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Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline
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carbonsäuren bzw. ihre reaktionsfähigen Säurederivate, die mindestens eine kemständige substituierte oder unsubstituierte Oxygruppe enthalten, mitAlkylendiaminen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppe besitzen, umsetzt.
Als Derivate der Säuren können z. B. Imido- äther, Imidhalogenide, Thioamide, Thioimido- äther, Amide, Ester, Halogenide, Amidine und Nitrile verwendet werden. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benützen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, dass sie im Laufe der Umsetzung entstehen. So ist es möglich, an Stelle der Thioamide die entsprechenden Nitrile in Gegenwart von Schwefelwasserstoff umzusetzen. Dabei kann der Schwefelwasserstoff auch im Verlaufe der Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfid, Alkalisulfide, Ammoniumsulfiden, Eisensulfid oder Aluminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringeren Mengen Wasser, gebildet werden.
Setzt man die Nitrile direkt mit den Alkylendiaminen um, so werden die letzteren vorzugsweise in Form ihrer Monosalze verwendet. Die Alkylendiamine können am Kohlenstoff substituiert sein z. B. durch Alkyl, wie Methyl-, Äthyl-oder Propylreste. Auch können sie am Stickstoff Substituenten aufweisen. So lässt sich z. B. der N-N'-Äthylenharnstoff umsetzen.
Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So lässt sich die Umsetzung in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln, bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken durchführen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente im Überschuss verwendet werden ; eine Ausführungsform des Verfahrens besteht z. B. darin, dass bei der Umsetzung der N-Alkancarbonsäuren ein Überschuss an Alkylen-1, 2-diaminen zur Anwendung gelangt. Das Verfahren lässt sich auch in zwei Stufen durchführen, indem z. B. zuerst die Acylderivate der Alkylen-l, 2-diamine gebildet und diese mit Wasser abspaltenden Mitteln, wie Calciumoxyd, erhitzt werden.
Sofern die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe in der Literatur nicht beschrieben sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
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In den verfahrensgemäss erhaltenen Ver- bindungen kann eine Acyloxygruppe durch Be- handlung mit hydrolysierenden Mitteln oder z. B. eine Aralkoxy-, wie Benzyloxygruppe mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff oder hydroly- sierenden Mitteln in eine freie Oxygruppe über- geführt werden. Von Verbindungen mit freier
Oxygruppe lassen sich mit veresternden oder ver- äthemden Mitteln Ester z. B. aliphatischer Säuren, wie der Essigsäure, Propionsäure oder Butter- säure, oder aromatischer Säuren, wie der Benzoe- säure, bzw. Äther, beispielsweise Alkyl-oder Aminoalkyläther, gewinnen.
Die erhaltenen Imidazoline bilden leicht Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie der Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfosäure, oder Toluolsulfosäure, Essigsäure u. dgl.
Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne damit ihren Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gew.-Teil und Vol.-Teil dasselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in CelsiusGraden angegeben.
Beispiel 1 : 160-0 Gew.-Teile N- (p-Methyl- phenyl)-m-methoxy-phenylamin und 38-75 Gew.Teile 2-Chlormethyl-imidazolin-hydro-chlorid werden in einem Ölbad von 1500 erhitzt und unter Rühren und Überleiten eines Stickstoffstromes 10 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten behandelt man mit 400 Vol.-Teilen warmem Wasser und trennt aus dem Gemisch das in Überschuss angewendete p-Methyl-m'-methoxydiphenylamin durch mehrfaches Ausschütteln mit Äther ab. Der wässerige Auszug wird unter vermindertem Druck eingedämpft. Es hinterbleibt ein öliges Hydrochlorid, das z. B. auf folgende Art gereinigt werden kann : Man nimmt das Produkt in Wasser auf und setzt mit verdünnter Sodalösung die Base frei. Diese wird mit einem Chloroform-Äthergemisch ausgeschüttelt.
Nach dem Verdampfen des
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der Formel
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zurück. Es wird in 400 Vol.-Teilen Benzol gelöst und mit 200 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd angerührt. Nach dem Absaugen vom Aluminiumoxyd und Auswaschen desselben mit Benzol verdampft man das Lösungsmittel. Die so erhaltene Base kristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 91 bis 93 . Sie wird ohne weitere Reinigung mit alkoholischer Salzsäure und Essigester in das Hydrochlorid übergeführt, das durch Umkristallisieren aus Alkohol-Essigester rein erhalten wird und bei 148-151 0 schmilzt.
Beispiel 2 : 199-24 Gew.-Teile N- (p-Methyl- phenyl)-m'-oxy-phenyl-amin und 77-52 Gew.Teile 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden 16 Stunden unter Rühren und Überleiten eines Stickstoffstromes im Ölbad von 150 erhitzt. Der dickflüssige Kolbeninhalt wird dann auf zirka 100 abgekühlt, mit 400 Vol.-Teilen heissem Wasser versetzt und einige Zeit gerührt.
Nach weiterem Abkühlen auf zirka 60 gibt man 200 Vol.-Teile Wasser und 500 Vol.-Teile Essigester von 60 zu und trennt die wässerige Schicht ab. Aus dem Essigester lässt sich das überschüssige Ausgangsmaterial regenerieren.
Der wässerige Anteil wird im Kühlschrank bei - 10 ausgefroren, wodurch das Hydrochlorid des
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auskristallisiert.
Die Mutterlauge liefert nach Einengen und Kühlen noch mehr Hydrochlorid. Die vereinigten Hydrochloridmengen werden mit wenig kaltem Wasser behandelt, trocken gesogen und mit Essigester gewaschen. Anschliessend kristallisiert man aus Alkohol-Essigesterum und erhält so ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 239-240 .
Aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids lässt sich mit verdünntem Ammoniak die Base gewinnen, die, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, den Schmelzpunkt 174-175 zeigt.
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Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Art erhitzt und das Reaktionsprodukt mit Äther und Wasser behandelt. Der wässerige Auszug wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand zur Entfernung des Wassers noch zweimal mit Alkohol abgedampft und aus Alkohol-Essigester umkristallisiert. Dabei kristallisiert das schwerlösliche 2- [N- (p-Oxy-phenyl)-N-phenyl-amino- methyl]-imidazolin zuerst aus.
Zur Hauptsache gewinnnt man jedoch das Hydrochlorid des 2-[N- (p-Methoxy-phenyl)-N-phenyl-aminomethyl]-imidazolins der Formel
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als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 178-181 u.
Aus der wässerigen Lösung lässt sich auch mit verdünnter Sodalösung oder verdünntem Ammoniak die Base ausfällen, die nach kurzer Zeit kristallisiert. Aus Alkohol umkristallisiert, zeigt sie einen Schmelzpunkt von 109-111 o. Mit alkoholischer Salzsäure kann sie in das oben beschriebene Hydrochlorid übergeführt werden.
Dieselbe Base wird auch erhalten, wenn man das Natriumsalz des N- (p-Methoxy-phenyl)phenylamins (hergestellt mit Natriumamid in Benzollösung) mit 2-Chlormethylimidazolin umsetzt.
Beispiel 4 : 39-84 Gew.-Teile N- (p-Methoxy- phenyl)-phenylamin und 23-75 Gew.-Teile 2Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden in 100 Vol.-Teilen o-Dichlorbenzol 10 Stunden unter Rühren bei einer Ölbadtemperatur von 125 gehalten. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther verdünnt und mit Wasser ausgezogen. Aus der wässerigen Lösung wird das in Beispiel 3 beschriebene Hydrochlorid des 2- [N- (p-Methoxy- phenyl)-N-phenyl-aminomethyl]-imidazolins gewonnen. Wiederum tritt als Nebenprodukt das in
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75 Vol.-Teilen absolutem Alkohol 12 Stunden im geschlossenen Gefäss auf 130-1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt.
Aus dem wässerigen Auszug gewinnt man, wie in Beispiel 2 beschrieben, das Hydro-
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Umkristallisieren aus Alkohol-Essigester bei 239 bis 240 0 schmilzt.
Beispiel 6 : 39-84 Gew.-Teile N- (p-Methyl- phenyl)-m'-oxy-phenylamin und 15-50 Gew.Teile 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden in 100 Volumteilen n-Butylalkohol unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird die Butylalkohol-Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Darauf nimmt man den Rückstand in Wasser und Essigester auf und gewinnt aus der wässerigen Lösung, wie im Beispiel 2 beschrieben, das Hydrochlorid des 2-[N- (p-Methyl-phenyl) -N- (m'- oxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolins als Kristalle vom Smp. 239-240 .
Beispiel 7 : In ein Gemisch von 238-3 Gew.-
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Kondensation von p-Methoxy-diphenylamin mit Formaldehyd und Blausäure in Eisessig, und 72-12 Gew.-Teilen Athylendiamin wird zirka 1 Gew.-Teil Schwefelwasserstoff eingeleitet und das Gemisch auf dem Wasserbad erhitzt bis zur Beendigung der Ammoniakabspaltung. Nach dem Entfernen des überschüssigen Äthylendiamins, z. B. durch Abdampfen mit Alkohol unter vermindertem Druck, nimmt man das zurückbleibende 2- [N- (p-Methoxy-phenyl)-N-phenyl- aminomethyl]-imidazolin in Alkohol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure.
Die Lösung wird durch Filtration geklärt und durch Zusatz von Essigester das Hydrochlorid des 2- [N- (p- Methoxy-phenyl)-N-phenyl-aminomethyl]-imida- zolins gefällt, das nach Umkristallisieren bei 178-1810 schmilzt und mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist.
Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man das Nitril mit Äthylendiamin in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff erhitzt.
Nach diesem Verfahren entsteht intermediär das Thioamid der N- (p-Methoxy-phenyl)-N-phenyl- amino-essigsäure. Selbstverständlich kann man auch vom fertig gebildeten N- (p-Methoxy-phenyl)-
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phenyl-amino-acetonitril zunächst in den Imido- äther überführen, worauf man diesen direkt oder über das N- (p-Methoxy-phenyl)-N-phenyl-amino- acetamidin mit Äthylendiamin umsetzt.
Beispiel 8 : 185-22 Gew.-Teile N- (m-Oxyphenyl)-phenylamin und 77-50 Gew.-Teile 2Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhitzt und aufgearbeitet. Man erhält so das Hydrochlorid des 2- [N- (m-Oxy-phenyl)-N-phenyl-aminomethyl]- imidazolin, das nach dem Umkristallisieren aus
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zeigt.
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Beispiel 9 : 92. 61 Gew. - Teile N- (p-Oxy- phenyl)-phenylamin und 38-76 Gew.-Teite 2Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden nach der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man
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Smp. 225 .
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Beispiel 10 : 11-91 Gew.-TeileN- (p-Methoxyphenyl)-N-phenyl-amino-acetonitril und 11-61 Gew.-Teile Äthylendiamin-mono-p-toluol-sulfb- nat werden im schwachen Stickstoffatom auf 200 erhitzt und der abgespaltene Ammoniak mit vorgelegter Salzsäure titriert. Nach einer Stunde
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lässt die Ammoniakentwicklung nach. Die erkaltete Masse wird zerrieben, mit verdünnter Pottaschelösung und Äther geschüttelt und die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus dem Salzsäureauszug wird die Base erneut mit Pottasche abgeschieden und in Äther aufgenommen.
Aus dem Äther erhält man in etwa 80% iger Ausbeute das 2-[N- (p-Methoxy- phenyl)-N-phenyl-aminomethyl]-imidazolin, das nach Umkristallisieren aus Alkohol-Äther einen Schmelzpunkt von 109 bis 111 zeigt und mit der in Beispiel 3 beschriebenen Base identisch ist.
Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 178-181 und zeigt mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Hydrochlorid keine Depression.
Beispiel 11 : 14-2 Gew.-Teile N- (p-Methyl- phenyl)-N- (m'-acetoxyphenyl)-aminoacetonitril, 6-01 Gew.-Teile Äthylendiamin und zirka O'l Gew.-Teil Schwefelwasserstoff werden auf dem Wasserbad bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch von Essigester und verdünnter Salzsäure behandelt. Der Salzsäureauszug liefert beim Einengen unter vermindertem Druck Kristalle, die nach Umlösen aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 240 zeigen.
Sie sind in verdünnter Lauge klar löslich, ein Beweis, dass die Acetylgruppe abgespalten wurde.
Das so erhaltene Hydrochlorid des 2- [N- (p-
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methyl]-imidazolins zeigt im Gemisch mit dem Hydrochlorid aus Beispiel 2 keine Depression.
Dasselbe Hydrochlorid wird auch erhalten, wenn statt des Schwefelwasserstoffes 0-1 Gew.-Teil Schwefelkohlenstoff angewandt wird.
Das im obigen Beispiel verwendete Nitril lässt sich wie folgt herstellen : 44-3 Gew.-Teile NaSalz des N- (p-Methyl-phenyl)-m'-oxyphenyl- amins, suspendiert in 250 Vol.-Teilen trockenem Benzol, werden tropfenweise unter Wasserkühlung mit 16-1 Gew.-Teilen Acetylchlorid versetzt, einige Stunden bei Zimmertemperatur, und kurze Zeit bei Siedetemperatur gerührt. Die Benzollösung wird mit kalter, verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft.
Das zurückbleibende N- (pMethyl-phenyl)-m'-acetoxy-phenylamin kristallisiert aus verdünntem Alkohol und schmilzt bei 60 . 24-13 Gew.-Teile dieser Verbindung in 150 Vol.-Teilen Eisessig werden mit 4-74 Gew.- Teilen Paraformaldehyd (95% ig) und 13-02 Gew.- Teilen Kaliumcyanid in 30 Vol.-Teilen Wasser 12 Stunden im geschlossenen Gefäss bei 40 geschüttelt und dann in 500 Vol.-Teile Wasser eingegossen. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, Sodalösung, und wieder mit Wasser gewaschen. Der Ätherrückstand, bestehendaus ziemlichreinemN- (p-Methyl- phenyl)-N- (m'-acetoxy-phenyl)-aminoacetonitril, wird direkt weiter verwendet.
Beispiel 12 : 11-91 Gew.-Teile N- (p-Methyl- phenyl)-N- (m'-oxyphenyl)-amino-acetonitril [er- halten durch milde alkalische Verseifung des in Beispiel 11 angewendeten N- (p-Methyl-phenyl)- N- (m'-acetoxy-phenyl)-aminoacetonitrils] und 7-21 Gew. - Teile Äthylendiamin werden in Gegen-
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Entwicklung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 11 aufgearbeitet und liefert dasselbe 2- [N- (p-Methyl-phenyl)-N- (m'-oxy-phenyl)-ami- nomethyl]-imidazolin-hydrochlorid, das auch im Gemisch mit dem Hydrochlorid aus Beispiel 2 keine Depression zeigt.
Dasselbe Hydrochlorid wird auch erhalten, wenn N- (p-Methyl-phenyl)-N- (m'-oxy-phenyl)-amino- acetonitril und Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat im Ölbad bis zur Beendigung der Ammoniakbildung erhitzt, aus dem Reaktionsprodukt die Base freigesetzt und diese ins Hydrochlorid übergeführt wird.
Beispiel 13 : 50, 30 Gew. -Teile p, p'-Dioxydiphenylamin und 19-38 Gew.-Teile 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 150 V 01. - Teilen Butylalkohol acht Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Butylalkohol-Lösung wird sodann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird zur Abtrennung des leicht löslichen Dioxydiphenylamin-hydrochlorides erst in Wasser gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gefällt. Das ölige Imidazolinhydrochlorid wird wieder in Wasser aufgenommen, mit Natriumacetatlösung versetzt und die Reste des Dioxydiphenylamins mit Äther mehrfach extrahiert. Aus den wässerigen Anteilen wird die sich rasch blau verfärbende Base mit Sodalösung gefällt und sofort in verdünnter Salzsäure aufgenommen.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck verdampft und das so erhaltene Hydro-
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gefällt. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 227 bis 230 .
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