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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Propylendiamin-Derivate sowie deren Salze mit therapeutisch vorteilhaften Eigenschaften, welche in erster Linie bei Herzkrankheiten als die Koronar- durchströmung fördernde und antiarrhythmische Medikamente anwendbar sind.
Es ist bekannt, dass die Diphenyl-propylamin-Derivate vorteilhafte therapeutische Eigenschaften besit- i zen (Arzneimittel-Forschung 10 [1960], S. 569, S. 573, S. 583 ; Arch. Pharm. 295 [1962], S. 196 ; J. Med. Che- mistry 7 [1964], S. 623. Die Salze dieser Verbindungen sind aber in Wasser schwer löslich und daher für In- jektionszwecke nur begrenzt verwendbar.
Weiter ist bekannt, dass das Hexobendium-Äthylendiamin-Derivat eine koronarerweiternde und das Phe- netamin-di-hydrochlorid-Propylendlamln-Derivat eine spasmolytische Wirkung besitzt.
Es wurde gefunden, dass die neuen Propylendiamine der allgemeinen Formel
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worin A und B Wasserstoff, eine Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, Rund R1 eine Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe bedeuten, oder R und R zusammen mit dem angeschlossenen Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bilden, sowie deren Säureadditionssalze eine koronarerweiternde und antiarrhythmische Ak- tivität besitzen. Sie haben ausserdem eine lokalanästhesierende und Antiadrenalin-Wirkung bei einer niedrigen Toxizität. Ihre besonders vorteilhafte Eigenschaft ist die leichte Löslichkeit ihrer mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Salze und die ausgezeichnete Resorption derselben.
Die Verbindungen der Formel (I) können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man ein Diamin der allgemeinen Formel
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oder
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in welchen Q die Hydroxylgruppe oder ein Halogen bedeutet, R und R 1 obige Bedeutungen haben und A'und Bu four Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht, oder dessen Salz mit Benzol in Gegenwart eines Friedl-Crafts-Katalysators umsetzt, gegebenenfalls eine Gruppe A und/oder B abspaltet und/oder eine andere Gruppe A oder B einführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können A und/oder B umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann nach bekannten Methoden verwirklicht werden, so z. B. wenn A und/oder B Wasserstoff bedeuten, kann dieser mit einem Acylierungsmittel wie Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines
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Säurebindemittels, vorzugsweise einem tertiären Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin, gegen eine Acyl- gruppe ausgetauscht werden. Bei der Acylierung können inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, ver- wendet werden, es kann aber auch das A cylierungsmittel als Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Essig- säureanhydrid. Ferner kann, wenn A und/oder B Wasserstoff bedeuten, dieser durch Alkyl- oder Aralkylhai logenide, Alkyl- oder Aralkylsulfateod. ähnl. Verbindungen gegen Alkyl- oder Aralkylgruppen ausgetauscht werden.
Diese Reaktionen werden zweckmässig in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Säurebin- demittels, z. B. Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat durchgeführt, aber auch die zu alkylierende Base kann als Säurebindemittel dienen. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Alkohole, Aceton oder Dimethyl- formamid verwendet werden. Falls in den Verbindungen der Formel (I) A und/oder B eine Acylgruppe bedeuten, so kann diese durch Kochen mit einer wässerigen Säure gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Als
Säure kann vorteilhafterweise Salzsäure verwendet werden. Die Benzylgruppe kann auf übliche Weise gegen
Wasserstoff ausgetauscht werden.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf bekannte
Weise mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Weinsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure oder Fumarsäure,
Salze gebildet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in der
Therapie in Form von therapeutischen Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, therapeutisch geeignete, organische oder anorganische Träger enthalten. Die Präparate können in
Form von festen Tabletten, mit Filmüberzug versehenen Tabletten, Dragees, Enterosolvens, Pillen, Kap- seln, flüssigen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stär- ke, Gelatine, Wasser und Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch andere Hilfsmaterialien, wie z. B. Netz-, Emulgierungs- und Suspendierungsmittel, Salze und Puffer, wel-
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rapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die koronarerweiterende (dilatierende) Wirkung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, näm- lich vonN- (3, 3-Diphenylpropyl)-N'-(1-phenylpropyl-2)-propylen-1,3-diamin-dihydrochlorid, beim Langendorff-Herz des Meerschweinchens im Vergleich mit Prenylamin und Papaverin zeigt die folgende Tabelle :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Steigerung <SEP> der <SEP> Durch-Wirkungsdauer
<tb> mg <SEP> Versuche <SEP> strömung <SEP> in <SEP> %
<tb> der <SEP> ursprünglichen
<tb> Durchströmung
<tb> Erfindung <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 51, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 100 <SEP> 11 <SEP> 54, <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> 7,3 <SEP> 2,5 <SEP> ¯ <SEP> 0,4
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 84, <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Prenylamin <SEP> 50 <SEP> 14 <SEP> 36, <SEP> 4 <SEP> j= <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 100 <SEP> 10 <SEP> 31, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 500 <SEP> 4
<tb> Papaverin <SEP> 50 <SEP> 14 <SEP> 21, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 100 <SEP> 11 <SEP> 26,
<SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 57, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Wie aus den Resultaten hervorgeht, ist die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung, was die Stärke der
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Lokalanästhesierende Wirkung der Verbindung nach der Erfindung la, untersucht an der Hornhaut der Meerschweinchen nach Requier (1923). Konzentration wirksam an 50% der Tiere : 0, 38 (0, 31- 0, 36) %. Wirksame (dieselbe Wirkung resultierende) Konzentration des Prenylamins: 0,2 (0,13 - 0,32)%.
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Bei spiel : 15, 1 g 3-Phenyl-3-hydroxy-propylamin werden unter Rühren bei 400C mit 5, 4 g destillier- tem Acrylnitril versetzt, dann wird das Gemisch 5 h lang auf einer Temperatur von 800C gehalten. Das so erhaltene rohe 1-Phenyl-l-hydroxy-3- (21-cyano-äthylamïno) -propan wird in 100 ml 2%igem Ammoniak-Al- kohol gelöst und nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel-Katalysatorbei 600C und 10 atü Druck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (beiläufig 6 h) wird die abgekühlte Lösung filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene N- (3-Phenyl-3-hydroxypropyl-1) -propylen-1, 3-diamin wird in 50 ml Benzol gelöst und der Lösung werden 14,5 g Phenylaceton zugefügt.
Man lässt die Lösung 1 h lang sieden und nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. Dann werden 2 ml Wasser hinzugefügt und man lässt 2 h lang bei 30 bis 400C unter Rühren mit 3,5 g Natriumborhydrid reagieren. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Lösung filtriert.
Mitalkoholischer Salzsäure angesäuert erhält man das kristalline N- (3-Phenyl-3-hydroxypropyl-1) -N' - (1- - phenyl-propyl-2)-propylen-1, 3-diamin-Dihydrochlorid. Das auf diese Weise erhaltene rohe Salz wird in 100 mlBenzol suspendiert und man lässt mit 40 ml Thionylchlorid 30 min lang unter Rühren reagieren und die Suspension wird noch 1 h lang bei 400C gehalten. Es wird mittels einer Wasserstrahlpumpe eingeengt und der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Zugabe von 20 g Aluminiumchlorid lässt man 1 h lang bei 55 bis 600C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h lang zum Sieden erhitzt, um die Reaktion zu vollenden und nach dem Abkühlen auf Salzsäure-Eis gegossen. Es wird von der Benzolschicht abgetrennt, das Benzol mit Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Auszüge werden unter Eiskühlung stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die Äther-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Ansäuern mit salzsaurem Alkohol wird das bei 230 bis 2340C schmelzende N- (3, 3-Diphenylpropyl)-N'- (1-phenyl- -propyl-2) propyl-2)-propylen-1, 3-diamin-Dihydrochlorid erhalten. Aus Äthanol umkristallisiert erhöht sich der Schmelzpunkt auf 235 bis 236 C.