AT397035B - Bioerodierbare pharmazeutische zusammensetzung für anhaltende und kontrollierte polypeptid-wirkstofffreigabe - Google Patents

Bioerodierbare pharmazeutische zusammensetzung für anhaltende und kontrollierte polypeptid-wirkstofffreigabe Download PDF

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Description

AT 397 035 B
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen von therapeutisch wirksamen Polypeptidsalzen, welche eine kontinuierliche, gesteuerte und anhaltende Freigabe von derartigen Peptiden bewirken, wenn sie in eine physiologische Umgebung vermittels eines Implantates oder von Injektionen unter die Haut oder in den Muskel von Tieren oder Menschen gebracht werden. 5 Die Erfindung wird weiterhin durch die Verwendung von biologisch abbaubaren und biologisch verträglichen
Polymeren bzw. Copolymeren als Matrix charakterisiert, in welcher wasserunlösliche Polypeptidsalze dispergiert, eingeschlossen oder eingekapselt sind.
Die Notwendigkeit der Herbeiführung langanhaltender Freigabe von Peptiden für die parenterale Verabreichung ist vor längerer Zeit bereits erkannt worden. 10 (cf. T. M. S. Chang "Biodegradable Semipermeable Microcapsules containing enzymes, hormones, vaccines and otherbiologicals"inJ.Bioengineeringl,25/1976);R.Langer"ControlledReleaseofMacromolecules"inChemtech, February 1982, pp 98 - 10S, F. G. Hutchinson and B. J. A. Furr "Biodegradable caniers for the sustained ielease of polypeptides" in TEBTECH, April 1987 (voL 5) pp 102 -106.)
Eine Anzahl derartiger Formulierungen, jedoch auf wasserlösliche Polypeptide angewendet, ist vorbeschrieben 15 worden in EP-A2-0052510"Microencapsulation of water solublepolypeptides" undinEP-Al-0058481 "Continuous release pharmaceutical compositions”.
Gegenstand der Erfindung ist eine bioerodierbare pharmazeutische Zusammensetzung für anhaltende und kontrolüertePolypeptid-Wirkstoffireigabe über eine längereZeitspanne, welche als Trägerein Polylactid,Polyglycolid, ein Copolymer von Milch- und Glykolsäure oder eine Mischung derartiger Polymerer, und als Wirkstoff mindestens 20 ein Polypeptidsalz aufweist, vorzugsweise in Form von injizierbaren Teilchen mit einer Größe von 1 bis 500 pm, gegebenenfalls durch Gammastrahlung sterilisiert und in einem pharmazeutisch akzeptablen, für die parenterale Verabreichung zweckmäßigen Träger suspendiert oder in fester, durch Gammabestrahlung sterilisierter und für subcutane Implantation geeigneter Form, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polypeptidsalz ein wasserunlösliches Salz ist, d. h. daß die Löslichkeit nach 4-stündigem Dispergieren und/oder Rühren des Peptids bei40 °C . 25 oderdarunternichtmehrals25 mg/1 beträgt, und daß die Zusammensetzung weiters die charakteristische Eigenschaft auf weist, daß bei Einbringen der pharmazeutischen Zusammensetzung in eine wässerige physidogischeUmgebung das Peptid kontinuierlich über eine Zeitspanne von wenigstens einer Woche freigesetzt wird, wobei die anfängliche Freigabe während der ersten 24 Stunden höchstens 30 % der insgesamt freigegebenen Menge an Peptid beträgt
Das gegenüber dem Stand der Technik gemäß den obenzitierten EP-Dokumenten neue, übemaschende und 30 vollkommen unerwartete Merkmal gemäß der vorliegenden Erfindung beruht auf der Tatsache, daß therapeutisch zweckmäßige, lang anhaltende und gesteuerte Freigabezusammsetzungen durch Verwendung von im wesentlichen wasserunlöslichen Polypeptidsalzen in vorteilhafter Weise erhalten werden können, wobei diese Peptidsalze eine unmeßbar kleine Löslichkeit in wässeriger Lösung bei Raum- oder Körpertemperaturen haben und dennoch eine wirksame und gesteuerte Freigabe der Polypeptidsalze ergeben, wenn sie in Form der hier beschriebenen 35 Zusammenseztung in eine physiologische, im wesentlichen wäßrige Umgebung parenteral verabreicht werden.
Es ist ein neues und überraschendes Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß Polypeptide, welche normalmweise in der Natur oder wenn sie synthetisch hergestellt werden, wasserlöslich sind in vorteilhafter Weise durch Bildung unlöslicher Zusatzsalze wasserunlöslich gemacht werden, beispielsweise mit Embonsäure, Gerbsäure, Stearinsäure und anderen nicht-toxischen wasserunlöslichen Säuren, vor ihrer Mikroverkapselung oder Dispersion 40 in einer biologisch abbaubaren Polymermatrix.
Die Verwendungvon geringlöslichen oder wasserunlöslichen Derivaten ist bekannt, und zwar auch auf dem Feld der Peptide (vergl. Schally et al. US-PS 4 010 125, Spalte 7, Zeile 25), wenn langsam freigebende Depot-Dosageformen benötigt werden.
Wenn jedoch biologisch abbaubare Polymere, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, 45 Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale und dgl. als Arzneimittelträger eingesetzt werden, hat die Freigabe der Peptide in kontinuierlicher Art und Weise üblicherweise eine bemerkenswerte Wasserlöslichkeit erfordert Versuchsberichtehaben gezeigt, daßderbiologische Abbau vonPolymeren (beispielsweise vonPolylactiden und Polylactid-Co-Glykoliden) zur Wasseraufnahme und Erzeugung von wasserhaltigen Kanälen oder Poren führt, aus welchen die Peptide austreten, weil sie wasserlöslich sind. 50 DieerfindungsgemäßeZusammensetzung besteht im Gegensatz dazu aus Partikeln, insbesondere Mikropartikeln von Peptidsalzen wasserunlöslicher Natur, welche in einer bioabbaubaren Polymermatrix gleichmäßig dispergiert sind. Die spezifische Struktur ist der Beschreibung zu entnehmen. Sie entspricht insbesondere einer Methode, gemäß welcher das Peptidsalz vor einem Entfernen des Lösungsmittels und einem darauffolgenden Trocknen in die Polymerlösung eindispergiert wird. Die Peptidsalze sind ganz gezielt als in Wasser unlösliche Salze ausgewählt und 55 ihre verschwindende Restlöslichkeit ist eng begrenzt Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einzusetzenden
Peptide, also besonders LHRH-und Somatostatin-Analoga, sind aus dem Stand derTechnik als hoch wasserlösliche Peptide bekannt Die Erfindung beinhaltet nun im speziellen, solche Peptide durch Überführungin spezifische Salze ganz gezielt in wasserunlösliche Form zu bringen. -2-
AT 397 035 B
Im Gegensatz zur Erfindung beschreibt die EP-A2211267Zusammensetzungen für parenterale Anwendung, die auf einem kompaktierten und teilweise überzogenen bzw. umhüllten Fettsäuresalz eines Peptids basieren, das aber dennoch eine nicht unbeachtliche Löslichkeit in Wasser aufweist Seite 3, Zeilen 23-31 geben dort eine klare Darstellung der Herstellung solch«: Mittel: das gewöhnliche Peptid-Fettsäuresalz wird zuerst durch Kompaktieren oder Extrudieren zusammengepreßt und dann mit einem nicht- oder doch bioabbaubaren Polymeren überzogen. Für den Erhalt einer brauchbaren Wirksamkeit wird dann ein Teil der Beschichtung entfernt Im großen und ganzen kann die Struktur bzw. der aufwendige Aufbau dieser Zusammensetzung nur als Vielzahl von mit einem Polymer umhüllten bzw. beschichteten "Herzstücken” aus einem kompakten Peptid-Salz-Partikel bezeichnet werden.
Es bestdien also ganz wesentlicheunterschiede zwischen diesem Stand der Technik und der Erfindung allein nur beim Vergleich von deren Aufbau, der aber schon als solcher ganz wesentlich für die Wirkung bei Verabreichung ist
Was mm die anfängliche Freigabe des Peptids während der ersten 24 h mit einem Maximalwert von 30 % von der Gesamtmenge betrifft, so ist klar festzustellen, daß auch hier ein wesentlicher Unterschied zwischen Erfindung und dem Stand der Technik besteht (siehe z. B. dazu Seite 2 der EP-Al 58 481), gemäß welchem die dortige Zusammensetzung aus einer Polymermatrix miteinemwasserlöslichenPeptid-Salz gebildet ist undeine anfängliche Freigabe von mehr als 30 % Wirkstoff, bezogen auf dessen Gesamtmenge, während der ersten 24 h auf weist
Die US-PS 4 667 014 spricht hingegen von einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salz der dort angeführten LHRH-Analogen mit einem geringen Grad an Löslichkeit in Körperflüssigkeiten. Zu den das Salz bildenden Säuren wird in Zeilen 23 - 29 der Spalte 12 festgestellt: "Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, oder bevorzugt ein solches relativ unlösliches Salz wie eben beschrieben, kann in ein Gel, z. B. in ein Aluminium-Monostearat-Gel, z. B. mit Sesamöl formuliert werden, geeignet für Injektionen. Besonders bevorzugte Salze sind Zinksalze, Zinktannat-Salze, Pamoat-Salze u. dgl."
Ferner wird erwähnt daß"die Verbindungen oder bevorzugt deren relativunlösliche Salze ...auchin "Cholesterol-Pellets", z. B. für die Verabreichung an Tiere, formuliert werden können."
Beide Fälle repräsentieren aber bloß den bisher üblichen trivialen Weg, wie diese Salze angewandt werden.
Wenn dort jedoch von anderen Formulierungen auf Polymer-Basis, wie Polymilchsäure-Basis, die Rede ist so sind diese verknüpft mit wasserlöslichen LHRH-Analogen oder deren wasserlöslichen Salzen, wie z. B. Acetaten, und zwar aus den gleichen Gründen wie bei der vorher schon kurz erwähnten EP 58 481, insbesondere, was den Freisetzungsmechanismus betrifft
Es ist einzuräumen, daß die EP 58 481 nicht ausdrücklich wasserunlösliche Peptidsalze ausschließt aber eine eingehende Analyse dieses Dokuments führt zu einem diesbezüglich ganz eindeutigen Schluß:
Zum Beispiel ist auf Seite 4 dieser EP geoffenbart, daß die dortige Erfindung "am meisten brauchbar ist für Polypeptide, welche relativ hydrophil sind."
Die vorliegende Erfindung sieht ganz im Gegensatz dazu wasserunlösliche Salze vor.
Zur Freigabe des Peptids wird dort ferner festgestellt: "Die dort geoffenbarte Materie unterscheidet sich von unserer Erfindung darin, daß die Freisetzung der Wirksubstanz aus der porösen Polymermatrix im wesentlichen auf der wasserlöslichen Natur des Wirkstoffes beruht" (siehe besonders S 6 - 8 der EP-Al 58 481).
Damit bestätigt sich aber eindeutig, daß Salze, wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung Einsatz finden, vom Stand der Technik nicht ins Auge gefaßt worden sind.
Auch die EP 145 240 ist deshalb nicht relevant, weil sie sich ausschließlich auf "wasserlösliche Medikamente" bezieht
Der sonstige Stand der Technik bezieht sich zwar auch teilweise auf Peptid-Salze, wie Pamoate oder Tannate, davon daß diese Salze für eine V erwendung zum Dispergieren in einer bioabbaubaren Polymermatrix eingesetzt oder auch nur vorgesehen wären, ist jedoch nirgends die Rede. Es erfolgt nur eine Verwendung der Salze selbst in einem Öl-Suspensionsmedium.
Die erfinderische Erkenntnis, daß Peptide aus Matrizen und Mikrokapseln in einem in höchstem Maße erwünschten Freigabemuster freigegeben werden können, wenn deren Wasserlöslichkeit praktisch auf das Null-Niveau verringert worden ist ist vollkommen überraschend und widerspricht also den Lehren des Standes der Technik. Insbesondere ist gemäß der Erfindung gefunden worden, daß die Freigabe gewisser Polypeptide, beispielsweise von D-Trp^-LHRH, aus polymeren Matrizen hinsichtlich der Gleichförmigkeit und der Dauer umso besser ist, je mehr das zugesetzte Salz des Polypeptides wasserunlöslich ist. "Wasserunlöslichkeit" ist hierbei als derjenige Betrag an Polypeptid definiert worden, welcher in Lösung gemessen werden kann, wenn das Salz 4 Stunden in destilliertem Wasser bei Temperaturen von 40 °C oder darunter dispergiert oder verrührt wird, wobei ein solcher Betrag bei 25 mg/1 oder darunter (0 bis 25 ppm) liegt
Es ist in höchstem Maße erwünscht, biologisch aktive Polypeptide kontinuierlich und für eine langandauemde Zeitspanne, von einer Woche bis zu mehreren Monaten, zu verabreichen. Es ist auch in höchstem Maße erwünscht, daß das Freigabemuster gesteuert wird, beispielsweise um ungleichmäßige Freigaben des Polypeptides zu Beginn, -3-
AT 397 035 B in der Mitte oder am Ende des therapeutischen Behandlungszyklusses zu vermeiden. Es ist oft gefunden worden, daß Polypeptide aus biologisch abbaubaren Matrizen stoßförmig freigegeben werden (sog. Burst-Effekt), und zwar entweder zu Beginn des Zyldusses oder an dessen Ende, wenn die Polymermatrix durch Hydrolyse zerstört worden ist 5 Ein bemerkenswertes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Steuerung des Freigabemusters, und insbesondere eine Verringerung des anfänglichen Stoßeffektes. Das wasserunlösliche Polypeptidsalz wird in einem geringeren Ausmaß als die entsprechenden wasserlöslichen Derivate freigegeben, wodurch auf diese Art und Weise eine verlängerte Freigabezeit entstehtund eine Überdosierungdes Patienten vermieden wird. Durch Umformen eines normalerweise wasserlöslichen Polypeptids in ein unlösliches Polypeptidsalz, kann gemäß der Erfindung der 10 anfängliche Stoßeffekt (d. h. die Menge des innerhalb derersten 24 Stunden freigegebenen Peptides) auf weniger als 30 % der Gesamtdosis begrenzt werden.
Beispiel I 50 g eines Copolymers aus D, L-Lactid und Glykolid mit einem 50/50 Molar-Verhältnis von DJL-Lactid zu IS Glykolid und einem mittleren Molekulargewicht von 50 000 wird in 950 g Methylenchlorid gelöst
Die Lösung wird durch ein Milliporen-Filter hindurchgeführt, um teilchenförmige Stoffe und Pyrogene zu entfernen. 1 g D-Trp^-LHRH-Embonsäuresalz wird dieser Lösung zugegeben und mittels eines hochwirksamen Scherwiikungsmischers dispergiert
Die erzeugte Mischung wird in einen rotierenden Verdampfer gebracht und der größte Teil des Methylenchlorids 20 wird unter Vakuum entfernt Die gebildete dicke Dispersion wird auf eine Glasplatte gegossen und mittels eines einstellbaren Schiebers verteilt der auf 0,7 mm eingestellt ist
Nach Lufttrocknen wird der gebildete Film während einer Zeitspanne von 48 Stunden unter Vakuum getrocknet und sodann durch eine 0,8 mm große Öffnung bei 70 °C unter Druck extrudiert. Die sich ergebenden Stangen werden mit Hilfe einer Tieftemperatureinrichtung bei -40 °C zermahlen. 25 Das gebildete granulatfömige Material wirddurchein 180 μ-Sieb hindurchgesiebt die unterseitige Fraktion wird gesammelt und durch Aussetzen einer Gammastrahlung zwischen 2,5 und 2,8 Mrad sterilisiert.
Beispiel Π
Das gleiche Verfahren, wiebeim Beispiel I angegeben, wird durchgeführt indem D-Tip^-LHRH-Embonsäuiesalz 30 durch D-Trp^-LHRH-Stearinsäuresalz ersetzt wird.
Beispiel ΙΠ i-1
Das gleiche Verfahren wieimBeispiellwirdmitdem Embonsäuresalz von D-Phe-Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Cys-Tip-NH2 als wasserunlösliches Peptid durchgeftthrt 35
Beispiel IV
Das Verfahren nach Beispiel I wird auf eines der folgenden wasserunlöslichen Salze der Embonsäure angewendet: 40 D-Nal (2)6 LHRH-Embonsäuresalz D-Ser (0-tBu)6-des Gly1® - Azgly^-LHRH Embonsäuresalz D-Ser faiTLHRH (1-9) Ethylamid Embonsäuresalz D-Leu®-des Gly^-LHRH Ethylamid Embonsäuresalz 45 (D-Nal steht für D-Naphthylalanin, Azgly steht für Azoglycin)
Beispiel V
Das Verfahren nach den Beispielen I bis IV wird mit D, L-Lactid-Co-Polyglykolid-Copolymeren bzw. D,L-Lactid-Polymeren angewendet bei welchen das molare Verhältnis 67 % D, L Lactid, 33 % Glykolid, 75 % D, L 50 Lactid 25 % Glykolid oder 100 % D, L Lactid betrug.
Beispiel VI
Das Verfahren nach den Beispielen I bis V wurde mit den wasserunlöslichen Embonsäuresalzen, Gerbsäure- oder Stearinsämesalzen von einem oder mehreren der folgenden Peptide durchgeführt: Oxytocin, Vasopressin, ACTH, 55 Calcitonin, epidermaler Wachstumsfaktor, Prolactin, Inhibin, Interferon, LHRH. Somatostathin, Insulin, Glucagon, atrialer Natriuretikfaktor, Endorphin, Renininhibitor, GHRH, Peptid-T oder synthetischen Analogen und Modifikationen der vorgenannten Peptide. -4-

Claims (8)

  1. AT 397 035 B Freigabemuster in Tieren (Ratten) Ein typisches Freigabemuster einer implantieren Formulierung von D-Trp°-LHRH-Embonsäuresalz in Ratten war ng/ml von durch Messung der Radioaktivität ermittelter D-Trp^-LHRH in Plasma (Mittelwert von 6 Ratten): (10) 0.04, (1 h) 7.74, (6 h) 0,80, (Tag 2) 0,85, (Tag 4) 0,77, (Tag 7) 0,25, (Tag 11) 0.12, (Tag 14) 0,11, (Tag 18) 0,11, 5 (Tag 21) 0,14, (Tag 25) 0,18. PATENTANSPRÜCHE 10 1. Bioerodierbare pharmazeutische Zusammensetzung für anhaltende und kontrollierte Polypeptid-Wirkstofffrei-gabe über eine längere Zeitspanne, welche als Träger ein Polylactid, Polyglycolid, ein Copolymer von Milch- und Glykolsäure oder eine Mischung derartiger Polymeren, und als Wirkstoff mindestens ein Polypeptidsalz auf weist, vorzugsweise in Form von injizierbaren Teilchen mit einer Größe von 1 bis 500 pm, gegebenenfalls durch 15 Gammastrahlung sterilisiert und in einem pharmazeutisch akzeptablen, für die parenterale Verabreichung zweck mäßigen Träger suspendiert oder in fester, durch Gammastrahlung sterilisierter und für subcutane Implantation geeigneter Form, dadurch gekennzeichnet, daß das Polypeptidsalz ein wasserunlösliches Salz ist, d. h., daß die Löslichkeit nach 4-stündigem Dispergieren und/oder Rühren des Peptids bei 40 °C oder darunter nicht mehr als 25mg/1 beträgt und daß dieZusammensetzungweitersdiecharakteristischeEigenschaftaufweist,daß beiEinbringen 20 der pharmazeutischen Zusammensetzung in eine wässerige physiologische Umgebung das Peptid kontinuierlich über eine Zeitspanne von wenigstens einer Woche freigesetzt wird, wobei die anfängliche Freigabe während der eisten 24 Stunden höchstens 30 % der insgesamt freigegebenen Menge an Peptid beträgt.
  2. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche 25 Polypeptidsalz ein pharmazeutisch akzeptables Salz von LHRH oder eines synthetisch hergestellten Analogen darstellt.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polypeptidsalz ein pharmazeutisch akzeptables Salzaus der Gruppe derEmbonsäure-, Gerbsäure- und Stearinsäuresalze 30 darstellt.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Polypeptidsalz ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Oxytocin, Vasopressin, ACTH,Calcitonin, dem epidermalen Wachstumsfaktor, Prolactin, Inhibin, Interferon, Somatostatin, Insulin, Glucagon, dem atrialen Natriuretikfaktor, 35 Endorphin, einem Renininhibitor, Wachstumshormon-Freigabehormon, Peptid Tbzw. von synthetischen Analogen und Modifikationen derselben darstellt.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wasserunlösliches Polypeptidsalz das Embonsäuresalz von D-Tip^-LHRH enthält 40
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wasserunlösliches Polypeptidsalz das Embonsäuresalz von i-1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 45 enthält.
  7. 7. Verfahren zur Bereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Salz eines Polypeptids in einer Lösung von Polylactid, Polyglykolid, einem Copolymeren aus Milch- und Glykolsäuie oder einer Mischung derartiger Polymere suspendiert wird, das 50 Lösungsmittel durch Trocknen entfernt wird und die sich ergebende Mischung in feste, für die parenterale Injektion oder subcutane Implantation geeignete Partikel umgeformt wird.
  8. 8. Verfahren zur Bereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Salz eines Polypeptids in einer Lösung von Polylactid, Polyglycolid, 55 einem Copolymeren aus Milch- und Glykolsäure oder einer Mischung derartiger Polymere suspendiert wird, ein Koazervationsmittel zugemengt wird und die resultierenden Mikrokapseln in eine pharmazeutisch akzeptable, härtende Flüssigkeit eingegossen werden und aus der Suspension gesammelt werden. -5-
AT0223488A 1987-09-21 1988-09-12 Bioerodierbare pharmazeutische zusammensetzung für anhaltende und kontrollierte polypeptid-wirkstofffreigabe AT397035B (de)

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Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997815A (en) * 1988-11-01 1991-03-05 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Method for augmenting fetal hemoglobin by treatment with activin and/or inhibin
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
CH681425A5 (de) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
US5225205A (en) * 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
CH679207A5 (de) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
DE59003337D1 (de) * 1989-10-16 1993-12-09 Danubia Petrochem Polymere Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
DE3935736A1 (de) * 1989-10-27 1991-05-02 Chemie Linz Deutschland Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
YU48420B (sh) * 1991-03-25 1998-07-10 Hoechst Aktiengesellschaft Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5876452A (en) * 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
US6013853A (en) * 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
US5912015A (en) * 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
JPH07507768A (ja) * 1992-03-12 1995-08-31 アルカーメス　コントロールド　セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｃｔｈ含有マイクロスフェアの制御放出
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
US6514533B1 (en) 1992-06-11 2003-02-04 Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US20030035845A1 (en) * 1992-06-11 2003-02-20 Zale Stephen E. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
DE4223169C1 (de) * 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
CA2150803C (en) * 1992-12-02 2006-01-31 Henry Auer Controlled release growth hormone containing microspheres
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
CA2123144A1 (en) * 1993-05-10 1994-11-11 David Bodmer Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions
US5635216A (en) * 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
CA2178592C (en) * 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5569468A (en) * 1994-02-17 1996-10-29 Modi; Pankaj Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres
US5962427A (en) 1994-02-18 1999-10-05 The Regent Of The University Of Michigan In vivo gene transfer methods for wound healing
US20020193338A1 (en) * 1994-02-18 2002-12-19 Goldstein Steven A. In vivo gene transfer methods for wound healing
US5763416A (en) 1994-02-18 1998-06-09 The Regent Of The University Of Michigan Gene transfer into bone cells and tissues
US6074840A (en) 1994-02-18 2000-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3)
US5942496A (en) 1994-02-18 1999-08-24 The Regent Of The University Of Michigan Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
DE69524398T2 (de) * 1994-04-08 2002-07-18 Atrix Lab Inc Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5922253A (en) * 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
EP0835101B1 (de) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
FR2748205A1 (fr) 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US5817627A (en) 1996-06-14 1998-10-06 Theratechnologies Inc. Long-acting galenical formulation for GRF peptides
US5945128A (en) * 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU739469B2 (en) 1996-12-20 2001-10-11 Alza Corporation Gel composition and methods
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
EP1001743B1 (de) * 1997-06-04 2006-02-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implantate zur gesteuerten freisetzung von pharmazeutischen wirkstoffen und verfahren zur herstellung
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
CA2297489A1 (en) 1997-07-30 1999-02-11 Emory University Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7128927B1 (en) 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2000054797A2 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
SE517421C2 (sv) 2000-10-06 2002-06-04 Bioglan Ab Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav
DE60136002D1 (de) * 2000-10-06 2008-11-13 Pacira Pharmaceuticals Inc Parenteral verabreichbare mikropartikel-zubereitung mit kontrollierter freisetzung
SE517422C2 (sv) * 2000-10-06 2002-06-04 Bioglan Ab Farmaceutiskt acceptabel stärkelse
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
SE518007C2 (sv) 2000-11-16 2002-08-13 Bioglan Ab Förfarande för framställning av mikropartiklar
SE518008C2 (sv) * 2000-11-16 2002-08-13 Bioglan Ab Parenteralt administrerbara mikropartiklar och förfarande för framställning av desamma
DE60130580T2 (de) * 2000-12-27 2008-06-12 Ares Trading S.A. Lipidmikropartikel mittels kryogenischer mikronisierung
US20070142325A1 (en) * 2001-01-08 2007-06-21 Gustavsson Nils O Starch
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7105181B2 (en) * 2001-10-05 2006-09-12 Jagotec, Ag Microparticles
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
SE0201599D0 (sv) * 2002-03-21 2002-05-30 Skyepharma Ab Microparticles
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
US7658998B2 (en) * 2003-01-22 2010-02-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
EP1594517B1 (de) 2003-01-28 2007-06-20 Microbia, Inc. Zusammensetzungen zur behandlung von gastrointestinalen störungen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
US20060076295A1 (en) 2004-03-15 2006-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
WO2004082796A2 (en) 2003-03-14 2004-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
WO2005003180A2 (en) * 2003-04-10 2005-01-13 Pr Pharmaceuticals A method for the production of emulsion-based micro particles
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
CN102935069A (zh) * 2003-07-15 2013-02-20 Pr药品有限公司 控释组合物的制备方法
EP2444069B1 (de) 2003-07-23 2019-06-05 Evonik Corporation Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US7309232B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-18 Dentigenix Inc. Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds
PT1682537E (pt) 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
KR101201638B1 (ko) * 2004-04-23 2012-11-15 암젠 인코포레이티드 서방성 제형
GB0412866D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
ES2432556T3 (es) 2004-08-04 2013-12-04 Evonik Corporation Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
PL1838716T3 (pl) * 2005-01-05 2011-09-30 Lilly Co Eli Dihydrat embonianu olanzapiny
US9649382B2 (en) 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US8871712B2 (en) * 2005-01-14 2014-10-28 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
DK1845942T3 (da) 2005-01-14 2014-04-28 Camurus Ab GNRH-analogformuleringer
JP5127466B2 (ja) 2005-01-21 2013-01-23 カムルス エービー 医薬脂質組成物
WO2006084016A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Attenuon, Llc ACID ADDITION SALTS OF Ac-PHSCN-NH2
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
CN101217940B (zh) * 2005-06-06 2013-03-27 卡穆鲁斯公司 Glp-1类似物制剂
TWI364292B (en) * 2005-06-30 2012-05-21 Ipsen Pharma Sas Glp-1 pharmaceutical compositions
US8882747B2 (en) * 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
CA2652173A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Edward F. Leonard Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams
US20080075777A1 (en) * 2006-07-31 2008-03-27 Kennedy Michael T Apparatus and methods for preparing solid particles
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2500014T3 (en) * 2007-06-06 2018-12-03 Debiopharm Res & Manufacturing Sa Slow release pharmaceutical composition made from microparticles
GB0711656D0 (en) * 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
ES2830024T3 (es) * 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
CN102065926A (zh) * 2008-02-04 2011-05-18 纽约市哥伦比亚大学理事会 流体分离装置、***和方法
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
EP3239170B1 (de) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839B1 (de) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
BRPI0916557A2 (pt) 2008-07-30 2020-08-04 Mesynthes Limited arcabouços de tecido derivado da matriz extracelular do pré-estômago
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
PL2331075T3 (pl) 2008-08-29 2016-04-29 Genzyme Corp Formulacje peptydowe o kontrolowanym uwalnianiu
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
WO2010103402A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form and a surfactant, and methods and uses thereof
US20110091518A1 (en) * 2009-09-22 2011-04-21 Danielle Biggs Implant devices having varying bioactive agent loading configurations
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP2013515719A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 デフィアンテ・ファルマセウティカ・ソシエダデ・アノニマ 循環器疾患の処置に有用な組み合わせ組成物
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
PT3536333T (pt) * 2010-01-04 2022-11-11 Mapi Pharma Ltd Sistema de depósito compreendendo acetato de glatirâmero
ES2383271B1 (es) 2010-03-24 2013-08-01 Lipotec S.A. Procedimiento de tratamiento de fibras y/o materiales textiles
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2012250776B2 (en) 2011-05-04 2017-06-15 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
EP2833740B1 (de) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Zusammensetzungen mit omega-3-fettsäuren und vitamin d für akne vulgaris und/oder ekzeme sowie verfahren und verwendungen davon
EP2833881A1 (de) 2012-04-04 2015-02-11 Pronova BioPharma Norge AS Zusammensetzungen mit omega-3-fettsäuren und vitamin d für psoriase sowie verfahren und verwendungen davon
DK2851085T3 (da) 2012-05-14 2019-09-09 Teijin Ltd Proteinsammensætning steriliseret ved stråling
MX350964B (es) 2012-05-25 2017-09-27 Camurus Ab Formulaciones de agonistas del receptor de somatostatina.
CN110922393A (zh) 2012-07-25 2020-03-27 诺华股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3578170A1 (de) 2013-02-28 2019-12-11 Basf As Zusammensetzung mit einer lipidverbindung, einem triglycerid und einem tensid sowie verfahren zur verwendung davon
FR3002736B1 (fr) 2013-03-04 2015-06-26 Virbac Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
FR3002735B1 (fr) * 2013-03-04 2015-07-03 Virbac Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3054969B1 (de) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Gunaylatcyclase-cyclase-agonisten zur behandlung von opioidinduzierten störungen
US20160151511A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
JP2018523022A (ja) 2015-07-15 2018-08-16 インターナショナル アドヴァンスト リサーチ センター フォー パウダー メタラージー アンド ニュー マテリアルズ（エーアールシーアイ） 高効率性を備えたシリカエアロゲル断熱製品の改善された製造方法
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems
JP2020535224A (ja) 2017-09-26 2020-12-03 ナノミ・ベー・フェー 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法
CN110123658B (zh) * 2019-05-22 2022-07-15 上海璞萃生物科技有限公司 一种具有自组装聚集体结构的超分子多肽及其制备方法
IT202000017191A1 (it) 2020-07-15 2022-01-15 Xbrane Biopharma Ab Procedimento senza acqua per preparare una composizione farmaceutica per un rilascio più prolungato e controllato di triptorelina o di un suo sale
CN116803378B (zh) * 2023-08-24 2023-11-17 北京福元医药股份有限公司 一种格列齐特缓释片剂及其制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
EP0025698A2 (de) * 1979-09-12 1981-03-25 Eli Lilly And Company Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung
EP0058481A1 (de) * 1981-02-16 1982-08-25 Zeneca Limited Pharmazeutische Zusammensetzungen für die kontinuierliche Freigabe des Wirkstoffes
EP0145240A2 (de) * 1983-11-04 1985-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Verfahren zur Mikrokapselherstellung
EP0173527A2 (de) * 1984-08-31 1986-03-05 The Salk Institute For Biological Studies Insulin-selektive Somatostatin-Analoge
DD235874A5 (de) * 1983-11-29 1986-05-21 �����@�����@���@������@������������@�������k�� Verfahren zur herstellung eines peptides
US4632979A (en) * 1984-06-18 1986-12-30 Tulane Educational Fund Therapeutic LHRH analogs
EP0211267A2 (de) * 1985-07-29 1987-02-25 American Cyanamid Company Mittel mit kontinuierlicher Peptidfreisetzung
US4647653A (en) * 1984-08-23 1987-03-03 Tulane Educational Fund Therapeutic peptides
US4667014A (en) * 1983-03-07 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
CH660488A5 (en) * 1982-12-17 1987-04-30 Sandoz Ag (Co)oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, the preparation thereof, and the use thereof in pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
CH660302A5 (fr) * 1984-10-17 1987-04-15 Debiopharm Sa Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles.
JPS61172813A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Japan Atom Energy Res Inst ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
US4677193A (en) * 1985-02-22 1987-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US5089471A (en) * 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
DE3734223A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
EP0025698A2 (de) * 1979-09-12 1981-03-25 Eli Lilly And Company Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung
EP0058481A1 (de) * 1981-02-16 1982-08-25 Zeneca Limited Pharmazeutische Zusammensetzungen für die kontinuierliche Freigabe des Wirkstoffes
US4667014A (en) * 1983-03-07 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
EP0145240A2 (de) * 1983-11-04 1985-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Verfahren zur Mikrokapselherstellung
DD235874A5 (de) * 1983-11-29 1986-05-21 �����@�����@���@������@������������@�������k�� Verfahren zur herstellung eines peptides
US4632979A (en) * 1984-06-18 1986-12-30 Tulane Educational Fund Therapeutic LHRH analogs
US4647653A (en) * 1984-08-23 1987-03-03 Tulane Educational Fund Therapeutic peptides
EP0173527A2 (de) * 1984-08-31 1986-03-05 The Salk Institute For Biological Studies Insulin-selektive Somatostatin-Analoge
EP0211267A2 (de) * 1985-07-29 1987-02-25 American Cyanamid Company Mittel mit kontinuierlicher Peptidfreisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
US5192741A (en) 1993-03-09
IT8805213A0 (it) 1988-09-20
FI96919B (fi) 1996-06-14
US5776885A (en) 1998-07-07
NO2005012I2 (no) 2008-12-01
IE882727L (en) 1989-03-21
SE8803321D0 (sv) 1988-09-20
GB2209937A (en) 1989-06-01
GB8722134D0 (en) 1987-10-28
FI884297A (fi) 1989-03-22
FI884297A0 (fi) 1988-09-19
PT88557A (pt) 1988-10-01
GR880100619A (el) 1989-06-22
JPH01121222A (ja) 1989-05-12
IE60608B1 (en) 1994-07-27
FR2620621A1 (fr) 1989-03-24
DE3822459A1 (de) 1989-03-30
ES2009346A6 (es) 1989-09-16
NO884154D0 (no) 1988-09-19
PT88557B (pt) 1992-11-30
AU611944B2 (en) 1991-06-27
DK518988A (da) 1989-03-22
SE8803321L (sv) 1989-03-22
AU2232688A (en) 1989-03-23
IL87790A0 (en) 1989-03-31
DK518988D0 (da) 1988-09-16
JPH0713023B2 (ja) 1995-02-15
NL8802323A (nl) 1989-04-17
LU87340A1 (fr) 1989-04-06
DE3822459C2 (de) 1994-07-07
BE1001685A5 (fr) 1990-02-06
DK175311B1 (da) 2004-08-16
NO178604B (no) 1996-01-22
NL193818B (nl) 2000-08-01
NL193818C (nl) 2000-12-04
CH675968A5 (de) 1990-11-30
FR2620621B1 (fr) 1993-02-19
NO884154L (no) 1989-03-22
CA1326438C (en) 1994-01-25
SE503406C2 (sv) 1996-06-10
IL87790A (en) 1992-05-25
FI96919C (fi) 1996-09-25
NO178604C (no) 1996-05-02
GR1002244B (en) 1996-04-22
ATA223488A (de) 1993-06-15
GB2209937B (en) 1991-07-03
ZA886827B (en) 1989-05-30
IT1225148B (it) 1990-11-02
DE122004000023I2 (de) 2009-05-07

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