SE504279C2 - Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider - Google Patents

Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider

Info

Publication number
SE504279C2
SE504279C2 SE9002522A SE9002522A SE504279C2 SE 504279 C2 SE504279 C2 SE 504279C2 SE 9002522 A SE9002522 A SE 9002522A SE 9002522 A SE9002522 A SE 9002522A SE 504279 C2 SE504279 C2 SE 504279C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trp
phe
thr
tyr
lys
Prior art date
Application number
SE9002522A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9002522D0 (sv
SE9002522L (sv
Inventor
Piero Orsolini
Original Assignee
Debiopharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debiopharm Sa filed Critical Debiopharm Sa
Publication of SE9002522D0 publication Critical patent/SE9002522D0/sv
Publication of SE9002522L publication Critical patent/SE9002522L/sv
Publication of SE504279C2 publication Critical patent/SE504279C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

504, 279 2 med olika kornstorlekar. I det här avseendet kan nämnas EP-A-0052510 för mikroinkapsling och EP-A-0058481 eller US-A-3 976 071 för framställningen av implantat eller av porösa biologiskt nedbrytbara matriser. Alla dessa tekniker utnyttjar preliminär upplösning i ett organiskt lösningsmedel av den biologiskt nedbrytbara polymeren eller sampolymeren som användes som bärare, och om så erfordras upplösning av själva läkemedelssubstansen. Även om dispersionen av den aktiva substansen i den biologiskt nedbrytbara massan är tillfreds- ställande i sådana fall uppstår alltid problem med spårmängder av resterande lösningsmedel, vilket kan äventyra användningen av sådana kompositioner i terapeutiska applikationer. Valet av lösningsmedel med låg toxicitet eller noggrant avlägsnande av spår av lösningsmedel kan ibland vara komplicerat och dyrbart eller också resultera i en oacceptabel förlust av produktens renhet.
Man har även föreslagit att torrblanda - dvs utan lösnings- medel - en proteinhaltig substans (bovint serumalbumin) och en biologiskt nedbrytbar sampolymer av mjölksyra och glykolsyra i form av pulver och att sedan genomföra komprimering vid smälttemperaturen för den sålunda erhållna blandningen (J.D.
Gresser m.fl., Biopolymeric Controlled Release System Vol. II, sid. 136). Denna teknik visade sig inte vara tillfredsstäl- lande, speciellt med avseende på homogeniteten vid fördel- ningen av den proteinhaltiga substansen (BSA) i massan.
Mot alla förväntningar visade det sig att dessa olika problem kunde undanröjas även vid användning som utgàngsmaterial av samma typ av biologiskt nedbrytbara polymerer eller sampoly- merer och av naturliga eller syntetiska peptider, såsom okta-, nona- eller dekapeptider, och mer allmänt peptider innefat- tande 3 till 45 aminosyror, genom tillämpning av metoden enligt uppfinningen. 504 279 3 Föannnngnn uTFönINcsFoRMER Av UPPFINNINGEN Enligt uppfinningen användes naturliga eller syntetiska peptider i form av salter, närmare bestämt som pamoater, tannater, stearater eller palmitater och företrädesvis som pamoater. I det här avseendet kan det påpekas att dessa salter av peptider är olösliga i vatten.
De ovannämnda salterna samt sampolymererna av mjölksyra (L- eller D,L-mjölksyra) och glykolsyra användes i form av ett pulver och närmare bestämt i form av mikropartiklar med en genomsnittlig kornstorlek under cirka 200 um. Goda resultat har erhållits med mikropartiklar av sampolymer med en korn- storlek av storleksordningen 180 pm eller mindre, varvid peptidsaltet kan ha ännu mindre kornstorlek. Blandningen av dessa material genomföres genom torrblandning i någon lämplig anordning, exempelvis i en kulkvarn, och vid rumstemperatur (cirka 25°C) eller även lägre temperatur, t.ex. 5 till l0°C.
Förhållandet mellan de pulverformiga komponenterna kan variera inom ett brett intervall, exempelvis från 0,1 till 15 vikt- procent för peptidsaltet, beroende på de erforderliga terapeu- tiska effekterna.
När en viss blandning har homogeniserats underkastas den enligt uppfinningen progressiv komprimering och samtidigt progressiv uppvärmning innan den strängsprutas. Dessa två operationer liksom transporten av blandningen till förkompri- merings- och föruppvärmningszonen kan med fördel genomföras med användning av en lämpligt dimensionerad ändlös skruv.
Komprimeringsförhållandet kan variera beroende på ett antal faktorer, såsom apparatens geometri eller den pulver-formiga blandningens kornstorlek. Kontrollen av förvärmningen och av den förändring den undergår då blandningen fortskrider är mer kritisk: beroende på egenskaperna hos de produkter som skall behandlas (sampolymer, peptid) strävar man efter att upprätt- hålla en femvefêfiursrëdienr. Sflmhëaïahëverskafider QuIsQJåQfC- Den ursprungliga temperatur för vilken den pulverformiga 504 279 4 blandningen utsättes kan var 25°C, lägre eller högre, beroende på omständigheterna.
Den sålunda förkomprimerade och föruppvärmda blandningen strängsprutas sedan vid en temperatur som i allmänhet ligger mellan cirka 80 och lO0°C, varvid den övre gränsen för detta intervall bestämmes av egenskaperna hos läkemedelssubstansen (peptiden), som inte får försämras. Strängsprutningen kan genomföras vid ett tryck, som kan variera avsevärt inom inter- vallet från 50 ti11 500 kg/emz, varvid det emellertid är viktigt att strängsprutningstemperaturen och -trycket anpassas efter produktens viskositet. Ett lämpligt tryck och lämplig temperatur gynnar givetvis en perfekt homogenisering av kompo- nenterna och framför allt den regelbundna fördelningen av pep- tidsaltet i massan av sampolymeren.
Själva strängsprutningen genomföres med hjälp av ett munstycke av standardform och -dimensioner, placerat vid nedströmsänden av den ovannämnda ändlösa skruven. Kylningen av den sträng- sprutade produkten genomföres pà något lämpligt sätt, exempel- vis med kall steril luft eller gas eller helt enkelt genom naturlig värmeförlust.
Enligt uppfinningen pulveriseras sedan den strängsprutade och pà lämpligt sätt kylda produkten vid lág temperatur, företrä- desvis vid en temperatur lägre än 0°C eller till och med mycket lägre, t.ex. -l0°C eller -30°C. Det är fördelaktigt att använda kryogen pulverisering, en i och för sig känd teknik.
Den sålunda pulveriserade produkten underkastas sedan sorte- ring av mikropartiklarna efter deras genomsnittliga kornstor- lek, varvid de med en kornstorlek under 200 um och företrädes- vis under eller lika med 180 pm kvarhàlles enligt metoden enligt uppfinningen. Sorteringen av mikropartiklarna kan exempelvis genomföras genom siktning. De sorterade mikro- partiklarna uppsamlas och är sedan färdiga för användning.
Enligt metoden enligt uppfinningen äger de ovan beskrivna 504 279 stegen rum i tur och ordning utan större dröjsmål mellan två på varandra följande steg. En fördel med denna metod är att den även kan genomföras som ett kontinuerligt förfarande där samtliga operationer äger rum efter varandra, helt enkelt genom överföring av den behandlade blandningen.
Enligt uppfinningen kan man som sampolymer använda mjölksyra och glykolsyra, vilken typ som helst av biologiskt nedbrytbar sampolymer bestående av en sådan bas och företrädesvis en sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 % till 90 % (mol) mjölksyraenheter resp. 55 % till 10 % (mol) glykolsyraenheter. Sådana polymerer framställes lätt på det sätt som beskrives i den ovannämnda litteraturen eller också kan de erhållas från specialiserade företag.
De i sampolymermassan sålunda ingående peptidsalterna, vare sig de är naturliga eller syntetiska, är företrädesvis salter av peptider innefattande från 3 till 45 aminosyror och speciellt salter av LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone), somatostatin, GH-RH (Growth Hormone - Releasing Hormone) eller kalcitonin, eller av deras syntetiska homologer eller analoger.
Närmare bestämt avses pamoatet av LH-RH, av somatostatin eller av någon av deras homologer eller analoger valda bland D-Phe-éys-Phe-o-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-on, D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cfs-Trp-NHW D-Trp-öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-ëšš-Thr-Nav D-Phe-öys-Tyr-D-Trp-Lys-val-맚-Thr-NH, D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Öys-Trp-NHW AcPhe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Öyš-Thr-NHU 504 279 AcPhe-C§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHW (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH” (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR* eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (RI = lägre alkyl), vilken förteckning inte är begränsande.
Mikropartiklarna som erhålles enligt metoden enligt uppfin- ningen frán de ovannämnda komponenterna användes sedan efter lämplig sterilisering för framställning av injicerbara suspen- sioner.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen närmare utan att begränsa dess omfattning.
Exem el 1 g av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och glykolsyra i form av granuler med en diameter av cirka 3 till mm maldes först vid låg temperatur och siktades för erhål- lande av mikropartiklar med en genomsnittlig kornstorlek av 180 pm eller mindre. Till denna pulveriserade massa sattes 0,490 g finpulveriserat pamoat av D-Trp?-LH-RH (formel för peptiden: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,).
Produkten utgöres av mikropartiklar med en kornstorlek av cirka 10 pm och har en amorf struktur. Den erhållna bland- ningen homogeniserades i en kvarn vid rumstemperatur. 504 279 7 Den homogeniserade blandningen placerades sedan i en apparat försedd med en ändlös skruv kopplad till ett vanligt sträng- sprutningsmunstycke. Den ändlösa skruven kan ha en längd av cirka 25 cm och en diameter av cirka 1,5 cm. Den innefattar en första zon, vars enda ändamål är att föra fram blandningen och som gränsar till en andra zon avsedd för komprimeringen och föruppvärmningen.
Då blandningen framföres upphettas den från 25 till cirka 80°C, varvid framföringshastigheten justeras så att denna fas varar cirka 5 minuter. Själva strängsprutningen sker vid 98°C genom ett strängsprutningsmunstycke med en öppning med en diameter av cirka 1,5 mm.
De sålunda erhållna filamenten får sedan svalna vid rumstempe- ratur, skäres till korta delar och males slutligen vid -30°C.
Efter siktning uppsamlas mikropartiklar med en genomsnittlig kornstorlek av 180 um eller mindre.
Den kemiska analysen, genomförd på prover av produkten efter strängsprutning och malning, bekräftar den perfekta homogeni- teten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela poly- merfllaSSan .
De ovan erhållna polymerpartiklarna underkastades sterilise- ring med gammastrålar och suspenderades sedan i en lämplig steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten blod- testosteron hos stammar av hanràttor) bekräftar den regel- bundna frigöringen av den aktiva substansen under minst dygn, vilket resulterar i en sänkning av testosteron till kastreringsnivàer.
Exem el 2 Mikropartiklar av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölk- syra-glykolsyra framställdes enligt förfarandet i exempel 1 så att de inkluderade en jämförbar nivå av pamoat av någon av 504 279 följande dekapeptider: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NHP (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR*eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR* (al = etyl) Aktivitetstesterna som genomfördes in vivo bekräftar en regel- bunden frigöring av den aktiva substansen under flera veckor.
Exem el 3 13,85 g av en 75:25 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och glykolsyra i form av granuler med en diameter av storleksord- ningen 3 till 5 mm maldes först vid låg temperatur och sikta- des för erhållande av mikropartiklar med en genomsnittlig kornstorlek av 180 pm eller mindre.
Till denna pulveriserade massa sattes 1,15 g finpulveriserat pamoat av D-Trp”-LH-RH (formel för peptiden: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2).
Produkten består av mikrokapslar med en kornstorlek av cirka pm och har en amorf struktur. Den erhållna blandningen homogeniserades vid rumstemperatur i en kvarn och under- kastades slutligen den i exempel 1 beskrivna behandlingen.
Efter kryopulverisering, siktning och slutligen sterilisering med gammastrálar suspenderades mikropartiklarna i en lämplig steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten blod- testosteron i stammar av hanråttor) bekräftar den regelbundna frigöringen av den aktiva substansen under minst 40 dygn, vilket resulterar i en sänkning av testosteron till kastre- ringsnivàer. 504 279 9 Exempel 4 Förfarandet enligt exempel l upprepades utgående från 18 g av 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och glykolsyra och 2,85 g pamoat av en analog till somatostatin - formel för peptiden: D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 för erhållande av mikropartíklar med den önskade kornstor- leken.
De kemiska analyser som genomfördes på prover av produkten efter strängsprutning och målning bekräftar den perfekta homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela sampolymermassan.
In vivo-tester bekräftar vidare den kontrollerade frigöringen av den aktiva substansen (analog till somatostatin) under en period av minst 7 dygn.
Exempel 5 Förfarandet enligt exempel 4 upprepades, denna gång utgående från 13,50 g av en 75:25 sampolymer av D,L-mjölksyra-glykol- syra och 1,50 g pamoat av den ovannämnda analogen till somatostatin.
De sålunda erhållna mikropartiklarna steriliserades med hjälp av gammastrålar och suspenderades slutligen i en lämplig steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten av ana- logen till somatostatin i blodserum hos råttor som erhållit en enda injektion vid to) tyder på kontrollerad frigöring av den aktiva substansen under minst 15 dygn. 504 279 Exem el 6 Förfarandet enligt exempel 4 användes för erhållande av mikro- partiklar av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra- glykolsyra innehållande en liknande mängd pamoat av någon av följande oktapeptider: D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-OH, D-Phe-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Trp-NH2, D-Trp-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvš-Thr-NH:, D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH,, AcPhe-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-NH2, AcPhe-Ö§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Trp-NH:.
Den kemiska analys som genomfördes på prover av produkten efter strängsprutning och malning bekräftar den perfekta homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela sampolymermassan.
****** Under de ovan beskrivna försöken visade det sig att de sträng- sprutade filamenten efter att ha skurits till korta stavar med lämplig längd kunde användas direkt som implantat efter steri- lisering. Sådana implantat säkerställer också förlängd och kontrollerad frigöring av den aktiva substansen.

Claims (11)

    504 279 ll PATENTKRAV
  1. l. Metod för framställning av en farmaceutisk komposition som är avsedd att tillhandahålla förlängd och kontrollerad frigöring av en läkemedelssubstans, vilken erhålles i form av mikropartiklar av en sampolymer av mjölksyra och glykolsyra och vilken som aktiv substans innehåller pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller syntetisk peptid, k ä n n e t e c k n a d därav att: a) den valda sampolymeren och den aktiva substansen, både närvarande i form av mikropartiklar vilkas genomsnittliga kornstorlek ligger under cirka 200 um, torrblandas; b) den sålunda erhållna pulveriserade blandningen komprimeras progressivt och upphettas progressivt upp till cirka 80°C; c) den förkomprimerade och föruppvärmda blandningen under- kastas strängsprutning vid en temperatur mellan cirka 80 och lO0°C; d) den från strängsprutningen erhållna produkten pulveriseras vid låg temperatur och sedan utväljes de mikropartiklar, som har en kornstorlek under cirka 200 pm, och uppsamlas slutligen.
  2. 2. Metod enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att mikropartiklarna av sampolymer har en genomsnittlig kornstorlek under eller lika med 180 pm.
  3. 3. Metod enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav att förkomprimeringen och föruppvärmningen av blandningen genomföres samtidigt med hjälp av en ändlös skruv.
  4. 4. Metod enligt något av patentkraven 1 till 3, k ä n n e - t e c k n a d därav att strängsprutningen genomföres vid ett tryck inom intervallet från so till soo kg/cmz. 504 279 12
  5. 5. Metod enligt något av patentkraven l till 4, k ä n n e - t e c k n a d därav att pulveriseringen av den frán sträng- sprutningen erhållna produkten är en kryogen pulverisering.
  6. 6. Metod enligt något av patentkraven 1 till 5, k ä n n e - t e c k n a d därav att valet av mikropartiklarna som erhålles från pulveriseringen sker genom siktning.
  7. 7. Metod enligt något av patentkraven 1 till 6, k ä n n e - t e c k n a d därav att sampolymeren av mjölksyra och glykol- syra är en sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande 45 till 90 % (mol) mjölksyraenheter resp. 55 till 10 % (mol) glykolsyraenheter.
  8. 8. Metod enligt något av patentkraven 1 till 7, k ä n n e - t e c k n a d därav att den aktiva substansen är pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller syntetisk peptid innefattande 3 till 45 aminosyror, speciellt av LH-RH, somatostatin, GH-RH, kalcitonin eller av deras syntetiska analoger eller homologer.
  9. 9. Metod enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a d därav att den aktiva substansen är ett pamoat av LH-RH, av somatostatin eller av någon av deras analoger eller homologer valda bland D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-cys-Phe-D-Trp-Lys-Tur-c§š-Trp-NH,, D-Trp-d§s-Phe-n-Trp-Lys-Thr-ciš-Thr-Nav D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Thr-NHP D-Phe-C§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHW AcPhe-Ö§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-C§s-Thr-NH, 504 279 13 AcPhe-Ö;s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NEW (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR* (RI = lägre alkyl).
  10. 10. Farmceutisk komposition i form av mikropartiklar som erhållits enligt metoden enligt något av patentkraven 1 till 9.
  11. ll. Användning av en farmaceutisk komposition enligt patent- kravet 10 för framställning av injicerbara suspensioner.
SE9002522A 1989-07-28 1990-07-27 Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider SE504279C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2829/89A CH679207A5 (sv) 1989-07-28 1989-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9002522D0 SE9002522D0 (sv) 1990-07-27
SE9002522L SE9002522L (sv) 1991-01-29
SE504279C2 true SE504279C2 (sv) 1996-12-23

Family

ID=4242536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9002522A SE504279C2 (sv) 1989-07-28 1990-07-27 Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5134122A (sv)
JP (1) JPH0662427B2 (sv)
AT (1) AT397197B (sv)
AU (1) AU619996B2 (sv)
BE (1) BE1003093A3 (sv)
CA (1) CA2021767C (sv)
CH (1) CH679207A5 (sv)
DE (1) DE4023134C2 (sv)
DK (1) DK175495B1 (sv)
ES (1) ES2020890A6 (sv)
FI (1) FI97688C (sv)
FR (1) FR2650182B1 (sv)
GB (1) GB2234169B (sv)
GR (1) GR1001215B (sv)
IE (1) IE65397B1 (sv)
IL (1) IL95120A (sv)
IT (1) IT1243357B (sv)
LU (1) LU87772A1 (sv)
NL (1) NL194858C (sv)
NO (1) NO300304B1 (sv)
PT (1) PT94842B (sv)
SE (1) SE504279C2 (sv)
ZA (1) ZA905654B (sv)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
CH681425A5 (sv) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
ES2185615T3 (es) * 1990-05-16 2003-05-01 Southern Res Inst Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa.
US6517859B1 (en) 1990-05-16 2003-02-11 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5470582A (en) * 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
US5876452A (en) * 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
US6013853A (en) * 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5456917A (en) * 1993-04-12 1995-10-10 Cambridge Scientific, Inc. Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method
CA2178592C (en) * 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
US5569468A (en) * 1994-02-17 1996-10-29 Modi; Pankaj Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
FR2748205A1 (fr) 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
US5945128A (en) * 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
AU4571097A (en) * 1996-10-09 1998-05-05 Takeda Chemical Industries Ltd. A method for producing a microparticle
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
AU1384199A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6455526B1 (en) 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
UA73101C2 (en) * 1998-12-16 2005-06-15 Aventic Pharmaceuticals Inc Antagonist of serotonin receptor encapsulated by biodegradable polymer and method for its manufacture
EP2286792A1 (en) 1999-02-26 2011-02-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Microemulsions with an adsorbent surface, comprising a microdroplet emulsion
US7713739B1 (en) 2000-11-17 2010-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
NZ528994A (en) * 2001-04-26 2006-02-24 Control Delivery Sys Inc Sustained release drug delivery system containing codrugs
ES2290294T3 (es) * 2001-05-23 2008-02-16 Hexal Ag Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado.
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
IN2014DN10834A (sv) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US8088726B2 (en) * 2002-06-25 2012-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing sustained-release composition
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
CA2523830A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US9149440B2 (en) * 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
JP5105578B2 (ja) 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
WO2005063276A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
FR2865938B1 (fr) 2004-02-05 2006-06-02 Sod Conseils Rech Applic Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline
CA2575988C (en) 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US8398638B2 (en) * 2004-08-30 2013-03-19 Spineovations, Inc. Method of treating spinal internal disk derangement
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2960117C (en) 2005-05-17 2018-01-30 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 antagonists for the treatment of eye disorders
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
UA99830C2 (uk) * 2007-06-06 2012-10-10 Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок
WO2009054914A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-30 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2222281B1 (en) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8469961B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-25 Neville Alleyne Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints
US20100010549A1 (en) * 2008-03-05 2010-01-14 Neville Alleyne device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2421517A4 (en) * 2009-04-23 2013-08-07 Sustained Nano Systems Llc DONATION DEVICE WITH CONTROLLED OUTPUT
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101411349B1 (ko) 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2012151343A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
EP2630964A1 (en) * 2012-02-22 2013-08-28 Immundiagnostik AG Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes
WO2013172468A1 (ja) 2012-05-14 2013-11-21 帝人株式会社 滅菌組成物
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6534994B2 (ja) 2013-10-08 2019-06-26 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｐｇｓｓにより作製されるｇｎｒｈを含む微粒子
JP6661531B2 (ja) 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2693579T3 (es) 2015-01-16 2018-12-12 Spineovations, Inc. Método de tratamiento del disco intervertebral
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
AU2018300080A1 (en) 2017-07-11 2020-02-13 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed pharmaceutical formulations
CN111032054A (zh) 2017-07-11 2020-04-17 持续纳米***有限责任公司 超压缩聚合物剂型的辐射灭菌
CA3077011A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US3978203A (en) * 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60181029A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Toyo Jozo Co Ltd 徐放性製剤の製法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JPS63218632A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Japan Atom Energy Res Inst ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
DE3734223A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem

Also Published As

Publication number Publication date
ATA154590A (de) 1993-07-15
PT94842B (pt) 1997-04-30
IL95120A (en) 1994-10-07
AT397197B (de) 1994-02-25
GB2234169A (en) 1991-01-30
IL95120A0 (en) 1991-06-10
DE4023134A1 (de) 1991-01-31
JPH0662427B2 (ja) 1994-08-17
IT9021019A0 (it) 1990-07-23
AU5910390A (en) 1991-01-31
FI903643A0 (sv) 1990-07-19
GR1001215B (el) 1993-06-21
FI97688B (sv) 1996-10-31
BE1003093A3 (fr) 1991-11-19
ES2020890A6 (es) 1991-10-01
FR2650182A1 (fr) 1991-02-01
GB2234169B (en) 1993-02-10
DK175495B1 (da) 2004-11-08
NO300304B1 (no) 1997-05-12
GB9015722D0 (en) 1990-09-05
CH679207A5 (sv) 1992-01-15
NL9001646A (nl) 1991-02-18
AU619996B2 (en) 1992-02-06
IT1243357B (it) 1994-06-10
DE4023134C2 (de) 1997-04-17
GR900100568A (en) 1991-12-10
JPH0366625A (ja) 1991-03-22
DK180790D0 (da) 1990-07-27
FI97688C (sv) 1997-02-10
US5134122A (en) 1992-07-28
NO903264L (no) 1991-01-29
IE65397B1 (en) 1995-10-18
DK180790A (da) 1991-01-29
CA2021767C (en) 1996-10-22
LU87772A1 (fr) 1990-12-11
IT9021019A1 (it) 1992-01-23
NL194858C (nl) 2003-05-06
PT94842A (pt) 1991-03-20
NL194858B (nl) 2003-01-06
NO903264D0 (no) 1990-07-23
CA2021767A1 (en) 1991-01-29
SE9002522D0 (sv) 1990-07-27
ZA905654B (en) 1991-05-29
IE902592A1 (en) 1991-02-27
FR2650182B1 (fr) 1992-05-15
SE9002522L (sv) 1991-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE504279C2 (sv) Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider
US5225205A (en) Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) Process for preparing a pharmaceutical composition
EP2015737B1 (en) A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability
JP2594560B2 (ja) 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節
EP1107737B1 (en) Microparticles for use in needleless injection
CN102149409B (zh) 用于制备微粒的方法
SE503406C2 (sv) Farmaceutisk komposition avsedd för fördröjd och styrd frisättning av vattenolösliga polypeptider samt förfarande för dess framställning
JP2000513333A (ja) ポリマーを基剤とした制御された放出デバイスの製造方法
IL163218A (en) Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH
AU710539B2 (en) Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles
WO2004078160A1 (en) New process for the production of implants
SE506448C2 (sv) Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid
JPH04217914A (ja) 徐放性製剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed