CH509297A - Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11,13B-Dialkylgon-4-en-3,17B-diolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11,13B-Dialkylgon-4-en-3,17B-diolenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11,13,B-Diakylgon-4-en-3,17,B-diolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11, 13p-Dialkylgon 4-en-3, 17p-diolen.
Die Verbindungen haben die folgende Formel
EMI1.1
in welcher R und R' Alkylreste, X ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und X Wasserstoff oder ein Alkanoylrest sind, die Wollonlinie die alternative stereochemische 5G- oder ,3-Konfiguration andeutet und jeder der Alkyl-, ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff- und Alkanoylreste weniger als 8 Kohlenstoffatome enthält.
Beispiele für die durch R und R' symbolisierten Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Typisch für die durch Y wiedergegebenen Alkanoylreste sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Haptanoyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Typische Beispiele für die durch X symbolisierten ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind Äthinyl, Vinyl, Propynyl, Allyl, Butinyl, Propargyl, Methallyl usw.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
(X,Y,R und R' haben hier und in der ganzen Beschrei bung die oben angegebene Bedeutung) mit einem Reduk tionsmittel in Berührung bringt, das in der Lage ist, eine Carbonylfunktion in eine Carbinolfunktion umzuwandeln, ohne ungesättigte Bindungen zu beeinflussen. Zu den geeigneten Reduktionsmitteln gehören insbesondere Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid. Diese Umsetzung kann typischerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran.
Die neuen Verbindungen von Formel (I), in denen X einen Alkenylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem man die entsprechende, erfindungsgemäss erhält liche Verbindung der Formel (I), in welcher X einen Al kinylrest darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle in
Berührung bringt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen der 13p-Alkylrest mehr als ein Kohlenstoffatom aufweist, werden in der Regel als dl-Gemische erhalten.
Die Auftrennung dieser dl-Verbindungen zu den individuellen d- und l-enantiomorphen Verbindungen erfolgt zweckmässigerweise durch Veresterung der Hydroxygruppen mit dem Anhydrid einer zweibasischen Carbonsäure wie Succin- oder Phthalsäureanhydrid, unter Bildung der entsprechenden Halbester, welche mit Hilfe eines optisch aktiven Amins, vorzugsweise Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin oder Strychnin, aufgetrennt werden, Aufspaltung der erhaltenen Salze in die diastereoisomeren Formen und Rückgewinnung der Steroide.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sehr brauchbar. Sie sind insbesondere hormonale Mittel mit starker progestationaler (die unmittelbar vor den Menses auftretenden Vorgänge beeinflussender) und de ciduogener (die Abstossung der Uterusschleimhaut beeinflussender) Wirksamkeit.
In den folgenden Beispielen, welche das erfindungsgemässe Verfahren erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden und die Materialmengen in Gewichtsteilen ausgedrückt, wenn nichts anderes angegeben ist. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
Beispiel I
Zu einer Lösung aus 1 Teil 17x-Äthynyl-17p-hydroxy- -1 19-Methylöstr-4-en-3-en in 27 Teilen Tetrahydrofuran werden 4 Teile Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid gegeben, und die entstandene Reaktionsmischung wird etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann unter Rühren in eine wässrige Mi schung geschüttet, die 40 Teile Wasser, 20 Teile Eis und
10,5 Teile Essigsäure enthält. Die Extraktion mit Chloroform ergibt eine organische Lösung, welche nacheinander mit wässrigem Natriumchlorid und wässrigem Natrium bicarbonat gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne abdestilliert wird.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äther/Hexan gereinigt, wobei 17x --thynyl-11;3-methylöstr-4-en-3,,3,173-diol mit einem Schmp. vom etwa 175-180 erhalten wird. Diese Verbindung, in einer Kaliumbromidtablette, zeigt Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 2,82; 2,90; 3,06, 7,21; 9,34; rotabsorptionsmaxima bei etwa 2,82; 2,90; 3,06, 7,21; 9,34 9,67; 9,98 Mikron und kernmagnetische Resonanzmaxima bei etwa 58, 67, 154, 250 und 325 Zyklon/sek.
Durch Verwendung einer moläquivalenten Menge jedes der unten angegebenen Reagentien anstelle der in der oben angegebenen Reduktion verwendeten Steroid-Ausgangsverbindungen werden nach dem mitgeteilten Verfahren die folgenden Produkte erhalten.
Die Verwendung von dl-17z-Äthynyl-13--Äthyl-178- -hydroxy-113-methylgon-4-en-3-on ergibt dl-17x-Äthynyl- -13;3-Äthyl-11 13-methylgon-4-en-3, 179-diol, welches durch
Infrarotmaxima in Kaliumbromid bei etwa 2,82; 2,92 und 3,06 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Reduktion von 11ss-3-Äthyl-17α-äthynyl-17ss-hydro- xyöstr-4-en-3-on nach dem oben beschriebenen Verfahren führt zu 11,3-Äthyl-17x-äthynylöstr-4-en-3p,1713-diol, welches durch Infrarotmaxima in Kaliumbromid bei etwa 2,83; 2,93 und 3,05 Mikron gekennzeichnet ist.
In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von 17p-Hy- droxy-11ss-methyl-17α-vinylöstr-4-en-3-on die Verbindung l ln-Methyl-177,-vinylöstr-4-en-33,17,3-diol erhalten, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,9 und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Verwendung von 173-Hydroxy-11,3-methyl-17X- -propynylöstr-4-en-3-on ergibt 1113-Methyl-17x-propynyl- östr-4-en-313-diol, welches durch Infrarotmaxima in Chlo roformlösung bei etwa 2,73; 6,00 und 6,18 Mikron gekennzeichnet ist.
Tn ähnlicher Weise liefert die Reduktion von l7p-Hy- droxy-11ss-methyl-17α-propenylöstr-4-en-3-on nach dem oben beschriebenen Verfahren 11,3-Methyl-17x-propenyl- östr-4-en-3ss,17ss-diol. das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,72 und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist.
In ähnlicher Weise führt die Verwendung von 17r-Hy- droxy-l 1α-methyl-17α-vinylöstr-4-en-3-on in dem oben beschriebenen Verfahren zu 11 x-Methyl-171-vinylöstr-4- -en-3,17,B-diol, welches durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,9 und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Reduktion von 17α-Athynyl-17ss-hydroxy-11α-me- thylöstr-4-en-3-on nach diesem Verfahren ergibt 17x- -Äthynyl-11α-methylöstr-4-en-3ss,17ss-diol, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,82; 2,92 und 3,05 Mikron gekennzeichnet ist.
Bei Verwendung von 17sss-Acetoxy-17x-äthynyl-llx- -methylöstr-4-en-3-on erhält man durch die beschriebene Reduktion 17α-Äthynyl-l α-methylöstr-4-en-3ss,-diol- -17-acetat, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,72; 3,05 und 5,73 Mikron gekennzeichnet ist.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 4 Teilen 17α-Äthynyl- 13-methylöstr- -4-en-3ss17ss-diol in 200 Teilen Pyridin wird mit 0,4 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt; das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 11ss-Methyl-17α-vinylöstr-4-en-3ss,17ss-diol erhalten wird, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,9 und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch eingesättigte Kohlenwasserstoffreste substituierten 11,13P- -Dialkylgon-4-en-3.17B-diolen der Formel EMI2.1 worin R und R' Alkylreste, X einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Y Wasserstoff oder einen Alkanoylrest und die Wellenlinie z- oder ,8-Konfiguration bedeuten, wobei jeder der Alkyl-, ungesättigten aliphati schen Kohlenwasserstoff- und Alkanoylreste weniger als acht Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit einem Reduktionsmittel, das in der Lage ist, eine Carbonylfunktion in eine Carbinolfunktion zu überfüb ren, ohne auf ungesättigte Bindungen einzuwirken, umsetzt.II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen, bei denen X eine Alkinylgruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, bei denen X eine Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Alkinylrest ist.2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X der Äthinylrest ist.3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R der Methylrest ist.4. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R der Äthylrest ist.5. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' der Äthylrest ist.6. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X der Vinylrest ist.7. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X der Propinylrest ist.8. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X der Propenylrest ist.9. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel ein Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, ist.10. Verfahren gemäss Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel Lithium-tri-tert. -butoxy-aluminiumhydrid ist.11. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass so erhaltene Verbindungen, bei denen R' mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.12. Verfahren gemäss Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Auftrennung durch Veresterung der Hydroxygruppen mit dem Anhydrid einer zweibasischen Carbonsäure, vorzugsweise Bemstein- oder Phthalsäureanhydrid, zu den entsprechenden Halbestern, Umsetzung dieser Halbester mit einem optisch aktiven Amin, vorzugsweise Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin, oder Strychinin, Aufspaltung der so erhaltenen Salze in die diastereoisomeren Formen und Rückgewinnung der Steroide durchgeführt wird.13. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Palladium-Kohle ist.
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