Verfahren zur Herstellung des ss-Methylthio-äthyläthers von Salizylsäureamiden Es ist bekannt, dass die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Amyläther des Salizylsäureamids bessere analge- tische Eigenschaften besitzen als Salizylsäureamid oder Acetylsalizylsäure. Die am besten brauchbare Verbin dung soll das 2-Äthoxy-benzamid sein.
Es zeigte sich nun, dass der ss-Methylthio-äthyl- äther des Salizylsäureamids und seine N-Alkylderivate vor den genannten Äthern überraschende Vorzüge, besonders im Hinblick auf Verträglichkeit und Un- giftigkeit, besitzen. So ist beispielsweise das 2-ss-Methyl- thio-äthoxy-benzamid bei gleicher analgetischer Wirk samkeit nur halb so giftig wie 2-Äthoxy-benzamid.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des ss-Methylthio-äthyläthers von Salizyl- säureamiden der Formel
EMI0001.0030
in welcher R,. und R, H oder ein niederes Alkyl be deuten. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung dieser Verbindungen ist dadurch gekenn zeichnet, dass man Salizylsäure oder eines ihrer zur Salizylsäureamidbildung befähigten Derivate (z. B.
einen Ester mit einem niederen Alkohol, das Chlorid) einerseits mit Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin und anderseits mit einem den -CH,-CH"-S-CH.-Rest abgebenden Mittel be handelt. Die Reihenfolge der genannten Reaktionen ist beliebig.
Die Verätherung geschieht vorzugsweise durch Kondensation der Alkaliverbindungen der Sali- zylsäure bzw. ihrer Derivate mit ss-Methylthio-äthyl- halogeniden. N-Substitutionsprodukte lassen sich auch durch Alkylierung von erfindungsgemäss hergestelltem 2-ss-Methylthio-äthoxy-benzamid-(1) erzielen.
Die neuen nach der Erfindung hergestellten Ver bindungen sind im allgemeinen hoch siedende, bei gewöhnlicher Temperatur flüssige, in Wasser schwer, in den übrigen organischen Lösungsmitteln leicht lösliche Verbindungen, die sich durch Einwirkung alkalischer Mittel leicht zum ss-Methylthio-äthyläther der Salizylsäure verseifen lassen. Lediglich das am Stickstoff nicht substituierte 2-ss-Methylthio-äthoxy- benzamid-(1) bildet farb- und geruchlose Kristalle, die bei etwa 114 C schmelzen.
<I>Beispiele</I> 1. Eine Lösung von 1,15 Gewichtsteilen Natrium in 23 Volumteilen absolutem Alkohol wird unter Rühren mit 6,85 Gewichtsteilen Salicylamid versetzt und auf<B>75'</B> erwärmt. Unter dauerndem Rühren wer den im Verlauf von 4 Stunden 5,5 Gewichtsteile ss- Methylmercapto-äthylchlorid bei einer Temperatur von 75 bis<B>80'</B> eingetragen.
Nachdem noch weitere 4 Stunden bei<B>75'</B> gerührt wurde, lässt man erkalten, trennt das gebildete Kristallisat ab, wäscht es mit Alkohol und Wasser aus und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methylacetat um. 2-ss-Methylthio- äthoxy-benzamid-(1) bildet farb- und geruchlose Kristalle, die bei etwa 114' C schmelzen.
2. 315 g Salizylsäurechlorid werden in 1,5 1 Benzol gelöst und mit 300 g Diäthylamid in 500 cm3 Benzol versetzt. Nach einstündigem Kochen am Rückfluss wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise auf gearbeitet.
Man erhält Salicylsäurediäthylamid nach dem Umkristallisieren aus Essigester in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 104 bis<B>105'.</B> 46 Gewichtsteile Natrium werden in 920 Volum- teilen absolutem Alkohol gelöst und mit 386 Gewichts teilen Salizylsäurediäthylamid versetzt.
Das Ganze wird unter Rühren auf<B>75'</B> erwärmt und bei dieser Temperatur langsam mit 232 Gewichtsteilen ss-Methyl- mercapto-äthylchlorid versetzt, worauf noch weitere 5 Stunden bei<B>75'</B> gerührt wird. Nach dem Erkalten wird von Ungelöstem abgesaugt und im Vakuum ein gedampft; der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterlässt nach wiederholtem Aus waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen einen öligen Rückstand, der im Vakuum fraktioniert wird.
Der Salizylsäurediäthylamid-ss-methylthio-äthyl- äther geht unter einem Druck von 2 mm Hg bei 202' als farbloses Öl über.
3. 78 g Salizylsäurechlorid werden in 400 ml Benzol gelöst und mit 50 g Dimethylamin in 200 ml Benzol versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das Salizylsäuredimethylamid nach dem Umkristallisieren aus Methylacetat in farblosen Kristallen vom Schmelz punkt<B>165'.</B>
Eine Auflösung von 11,5 g Natrium in 230 cm@ absolutem Alkohol wird bei etwa<B>50'</B> unter Rühren mit 82,6 g Salizylsäuredimethylamid versetzt. Im Verlauf von 50 Minuten werden unter Rühren 58 g ss-Methylmercapto-äthylchlorid in das auf 75 bis 80 erwärmte Gemisch eingetragen. Danach wird das Ganze noch 5 Stunden unter Rühren im Sieden ge halten. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Koch salz abfiltriert. Filtrat und Waschalkohol werden ver einigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen.
Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 2-ss-Methylthio-äthoxy-1-benzoesäure-dimethylamid unter einem Druck von 1 mm Hg bei 185 bis<B>188'</B> als zähflüssiges Öl übergeht.
4. In eine Lösung von 100 g Salizylsäurechlorid in 500 crn3 trockenem Benzol wird bei einer Temperatur von etwa -@ 8 unter Rühren eine Mischung von 210 g Diisoamylamin und 420 cm@ trockenem Benzol ein getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 50 cm@ Wasser durchgeschüttelt.
Das ausfallende Diisoamylamin- hydrochlorid wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. F. 279 bis<B>280'.</B>
Filtrat und Waschbenzol werden vereinigt, mehr fach mit 5%iger Schwefelsäure und gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum vom Lösungs mittel befreit. Der Rückstand besteht aus galizylsäure- diisoamylamid, das nach Umkristallisieren aus Cyclo- hexan in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis<B>99'</B> erhalten wird.
In eine Lösung von 4,6 g Natrium in 92 cm@ abso lutem Alkohol werden 55,5 g Salizylsäure-diisoamyl- amid eingetragen. Das Gemisch wird auf<B>75'</B> er- wärmt, im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit 23,2 g ss-Methyhnercapto-äthylchlorid versetzt und anschliessend noch 5 Stunden bei der genannten Tem peratur gerührt.
Nach Entfernung des gebildeten Kochsalzes wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei das 2-ss-Methylthio- äthoxy-1-benzoesäure-diisoamylamid als Öl vom Siede punkt 175 bis<B>177'</B> bei 0,2 mm Hg erhalten wird.
5. 100 g Salizylsäurechlorid werden in 500 cm3 Benzol gelöst und im Verlauf von 40 Minuten unter Rühren und Kühlen mit einer Mischung von 240 g 1-Phenyl-2-methylamino-propan und 480 cm3 Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, gründlich mit verdünn ter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und ein gedampft.
Der Rückstand wird aus zwei Volumteilen Aceton umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle von Salizylsäure- [methyl-ss-phenyl-isopropyl]-amid, die bei 138 bis<B>139'</B> schmelzen.
53,8 g Salizylsäure-[methyl-ss-phenyl-isopropyl]- amid werden wie im Beispiel 4 mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in 92 cm3 absolutem Alkohol und 23,2 g ss-Methylmercapto-äthylchlorid umgesetzt. Nach frak tionierter Destillation im Vakuum wird das 2-ss Methylthio-äthoxy-1-benzoesäure-[methyl-ss-phenyl isopropyl]-amid als hochviskoses Öl gewonnen, das unter einem Druck von 0,8 mm Hg bei 239 bis 240 siedet.
6. Eine Auflösung von 4,6 g Natrium in 92 cm3 absolutem Alkohol wird bei<B>78'</B> mit 33,2 g Salizyl- säureäthylester versetzt. Unter dauerndem Rühren werden bei der genannten Temperatur 23,2 g ss-Methyl- mercapto-äthylchlorid eingetropft. Anschliessend wird das Ganze noch 6 Stunden unter Rühren in gelindem Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird vom ge bildeten Kochsalz abfiltriert und im Vakuum ein gedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenom men, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum frak tioniert, wobei der 2-ss-Methylthio-äthoxy-l-benzoe- säureäthylester unter einem Druck von 2 mm Hg bei 180 als farbloses Öl übergeht. Man löst diesen Ester in 20 Volumteilen bei 0 gesättigtem methylalkohoii- schem Ammoniak und bewahrt die Lösung drei Tage bei Raumtemperatur auf. Schliesslich dampft man im Vakuum zur Trockene und löst den kristallisierten Rückstand aus Methylacetat um.
Das 2-ss-Methylthio- äthoxy-benzamid-(1) wird in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 114' erhalten.