WO2024096064A1 - 虫よけ用経口組成物 - Google Patents

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salt
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陽平 立上
健一 春名
春奈 佐藤
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an oral composition for insect repellency that contains citral and has a reduced unpleasant taste caused by citral when eaten.
  • mosquito-borne infectious disease such as dengue fever, chikungunya fever, Zika virus infection, Japanese encephalitis, West Nile fever, yellow fever, or malaria.
  • dengue fever chikungunya fever
  • Zika virus infection Japanese encephalitis
  • West Nile fever yellow fever
  • malaria infectious diseases are particularly prevalent and pose a threat in tropical and subtropical regions, but due to recent global movements of people, they are also a problem for people in other regions.
  • Patent Document 1 An insect repellent containing a mosquito repellent that uses citral as an active ingredient has been disclosed.
  • citral has a distinctive bitter taste and an unpleasant taste to the tongue when ingested, making it unsuitable for consumption as is. Therefore, there is a need for an oral insect repellent composition containing citral that has a reduced unpleasant taste caused by citral and has an excellent balance of sweetness and sourness.
  • the present invention aims to provide an oral composition for insect repellency that contains citral and has a good balance of sweetness and sourness, with a reduced unpleasant taste caused by citral when eaten.
  • the present invention is as follows.
  • An oral composition for repelling insects comprising 0.01% by weight to 1% by weight of citral, citric acid or a salt thereof, and a sweetener for aftersweetness or acesulfame K.
  • the insect is a mosquito, a fly, a moth, a horsefly, a blackfly, a flea, a tick, a bee, an ant or a cockroach.
  • composition according to any one of the above [1] to [8], wherein the insect is a mosquito.
  • a method for repelling insects comprising administering citral in an amount of 0.001 mg/kg body weight or more and 0.5 mg/kg body weight or less per administration.
  • a method for producing an oral composition containing 0.01% to 1% by weight of citral comprising the steps of adding citric acid or a salt thereof to the composition so that its content is 0.1% to 10% by weight, and adding an after-sweetener or acesulfame K to the composition so that its content is 0.01% to 10% by weight.
  • a method for reducing an off-flavor caused by citral in an oral composition containing 0.01% by weight to 1% by weight of citral comprising a step of adding citric acid or a salt thereof to the composition so that its content in the composition is 0.1% by weight to 10% by weight, and adding a sweetener for aftersweetness or acesulfame K to the composition so that its content in the composition is 0.01% by weight to 10% by weight.
  • the present invention provides an oral composition for insect repellency that contains citral and has a good balance of sweetness and sourness, while reducing the unpleasant taste caused by citral when eaten.
  • FIG. 1 is a diagram showing how both arms are placed in a test box in Example 12.
  • composition of the present invention provides an oral composition for repelling insects (hereinafter also referred to as the "composition of the present invention"), which contains 0.01% by weight to 1% by weight of citral, and also contains citric acid or a salt thereof, and a sweetener for aftersweetness or acesulfame K.
  • citral used in the composition of the present invention may exist in the form of an adduct with water or various solvents, but in the present invention, these adducts are also referred to as citral.
  • citral is an adduct with water or various solvents, the above content is expressed as the amount converted into a form without water or various solvents.
  • the citral used in the composition of the present invention may be synthesized by a method known per se, or extracted from a plant such as lemongrass by a method known per se, isolated and purified, but commercially available products may also be used.
  • the citral content is 0.01% to 1% by weight, preferably 0.01% to 0.5% by weight, and more preferably 0.02% to 0.1% by weight.
  • the salts of citric acid used in the composition of the present invention include metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, etc.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts, etc.; examples of ammonium salts include ammonium salts and tetramethylammonium salts, etc.; examples of organic amine addition salts include addition salts of morpholine, piperidine, etc.; examples of amino acid addition salts include addition salts of glycine, phenylalanine, lysine, asparagine, glutamine, etc.
  • citric acid When obtaining a salt of citric acid, if the citric acid is obtained in the form of a salt, it can be purified as is. If the citric acid is obtained in the free form, it can be isolated and purified by dissolving or suspending the citric acid in a suitable solvent and adding an acid or base.
  • Citric acid or its salts may also exist in the form of adducts with water or various solvents, but in the present invention, these adducts are also referred to as citric acid or its salts.
  • the citric acid or salt thereof used in the composition of the present invention may be synthesized by a method known per se, but a commercially available product may also be suitably used.
  • the after-sweetening sweetener used in the composition of the present invention refers to a sweetener whose sweetness is expressed later than sucrose, and examples thereof include aspartame, advantame, sucralose, neotame, or salts thereof, thaumatin, stevia, licorice, etc.
  • aspartame or a salt thereof, advantame or a salt thereof, sucralose or a salt thereof, or stevia are preferred, and aspartame or a salt thereof, or sucralose or a salt thereof are even more preferred.
  • the timing at which sweetness appears can be evaluated using the Time-Intensity Method (TI method) (Kato Yoshiko, Ikawa Yoshiko, "Evaluation of sweetness characteristics using the Time-Intensity Method (TI method) -- for sucrose, xylitol, erythritol, and sorbitol," Yasuda Women's University Bulletin / Yasuda Women's University, Yasuda Women's Junior College, 2008, No. 36, pp. 169-173, etc.).
  • TI method Time-Intensity Method
  • Salts of aspartame, advantame, sucralose, neotame, etc. include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, etc.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, phosphate, etc.; organic acid salts such as acetate, mesylate, succinate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, etc.; metal salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, etc.; alkaline earth metal salts such as magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, zinc salt, etc.; ammonium salts include ammonium salt, tetramethylammonium salt, etc.; organic amine addition salts include addition salts of morpholine, piperidine, etc.; amino acid addition salts include addition salts of glycine, phenylalanine, lysine, asparagine, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • the sweeteners when obtained in the form of a salt, they can be purified as is. If they are obtained in the form of a free form, the free form can be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or base can be added to isolate and purify the salts.
  • after-sweetening sweeteners or acesulfame K may exist in the form of adducts with water or various solvents, but in the present invention, these adducts are also included and are referred to as after-sweetening sweeteners or acesulfame K.
  • aftersweetener or acesulfame K may include embodiments that contain both an aftersweetener and acesulfame K, and “aftersweetener” may include multiple types of aftersweeteners.
  • the after-sweetening sweetener or acesulfame K used in the composition of the present invention may be synthesized by a method known per se, or extracted from plants or animals by a method known per se, isolated and purified, or commercially available products may be suitably used.
  • composition of the present invention may be various compositions such as pharmaceuticals, quasi-drugs, and foods (including beverages).
  • the composition of the present invention is a food.
  • the food may be provided as, for example, a health functional food, a food for specified health uses, a nutritional functional food, a dietary supplement, a nutritional supplement, a health supplement, a medical food, a medical food, etc.
  • Insects that may be used in the "insect repellent composition of the present invention” include mosquitoes such as Aedes albopictus, Aedes aegypti, Culex pipiens, Culex mosquito, Anopheles, Aedes, and midges, as well as flies, moths, horseflies, blackflies, fleas, mites, bees, ants, cockroaches, lice, and stink bugs, with mosquitoes being preferred, and Aedes albopictus, Aedes aegypti, Culex pipiens, Culex mosquito, Anopheles, and Aedes mosquito being more preferred.
  • mosquitoes such as Aedes albopictus, Aedes aegypti, Culex pipiens, Culex mosquito, Anopheles, and Aedes mosquito being more preferred.
  • insect repellent in the “insect repellent composition of the present invention” broadly means preventing insects from harming the subject of administration of the composition of the present invention, and specifically includes, for example, keeping insects away, driving away insects, and preventing them from sucking blood, both indoors and outdoors.
  • Subjects that may receive the composition of the present invention include humans, dogs, cats, rabbits, horses, cows, sheep, pigs, goats, chickens, mice, quails, etc., with humans being preferred.
  • the present invention provides a composition of the present invention, in which citral is administered at 0.001 mg/kg body weight or more and 0.5 mg/kg body weight or less per dose.
  • the amount of citral administered at a single dose is more preferably 0.005 mg/kg body weight or more and less than 0.1 mg/kg body weight, even more preferably 0.01 mg/kg body weight or more and less than 0.1 mg/kg body weight, and particularly preferably 0.01 mg/kg body weight or more and 0.05 mg/kg body weight or less.
  • citral is an adduct with water or various solvents
  • the above dose is expressed as the amount converted into a form without water or various solvents.
  • the present invention provides a composition of the present invention, in which citric acid or a salt thereof is administered at a dose of 0.1 mg/kg body weight or more and 10 mg/kg body weight or less in citric acid equivalent per administration.
  • the dose of citric acid or a salt thereof per administration is more preferably 0.2 mg/kg body weight or more and 5 mg/kg body weight or less, and even more preferably 0.3 mg/kg body weight or more and 1 mg/kg body weight or less, in citric acid equivalent.
  • citric acid or a salt thereof is an adduct with water or various solvents, the above dose is expressed as the amount converted into a form without water or various solvents.
  • the present invention provides a composition of the present invention, in which the aftersweetening sweetener or acesulfame K is administered at 0.01 mg/kg body weight or more and 5 mg/kg body weight or less per administration.
  • the dosage of the aftersweetening sweetener or acesulfame K per administration is more preferably 0.03 mg/kg body weight or more and 3 mg/kg body weight or less, and even more preferably 0.05 mg/kg body weight or more and 2 mg/kg body weight or less.
  • the aftersweetening sweetener is in the form of a salt, the dosage is expressed as the amount converted into the free form.
  • the aftersweetening sweetener or acesulfame K is an adduct with water or various solvents, the dosage is expressed as the amount converted into the form without water or various solvents.
  • the present invention provides a composition of the present invention, in which the ratio (W2/W1) of the content (W2) of citric acid or a salt thereof to the content (W1) of citral is 10 to 100.
  • the ratio (W2/W1) of the content (W2) of citric acid or a salt thereof to the content (W1) of citral is more preferably 10 to 90, and even more preferably 15 to 80.
  • the above ratio is expressed as the amount converted into a free form.
  • the above ratio is expressed as the amount converted into a form without water or various solvents.
  • the present invention provides a composition of the present invention, in which the ratio (W3/W1) of the content (W3) of the aftersweet sweetener or acesulfame K to the content (W1) of citral is 1 to 100.
  • the ratio (W3/W1) of the content (W3) of the aftersweet sweetener or acesulfame K to the content (W1) of citral is more preferably 2 to 80, and even more preferably 3 to 60.
  • the aftersweet sweetener or acesulfame K is in the form of a salt, the above ratio is expressed as the amount converted into the free form.
  • the citral, aftersweet sweetener, or acesulfame K is an adduct with water or various solvents
  • the above ratio is expressed as the amount converted into the form without water or various solvents.
  • composition of the present invention include solid forms (tablets, chewable tablets, granules, powders, capsules, etc.), pastes, liquids, suspensions, emulsions, etc., but solid forms such as tablets are preferred.
  • composition of the present invention may further contain other components to the extent that the effects of the present invention are not impaired.
  • the other components can be appropriately selected depending on the form of the composition described above, and examples include diluents, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, water, physiological saline, vegetable oil solubilizers, isotonicity agents, preservatives, antioxidants, etc.
  • One or more types of other components can be contained as necessary.
  • the other components can be contained in the composition of the present invention at a concentration of, for example, a total amount of 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.01% by weight to 20% by weight, and more preferably 0.1% by weight to 10% by weight.
  • composition of the present invention can be produced by adding other ingredients as necessary to 0.01% by weight to 1% by weight of citral, citric acid or a salt thereof, and an aftersweetener or acesulfame K, and mixing them as is, or by other manufacturing methods commonly used in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, or food. There are no particular restrictions on the order in which these ingredients are added, and they can be set appropriately depending on the purpose of use.
  • Insect repellent method provides an insect repellent method (hereinafter referred to as "insect repellent method"), which comprises administering citral in a single dose of 0.001 mg/kg body weight or more and 0.5 mg/kg body weight or less.
  • the present invention also provides a method for producing a citral-containing oral composition (hereinafter referred to as "the production method of the present invention") and a method for reducing an off-flavor derived from citral in a citral-containing oral composition (hereinafter referred to as "the off-flavor reducing method of the present invention”), the method comprising the step of adding citric acid or a salt thereof to the composition so that its content in the composition is 0.1% by weight to 10% by weight, and adding an aftersweetener or acesulfame K to the composition so that its content in the composition is 0.01% by weight to 10% by weight, in producing an oral composition containing 0.01% by weight to 10% by weight of citral.
  • off-flavor reduction refers to the reduction of the off-flavor characteristic of citral, which exhibits off-flavors such as a characteristic bitterness and irritation to the tongue when eaten.
  • off-flavor characteristic of citral is reduced refers to any of the following states: (1) there is no off-flavor characteristic of citral and the sensory quality is favorable, (2) the off-flavor characteristic of citral is tolerable, or (3) the off-flavor characteristic of citral is strongly felt but tolerable.
  • Reference Example 1 Measurement of Citral Evaporation from Skin
  • Food additive grade citral (Citral-Natural, ⁇ 96%, FCC, FG, Sigma Aldrich) (3 mg) was dissolved in olive oil (AJINOMOTO Olive Oil, J-Oil Mills Co., Ltd.) (5 mL) (solution), and five subjects (60 kg or more and less than 100 kg) orally ingested the solution.
  • olive oil AJINOMOTO Olive Oil, J-Oil Mills Co., Ltd.
  • five subjects 60 kg or more and less than 100 kg orally ingested three tablets prepared in Example 7 described below. In this case, the subjects chewed and ingested each tablet.
  • a skin gas collection bag was attached to one hand of the subject, and gas evaporated from the hand 0 to 1, 1 to 2, and 2 to 4 hours after oral administration of citral was collected in the bag.
  • the collected gas was washed with 10 mL of 25% ethanol, and the amount of citral in the washing solution (citral evaporation amount) was measured by gas chromatography mass spectrometer.
  • the conditions for gas chromatography mass spectrometry are as follows. Apparatus: GCMS-QP2020 (Shimadzu Corporation), Autosampler: AOC-6000Plus (Autosampler) Injection method: solid phase microextraction method, maintained at 60° C.
  • Example 1 (Mosquito repellent effect when ingesting citral)
  • Food additive grade citral (Citral-Natural, ⁇ 96%, FCC, FG, Sigma Aldrich) (3 mg) was dissolved in olive oil (AJINOMOTO Olive Oil, J-Oil Mills Co., Ltd.) (5 mL) and orally administered to three subjects (60 kg or more and less than 100 kg).
  • olive oil AJINOMOTO Olive Oil, J-Oil Mills Co., Ltd.
  • the left and right arms of each subject were inserted into a box containing 100 mosquitoes for 20 minutes.
  • ingesting citral provided the same blood-sucking repellent rate as insect repellent sprays and aromatic sprays, confirming that ingesting citral has the same mosquito repellent effect as insect repellent sprays and aromatic sprays.
  • Citral is mixed with higher aliphatic aldehydes, ketones, fatty acids, higher aliphatic alcohols, sugar, maltodextrin, starch sodium octenylsuccinate, propylene glycol, and mixed tocopherol to adjust the citral content in the mixture to 16%, and then powdered.
  • tablets containing powdered citral, citric acid, and aspartame, acesulfame K, sucralose, or stevia as an after-sweetener or acesulfame K did not have the off-flavor specific to citral or had an acceptable range and had favorable sensory quality.
  • Examples 7 to 9 and Comparative Example 8 sensor evaluation with different amounts of citric acid
  • Each component including powdered citral was weighed, sieved, mixed, and compressed into tablets in the formulation shown in Table 5 to obtain tablets of 1 g each.
  • a sensory evaluation for off-flavors was performed by four experienced evaluators through a discussion using the evaluation scale shown in Table 4. The results are shown in Table 5.
  • Example 12 (Mosquito repellent effect when ingesting citral) Female mosquitoes (showing blood-sucking behavior) before egg laying were prepared at Mostop Co., Ltd., and 100 mosquitoes were placed in a box separated by a partition. The subjects (60 kg or more and less than 100 kg) placed both arms (up to the forearms) in the test box as shown in Figure 1 approximately 3 minutes before the start of the test, and bands were attached to the arms to prevent the mosquitoes from escaping. The partition was then removed to start the first test (before eating), and the number of mosquitoes entering the test box and the number of mosquitoes landing on the subjects were recorded every minute for 20 minutes.
  • the first test After the first test was completed, the number of mosquitoes with blood pooled in their abdomens was counted and used as the number of blood-sucked mosquitoes. All 100 mosquitoes were collected, and the partition was installed again. 20 minutes after the end of the first test, the subjects were made to ingest three 1 g tablets prepared in Example 7. 100 mosquitoes were placed in the box with the partition again, and the second test (0-1 hour) was conducted for 20 minutes 20 minutes after the tablet intake in the same manner as the first test. After replacing the mosquitoes, the third test (1-2 hours) was conducted for 20 minutes 80 minutes after the tablet intake. After replacing the mosquitoes, the fourth test (3-4 hours) was conducted for 20 minutes 200 minutes after the tablet intake.
  • Entry rate (%) 100 x average number of entries during each test / average number of entries during the first test.
  • Landing rate (%) 100 x average number of landings during each test / average number of landings during the first test.
  • Blood-sucking rate (%) 100 x average number of blood-sucked during each test / average number of blood-sucked during the first test.
  • Blood-sucking ratio (%) 100 x average number of blood-sucked / average number of landings.
  • the present invention can provide an oral composition for insect repellency containing citral that reduces the unpleasant taste caused by citral when eaten and has an excellent balance of sweetness and sourness. Therefore, the present invention is useful in the food industry.

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Abstract

本発明は、０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有し、クエン酸またはその塩、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを含む、虫よけ用経口組成物等を提供する。

Description

虫よけ用経口組成物
　本発明は、シトラール由来の食したときの異味が低減された、シトラール含有虫よけ用経口組成物に関する。
　病原体を保有する蚊に刺されると、デング熱、チクングニア熱、ジカウイルス感染症、日本脳炎、西ナイル熱、黄熱、マラリア等の蚊媒介感染症を発症する可能性がある。これらの感染症は、特に熱帯・亜熱帯地域で流行し、脅威となっているばかりでなく、昨今のグローバル規模での人の移動等のため、他の地域の人々にとっても問題となっている。
　これまで、蚊よけ用には、室内等に設置する蚊取り線香、皮膚、衣服等に適用するスプレー等が用いられてきた。しかしながら、前者では屋外での使用による不便等の問題、また後者では、誤飲等の安全上の問題等があった。このため、内服用の蚊よけ剤が望まれ、シトラール等を有効成分とする、蚊よけを含む虫よけ剤が開示されている（特許文献１）。
　しかしながら、シトラールは、食したときに特有の苦み、舌への刺激性等の異味を呈し、そのままでは喫食には向いていない。従って、シトラール由来の食したときの異味が低減され、甘味と酸味のバランスに優れた、シトラール含有虫よけ用経口組成物が望まれる。
特表２０１０／１２８５号公報
　本発明は、シトラール由来の食したときの異味が低減され、甘味と酸味のバランスに優れた、シトラール含有虫よけ用経口組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、シトラールとともに、クエン酸またはその塩、およびアスパルテーム若しくはその塩またはスクラロース若しくはその塩等を使用することにより、シトラール由来の食したときの異味が低減されるとともに、甘味と酸味のバランスに優れた、シトラール含有虫よけ用経口組成物が得られることを見出し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることによって、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有し、クエン酸またはその塩、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを含む、虫よけ用経口組成物。
［２］　シトラールが１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用されることを特徴とする、上記［１］に記載の組成物。
［３］　クエン酸またはその塩の含有量が組成物中０．１重量％～１０重量％である、上記［１］または［２］に記載の組成物。
［４］　後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量が組成物中０．０１重量％～１０重量％である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］　シトラールの含有量（Ｗ１）に対するクエン酸またはその塩の含有量（Ｗ２）の比（Ｗ２／Ｗ１）が１０～１００である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］　シトラールの含有量（Ｗ１）に対する、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量（Ｗ３）の比（Ｗ３／Ｗ１）が１～１００である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の組成物。
［７］　後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが、アスパルテーム若しくはその塩、アドバンテーム若しくはその塩、スクラロース若しくはその塩、ステビアまたはアセスルファムＫである、上記［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］　組成物が食品である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］　虫が蚊、ハエ、ガ、アブ、ブヨ、ノミ、ダニ、蜂、アリまたはゴキブリである、上記［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］　虫が蚊である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１１］　シトラールを１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用することを特徴とする、虫よけ方法。
［１２］　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有する経口組成物の製造方法であって、クエン酸またはその塩を組成物中の含有量が０．１重量％～１０重量％となるように、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを組成物中の含有量が０．０１重量％～１０重量％となるように添加する工程を含む、方法。
［１３］　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有する経口組成物の製造において、クエン酸またはその塩を組成物中の含有量が０．１重量％～１０重量％となるように、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを組成物中の含有量が０．０１重量％～１０重量％となるように添加する工程を含む、該組成物におけるシトラール由来の異味低減方法。
　本発明により、シトラール由来の食したときの異味が低減され、甘味と酸味のバランスに優れた、シトラール含有虫よけ用経口組成物を提供することができる。
図１は、実施例１２において両腕を試験箱に入れる様子を示す図である。
１．虫よけ用経口組成物
　本発明は、０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有し、クエン酸またはその塩、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを含む、虫よけ用経口組成物（以下、「本発明の組成物」ともいう）を提供する。
　本発明の組成物において用いられるシトラールは、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、本発明においては、これらの付加物も含め、シトラールと称する。なお、シトラールが水または各種溶媒との付加物の場合、上記含有量は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　また、本発明の組成物において用いられるシトラールは、自体公知の方法により合成し、またはレモングラス等の植物から自体公知の方法により抽出し、単離精製して用いてもよいが、市販の製品を好適に用いることもできる。
　本発明の組成物において、シトラールの含有量は、０．０１重量％～１重量％であるが、０．０１重量％～０．５重量％であるのがより好ましく、０．０２重量％～０．１重量％であるのがさらに好ましい。
　本発明の組成物において用いられるクエン酸の塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
　金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン、グルタミン等の付加塩があげられる。
　クエン酸の塩を取得したいとき、クエン酸が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、クエン酸を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
　また、クエン酸またはその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、本発明においては、これらの付加物も含め、クエン酸またはその塩と称する。
　本発明の組成物において用いられるクエン酸またはその塩は、自体公知の方法により合成してもよいが、市販の製品を好適に用いることもできる。
　本発明の組成物において用いられる後甘味の甘味料は、甘味が発現するタイミングがショ糖よりも後の甘味料を指し、例えば、アスパルテーム、アドバンテーム、スクラロース、ネオテーム、またはこれらの塩、ソーマチン、ステビア、甘草等があげられる。中でも、アスパルテーム若しくはその塩、アドバンテーム若しくはその塩、スクラロース若しくはその塩、またはステビアが好ましく、アスパルテーム若しくはその塩、またはスクラロース若しくはその塩がさらに好ましい。ここで、甘味が発現するタイミングは、時間－強度線法（Ｔｉｍｅ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ法；ＴＩ法）によって評価することができる（加藤佳子、井川佳子著、“時間－強度線法（Ｔｉｍｅ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔ－Ｉ法）による甘味特性評価－－シュークロース，キシリトール，エリスリトール，ソルビトールについて”、安田女子大學紀要／安田女子大学、安田女子短期大学編、２００８年、３６号、ｐ．１６９－１７３等参照）。
　アスパルテーム、アドバンテーム、スクラロース、ネオテーム等の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
　酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
　上記塩を取得したいとき、各甘味料が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離体の形で得られるときは、当該遊離体を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
　また、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫは、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、本発明においては、これらの付加物も含め、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫと称する。
　また、「後甘味の甘味料またはアセスルファムＫ」は、後甘味の甘味料およびアセスルファムＫの両者を含む態様も含み、「後甘味の甘味料」は、複数の種類の後甘味の甘味料を含んでもよい。
　本発明の組成物において用いられる後甘味の甘味料またはアセスルファムＫは、それぞれ自体公知の方法により合成し、または植物や動物から自体公知の方法により抽出し、単離精製して用いてもよいが、市販の製品を好適に用いることもできる。
　本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品、食品（飲料を含む）等の各種組成物であり得る。一態様においては、本発明の組成物は、食品である。
　本発明において、食品は、例えば、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、ダイエタリーサプリメント、栄養補助食品、健康補助食品、医療用食品、メディカルフード等として提供されるものであってもよい。
　「本発明の虫よけ用組成物」における虫としては、ヒトスジシマカ、ネッタイシマカ、アカイエカ、イエカ、ハマダラカ、ヤブカ、ユスリカ等の蚊、ハエ、ガ、アブ、ブヨ、ノミ、ダニ、蜂、アリ、ゴキブリ、シラミ、カメムシ等があげられるが、蚊が好ましく、ヒトスジシマカ、ネッタイシマカ、アカイエカ、イエカ、ハマダラカまたはヤブカがより好ましい。
　「本発明の虫よけ用組成物」における「虫よけ」とは、虫が本発明の組成物の服用対象に害を及ぼすことを阻止することを広く意味するものであって、具体的には、例えば、屋内外を問わず、虫をよせつけない、虫を追い払う、吸血忌避等があげられる。
　本発明の組成物の服用対象としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ニワトリ、ネズミ、ウズラ等があげられるが、ヒトが好ましい。
　一態様においては、本発明は、シトラールが１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用される、本発明の組成物を提供する。シトラールの１回あたりの服用量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．１ｍｇ／ｋｇ体重未満であるのがより好ましく、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．１ｍｇ／ｋｇ体重未満であるのがさらに好ましく、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．０５ｍｇ／ｋｇ体重以下であるのが特に好ましい。なお、シトラールが水または各種溶媒との付加物の場合、上記服用量は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　一態様においては、本発明は、クエン酸またはその塩がクエン酸換算で１回あたり０．１ｍｇ／ｋｇ体重以上～１０ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用される、本発明の組成物を提供する。クエン酸またはその塩の１回あたりの服用量は、クエン酸換算で０．２ｍｇ／ｋｇ体重以上～５ｍｇ／ｋｇ体重以下であるのがより好ましく、０．３ｍｇ／ｋｇ体重以上～１ｍｇ／ｋｇ体重以下であるのがさらに好ましい。なお、クエン酸またはその塩が水または各種溶媒との付加物の場合、上記服用量は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　一態様においては、本発明は、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが１回あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重以上～５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用される、本発明の組成物を提供する。後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの１回あたりの服用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重以上～３ｍｇ／ｋｇ体重以下であるのがより好ましく、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重以上～２ｍｇ／ｋｇ体重以下であるのがさらに好ましい。なお、後甘味の甘味料が塩の形態の場合、上記服用量は、遊離体に換算した量にて表される。また、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが水または各種溶媒との付加物の場合、上記服用量は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　一態様においては、本発明は、シトラールの含有量（Ｗ１）に対するクエン酸またはその塩の含有量（Ｗ２）の比（Ｗ２／Ｗ１）が１０～１００である、本発明の組成物を提供する。シトラールの含有量（Ｗ１）に対するクエン酸またはその塩の含有量（Ｗ２）の比（Ｗ２／Ｗ１）は、１０～９０であるのがより好ましく、１５～８０であるのがさらに好ましい。なお、クエン酸の塩の場合、上記比は、遊離体に換算した量にて表される。また、シトラールあるいはクエン酸またはその塩が水または各種溶媒との付加物の場合、上記比は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　一態様においては、本発明は、シトラールの含有量（Ｗ１）に対する後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量（Ｗ３）の比（Ｗ３／Ｗ１）が１～１００である、本発明の組成物を提供する。シトラールの含有量（Ｗ１）に対する後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量（Ｗ３）の比（Ｗ３／Ｗ１）は、２～８０であるのがより好ましく、３～６０であるのがさらに好ましい。なお、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが塩の形態の場合、上記比は、遊離体に換算した量にて表される。また、シトラールまたは後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが水または各種溶媒との付加物の場合、上記比は、水または各種溶媒のない形態に換算した量にて表される。
　本発明の組成物の具体的な形態としては、固形状（錠剤、チュアブル、顆粒、散剤、カプセル等）、ペースト状、液状、懸濁液状、乳化液状等があげられるが、錠剤等の固形状であるのが好ましい。
　本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分をさらに含有させてもよい。他の成分としては、上記した組成物の各形態に応じて適宜選択できるが、例えば、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等があげられる。他の成分は、必要に応じて、１種または２種以上を含有させることができる。
　本発明の組成物が他の成分を含有する場合、該他の成分は、本発明の組成物において、例えば、総量として０．００１重量％～３０重量％、好ましくは０．０１重量％～２０重量％、より好ましくは０．１重量％～１０重量％の濃度で含有させることができる。
　次に、本発明の組成物の製造方法について説明する。
　本発明の組成物は、０．０１重量％～１重量％のシトラール、クエン酸またはその塩、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫに、必要に応じて、他の成分を適宜添加し、そのまま混合することにより、または医薬品、医薬部外品または食品の分野で一般的なその他の製造方法により製造することができる。これら各成分を添加する順番等は特に制限されず、使用目的に応じて適宜設定することができる。
２．虫よけ方法
　本発明はまた、シトラールを１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用することを特徴とする、虫よけ方法（以下、「虫よけ方法」という）を提供する。
　「シトラール」、「シトラールの服用量」および「虫よけ」については、本発明の組成物について上記で説明したとおりである。
３．シトラール含有経口組成物の製造方法およびシトラール含有経口組成物におけるシトラール由来の異味低減方法
　本発明はまた、０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有する経口組成物の製造において、クエン酸またはその塩を組成物中の含有量が０．１重量％～１０重量％となるように、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを組成物中の含有量が０．０１重量％～１０重量％となるように添加する工程を含む、シトラール含有経口組成物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」という）並びにシトラール含有経口組成物におけるシトラール由来の異味低減方法（以下、「本発明の異味低減方法」という）を提供する。
　「シトラール」、「クエン酸またはその塩」、「後甘味の甘味料またはアセスルファムＫ」および「各成分の含有量」については、本発明の組成物について上記で説明したとおりである。
　本発明の異味低減方法における「異味低減」は、シトラールは食したときに特有の苦み、舌への刺激性等の異味を呈し、このシトラール由来の特有の異味が低減されていることをいう。ここで、「シトラール由来の特有の異味が低減されている」とは、（１）シトラール特有の異味がなく、好ましい官能品質である、（２）シトラール特有の異味が許容できる、または（３）シトラール特有の異味が強く感じられるが、許容できるのいずれかとなった状態をいう。
　次に、本発明を実施例等により具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
参考例１（皮膚からのシトラール蒸散測定）
　食品添加物グレードのシトラール（Ｃｉｔｒａｌ－Ｎａｔｕｒａｌ，≧９６％，ＦＣＣ，ＦＧ、Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）（３ｍｇ）をオリーブ油（ＡＪＩＮＯＭＯＴＯオリーブオイル、（株）Ｊ－オイルミルズ）（５ｍＬ）に溶解し（溶液）、被験者（６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満）５名に経口摂取させた。または、後述する実施例７で調製した錠剤を、被験者（６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満）５名に３粒経口摂取させた。この場合、被験者は、各錠剤を、噛んで摂取した。被験者の片手に皮膚ガス捕集バッグを装着し、シトラール経口投与後０～１、１～２および２～４時間に当該片手から蒸散したガスをバッグに捕集した。捕集したガスを１０ｍＬの２５％エタノールで洗浄し、洗浄液中のシトラール量（シトラール蒸散量）をガスクロマトグラフィー質量分析計で測定した。
　ガスクロマトグラフィー質量分析の条件を、以下に示す。
装置：ＧＣＭＳ－ＱＰ２０２０（（株）島津製作所）、オートサンプラー：ＡＯＣ―６０００Ｐｌｕｓ
（オートサンプラー）
注入法：固相マイクロ抽出法、６０℃、２５０ｒｐｍで３０分間維持し、ＳＰＭＥ　Ａｒｒｏｗ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に吸着させ、その後２７０℃で２分間脱着させた。
（ＧＣ）
気化室温度：２５０℃、カラム：ＩｎｅｒｔＣａｐ（０．２５μｍ×６０ｍ×０．２５ｍｍ）、カラム温度プログラム：開始温度５０℃で５分間維持、その後１０℃／分で２５０℃まで昇温（２０分間維持）、キャリアガス圧力：８３．５ｐｓｉ
（ＭＳ）
インターフェース温度：２４０℃、イオン源温度：２００℃、イオン化モード：ＥＩ：（電子エネルギー：７０ｅＶ）、測定モード：ＳＩＭモード（ｍ／ｚ＝６９）
　その結果（平均値±標準偏差）を、表１に示す。
　表１に示すように、経口摂取したシトラールが、皮膚から蒸散することが確認された。
実施例１（シトラール喫食時の蚊忌避効果）
　食品添加物グレードのシトラール（Ｃｉｔｒａｌ－Ｎａｔｕｒａｌ，≧９６％，ＦＣＣ，ＦＧ、Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）（３ｍｇ）をオリーブ油（ＡＪＩＮＯＭＯＴＯオリーブオイル、（株）Ｊ－オイルミルズ）（５ｍＬ）に溶解し、被験者（６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満）３名に経口摂取させた。シトラール摂取前、摂取２０分後および摂取８０分後に、各被験者の左腕および右腕を１００匹の蚊が入ったボックスに２０分間挿入した。また、シトラール経口摂取の代わりに虫よけスプレー（お肌の虫よけ　スキンベープミスト　爽快シトラスマリンの香り、フマキラー（株））を噴霧した被験者またはアロマスプレー（アウトドアボディスプレー　エクストラ、パーフェクトポーションジャパン（株））を噴霧した被験者を、対照とした。吸血した蚊の数を記録し、吸血忌避率を、以下の式により求めた。
　　吸血忌避率（％）＝（１－Ａ／Ｂ）×１００
　　　Ａ：のべ吸血数（摂取後）
　　　Ｂ：のべ吸血数（摂取前）
　その結果（被験者３名、計６腕の平均値）を、表３に示す。
　表２に示すように、シトラールを喫食することにより、虫よけスプレーやアロマスプレーと同等の吸血忌避率が得られ、すなわちシトラールの喫食が虫よけスプレーやアロマスプレーと同等の蚊よけ効果を有することが確認された。
実施例２～６および比較例１～７（シトラール含有各組成物の官能評価）
　表３に示す配合で、シトラールを含む各成分を、秤量し、篩過した後混合し、打錠を行い、それぞれ１ｇの錠剤を得た。得られた各錠剤１錠について、熟練した評価者４名によって、表４に示す評価尺度で協議により異風味に関する官能評価を行った。その結果を、表３に示す。
　なお、本実施例および比較例を含む以下の実施例等では、各成分として、特に断りのない限り、以下のものを使用した。
　　・粉末シトラール：シトラールに脂肪族高級アルデヒド類、ケトン類、脂肪酸類、脂肪族高級アルコール類、砂糖、マルトデキストリン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、プロピレングリコール、ミックストコフェロールを添加して混合物中のシトラール含量を１６％に調整し、粉末化したもの
　　・アスパルテーム：ＰＡＬ　ＳＷＥＥＴ　ＤＩＥＴ（登録商標）（味の素（株））
　　・マルチトール：アマルティ（登録商標）ＭＲ－５００（（株）感光社）
　　・ソルビトール：ＮＥＯＳＯＲＢ（登録商標）　ＸＴＡＢ　２９０（ＳＯＲＢＩＴＯＬ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社）
　　・ステアリン酸カルシウム：食品添加物Ｃａ－Ｓｔ（日東化成工業（株））
　　・微粒二酸化ケイ素：サイロページ７２０（富士シリシア化学（株））
　　・微結晶セルロース：セオラス（登録商標）ＳＴ－１００（旭化成（株））
　　・さとうきび抽出物：みどり（青葉化成（株））
　表３に示すように、粉末シトラールに加えてクエン酸、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫとしてアスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロースまたはステビアを含む錠剤において、シトラール特有の異味がないか、許容できる範囲であり、好ましい官能品質であった。
実施例７～９および比較例８（異なるクエン酸量での官能評価）
　表５に示す配合で、粉末シトラールを含む各成分を、秤量し、篩過した後混合し、打錠を行い、それぞれ１ｇの錠剤を得た。得られた各錠剤１錠について、熟練した評価者４名によって、表４に示す評価尺度で協議により異風味に関する官能評価を行った。その結果を、表５に示す。
　表５に示すように、粉末シトラールに加えてクエン酸、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫとしてアスパルテーム含む錠剤において、クエン酸量が２重量％から５．５重量％に増えるにつれて、より好ましい官能品質となった。
実施例１０、１１および比較例９（異なるアスパルテーム量での官能評価）
　表６に示す配合で、粉末シトラールを含む各成分を、秤量し、篩過した後混合し、打錠を行った。得られた各錠剤について、熟練した評価者４名によって、表４に示す評価尺度で協議により異風味に関する官能評価を行った。その結果を、表６に示す。
　表６に示すように、粉末シトラールに加えてクエン酸、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫとしてアスパルテームを含む錠剤において、アスパルテーム量が０．５重量％から１．６重量％に増えるにつれて、より好ましい官能品質となった。
実施例１２（シトラール喫食時の蚊忌避効果）
　有限会社モストップにて産卵前のメスの蚊(吸血行動を示す)を用意し、仕切り板で区切られたボックスに、蚊を１００匹入れた。被験者（６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満）は、試験開始３分前を目安に両腕（前腕部まで）を図１に示すように試験箱の中に入れ、蚊が逃げないように腕にバンドをつけた。次いで、仕切り板を取り除いて最初の試験（喫食前）を開始し、２０分間で、蚊の、試験箱への進入数および被験者への降着数を１分ごとに記録した。最初の試験終了後、腹に血の溜まった蚊の数を計測し、吸血数とした。蚊１００匹を全て回収し、仕切り版を再度設置した。最初の試験終了２０分後に、被験者に実施例７で調製した１ｇの錠剤３粒を摂取させた。仕切り版を再度設置したボックスに新たに蚊を１００匹入れ、最初の試験と同様にして、錠剤摂取の２０分後に２回目の試験（０～１時間）を２０分間行い、蚊を入れ替えた後、錠剤摂取の８０分後に３回目の試験（１～２時間）を２０分間行い、さらに蚊を入れ替えた後、錠剤摂取の２００分後に４回目の試験（３～４時間）を２０分間行った。進入率、降着率、吸血率および吸血割合は、それぞれ以下の式により求めた。
　　進入率（％）＝１００×各試験時の平均進入数／最初の試験時の平均進入数
　　降着率（％）＝１００×各試験時の平均のべ降着数／最初の試験時の平均のべ降着数
　　吸血率（％）＝１００×各試験時の平均吸血数／最初の試験時の平均吸血数
　　吸血割合（％）＝１００×平均吸血数／平均のべ降着数
　その結果（被験者５名、計１０腕の平均値）を、表７および表８に示す。
　表７に示すように、シトラールを喫食することにより、２～４回目のいずれの試験においても、低い降着率および吸血率となり、すなわちシトラールの喫食が蚊をよせつけない効果および吸血忌避効果を有することが確認された。さらに、蚊をよせつけない効果より吸血忌避効果の方が大きいことがわかった。また、表８に示すように、４回目の試験においては、２～３回目の試験と比較して、平均のべ降着数はある程度回復したものの、吸血割合はさらに減少した。
　本発明により、シトラール由来の食したときの異味が低減され、甘味と酸味のバランスに優れた、シトラール含有虫よけ用経口組成物を提供することができる。従って、本発明は、食品産業分野において有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０２２－１７６４０５（出願日：２０２２年１１月２日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (13)

  1. 　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有し、クエン酸またはその塩、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを含む、虫よけ用経口組成物。
  2. 　シトラールが１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 　クエン酸またはその塩の含有量が組成物中０．１重量％～１０重量％である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量が組成物中０．０１重量％～１０重量％である、請求項１に記載の組成物。
  5. 　シトラールの含有量（Ｗ１）に対するクエン酸またはその塩の含有量（Ｗ２）の比（Ｗ２／Ｗ１）が１０～１００である、請求項１に記載の組成物。
  6. 　シトラールの含有量（Ｗ１）に対する、後甘味の甘味料またはアセスルファムＫの含有量（Ｗ３）の比（Ｗ３／Ｗ１）が１～１００である、請求項１に記載の組成物。
  7. 　後甘味の甘味料またはアセスルファムＫが、アスパルテーム若しくはその塩、アドバンテーム若しくはその塩、スクラロース若しくはその塩、ステビアまたはアセスルファムＫである、請求項１に記載の組成物。
  8. 　組成物が食品である、請求項１に記載の組成物。
  9. 　虫が蚊、ハエ、ガ、アブ、ブヨ、ノミ、ダニ、蜂、アリまたはゴキブリである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 　虫が蚊である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 　シトラールを１回あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ体重以上～０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下で服用することを特徴とする、虫よけ方法。
  12. 　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有する経口組成物の製造方法であって、クエン酸またはその塩を組成物中の含有量が０．１重量％～１０重量％となるように、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを組成物中の含有量が０．０１重量％～１０重量％となるように添加する工程を含む、方法。
  13. 　０．０１重量％～１重量％のシトラールを含有する経口組成物の製造において、クエン酸またはその塩を組成物中の含有量が０．１重量％～１０重量％となるように、および後甘味の甘味料またはアセスルファムＫを組成物中の含有量が０．０１重量％～１０重量％となるように添加する工程を含む、該組成物におけるシトラール由来の異味低減方法。
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