SE504279C2 - Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider - Google Patents
Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptiderInfo
- Publication number
- SE504279C2 SE504279C2 SE9002522A SE9002522A SE504279C2 SE 504279 C2 SE504279 C2 SE 504279C2 SE 9002522 A SE9002522 A SE 9002522A SE 9002522 A SE9002522 A SE 9002522A SE 504279 C2 SE504279 C2 SE 504279C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trp
- phe
- thr
- tyr
- lys
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 7
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 GH -RH Chemical compound 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XBBVURRQGJPTHH-DKWTVANSSA-N 2-hydroxyacetic acid;(2s)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.C[C@H](O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
504, 279
2
med olika kornstorlekar. I det här avseendet kan nämnas
EP-A-0052510 för mikroinkapsling och EP-A-0058481 eller
US-A-3 976 071 för framställningen av implantat eller av
porösa biologiskt nedbrytbara matriser. Alla dessa tekniker
utnyttjar preliminär upplösning i ett organiskt lösningsmedel
av den biologiskt nedbrytbara polymeren eller sampolymeren som
användes som bärare, och om så erfordras upplösning av själva
läkemedelssubstansen. Även om dispersionen av den aktiva
substansen i den biologiskt nedbrytbara massan är tillfreds-
ställande i sådana fall uppstår alltid problem med spårmängder
av resterande lösningsmedel, vilket kan äventyra användningen
av sådana kompositioner i terapeutiska applikationer. Valet av
lösningsmedel med låg toxicitet eller noggrant avlägsnande av
spår av lösningsmedel kan ibland vara komplicerat och dyrbart
eller också resultera i en oacceptabel förlust av produktens
renhet.
Man har även föreslagit att torrblanda - dvs utan lösnings-
medel - en proteinhaltig substans (bovint serumalbumin) och en
biologiskt nedbrytbar sampolymer av mjölksyra och glykolsyra
i form av pulver och att sedan genomföra komprimering vid
smälttemperaturen för den sålunda erhållna blandningen (J.D.
Gresser m.fl., Biopolymeric Controlled Release System Vol. II,
sid. 136). Denna teknik visade sig inte vara tillfredsstäl-
lande, speciellt med avseende på homogeniteten vid fördel-
ningen av den proteinhaltiga substansen (BSA) i massan.
Mot alla förväntningar visade det sig att dessa olika problem
kunde undanröjas även vid användning som utgàngsmaterial av
samma typ av biologiskt nedbrytbara polymerer eller sampoly-
merer och av naturliga eller syntetiska peptider, såsom okta-,
nona- eller dekapeptider, och mer allmänt peptider innefat-
tande 3 till 45 aminosyror, genom tillämpning av metoden
enligt uppfinningen.
504 279
3
Föannnngnn uTFönINcsFoRMER Av UPPFINNINGEN
Enligt uppfinningen användes naturliga eller syntetiska
peptider i form av salter, närmare bestämt som pamoater,
tannater, stearater eller palmitater och företrädesvis som
pamoater. I det här avseendet kan det påpekas att dessa salter
av peptider är olösliga i vatten.
De ovannämnda salterna samt sampolymererna av mjölksyra (L-
eller D,L-mjölksyra) och glykolsyra användes i form av ett
pulver och närmare bestämt i form av mikropartiklar med en
genomsnittlig kornstorlek under cirka 200 um. Goda resultat
har erhållits med mikropartiklar av sampolymer med en korn-
storlek av storleksordningen 180 pm eller mindre, varvid
peptidsaltet kan ha ännu mindre kornstorlek. Blandningen av
dessa material genomföres genom torrblandning i någon lämplig
anordning, exempelvis i en kulkvarn, och vid rumstemperatur
(cirka 25°C) eller även lägre temperatur, t.ex. 5 till l0°C.
Förhållandet mellan de pulverformiga komponenterna kan variera
inom ett brett intervall, exempelvis från 0,1 till 15 vikt-
procent för peptidsaltet, beroende på de erforderliga terapeu-
tiska effekterna.
När en viss blandning har homogeniserats underkastas den
enligt uppfinningen progressiv komprimering och samtidigt
progressiv uppvärmning innan den strängsprutas. Dessa två
operationer liksom transporten av blandningen till förkompri-
merings- och föruppvärmningszonen kan med fördel genomföras
med användning av en lämpligt dimensionerad ändlös skruv.
Komprimeringsförhållandet kan variera beroende på ett antal
faktorer, såsom apparatens geometri eller den pulver-formiga
blandningens kornstorlek. Kontrollen av förvärmningen och av
den förändring den undergår då blandningen fortskrider är mer
kritisk: beroende på egenskaperna hos de produkter som skall
behandlas (sampolymer, peptid) strävar man efter att upprätt-
hålla en femvefêfiursrëdienr. Sflmhëaïahëverskafider QuIsQJåQfC-
Den ursprungliga temperatur för vilken den pulverformiga
504 279
4
blandningen utsättes kan var 25°C, lägre eller högre, beroende
på omständigheterna.
Den sålunda förkomprimerade och föruppvärmda blandningen
strängsprutas sedan vid en temperatur som i allmänhet ligger
mellan cirka 80 och lO0°C, varvid den övre gränsen för detta
intervall bestämmes av egenskaperna hos läkemedelssubstansen
(peptiden), som inte får försämras. Strängsprutningen kan
genomföras vid ett tryck, som kan variera avsevärt inom inter-
vallet från 50 ti11 500 kg/emz, varvid det emellertid är
viktigt att strängsprutningstemperaturen och -trycket anpassas
efter produktens viskositet. Ett lämpligt tryck och lämplig
temperatur gynnar givetvis en perfekt homogenisering av kompo-
nenterna och framför allt den regelbundna fördelningen av pep-
tidsaltet i massan av sampolymeren.
Själva strängsprutningen genomföres med hjälp av ett munstycke
av standardform och -dimensioner, placerat vid nedströmsänden
av den ovannämnda ändlösa skruven. Kylningen av den sträng-
sprutade produkten genomföres pà något lämpligt sätt, exempel-
vis med kall steril luft eller gas eller helt enkelt genom
naturlig värmeförlust.
Enligt uppfinningen pulveriseras sedan den strängsprutade och
pà lämpligt sätt kylda produkten vid lág temperatur, företrä-
desvis vid en temperatur lägre än 0°C eller till och med
mycket lägre, t.ex. -l0°C eller -30°C. Det är fördelaktigt att
använda kryogen pulverisering, en i och för sig känd teknik.
Den sålunda pulveriserade produkten underkastas sedan sorte-
ring av mikropartiklarna efter deras genomsnittliga kornstor-
lek, varvid de med en kornstorlek under 200 um och företrädes-
vis under eller lika med 180 pm kvarhàlles enligt metoden
enligt uppfinningen. Sorteringen av mikropartiklarna kan
exempelvis genomföras genom siktning. De sorterade mikro-
partiklarna uppsamlas och är sedan färdiga för användning.
Enligt metoden enligt uppfinningen äger de ovan beskrivna
504 279
stegen rum i tur och ordning utan större dröjsmål mellan två
på varandra följande steg. En fördel med denna metod är att
den även kan genomföras som ett kontinuerligt förfarande där
samtliga operationer äger rum efter varandra, helt enkelt
genom överföring av den behandlade blandningen.
Enligt uppfinningen kan man som sampolymer använda mjölksyra
och glykolsyra, vilken typ som helst av biologiskt nedbrytbar
sampolymer bestående av en sådan bas och företrädesvis en
sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 %
till 90 % (mol) mjölksyraenheter resp. 55 % till 10 % (mol)
glykolsyraenheter. Sådana polymerer framställes lätt på det
sätt som beskrives i den ovannämnda litteraturen eller också
kan de erhållas från specialiserade företag.
De i sampolymermassan sålunda ingående peptidsalterna, vare
sig de är naturliga eller syntetiska, är företrädesvis salter
av peptider innefattande från 3 till 45 aminosyror och
speciellt salter av LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing
Hormone), somatostatin, GH-RH (Growth Hormone - Releasing
Hormone) eller kalcitonin, eller av deras syntetiska homologer
eller analoger.
Närmare bestämt avses pamoatet av LH-RH, av somatostatin eller
av någon av deras homologer eller analoger valda bland
D-Phe-éys-Phe-o-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-on,
D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cfs-Trp-NHW
D-Trp-öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-ëšš-Thr-Nav
D-Phe-öys-Tyr-D-Trp-Lys-val-맚-Thr-NH,
D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Öys-Trp-NHW
AcPhe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Öyš-Thr-NHU
504 279
AcPhe-C§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHW
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH”
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR* eller
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1
(RI = lägre alkyl), vilken förteckning inte är begränsande.
Mikropartiklarna som erhålles enligt metoden enligt uppfin-
ningen frán de ovannämnda komponenterna användes sedan efter
lämplig sterilisering för framställning av injicerbara suspen-
sioner.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen närmare utan att
begränsa dess omfattning.
Exem el 1
g av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och
glykolsyra i form av granuler med en diameter av cirka 3 till
mm maldes först vid låg temperatur och siktades för erhål-
lande av mikropartiklar med en genomsnittlig kornstorlek av
180 pm eller mindre. Till denna pulveriserade massa sattes
0,490 g finpulveriserat pamoat av D-Trp?-LH-RH (formel för
peptiden:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,).
Produkten utgöres av mikropartiklar med en kornstorlek av
cirka 10 pm och har en amorf struktur. Den erhållna bland-
ningen homogeniserades i en kvarn vid rumstemperatur.
504 279
7
Den homogeniserade blandningen placerades sedan i en apparat
försedd med en ändlös skruv kopplad till ett vanligt sträng-
sprutningsmunstycke. Den ändlösa skruven kan ha en längd av
cirka 25 cm och en diameter av cirka 1,5 cm. Den innefattar en
första zon, vars enda ändamål är att föra fram blandningen och
som gränsar till en andra zon avsedd för komprimeringen och
föruppvärmningen.
Då blandningen framföres upphettas den från 25 till cirka
80°C, varvid framföringshastigheten justeras så att denna fas
varar cirka 5 minuter. Själva strängsprutningen sker vid 98°C
genom ett strängsprutningsmunstycke med en öppning med en
diameter av cirka 1,5 mm.
De sålunda erhållna filamenten får sedan svalna vid rumstempe-
ratur, skäres till korta delar och males slutligen vid -30°C.
Efter siktning uppsamlas mikropartiklar med en genomsnittlig
kornstorlek av 180 um eller mindre.
Den kemiska analysen, genomförd på prover av produkten efter
strängsprutning och malning, bekräftar den perfekta homogeni-
teten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela poly-
merfllaSSan .
De ovan erhållna polymerpartiklarna underkastades sterilise-
ring med gammastrålar och suspenderades sedan i en lämplig
steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten blod-
testosteron hos stammar av hanràttor) bekräftar den regel-
bundna frigöringen av den aktiva substansen under minst
dygn, vilket resulterar i en sänkning av testosteron till
kastreringsnivàer.
Exem el 2
Mikropartiklar av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölk-
syra-glykolsyra framställdes enligt förfarandet i exempel 1 så
att de inkluderade en jämförbar nivå av pamoat av någon av
504 279
följande dekapeptider:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NHP
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR*eller
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR*
(al = etyl)
Aktivitetstesterna som genomfördes in vivo bekräftar en regel-
bunden frigöring av den aktiva substansen under flera veckor.
Exem el 3
13,85 g av en 75:25 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och
glykolsyra i form av granuler med en diameter av storleksord-
ningen 3 till 5 mm maldes först vid låg temperatur och sikta-
des för erhållande av mikropartiklar med en genomsnittlig
kornstorlek av 180 pm eller mindre.
Till denna pulveriserade massa sattes 1,15 g finpulveriserat
pamoat av D-Trp”-LH-RH (formel för peptiden:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2).
Produkten består av mikrokapslar med en kornstorlek av cirka
pm och har en amorf struktur. Den erhållna blandningen
homogeniserades vid rumstemperatur i en kvarn och under-
kastades slutligen den i exempel 1 beskrivna behandlingen.
Efter kryopulverisering, siktning och slutligen sterilisering
med gammastrálar suspenderades mikropartiklarna i en lämplig
steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten blod-
testosteron i stammar av hanråttor) bekräftar den regelbundna
frigöringen av den aktiva substansen under minst 40 dygn,
vilket resulterar i en sänkning av testosteron till kastre-
ringsnivàer.
504 279
9
Exempel 4
Förfarandet enligt exempel l upprepades utgående från 18 g av
50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra och glykolsyra och
2,85 g pamoat av en analog till somatostatin - formel för
peptiden:
D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2
för erhållande av mikropartíklar med den önskade kornstor-
leken.
De kemiska analyser som genomfördes på prover av produkten
efter strängsprutning och målning bekräftar den perfekta
homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela
sampolymermassan.
In vivo-tester bekräftar vidare den kontrollerade frigöringen
av den aktiva substansen (analog till somatostatin) under en
period av minst 7 dygn.
Exempel 5
Förfarandet enligt exempel 4 upprepades, denna gång utgående
från 13,50 g av en 75:25 sampolymer av D,L-mjölksyra-glykol-
syra och 1,50 g pamoat av den ovannämnda analogen till
somatostatin.
De sålunda erhållna mikropartiklarna steriliserades med hjälp
av gammastrålar och suspenderades slutligen i en lämplig
steril vehikel. In vivo-tester (bestämning av halten av ana-
logen till somatostatin i blodserum hos råttor som erhållit en
enda injektion vid to) tyder på kontrollerad frigöring av den
aktiva substansen under minst 15 dygn.
504 279
Exem el 6
Förfarandet enligt exempel 4 användes för erhållande av mikro-
partiklar av en 50:50 (% mol) sampolymer av D,L-mjölksyra-
glykolsyra innehållande en liknande mängd pamoat av någon av
följande oktapeptider:
D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-OH,
D-Phe-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Trp-NH2,
D-Trp-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvš-Thr-NH:,
D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH,,
AcPhe-C§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-NH2,
AcPhe-Ö§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Trp-NH:.
Den kemiska analys som genomfördes på prover av produkten
efter strängsprutning och malning bekräftar den perfekta
homogeniteten hos dispersionen av den aktiva substansen i hela
sampolymermassan.
******
Under de ovan beskrivna försöken visade det sig att de sträng-
sprutade filamenten efter att ha skurits till korta stavar med
lämplig längd kunde användas direkt som implantat efter steri-
lisering. Sådana implantat säkerställer också förlängd och
kontrollerad frigöring av den aktiva substansen.
Claims (11)
- l. Metod för framställning av en farmaceutisk komposition som är avsedd att tillhandahålla förlängd och kontrollerad frigöring av en läkemedelssubstans, vilken erhålles i form av mikropartiklar av en sampolymer av mjölksyra och glykolsyra och vilken som aktiv substans innehåller pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller syntetisk peptid, k ä n n e t e c k n a d därav att: a) den valda sampolymeren och den aktiva substansen, både närvarande i form av mikropartiklar vilkas genomsnittliga kornstorlek ligger under cirka 200 um, torrblandas; b) den sålunda erhållna pulveriserade blandningen komprimeras progressivt och upphettas progressivt upp till cirka 80°C; c) den förkomprimerade och föruppvärmda blandningen under- kastas strängsprutning vid en temperatur mellan cirka 80 och lO0°C; d) den från strängsprutningen erhållna produkten pulveriseras vid låg temperatur och sedan utväljes de mikropartiklar, som har en kornstorlek under cirka 200 pm, och uppsamlas slutligen.
- 2. Metod enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav att mikropartiklarna av sampolymer har en genomsnittlig kornstorlek under eller lika med 180 pm.
- 3. Metod enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav att förkomprimeringen och föruppvärmningen av blandningen genomföres samtidigt med hjälp av en ändlös skruv.
- 4. Metod enligt något av patentkraven 1 till 3, k ä n n e - t e c k n a d därav att strängsprutningen genomföres vid ett tryck inom intervallet från so till soo kg/cmz. 504 279 12
- 5. Metod enligt något av patentkraven l till 4, k ä n n e - t e c k n a d därav att pulveriseringen av den frán sträng- sprutningen erhållna produkten är en kryogen pulverisering.
- 6. Metod enligt något av patentkraven 1 till 5, k ä n n e - t e c k n a d därav att valet av mikropartiklarna som erhålles från pulveriseringen sker genom siktning.
- 7. Metod enligt något av patentkraven 1 till 6, k ä n n e - t e c k n a d därav att sampolymeren av mjölksyra och glykol- syra är en sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande 45 till 90 % (mol) mjölksyraenheter resp. 55 till 10 % (mol) glykolsyraenheter.
- 8. Metod enligt något av patentkraven 1 till 7, k ä n n e - t e c k n a d därav att den aktiva substansen är pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitatet av en naturlig eller syntetisk peptid innefattande 3 till 45 aminosyror, speciellt av LH-RH, somatostatin, GH-RH, kalcitonin eller av deras syntetiska analoger eller homologer.
- 9. Metod enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a d därav att den aktiva substansen är ett pamoat av LH-RH, av somatostatin eller av någon av deras analoger eller homologer valda bland D-Phe-Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-cys-Phe-D-Trp-Lys-Tur-c§š-Trp-NH,, D-Trp-d§s-Phe-n-Trp-Lys-Thr-ciš-Thr-Nav D-Phe-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Thr-NHP D-Phe-C§s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHW AcPhe-Ö§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-C§s-Thr-NH, 504 279 13 AcPhe-Ö;s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NEW (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR* (RI = lägre alkyl).
- 10. Farmceutisk komposition i form av mikropartiklar som erhållits enligt metoden enligt något av patentkraven 1 till 9.
- ll. Användning av en farmaceutisk komposition enligt patent- kravet 10 för framställning av injicerbara suspensioner.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2829/89A CH679207A5 (sv) | 1989-07-28 | 1989-07-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9002522D0 SE9002522D0 (sv) | 1990-07-27 |
SE9002522L SE9002522L (sv) | 1991-01-29 |
SE504279C2 true SE504279C2 (sv) | 1996-12-23 |
Family
ID=4242536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9002522A SE504279C2 (sv) | 1989-07-28 | 1990-07-27 | Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5134122A (sv) |
JP (1) | JPH0662427B2 (sv) |
AT (1) | AT397197B (sv) |
AU (1) | AU619996B2 (sv) |
BE (1) | BE1003093A3 (sv) |
CA (1) | CA2021767C (sv) |
CH (1) | CH679207A5 (sv) |
DE (1) | DE4023134C2 (sv) |
DK (1) | DK175495B1 (sv) |
ES (1) | ES2020890A6 (sv) |
FI (1) | FI97688C (sv) |
FR (1) | FR2650182B1 (sv) |
GB (1) | GB2234169B (sv) |
GR (1) | GR1001215B (sv) |
IE (1) | IE65397B1 (sv) |
IL (1) | IL95120A (sv) |
IT (1) | IT1243357B (sv) |
LU (1) | LU87772A1 (sv) |
NL (1) | NL194858C (sv) |
NO (1) | NO300304B1 (sv) |
PT (1) | PT94842B (sv) |
SE (1) | SE504279C2 (sv) |
ZA (1) | ZA905654B (sv) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
CH681425A5 (sv) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
ES2185615T3 (es) * | 1990-05-16 | 2003-05-01 | Southern Res Inst | Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa. |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
FR2748205A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
AU4571097A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-05 | Takeda Chemical Industries Ltd. | A method for producing a microparticle |
WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
AU1384199A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Chiron Corporation | Method for producing igf-1 sustained-release formulations |
IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
US6455526B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
UA73101C2 (en) * | 1998-12-16 | 2005-06-15 | Aventic Pharmaceuticals Inc | Antagonist of serotonin receptor encapsulated by biodegradable polymer and method for its manufacture |
EP2286792A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-02-23 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Microemulsions with an adsorbent surface, comprising a microdroplet emulsion |
US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
NZ528994A (en) * | 2001-04-26 | 2006-02-24 | Control Delivery Sys Inc | Sustained release drug delivery system containing codrugs |
ES2290294T3 (es) * | 2001-05-23 | 2008-02-16 | Hexal Ag | Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. |
CA2451187C (en) | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
IN2014DN10834A (sv) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
US8088726B2 (en) * | 2002-06-25 | 2012-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing sustained-release composition |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SG168407A1 (en) | 2003-01-28 | 2011-02-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
CA2523830A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
JP5105578B2 (ja) | 2003-11-05 | 2012-12-26 | サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド | 細胞接着のモジュレーター |
WO2005063276A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
FR2865938B1 (fr) | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
US8398638B2 (en) * | 2004-08-30 | 2013-03-19 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal internal disk derangement |
EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2960117C (en) | 2005-05-17 | 2018-01-30 | Sarcode Bioscience Inc. | Lfa-1 antagonists for the treatment of eye disorders |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
UA99830C2 (uk) * | 2007-06-06 | 2012-10-10 | Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. | Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок |
WO2009054914A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-30 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8469961B2 (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
US20100010549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-01-14 | Neville Alleyne | device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries |
WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
EP2276508A4 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
EP2421517A4 (en) * | 2009-04-23 | 2013-08-07 | Sustained Nano Systems Llc | DONATION DEVICE WITH CONTROLLED OUTPUT |
US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2012151343A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
EP2630964A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes |
WO2013172468A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 帝人株式会社 | 滅菌組成物 |
CA2879982C (en) | 2012-07-25 | 2020-09-01 | Sarcode Bioscience Inc. | Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof |
EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6534994B2 (ja) | 2013-10-08 | 2019-06-26 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | Pgssにより作製されるgnrhを含む微粒子 |
JP6661531B2 (ja) | 2013-10-10 | 2020-03-11 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2693579T3 (es) | 2015-01-16 | 2018-12-12 | Spineovations, Inc. | Método de tratamiento del disco intervertebral |
EP3402804A1 (en) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
AU2018300080A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-02-13 | Sustained Nano Systems Llc | Hypercompressed pharmaceutical formulations |
CN111032054A (zh) | 2017-07-11 | 2020-04-17 | 持续纳米***有限责任公司 | 超压缩聚合物剂型的辐射灭菌 |
CA3077011A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ(グルコ−ル酸/l−乳酸)複合体の製造方法 |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
-
1989
- 1989-07-28 CH CH2829/89A patent/CH679207A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-16 IE IE259290A patent/IE65397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 GB GB9015722A patent/GB2234169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 AU AU59103/90A patent/AU619996B2/en not_active Expired
- 1990-07-18 IL IL9512090A patent/IL95120A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 ZA ZA905654A patent/ZA905654B/xx unknown
- 1990-07-18 BE BE9000729A patent/BE1003093A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 FI FI903643A patent/FI97688C/sv active IP Right Grant
- 1990-07-19 NL NL9001646A patent/NL194858C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 US US07/555,973 patent/US5134122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE4023134A patent/DE4023134C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 FR FR909009333A patent/FR2650182B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 IT IT02101990A patent/IT1243357B/it active IP Right Grant
- 1990-07-23 CA CA002021767A patent/CA2021767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 NO NO903264A patent/NO300304B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 AT AT0154590A patent/AT397197B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 ES ES9001976A patent/ES2020890A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 LU LU87772A patent/LU87772A1/fr unknown
- 1990-07-25 GR GR900100568A patent/GR1001215B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 DK DK199001807A patent/DK175495B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 JP JP2201063A patent/JPH0662427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 SE SE9002522A patent/SE504279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 PT PT94842A patent/PT94842B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE504279C2 (sv) | Metod för framställning av en farmaceutisk komposition i form av mikropartiklar innehållande peptider | |
US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
EP2015737B1 (en) | A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
JP2594560B2 (ja) | 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節 | |
EP1107737B1 (en) | Microparticles for use in needleless injection | |
CN102149409B (zh) | 用于制备微粒的方法 | |
SE503406C2 (sv) | Farmaceutisk komposition avsedd för fördröjd och styrd frisättning av vattenolösliga polypeptider samt förfarande för dess framställning | |
JP2000513333A (ja) | ポリマーを基剤とした制御された放出デバイスの製造方法 | |
IL163218A (en) | Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH | |
AU710539B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
WO2004078160A1 (en) | New process for the production of implants | |
SE506448C2 (sv) | Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid | |
JPH04217914A (ja) | 徐放性製剤の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |