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Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, in der Therapie nützlicher Derivate des 4-Hy- droxy-17 < x-methyl-testosterons.
Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Strukturformel :
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als 9 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Bernsteinsäure, Önanthsäure, Cyclopentanpropionsäure, Cyclohexanessigsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure und Analoge.
Die Synthese der Produkte der Erfindung erfolgt im wesentlichen durch Dehydrierung der Ausgangsprodukte (s. B. Camerino u. a., brit. Patentschrift Nr. 848, 288) (I und Ia) mit Selendioxyd in tert. Butylalkohol, gegebenenfalls in Anwesenheit von Essigsäure. Die Acylierung in 4-Stellung der neuen Verbindungen der Erfindung kann in jedweder Stufe der Synthese mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in Anwesenheit von tertiären Aminen, wie Pyridin, durchgeführt werden. Die Hydrolyse der 4-ständigen Acylgruppe der neuen Verbindung mit der oben genannten allgemeinen Formel kann in bekannter Weise mit Alkalien in jedweder Stufe der Synthese ausgeführt werden.
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steron und seiner Ester haben die neuen Verbindungen eine höhere therapeutische Wirksamkeit, wie im folgenden gezeigt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise mit festen oder flüssigen Trägern zu Arzneipräparaten in Form von Flüssigkeiten, Tabletten, Pulvern, Pillen, Kapseln und andern für die orale Verabreichung geeigneten Formen verarbeitet werden.
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Ac).. Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
Beispiel : l, 2-Dehydro-4-hydroxy-17a-methyl-testosteron-4-acetat (Ha : Ac = COCH) aus la (Ac=COCH).
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: -Oxyd (Se0,) und 0, 2 ml Essigsäure in 20 ml tert. Butanol bei 700C unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rühren reagieren. Nach 8 h werden 0, 33 g SeO hinzugefügt und die Reaktion wird weitere 16 h fortgeführt. Die Mischung wird im Vakuum bis zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.
Die Lösung wird mit wässerigem tigers (NH.). S, 7% ger Ammoniaklosung, mit Wasser, 5%iger Salzsäure und schliesslich mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Petroleumäther-Äther umkristallisiert. Nach mehrfacher Umkristallisierung erhält man das Produkt IIa (Ac = COCH), das bei 130 bis 1320C schmilzt. Auf ähnliche Weise erhält man 1,2-Dehydro-4-hydroxy-17α-methyl-testosteron (Schmelzpunkt 159-160 C) aus 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron,
Pharmakologische Wirksamkeit.
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Wirksamkeit einiger Produkte der Erfindung[1953], S. 175) durchgeführt.
Die Gewichtszunahme des M. levator ani entspricht der anabolen Wirksam- keit, während die Gewichtszunahme der Prostata ein Mass androgener Wirksamkeit darstellt.
Die Angaben in der folgenden Tabelle beziehen sich auf das Gewicht der frischen Organe. Um die anabolen und androgenen Wirkungen des getesteten Steroids zu vergleichen, wird das folgende Verhältnis errechnet :
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aniTabelle 1 Anabole und androgene Wirksamkeit bei oraler Verabreichung
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<tb>
<tb> Steroid <SEP> Dosis <SEP> M. <SEP> levator <SEP> ani <SEP> Prostata <SEP> T. <SEP> I. <SEP>
<tb> mgtr <SEP> ag <SEP> mg <SEP> mg
<tb> a) <SEP> Kastrierte <SEP> Kontrolltiere <SEP> 8,6 <SEP> 9,3 <SEP>
<tb> b) <SEP> Kastrierte <SEP> Versuchstiere
<tb> 17α-Methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 13,4 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 170 <SEP> : <SEP> -Methyl-testosteron <SEP> 2 <SEP> 17,7 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 170 <SEP> :
<SEP> -Methyl-testosteron <SEP> 4 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 0,5 <SEP> 22,6 <SEP> 32,4 <SEP> 0, <SEP> 61
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP> 22,8 <SEP> 30,7 <SEP> 0, <SEP> 66
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 2-Delhydro-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> (II) <SEP> 0,25 <SEP> 14,8 <SEP> 19,2 <SEP> 0,63
<tb> 1, <SEP> 2-Dehydro-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> (II) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 24, <SEP> 7 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 34 <SEP>
<tb>
Die Angaben der Tabelle l zeigen, dass 1,2-Dehydro-4-hydroxy-17α
-methyl-testosteron bei oraler Verabreichung eine hohe myotrophische Wirksamkeit aufweist, die höher ist als die des 17cx-Methyl- - testosterons und fast gleich der des 4-Hydroxy-17α-methyl-testosterons, während seine androgene Wirksamkeit viel geringer ist als diejenige der Vergleichsprodukte.
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. Darum ist der therapeutische Index (T. I.) der neuen Produkte der Erfindung ausgesprochen günstiger als der des 17 < x-Methyl-testosterons und besser als der des 4-Hydroxy-17a-methyl-testosterons.
Die anabolen relativen Wirksamkeiten, bezogen auf 17 -Methyl-testosteron als Einheit, werden in Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Relative anabole Wirksamkeiten
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<tb>
<tb> Steroid <SEP> Relative <SEP> anabole
<tb> Wirksamkeit
<tb> 17a-Methyl-testosteron <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-17α-methyl-testosteron <SEP> 3
<tb> 1,2-Dehydro-4-hydroxy-17α-methyl-
<tb> -testosteron <SEP> (II) <SEP> 8
<tb>