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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4]- benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. einen geradkettigen oder verzweigten. ein-oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlen- stoffatomen. eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe.
R2 ein Wasserstoff, oder die Methyl- oder Äthylgruppe und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
R, kann insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-. Isobutyl-, sek. Bu-
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nylbutylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt :
Durch Umsetzung eines 5. l1-Dihydro-11- [ (l-piperazinyl) acyl]-6H-pyrido [Z. 3-b] [1. 4] benzodiaze- pin-6-ons der allgemeinen Formel
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in der R2 und A wie oben definiert sind. mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R.-Hal. (III) in der
R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol. n-Propanol oder Isopropanol. in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton. bei erhöhten Temperaturen. vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist zu empfehlen. den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel. z. B. durch Alkalicarbonate. Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin. Pyridin oder Dimethylanilin. abzubinden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung mit anorga-
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Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können wie folgt hergestellt werden : durch Umsetzung eines 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
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in der
R2 wie oben definiert ist. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel
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in der
A wie oben definiert ist und Hal und Hall. die gleich oder verschieden sein können. Halo- genatome. wie Chlor. Brom oder Jod bedeuten, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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B. Benzol.dung der allgemeinen Formel
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in der
R2 wie oben definiert ist. besteht.
Diese Verbindung wird anschliessend in einem Alkohol. z. B. Methanol. Äthanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20 bis 80 C. vorzugsweise bei 500C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm. vorzugsweise 50 atm hydriert. Aus dem Reaktionsgemisch wird anschliessend die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) isoliert.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die Substanzen
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im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin. unter Berücksichtigung der akuten Toxizität. untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe. Jap. Journ. Pharmac. 18. S. 9 bis 18 (1968). untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 230C konstant gehalten wurde. 16 h lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 min vorher den
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lösung. Nach 18 h wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt.
Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp.. 4. S. 284 bis 292 (1961). beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Tqrba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus. Pflügers Archiv. 102. S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin. als Vergleicpssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde 1 min vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 min. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion. bei den Substanzen A bis B gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne, weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Ulkushemmung <SEP> in <SEP> % <SEP> Spasmolyse <SEP> DL <SEP> so <SEP>
<tb> (Ratte) <SEP> nach <SEP> peroraler <SEP> (Acetylcholin) <SEP> peroral <SEP>
<tb> Applikation <SEP> von <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> Atropin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb> 50 <SEP> 25 <SEP> j <SEP> 12. <SEP> 5 <SEP> Maus
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 90 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 1/43 <SEP> > 3000+)
<tb> B <SEP> 87 <SEP> 56 <SEP> 34 <SEP> 1/700 <SEP> 1500++)
<tb>
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;bei 1500 mg/kg sind 3 von 6 Tieren gestorben.
Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A und B ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die Substanzen A und B sind praktisch nicht toxisch.
Die nachstehenden Beispiele dienen zu näheren Erläuterung der Erfindung :
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: 5. 11-Dihydro-ll- [3- (4-prenyl-1-piperazinyl) propionyl] -6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4 ]benzodi-1. 1 g Triäthylamin und 2 g Prenylbromid wurden in 50 ml n-Propanol 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein. rührte mit Wasser aus und kristallisierte das Ungelöste aus'Isopropanol um.
Schmelzpunkt : 199 bis 201 C.
Ausbeute : 38% der Theorie.
Beispiel 2 : 11-[3- (4-Benzyl-l-piperazinyl) propionyl]-5. 11-dihydro-6H-pyrido[2. 3-b] [1. 4]benzodi- azepin-6-on
3, 51 g 5. 11-Dihydro-11- [3- (1-piperazinyl) propionyl]-6H-pyrido [2, 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-on und 1. 6 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml absolutem Äthanol mit 2. 14 g Benzylbromid versetzt und 6 h unter Rückfluss gekocht. Man saugte heiss ab. dampfte das Filtrat zur Trockne ein und reinigte über eine Kieselgelsäule. Der Eluat-Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 205 bis 207 C.
Ausbeute : 42% der Theorie.
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Entsprechend den Beispielen 1 und 2 wurden noch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der Beispiele 3 bis 9 hergestellt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen. z. B. in Lösungen. Suppositorien. Tabletten oder
Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation
5 bis 50 mg. die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg. die bevorzugte s Tagesdosis 30 bis 100 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5. 11-Dihydro-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4] benzodiazepin-6-on- - derivaten der allgemeinen Formel
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in der
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten. ein-oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlen- stoffatomen. eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe.
R2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-oder Äthylgruppe und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. und von deren Säureadditonssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet. dass ein 5. 11-Dihydro-ll- [ (1-piperazinyl) acyl]-6H-pyrido [2. 3-b] [1. 4 ]benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel
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in der R2 und A wie oben definiert sind. mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R.-Hai. (III) in der
R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt. in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeipen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.