Herstellungvon injizierbaren Suspensionen verwendet werden, ist also zusammenfassend dadurch gekennzeichnet daß man a) das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure und das Peptidsalz, die beide in Form von Mikropartikeln mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa200pm eingesetzt werden, trocken miteinander vermischt; b) das so erhaltene Pulvergemisch progressiv komprimiert und progressiv bis auf etwa 80 °C erhitzt; c) das vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch bei einer Temperatur zwischen 80 und 110 °C extrudiert und das extrudierte Produkt abkühlt und d) das extrudierte Produkt bei einer Temperatur von weniger als 0 °C oder noch tief», z. B. bei -10 °C oder •30 °C, pulverisiert und die Mikropartikel mit einer Korngröße unterhalb etwa200pm auswählt und sammelt
Erfindungsgemäß wird also das bestimmteGemisch,sobald es ausreichend homogenisiert ist einerpiogressiven Kompression und gleichzeitig einer progressiven Erhitzung unterzogen, bevor es extrudiert wird. Diese beiden Verfahrensschritte sowie der Transport des Gemisches in die Vorkompressions- und Vorerhitzungszone können zweckmäßig mit einer entsprechend dimensionierten Extruderschnecke durchgeführt werden. Das Kompressionsverhältnis kann von verschiedenen Faktoren, z. B. von der Geometrie der Vorrichtung oder von der Korngröße des gepulverten Gemisches abhängen. Die Steuerung bzw. Regelung der Vorerhitzung und deren Veränderung im Laufe der Vermischung ist kritischen Je nach der Art der zu behandelnden Produkte (Copolymer, Peptid) soll tunlichst ein Temperaturgradient von nicht mehr als etwa 80 °C aufrechterhalten werden. Die Ausgangstemperatur, der das gepulverte Gemisch ausgesetzt ist, kann je nach den Umständen 25 °C bzw. niedriger oder höher sein.
Das so vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch wird dann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen 100 und 110 °C liegt, extrudiert, wobei dieobere Grenze dieses Temperaturbereiches durch die Art des Medikaments (Peptids) bestimmt ist, das nicht zersetzt werden soll. Die Extrusion kann bei einem Druck durchgeführt werden, der im Bereich von etwa 50 bis 500 bar innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, wobei es hauptsächlich darauf ankommt, daß die Extrusionstemperatur und der Extrusionsdruck der Viskosität des Produktes angepaßt werden. Offensichtlich fördern ein geeigneter Druck und eine geeignete Temperatur die vollkommene Homogenisierung der Bestandteile, insbesondere die gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in der Masse des Copolymers.
Die Extrusion wird in der Praxis mit Hilfe einer Düse mit Standardform und S tandardabmessungen durchgeführt, die sich am stromäbwärtigen Ende der vorstehend erwähnten Schnecke befindet. Die Abkühlung des extrudierten Produktes kann in jeder geeigneten Weise, z. B. mitkalter, steriler Luft oder Gas oder einfach durch den natürlichen Wärmeverlust, erfolgen.
Erfindungsgemäß wird das ausreichend gekühlte, extrudierte Produkt anschließend bei den oben genannten niedrigen Temperaturen pulverisiert Zweckmäßig wendet man die an sich bekannte kryogene Pulverisierung an. Das so pulverisierte Produkt wird dann im Hinblick auf die mittlere Korngröße der Mikropartikel klassiert, wobei die Teilchen miteiner Korngröße unterhalb 200 pm, vorzugsweise <180 pm, erfindungsgemäß zurückgehalten werden.
Die Klassierung der Mikrppartikel gemäß Stufe d kann beispielsweise durch Sieben erfolgen. Die klassierten Mikropartikel werden gesammelt und sind dann gebrauchsfertig.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können die vorstehend beschriebenen Stufen nacheinander durchgeführt werden, ohne daß längere Verzögerungen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Stufen eintreten. Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es auch kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei alle Verfahrensschritte nacheinander erfolgen, einfach, indem das behandelte Gemisch weitertransportiert wird.
Erfindungsgemäß kann man in Stufe a als Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure alle Arten von biologisch abbaubaren Copolymeren auf dieserGrundlage verwenden; vorzugsweise verwendet man ein Copolymer ausL-oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glykolsäureeinheiten. Diese Polymeren können nach der weiter oben erwähnten Literatur leicht hergestellt werden oder sie können von Spezialfirmen bezogen werden.
Die in Stufe a als aktive Substanzen eingesetzten natürlichen oder synthetischen Peptidsalze, die auf diese Weise in die Masse des Copolymers eingearbeitet werden, sind vorzugsweise Salze von Peptiden mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere Salze von LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone) von Somatostatin, von GH-RH (Growth Hormone - Releasing Hormone) oder von Calcitonin bzw. von ihren synthetischen Homologen oder -3-
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Analogen.
Insbesondere setzt man gemäß Stufe a das Pamoat von LH-RH, von Somatostatin oder von einem ihrer Homologen oder Analogen, ausgewählt aus D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2. D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
AcPhe-Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tip-Leu-Aig-Pro-Gly-NH2, (pyio)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR^ oder (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR^ (R1 ist eine niedere Alkylgruppe), ein, wobei diese Zusammenstellung nicht erschöpfend ist.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung aus den vorstehend erwähnten Bestandteilen erhaltenen Mikropartikel werden, wie schon einleitend erwähnt, dann nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen verwendet
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 20 g eines 50:50 (Mol-%) Copolymers aus DJL-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser γοη 3 bis 5 mm wurden zunächst bei einer Temperatur von *5 °C gemahlen und gesiebt wobei Mikropartikel mit einer durchschnittlichen Korngröße von ISO pm oder weniger erhalten wurden. Dieser gepulverten Masse wurden 0,49 g feinpulverisiertes Pamoat von D-Trp^-LH-RH (Formel des Peptids: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) zugesetzt
Das Produkt ist aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 pm zusammengesetzt und hat eine amorphe Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Mühle bei Raumtemperatur homogenisiert.
Das homogenisierte Gemisch wurde dann in eine Vonichtung mit einer Schnecke, die mit einer üblichen Strangpießdüse verbunden war, eingeföllt Die Schnecke kann eine Länge von etwa 25 cm und einen Durchmesser von etwa 1,5 cm haben. Sie »hält eine erste Zone, in der das Gemisch lediglich bewegt wird, an die sich eine zweite Zone anschließt in der das Gemisch komprimiert und vorerhitzt wird.
In dem Maße, wie sich das Gemisch bewegt, wird es von 25 auf etwa 80 °C erhitzt wobei die Wanderungsgeschwindigkeit so eingestellt wird, daß diese Phase etwa 5 Minuten dauert Die tatsächliche Extrusion erfolgt bei 98 °C durch eine Strangpießdüse mit einem Öffnungsdurchmesser von etwa 1,5 mm. -4-
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Man läßt die so erhaltenen Fäden auf Raumtemperatur abkühlen, schneidet sie in kurze Stücke und vermahlt sie schließlich bei -30 °C. Nach dem Sieben werden die Mikropartikel mit einer durchschnittlichen Korngröße von 180 pm oder weniger gesammelt.
Die chemische Analyse, die mitProben des Produkts nach dem Extrudieren und Vermahlen durchgeführt wird, S bestätigte die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Polymeren.
Die erhaltenen Mikropartikel wurden mit gamma-Strahlen sterilisiert und dann in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert In vivo-Versuche (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in Stämmen von männlichen Ratten) bestätigen die gleichmäßige Freisetzung der aktiven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 25 Tagen, was zu einer Absenkung des Testosterons auf Kastrationskonzentrationen führt 10
Beispiel 2
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Mikropartikel aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-Milchsäure und Glykolsäure hergestellt, die eine vergleichbare Konzentration des Pamoats einer der folgenden Dekapeptide enthielten: 15 (pyio)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pio-Gly-NH2, (pyroJGIu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 oder 20 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR·1 (R1 = Ethyl).
Die in vivo durchgeführten Aktivitätstests bestätigen die gleichmäßige Freisetzung der aktiven Substanz über mehrere Wochen. 25
Beispiel 3 13,85 g eines 75:25 (Mol-%)-Cppolymers aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 3 bis 5 mm wurden zuerst bei tiefer Temperatur gemahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer mittleren Korngröße von 180 pm oder weniger erhalten wurden. 30 Dieser gepulverten Masse wurden 1,15 g des fein gepulverten Pamoats von D-Trp^ -LH-RH (Formel des Peptids: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) zugesetzt. Das Produkt besteht aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 pm und hat eine amorphe 35 Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle homogenisiert und schließlich, wie in
Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt.
Nach dem Kryopulverisieren, Sieben und Sterilisieren mit gamma-Strahlen wurden die Mikropartikel in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert Durch in vivo-Tests (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in Stämmen von männlichen Ratten) wurde eine gleichmäßige Freigabe der aktiven Substanz über einen 40 Zeitraum von mindestens 40 Tagen bestätigt, was zu einer Abnahme desTestosterons auf Kastrationskonzentrationen führte.
BeigpigM
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde von 18 g des 50:50 (Mol-%)-Copolymers von DX-Milchsäure und 45 Glykolsäure sowie von 2,85 g des Pamoats eines Somatostatin-Analogen mit der Peptidformel: D-Hie-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tip-NH2 ausgegangen, um Mikropartikel mit der gewünschten Korngröße zu erhalten. 50 Die mit den Produktproben nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführte chemische Analyse bestätigt die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Copolymers.
Durch in vivo-Tests wurde ferner die kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz (Somatostatin-Analoges) über einen Zeitraum von mindestens sieben Tagen bestätigt. 55 Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, indem von 13,50 g eines 75 : 25-Copolymers von DX-Milchsäure/Glykolsäure und von 1,50 g des Pamoats des vorstehend erwähnten Somatostatin-Analogen -5-
Claims (9)
- AT 397 197 B ausgegangen wurde. Die so erhaltenen Mikropartikel wurden nach einmaliger Sterilisierung mit gamma-Strahlen schließlich in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. In γίνο-Tests (Bestimmung der Konzentration des Somatostatin-Analogen im Blutserum von Ratten, die bei to eine einzige Injektion erhielten) zeigen eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz innerhalb eines Zeitraums von mindestens 15 Tagen. Beispiel 6 Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 4 zur Herstellung von Mikropartikeln aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-Milchsäure/Glykolsäure angewendet, die eine vergleichbare Menge an Pamoat eines der folgenden Octapeptide enthielten: D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2. Die chemische Analyse, die mit den Proben des Produkts nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgefiihrt wurde, bestätigt die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Copolymers. Bei den vorstehend angegebenen Versuchen wurde festgestellt, daß die extrudierten Fäden nach dem Zerschneiden in kurze Stücke mit einer geeigneten Länge und nach der Sterilisation unmittelbar als Implantate verwendet werden konnten. Diese Implantate gewährleisten ebenfalls eine verzögerte und kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln zur verzögerten und kontrollierten Abgabe eines natürlichen oder synthetischen Peptids unter Einsatz eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure und des wirksamen Peptids als Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat, welche Mikropartikel zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen verwendet werden, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure und das Peptidsalz, die beide in Form von Mikropanikein mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 200 jjm eingesetzt werden, trocken miteinander vermischt; b) das so erhaltene Pulvergemisch progressiv komprimiert und progressiv bis auf etwa 80 °C erhitzt; c) das vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch bei einer Temperatur zwischen 80 und 110 °C extrudiert und das extrudierte Produkt abkühlt, und d) das extrudierte Produkt bei einer Temperatur von weniger als 0 °C oder noch tiefer, z. B. bei -10 °C oder -30°C, pulverisiert und die Mikropartikel mit einer Korngröße unterhalb etwa 200 pm auswählt und sammelt -6- AT 397197 B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a Mikropartikel des Copolymers mit einer durchschnittlichen Korngröße von < 180 pm eingesetzt werden.
- 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorkomprimierung und Vorerhitzung des Gemisches entsprechend den Stufen b und c gleichzeitig mit Hilfe einer Schnecke durchgeführt werden.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrusion gemäß Stufe c bei einem Druck im Bereich von 50 bis 500 bar durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Pulverisierung des extrudierten Produktes gemäß Stufe d eine kryogene Pulverisierung bei -10° bis -30 °C darstellt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswahl der Mikropaitikel aus der Pulverisierung gemäß Stufe d durch Sieben erfolgt
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure eingesetzt wird, das ein Copolymer aus L- oder DJL-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glykdlsäuieeinheiten darstellt
- 8. Verfahren nach einem der Anbrüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a als aktive Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere von LH-RH, Somatostatin, GH-RH, Calcitonin oder ihrer synthetischen Analogen oder Homologen, eingesetzt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a als aktive Substanz ein Pamoat von LH-RH, von Somatostatin oder eines ihrer Analogen oder Homologen, ausgewählt aus D-Phe-CVs-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tip-NH2, AcPhe-CVs-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyroJGlu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 oder (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR^ (R1 ist eine niedere Alkylgruppe), einsetzt. -7-
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