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Verfahren zur Darstellung basisch substituierter Äther bzw. Thioäther.
In den deutschen Patentschriften Erz 499826, 06 cl4747 und 541474 sind Verfahren zur Darstellung von an ihrer Aminogruppe durch basisehe Reste substituierten Aminooxy-und Polyamino- verbindungen der aromatischen Reihe bzw. deren Abkömmlingen beschrieben, die zu Verbindungen führen. welche teils die Atmung und den Blutdruck verbessern, teils in ausgesprochener Weise gegen Blutparasiten wirksam sind.
Es wurde gefunden, dass man zu Verbindungen mit ausgesprochen anästhesierender und AmoebenWirkung gelangt wenn man nach den in den genannten Patentschriften angegebenen Methoden in die ringständige Aminogruppe von aromatischen. alicyclischen oder heterocyclischen Aminoverbindungen. deren Kern mit einem aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Rest äther-oder thioätherartiz ein-oder mehrfach verbunden ist. nach an sich üblichen Methoden aliphatische Reste einführt, die, gegebenenfalls heterocyclisch gebundene. Aminogruppen enthalten.
Der die ringständige Aminogmppe substituierende basische Rest kann ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten und durch weitere Substituenten, z. B. Hydroxylgruppen, substituiert sein : er kann ferner äther- oder thioätherartige Bindungen enthalten und sich aus aliphatischen. isocyclischen und heteroeyclischen Bestandteilen zusammensetzen.
Die neuen Verbindungen können die die eyclischen Reste ätherartig verbindenden Sauerstoffbzw. Sehwefelatome ein oder mehrfach enthalten : die cyelischen Reste können unter sich gleich oder verschieden und auch mehrfach ätherartig miteinander verbunden sein, wie z. B. im Diphenylendioxyd.
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eine Lösung von 14 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan in 20 cm3 Benzol langsam hinzugetropft. Die Mischung wird mehrere Stunden im Sieden erhalten. Nacli dem Abkühlen trennt man die Benzolschirht von dem zähflüssigen Reaktionsprodukt, löst das letztere in Wasser macht alkalisch und nimmt den entstandenen 4-[ss-Diäthylaminoäthylamino]-phenolphenyläther in Äther auf.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird das Reaktionsprodukt als hellgelbes Öl vom Kp ! = 1750 erhalten, dessen salzsaures Salz farblos und äusserst hygroskopisch ist.
Zum 4-[Bis-(ss-diäthylaminoäthylamino)]-phenolphenyläther gelangt man, wenn man 185 g 4-Amino- diphenyläther in 400 cm3 Nitrobenzol mit etwa 300 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan während 10 Stunden auf 120-130"erhitzt. Das Nitrobenzol wird bei kongosaurer Reaktion mit Wasserdampf abgeblasen. gegebenenfalls nicht umgesetzter Ausgangsstoff aus der essigsauer gemachten Lösung durch Ausschütteln mit Äther entfernt und das Reaktionsprodukt nach Alkalisehmachen in Äther aufgenommen. Durch fraktionierte Destillation allein lässt sich nicht immer eine völlige Trennung von der stets als Nebenprodukt entstehenden sekundären Base erzielen.
Das noch sekundäre Base enthaltende Rohprodukt wird dann entsprechend dem analytisch festgestellten Gehalt an dieser mit wenig Benzol und etwa 20% mehr als der berechneten Menge Phthalsäureanhydrid 2 Stunden unter Rühren im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Zugabe von wenig mehr als der für die entstandene Phthalamidsäure berechneten Menge verdünnter Natronlauge wird mit Äther ausgeschüttelt. Aus der alkalischen Lösung kann die Phthalamidsäure mit verdünnter Essigsäure gefällt und aus ihr durch Verseifen nach üblichen Methoden die reine sekundäre Base gewonnen werden.
In der ätherischen Lösung befindet sich die tertiäre Base neben wenig Phthalsäureanhydrid. Man reinigt sie weiter durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure, aus der sie nach Alkalischmachen wieder in Äther gebracht wird. Durch Destillation des Ätherrüekstandes erhält man die analytisch reine disubstituierte Base in Form eines fast farblosen Öles vom Kpt == 195. Für diese Trennung können sinngemäss auch alle sonstigen für die Trennung sekundärer und tertiärer Amine üblichen Methoden. z. B. die mit Chlorsulfonsäure, zur Anwendung gelangen.
An Stelle des 4-Aminodiphenyläthers können auch dessen Homologe oder Substitutionsprodukte zur Anwendung gelangen.
Beispiel 2: 37 g 4-Aminodiphenyläther, 32 g 4-Brom-1-diäthylaminopentan-hydrobromid und 25 m Wasser werden 8 Stunden bei 1 120-1300 verschmolzen. Das Reaktionsprodukt wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die Base durch Alkalizusatz in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird durch Fraktionieren von überschüssigem 4-Amino- diphenyläther getrennt. Der 4-[(α-Methyl-#-diäthylaminobutyl)-amino]-diphenyläther destilliert unter 1 mm Druck bei 196 als hellgelbes Öl ; er liefert ein farbloses, stark hygroskopisches Hydrochlorid.
Beispiel 3 : 46 g 2'-Methoxy-2.4-diaminodiphenyläther (F = 106 ; gewonnen durch Umsetzung von Guajacolnatrium mit 4-Chlor-1. 3-dinitrobenzol und Reduktion der entstandenen Dinitroverbindung).
32 g 4-Brom-1-diäthylaminopentan-hydrobromid und 25 cm3 Wasser werden 8 Stunden bei z
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chlorid ist hygroskopisch.
Die entsprechende 3'-Methoxyverbindung siedet unter 1#5 mm Druck bei 250 .
Beispiel 4 : 41 g 2. 4-Diaminophenolcyclohexyläther (Kp1 = 181 : gewonnen durch Umsetzung von Cyclohexanolkalium mit 4-Clor-1. 3-dinitrohenzol und Reduktion der entstandenen Dinitroverbindung). 32 g 4-Brom-1-diäthylaminopentan-hydrobromid und 25 cm3 Wasser werden 8 Stunden
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sein schwach gelb gefärbtes Hydrochlorid ist hygroskopisch.
Beispiel 5 : 37 g 2-Phenoxy-5-amino-pyridin (F = 71 ; gewonnen durch Umsetzung von Phenolnatrium mit 2-Chlor-5-nitropyridin und Reduktion der entstandenen Nitroverbindung vom P"-= 93 ),
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versehmolzen. Nach dem Erkalten wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, zur Entfernung von überschüssigem 2-Phenoxy-5-aminopyridin durch Zusatz von Natriumacetat essigsauer gemacht und ausgeäthert. Aus der essigsauren Lösung wird das enstandene 2-Phenoxy-5-[(α-methyl-#-diäthylamino- butyl)-aminoj-pyridin mit Alkali in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Beim Abdestillieren des Äthers wird es als hellgrünes, fluoreszierendes, leicht oxydables Öl vom Kp1 = 213 erhalten.
Das in analoger Weise dargestellte 2-Phenoxy-5-[(ss-diäthylaminoäthylamino]-pyridin stellt ein gelbes Öl vom Kpl =-202'dar.
Beispiel 6 : 6#1 g 2-Nitrophenlonatrium und 15#9 g 2-Chlor-5-nitropyridin werden in 150 ewe
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behandelt und von dem kristallinisch ausgesehiedenen Hydrobromid des überschüssigen 2-Amillodipheuyl- sulfids abfiltriert. Das Filtrat wird alkalisch gemacht und das entstandene 2-[(α-Methyl-#-diäthylamino- butyl)-amino]-diphenylsulfid mit Äther aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird es als helles Öl vom Kp1 = 2000 erhalten ; das chlorwasserstoffsaure Salz ist äusserst hygroskopisch.
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man 4 Kupferbronze und dann in kleinen Anteilen 158 g 2-Chlor-5-nitropyridin zu.
Nach Aufhören der anfangs heftigen Reaktion wird noch etwa 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Durch Wasserdampfdestillation entfernt man wenig, nicht umgesetztes 2-Chlor-5-nitropyridin. Aus dem Rückstand wird der 5-Nitro- 2-mercaptopyridinphenyläther abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom F = 121 erhält. Die Nitroverbindung wird mit Zinnchlorür in konzentrierter Salzsäure zur entsprechenden Aminoverbindung vom F = 120 reduziert. 20#2 g dieser Aminoverbindung werden mit 14 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan in 80 cm3 Benzol mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird mit Wasser versetzt, die wässrige Schicht von der Benzolschicht getrennt und alkalisch gemacht.
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während 16 Stunden auf 160-1750 erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Nach Beendigung der Umsetzung wird wiederholt mit verdünnter Natronlauge ausgerührt, das Reaktionsprodukt abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird in ein siedend heisses Gemisch von 75 g Eisenmehl, 500 e ka Wasser und 5 cit73 Eisessig langsam eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, abgesaugt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit 13 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan bei 130-140 während 8 Stunden zusammengeschmolzen.
Nach dem Erkalten wird in Wasser aufgelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgefallene Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert. Der Rückstand
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Beispiel 14 : 24#4 g 2-Amino-7-methyldiphenylendisulfid (A. 468 [1929] 162) werden in 60 cm3 Benzol mit 14 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Hydroehlorid des Reaktionsproduktes, das zum Teil ausfällt, wird mit viel Wasser in Lösung gebracht, die wässrige Lösung zum Entlernen von unverändertem Ausgangsstoff ausgeäthert, dann alkalisch gemacht und die neue Base in Äther aufgenommen. Das 2-[ss-Diäthylaminoäthylamino]-7-methyldiphenylendisulfid bildet ein farbloses zähflüssiges Öl vom Kp == 235 .
Beispiel 15 : 21#3 g 4-Amino-3'.5'-dimethyldiphenyläther und 11 g 2-Brom-1-aminoäthan-hydro- bromid werden während 10 Stunden auf 120-130'" I'rhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird zunächst das Hydrobromid des im Überschuss angewandten 4-Amino-3'.5'-dimethyldiphenyläthers abgesaugt und aus dem Filtrat nach Zugabe von Natriumacetat der Rest dieser Base durch Ausziehen mit Äther
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