NO300304B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler Download PDFInfo
- Publication number
- NO300304B1 NO300304B1 NO903264A NO903264A NO300304B1 NO 300304 B1 NO300304 B1 NO 300304B1 NO 903264 A NO903264 A NO 903264A NO 903264 A NO903264 A NO 903264A NO 300304 B1 NO300304 B1 NO 300304B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- microparticles
- stated
- copolymer
- trp
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 8
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 2
- -1 GH-RH Chemical compound 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- XBBVURRQGJPTHH-DKWTVANSSA-N 2-hydroxyacetic acid;(2s)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.C[C@H](O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-DKWTVANSSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av mikropartikler.
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av injiserbare suspensjoner.
Mer detaljert er formålet for den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, og som oppnås i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre og som aktiv substans innlemmer et pamoat, tannat, stearat eller palmitat av et naturlig eller et syntetisk peptid, og mer spesielt et peptid omfattende 3-45 aminosyrer.
Forskjellige løsninger er hittil foreslått for fremstilling av preparater som sikrer en forlenget og styrt frigivelse av medikamentsubstanser og som er basert på fremstilling av bionedbrytbare implantater, mikroinnkapsling eller fremstilling av porøse bionedbrytbare matrikser, f. eks i form av mikropartikler av forskjellig kornstørrelse. I dette henseende kan nevnes EP-A-0052510 for mikroinnkapsling og EP-A-0058481 eller US-A-3.976.071 for fremstilling av implantater eller porøse bionedbrytbare matrikser. Alle disse metoder gjør bruk av en forutgående oppløsning i et organisk løs-ningsmiddel av den bionedbrytbare polymer eller kopolymer anvendt som bærer og, om nødvendig, oppløsning av selve medikamentsubstansen. Selv om dispersjonen av den aktive substans i den bionedbrytbare masse er tilfredsstillende i slike tilfeller, støter man bestandig på problemer med spormengder av restløsningsmidler som kan være hindrende for bruk av slike preparater ved terapeutiske anvendelser. Seleksjonen av løsningsmidler med en lav giftighet eller den grundige fjernelse av spor av løsningsmidler kan noen ganger være komplisert og dyr, eller kan resultere i et uakseptabelt tap av renhet av produktet.
Det er også foreslått å tørrblan.de - dvs uten noe løsnings-middel - en proteinsubstans (Bovin serumalbumin) og en bionedbrytbar kopolymer av melkesyre og glykolsyre i form av pulvere, og deretter å gjennomføre en kompresjon ved smelte-temperaturen av den således oppnådde blanding (J.D. Gresser et al, Biopolymeric Controlled Release System Vol. II,
p. 136). Denne metode viste seg ikke tilfredsstillende, særlig med hensyn til homogeniteten av fordelingen av den proteinholdige substans (BSA) i hele massen.
Mot alle forventninger ble det funnet at disse forskjellige problemer kunne overvinnes selv når det som utgangsmaterial ble anvendt den samme type av bionedbrytbare polymerer eller kopolymerer og naturlig eller syntetiske peptider, slik som okta-, nona- eller decapeptider, og mer generelt peptider omfattende 3-45 aminosyrer, ved utøvelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, oppnådd i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, og som innlemmer pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid som aktiv substans, som er kjennetegnet ved at: a) den valgte kopolymer og aktive substans, begge til stede 1 form av mikropartikler med gjennomsnittlig kornstør-relse under 200 jim, tørrblandes i relative mengder slik at den aktive substans er tilstede i en mengde på
0,1 - 15 vekt%,
b) den således oppnådde pulveriserte blanding komprimeres og oppvarmes til omtrent 80°C, c) den forkomprimerte og forvarmede blanding underkastes en ekstrudering ved en temperatur mellom 80 og 100°C, og d) produktet fra ekstruderingen pulveriseres ved lav temperatur og mikropartiklene med en kornstørrelse under
2 00 ^m selekteres og samles.
I samsvar med oppfinnelsen anvendes naturlige eller syntetiske peptider i form av salter, mer nøyaktig som pamoater, tannater, stearater eller palmitater, og foretrukket som pamoater. Det kan i dette henseende bemerkes at disse salter av peptider er uoppløselige i vann.
De ovennevnte salter, så vel som kopolymerene av melkesyre (L- eller D,L-melkesyre) og av glykolsyre anvendes i form av et pulver, og mer spesielt i form av mikropartikler med en gjennomsnittlig kornstørrelse under 200 Jim. Gode resultater ble oppnådd med mikropartikler av kopolymerer med en korn-størrelse 180 Jim eller mindre, idet peptidsaltene er i stand til å ha enda mindre kornstørrelse. Blandingen av disse materialer gjennomføres ved tørrblanding i et hvilket som helst passende apparat, f.eks. i en kulemølle, og ved romtemperatur (omtrent 25°C) eller endog ved en lavere temperatur, f.eks. 5 - 10°C. Mengdeandelen av de pulveriserte komponenter kan variere innenfor vide grenser, f.eks. 0,1 - 15 vekt% for peptidsaltet, i avhengighet av de nødvendige terapeutiske virkninger.
I samsvar med oppfinnelsen, når en gitt blanding er full-stendig homogenisert, underkastes den en progressiv kompresjon og samtidig en progressiv oppvarming før den ekstru-deres. Disse to operasjoner så vel som transporten av blandingen til forkompresjon og forvarmingssonen kan fordelaktig gjennomføres under anvendelse av en passende dimensjonert endeløs skrue. Kompresjonsforholdet kan variere i avhengighet av tallrike faktorer, slik som geometrien av apparatet eller kornstørrelsen av den pulveriserte blanding. Kon-trollen av forvarmingen og endringen i denne som foregår ettersom blandingen beveger seg fremover i apparatet er mer kritisk: i avhengighet av naturen av de produkter som skal behandles (kopolymer, peptid) gjøres alle anstrengelser for å opprettholde en temperaturgradient som ikke overstiger omtrent 80°C. Den initiale temperatur som den pulveriserte blanding underkastes kan være 25°C, lavere eller høyere, alt etter forholdene.
Den således forkomprimerte og forvarmede blanding blir så underkastet en ekstrudering ved en temperatur mest generelt mellom 80 og 100°C, idet den øvre grense for dette område dikteres av arten av medikamentsubstansen (peptidet) og som ikke skal undergå nedbrytning. Ekstruderingen kan gjennom-føres ved et trykk som kan variere betraktelig i området fra 50 - 500 kg/cm<2>, idet det vesentlige punkt er at ekstrude-ringstemperaturen og ekstruderingstrykket tilpasses i samsvar med viskositeten av produktet. Ganske opplagt fremmer et passende trykk og en passende temperatur den perfekte homogenisering av bestanddelene og særlig den jevne fordeling av peptidsaltet i hele massen av kopolymer.
Selve ekstruderingen gjennomføres ved hjelp av en dyse med standard form og dimensjoner, anbragt ved nedstrømsenden av den ovennevnte endeløse skrue. Avkjølingen av det ekstruderte produkt oppnås ved hjelp av hvilket som helst passende middel, som f.eks. kald steril luft eller gass eller enkelt ved naturlig varmetap.
I samsvar med oppfinnelsen blir det ekstruderte produkt etter den passende avkjøling pulverisert ved lav temperatur, foretrukket ved en temperatur under 0°C, eller enda mye lavere som f. eks -10 eller -30°C. Det er fordelaktig å anvende kryogen pulverisering, en i og for seg kjent teknikk. Produktet pulverisert på denne måte blir så underkastet en størrelsesgradering av mikropartiklene alt etter deres gjennomsnittlige kornstørrelse, slik at partikkelstørrelsene under 200 Jim og foretrukket under eller lik 180 \ im beholdes, i samsvar med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Graderingen av mikropartiklene kan gjennomføres f.eks. ved sikting. De graderte mikropartikler samles og er da ferdig for bruk.
I samsvar med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen foregår de ovenfor beskrevne trinn i rekkefølge, uten noen for stor forsinkelse mellom to påfølgende trinn. En fordel ved denne fremgangsmåte er at den også kan gjennomføres som en kontinuerlig prosess, med alle operasjonene foretatt i rekkefølge, ganske enkelt ved å overføre den behandlede blanding.
I samsvar med oppfinnelsen kan man som kopolymer av melkesyre og glykolsyre anvende en hvilken som helst type bionedbrytbar kopolymer omfattende en slik base, og foretrukket en kopolymer av L- eller D,L-melkesyre inneholdende henholdsvis fra 45 - 90 mol% melkesyreenheter og 55 - 10 mol% glykolsyreenheter. Slike polymerer kan lett fremstilles som beskrevet i den ovennevnte litteratur eller kan oppnås fra spesia-liserte firmaer.
Saltene av peptidene, uansett om disse er naturlige eller syntetiske, innlemmet på denne måte i kopolymermassen, er foretrukket salter av peptider omfattende fra 3-45 aminosyrer og mer spesielt salter av LH-RH (luteiniserende hormon - frigivende hormon) av somatostatin, GH-RH (veksthormon - frigivende hormon) eller av kalsitonin, eller deres syntetiske homologer eller analoger.
Mer spesielt er pamoatet av LH-RH, av somatostatin eller en av deres homologer eller analoger valgt fra
(R<1> = lavere alkyl), men denne liste er ikke begrensende.
De mikropartikler som oppnås ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fra de ovennevnte bestanddeler kan så etter en passende sterilisering anvendes for fremstilling av injiserbare suspens j oner.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert.
EKSEMPEL 1
20 g av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre i form av granuler med diameter i området fra omtrent 3-5 mm ble først malt ved lav temperatur og siktet til å gi mikropartikler med gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 fim eller derunder. Til denne pulveriserte masse ble det tilsatt 0,490 g findelt pulverisert pamoat av D-Trp<6->LH-RH (formel for peptidet: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) .
Produktet består av mikropartikler med kornstørrelse omtrent 10 fim og har en amorf struktur. Den resulterende blanding ble homogenisert i en mølle ved romtemperatur.
Den homogeniserte blanding ble så anbragt inne i et apparat forsynt med en endeløs skrue koblet til en konvensjonell ekstruderingsdyse. Den endeløse skrue kan ha en lengde på omtrent 2 5 cm og en diameter på omtrent 1,5 cm. Den inklu-derer en første sone med utelukkende det formål å bevege blandingen og som ligger inntil en andre sone konstruert for kompresjonen og forvarmingen.
Ettersom blandingen beveger seg blir den oppvarmet fra 25 til omtrent 80°C, idet bevegelseshastigheten innstilles slik at denne fase varer minst fem minutter. Selve ekstruderingen foregår ved 98°C gjennom en ekstruderingdyse med en åpning med en diameter på omtrent 1,5 mm. De således oppnådde filamenter blir så overlatt for avkjøling til romtemperatur, oppkuttet til korte porsjoner og til slutt malt ved -3 0°C. Etter sikting oppnås mikropartikler med en gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 fim eller mindre. Den kjemiske analyse, gjennomført på -prøver av produktet etter ekstrudering og maling, bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av polymer.
De oppnådde mikropartikler ble underkastet en sterilisering med gammastråler og de ble så suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av blodtestosteron i stammer av hannrotter) bekrefter den regelmessige frigivelse av den aktive substans under minst 25 døgn, og dette resulterer i et fall av testosteron til kastrasjons-nivåer.
EKSEMPEL 2
Mikropartikler av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 1, til å inkludere et sammenlignbart nivå av pamoat av et av de følgende dekapeptider:
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,
(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR<1> eller (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR<1>
(R<1> = etyl).
Aktivitetstester gjennomført in vivo bekrefter en regelmessig frigivelse av den aktive substans i løpet av flere uker.
EKSEMPEL 3
13,85 g 75:25 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre i form av granuler med en diameter omtrent 3-5 mm ble først malt ved lav temperatur og siktet til å oppnå mikropartikler med gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 \ im eller mindre.
Til denne pulveriserte masse ble det tilsatt 1,15 g finpulve-risert pamoat av D-Trp<6->LH-RH (formelen av peptidet: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) •
Produktet består av mikrokapsler med en kornstørrelse på omtrent 10 (im og det har en amorf struktur. Den resulterende blanding ble homogenisert ved romtemperatur i en mølle og til slutt underkastet behandlingen beskrevet i eksempel 1.
Etter kryopulverisering, sikting og til slutt sterilisering med gammastråler ble mikropartiklene suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av blodtestosteron i stammer av hannrotter) bekrefter den regelmessige frigivelse av den aktive substans under minst 40 døgn, som resulterer i et fall av testosteron til kastra-sjonsnivåer.
EKSEMPEL 4
Prosedyren i eksempel 1 ble fulgt ved å gå ut fra 18 g av 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre og fra 2,85 g pamoat av en analog av somatostatin - formel for peptidet er:
og dette førte til mikropartikler med den den ønskede kornstørrelse.
Den kjemiske analyse gjennomført på prøver av produktet etter ekstrudering og maling bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av kopolymer .
In vivo tester bekrefter ytterligere den kontrollerte frigivelse av den aktive substans (analog av somatostatin) i løpet av en periode på minst syv døgn.
EKSEMPEL 5
Prosedyren i eksempel 4 ble gjentatt ved denne gang å gå ut fra 13,50 g av en 75:25 kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre og fra 1,50 g pamoat av den ovennevnte analog av somatostatin.
Mikropartiklene oppnådd på denne måte, først sterilisert ved hjelp av gammastråler, ble til slutt suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av analog av somatostatin i blodserum av rotter underkastet en enkel injeksjon ved t0) indikerer en styrt frigivelse av den aktive substans under minst 15 døgn.
EKSEMPEL 6
Prosedyren i eksempel 4 ble anvendt til å gi mikropartikler av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre, inneholdende en lignende mengde pamoat av et av de følgende oktapeptider:
Den kjemiske analyse gjennomført med prøver av produktet etter ekstrudering og maling bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av kopolymer.
De ekstruderte filamenter, når de var oppkuttet til korte staver av passende lengde, kunne anvendes direkte som implantater etter sterilisering. Slike implantater sikrer også en forlenget og styrt frigivelse av den aktive substans.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, oppnådd i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, og som innlemmer pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid som aktiv substans, karakterisert ved at: a) den valgte kopolymer og aktive substans, begge til stede i form av mikropartikler med gjennomsnittlig kornstør-relse under 200 (.lm, tørrblandes i relative mengder slik at den aktive substans er tilstede i en mengde på 0,1 - 15 vekt%, b) den således oppnådde pulveriserte blanding komprimeres og oppvarmes til omtrent 80°C, c) den forkomprimerte og forvarmede blanding underkastes en ekstrudering ved en temperatur mellom 80 og 100°C, og d) produktet fra ekstruderingen pulveriseres ved lav temperatur og mikropartiklene med en kornstørrelse under 200 |Xm selekteres og samles.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at mikropartiklene av kopolymer har en gjennomsnittlig kornstørrelse under eller lik 180 ^m.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at forkomprimeringen og forvarmingen av blandingen utføres samtidig ved hjelp av en endeløs skrue.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at ekstruderingen utføres ved et trykk i området fra 50 - 500 kg/cm<2>.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at pulveriseringen av produktet fra ekstruderingen er en kryogen pulverisering.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at seleksjonen av mikropartiklene fra pulveriseringen utføres ved sikting.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at kopolymeren av melkesyre og glykolsyre er en kopolymer av L- eller D,L-melkesyre inneholdende henholdsvis 45-90 mol% melkesyreenheter og 55 - 10 mol% glykolsyreenheter.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at den aktive substans er pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid omfattende 3-45 aminosyrer, og inkluderende LH-RH, somatostatin, GH-RH, kalsitonin eller en av deres syntetiske analoger eller homologer.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at den aktive substans er et pamoat av LH-RH, av somatostatin eller av en av deres analoger eller homologer valgt fra
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR<1> eller (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR<1 >(R<1>= lavere alkyl).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2829/89A CH679207A5 (no) | 1989-07-28 | 1989-07-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO903264D0 NO903264D0 (no) | 1990-07-23 |
NO903264L NO903264L (no) | 1991-01-29 |
NO300304B1 true NO300304B1 (no) | 1997-05-12 |
Family
ID=4242536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO903264A NO300304B1 (no) | 1989-07-28 | 1990-07-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5134122A (no) |
JP (1) | JPH0662427B2 (no) |
AT (1) | AT397197B (no) |
AU (1) | AU619996B2 (no) |
BE (1) | BE1003093A3 (no) |
CA (1) | CA2021767C (no) |
CH (1) | CH679207A5 (no) |
DE (1) | DE4023134C2 (no) |
DK (1) | DK175495B1 (no) |
ES (1) | ES2020890A6 (no) |
FI (1) | FI97688C (no) |
FR (1) | FR2650182B1 (no) |
GB (1) | GB2234169B (no) |
GR (1) | GR1001215B (no) |
IE (1) | IE65397B1 (no) |
IL (1) | IL95120A (no) |
IT (1) | IT1243357B (no) |
LU (1) | LU87772A1 (no) |
NL (1) | NL194858C (no) |
NO (1) | NO300304B1 (no) |
PT (1) | PT94842B (no) |
SE (1) | SE504279C2 (no) |
ZA (1) | ZA905654B (no) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
CH681425A5 (no) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
ES2185615T3 (es) * | 1990-05-16 | 2003-05-01 | Southern Res Inst | Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa. |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
FR2748205A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
AU4571097A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-05 | Takeda Chemical Industries Ltd. | A method for producing a microparticle |
WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
AU1384199A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Chiron Corporation | Method for producing igf-1 sustained-release formulations |
IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
US6455526B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
UA73101C2 (en) * | 1998-12-16 | 2005-06-15 | Aventic Pharmaceuticals Inc | Antagonist of serotonin receptor encapsulated by biodegradable polymer and method for its manufacture |
EP2286792A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-02-23 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Microemulsions with an adsorbent surface, comprising a microdroplet emulsion |
US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
NZ528994A (en) * | 2001-04-26 | 2006-02-24 | Control Delivery Sys Inc | Sustained release drug delivery system containing codrugs |
ES2290294T3 (es) * | 2001-05-23 | 2008-02-16 | Hexal Ag | Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. |
CA2451187C (en) | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
IN2014DN10834A (no) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
US8088726B2 (en) * | 2002-06-25 | 2012-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing sustained-release composition |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SG168407A1 (en) | 2003-01-28 | 2011-02-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
CA2523830A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
JP5105578B2 (ja) | 2003-11-05 | 2012-12-26 | サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド | 細胞接着のモジュレーター |
WO2005063276A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
FR2865938B1 (fr) | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US8398638B2 (en) * | 2004-08-30 | 2013-03-19 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal internal disk derangement |
EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2960117C (en) | 2005-05-17 | 2018-01-30 | Sarcode Bioscience Inc. | Lfa-1 antagonists for the treatment of eye disorders |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
UA99830C2 (uk) * | 2007-06-06 | 2012-10-10 | Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. | Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок |
WO2009054914A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-30 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8469961B2 (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
US20100010549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-01-14 | Neville Alleyne | device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries |
WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
EP2276508A4 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
EP2421517A4 (en) * | 2009-04-23 | 2013-08-07 | Sustained Nano Systems Llc | DONATION DEVICE WITH CONTROLLED OUTPUT |
US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2012151343A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
EP2630964A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes |
WO2013172468A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 帝人株式会社 | 滅菌組成物 |
CA2879982C (en) | 2012-07-25 | 2020-09-01 | Sarcode Bioscience Inc. | Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof |
EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6534994B2 (ja) | 2013-10-08 | 2019-06-26 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | Pgssにより作製されるgnrhを含む微粒子 |
JP6661531B2 (ja) | 2013-10-10 | 2020-03-11 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2693579T3 (es) | 2015-01-16 | 2018-12-12 | Spineovations, Inc. | Método de tratamiento del disco intervertebral |
EP3402804A1 (en) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
AU2018300080A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-02-13 | Sustained Nano Systems Llc | Hypercompressed pharmaceutical formulations |
CN111032054A (zh) | 2017-07-11 | 2020-04-17 | 持续纳米***有限责任公司 | 超压缩聚合物剂型的辐射灭菌 |
CA3077011A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ(グルコ−ル酸/l−乳酸)複合体の製造方法 |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
-
1989
- 1989-07-28 CH CH2829/89A patent/CH679207A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-16 IE IE259290A patent/IE65397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 GB GB9015722A patent/GB2234169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 AU AU59103/90A patent/AU619996B2/en not_active Expired
- 1990-07-18 IL IL9512090A patent/IL95120A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 ZA ZA905654A patent/ZA905654B/xx unknown
- 1990-07-18 BE BE9000729A patent/BE1003093A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 FI FI903643A patent/FI97688C/fi active IP Right Grant
- 1990-07-19 NL NL9001646A patent/NL194858C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 US US07/555,973 patent/US5134122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE4023134A patent/DE4023134C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 FR FR909009333A patent/FR2650182B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 IT IT02101990A patent/IT1243357B/it active IP Right Grant
- 1990-07-23 CA CA002021767A patent/CA2021767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 NO NO903264A patent/NO300304B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 AT AT0154590A patent/AT397197B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 ES ES9001976A patent/ES2020890A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 LU LU87772A patent/LU87772A1/fr unknown
- 1990-07-25 GR GR900100568A patent/GR1001215B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 DK DK199001807A patent/DK175495B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 JP JP2201063A patent/JPH0662427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 SE SE9002522A patent/SE504279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 PT PT94842A patent/PT94842B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300304B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler | |
US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
CA2317411C (en) | Controlled release delivery of peptide or protein | |
JP2594560B2 (ja) | 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節 | |
NO301405B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring | |
JPH01121222A (ja) | 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 | |
NO326928B1 (no) | Stabile komplekser av tungt loselige forbindelser | |
JP2004285079A (ja) | 徐放性タンパク質製剤 | |
EP0138216B1 (en) | Sustained-release ifn preparation for parenteral administration | |
CZ286199B6 (cs) | Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem | |
CN101903014A (zh) | 固体内核中包含生长激素的固体脂质微囊 | |
AU710539B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
CA2319514A1 (en) | Spray drying of pharmaceutical formulations containing amino acid-based materials | |
JPH04288021A (ja) | 薬用組成物の製造方法 | |
KR20020063853A (ko) | 단백질 분체의 제조 방법 | |
WO2002030391A2 (en) | Method for determining the release of a peptide from a sustained release polylactide formulation | |
NO175135B (no) | Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer | |
CH685285A5 (fr) | Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant des sels de peptides. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |