WO2024075696A1 - 二環性構造を有するイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

二環性構造を有するイミダゾピリジン誘導体 Download PDF

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pyridin
imidazo
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秀紀 双木
泰幸 武田
謙次 吉川
麻由子 秋生
芳人 河本
敬祐 本山
駿 吉岡
功亮 皆川
久美子 門嶋
陽平 吉濱
弘基 恒松
茂男 大野
暁朗 山下
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公立大学法人横浜市立大学
第一三共株式会社
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure that has SMG1 inhibitory activity, or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • SMG1 is a serine-threonine kinase identified as the human orthologue of C. elegans smg-1, and is classified into the PI3K-related protein kinase (PIKK) family along with mTOR.
  • PIKK PI3K-related protein kinase
  • SMG1 plays an essential role in nonsense-mediated mRNA decay (NMD) and contributes to the degradation of transcripts with premature stop codons. It has also been reported that SMG1 kinase activity is essential for this function (Non-Patent Document 1). It has been reported that inhibition of SMG1 reduces the responsiveness of cancer cells to ER stress and DNA damage, and increases their sensitivity and vulnerability to these conditions (Non-Patent Documents 2-4).
  • Non-Patent Documents 5 and 6 drugs that are effective against malignant tumors.
  • SMG1 inhibitors are also expected to become drugs for hereditary diseases such as cystic fibrosis and congenital muscular dystrophy.
  • Non-Patent Documents 5 and 6 drugs for hereditary diseases such as cystic fibrosis and congenital muscular dystrophy.
  • the mechanism by which SMG1 inhibition increases new tumor antigens may be effective in the treatment of malignant tumors.
  • suppressing the expression of SMG1 or other NMD-related factors in tumors has an antitumor effect in mouse allograft models, and that this effect is mediated by cellular immunity by T cells (Non-Patent Document 7).
  • Non-Patent Documents 7 and 8 The mechanism of action is thought to be that SMG1 inhibition increases and accumulates transcripts derived from somatic mutations in tumors and transcripts derived from abnormal splicing isoforms, which become new antigens and activate tumor immunity.
  • Non-Patent Document 9 There is a report on the regulation of immune cell activation mechanisms by SMG1 inhibition (Non-Patent Document 9).
  • papers have been reported suggesting the importance of NMD in clinical tumor immunity (Non-Patent Document 10), the importance of new antigens in the therapeutic effects of immune checkpoint inhibitors, and the involvement of NMD (Non-Patent Documents 11-13).
  • the following compounds are known to have NMD and SMG1 inhibitory activity (Non-Patent Documents 14-17, Patent Documents 1 and 2).
  • the objective of the present invention is to provide a novel compound having SMG1 inhibitory activity and anticancer activity, or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • the present inventors synthesized compounds having various structures and searched for compounds that inhibit SMG1 and exhibit anti-cancer effects. As a result, they discovered the compound of the present invention and its pharma- ceutical acceptable salts, etc., and completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group (the C1-C6 alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with an amino group or a halogen atom), a 2-tertbutylamino-2-oxo-ethyl group, a [dimethyl(oxide)- ⁇ 6-sulfanylidene]amino group, or a group represented by the following formula (2): (In formula (2), Wa represents CH2 , an oxygen atom, or NR1f ; Wb represents CH, a nitrogen atom, or C—OH; R 1a , R 1b , and R 1c are each independently the same or different
  • V a represents CR 2f or a nitrogen atom
  • V b represents CR 2g or a nitrogen atom
  • Vc represents CR2j or a nitrogen atom
  • Vd represents CR 2k or a nitrogen atom
  • V g represents CH or a nitrogen atom
  • Vh represents CHN(CH 3 ) 2 , NR 2l or an oxygen atom
  • n2 represents 1 or 2
  • R 2a and R 2b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (wherein the C1-C6 alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, or a 4- to 7-membered heterocyclic group), a C1-C6 alkoxy group (wherein the C1-C6 alkoxy group may be substituted with a halogen atom or deuterium), or
  • R 2j and R 2k are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a C3-C6 cycloalkyl group; Alternatively, R 2c and R 2k may be bonded together to form a group shown below: R 2l represents a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a group represented by the following formula (5):
  • A represents an aryl group, a heteroaryl group, or a 4- to 7-membered heterocyclic group
  • R 6a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, or a C1-C6 alkoxy group
  • D represents -NR 6e CO- or -CONR 6f -
  • E represents -CR 6g R 6h -, -NR 6i -, -O-, -S-, -SO-, or -SO 2 -, and when there are multiple E's, the multiple E's may be
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, -NR 11d R 11e , or any group selected from the following formula (6), or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 11a and R 11b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 11d and R 11e are each independently the same or different and represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, a 4-(dimethylamino)piperidin-1-yl group, or any group selected from the following formula (7), or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • V 2a represents CR 21e or a nitrogen atom
  • V 2b represents CR 21f or a nitrogen atom
  • R 21a and R 21b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group (the C1-C6 alkoxy group may be substituted with a halogen atom or deuterium), or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 21c represents a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom
  • R 21d represents a hydrogen atom or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 21e represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 21f represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R3 represents a hydrogen atom
  • R4 represents a hydrogen atom
  • Z represents a halogen atom, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents any group selected from an ethyl group, a 2,2-difluoroethylamino group, or a [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino group
  • R 2 represents a 2-methoxypyridin-3-yl group, a 1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, or a group represented by the following formula (8):
  • R22 represents a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R3 represents a hydrogen atom
  • R4 represents a hydrogen atom
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and optionally containing a pharma- ceutical acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition according to [10] characterized in that the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the pharmaceutical composition according to [11] characterized in that the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and the immune checkpoint inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered simultaneously or at different times.
  • composition according to [16] characterized in that the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and an immune checkpoint inhibitor are contained as active ingredients in a single formulation.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-CTLA-4 antibody.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma, or a solid cancer selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, tongue cancer, thyroid cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, mesothelioma, bladder cancer, and brain tumor.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma
  • a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing'
  • An anticancer agent comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • a method for treating cancer comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating cancer comprising administering the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma, or a solid cancer selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, tongue cancer, thyroid cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, mesothelioma, bladder cancer, and brain tumor.
  • a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma
  • a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's s
  • the compound according to [29], or a pharma-ceutically acceptable salt thereof characterized in that the compound according to any one of [1] to [11], or a pharma-ceutically acceptable salt thereof and an immune checkpoint inhibitor are contained as active ingredients in different preparations, and are administered simultaneously or at different times.
  • the compound according to any one of [1] to [11], or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and an immune checkpoint inhibitor are contained as active ingredients in a single formulation and administered.
  • the compound according to [29], or a pharma-ceutically acceptable salt thereof are contained as active ingredients in a single formulation and administered.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma, or a solid cancer selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, tongue cancer, thyroid cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, mesothelioma, bladder cancer, and brain tumor.
  • a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma
  • a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's s
  • [34] Use of the compound according to any one of [1] to [11], or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • [35] The use according to [34], characterized in that the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • [36] The use according to [35], characterized in that the compound according to any one of [1] to [11] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and the immune checkpoint inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and administered simultaneously or at different times.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma, or a solid cancer selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, tongue cancer, thyroid cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, mesothelioma, bladder cancer, and brain tumor.
  • a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma
  • a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing'
  • the compounds of the present invention or pharma- ceutical acceptable salts thereof exhibit SMG1 and NMD inhibitory activity, and also exhibit anticancer effects when used alone or in combination with immune checkpoint inhibitors.
  • the vertical axis of the figure shows the diffraction intensity as relative line intensity, and the horizontal axis shows the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the vertical axis of the figure shows the diffraction intensity as relative line intensity, and the horizontal axis shows the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the vertical axis of the figure shows the diffraction intensity as relative line intensity, and the horizontal axis shows the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the vertical axis of the figure shows the diffraction intensity as relative line intensity, and the horizontal axis shows the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 1 shows the antitumor effect of the compound of Example 32 administered alone and in combination with an immune checkpoint inhibitor (anti-mouse PD-L1 antibody) on mice subcutaneously implanted with MC38 mouse colon cancer cell line.
  • the horizontal axis shows the number of days from the first administration, and the vertical axis shows the tumor volume.
  • 1 shows the antitumor effect of the compound of Example 117 administered alone and in combination with an immune checkpoint inhibitor (anti-mouse PD-L1 antibody) on mice subcutaneously implanted with MC38 mouse colon cancer cell line.
  • the horizontal axis shows the number of days from the first administration
  • the vertical axis shows the tumor volume.
  • 1 shows the antitumor effect of the compound of Example 26 administered alone and in combination with an immune checkpoint inhibitor (anti-mouse PD-L1 antibody) on mice subcutaneously implanted with MC38 mouse colon cancer cell line.
  • the horizontal axis shows the number of days from the first administration, and the vertical axis shows the tumor volume.
  • 1 shows the antitumor effect of the compound of Example 138 administered alone and in combination with an immune checkpoint inhibitor (anti-mouse PD-1 antibody) on MC38 mouse colon cancer cell line subcutaneously transplanted mice.
  • the horizontal axis shows the number of days from the first administration
  • the vertical axis shows the tumor volume.
  • Example 1 shows the antitumor effect of the compound of Example 146 administered alone and in combination with an immune checkpoint inhibitor (anti-mouse PD-L1 antibody) on MC38 mouse colon cancer cell line subcutaneously transplanted mice.
  • an immune checkpoint inhibitor anti-mouse PD-L1 antibody
  • the horizontal axis shows the number of days from the first administration
  • the vertical axis shows the tumor volume.
  • C1-C6 alkyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, an isopropyl group, a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 1-pentyl group, a 2-pentyl group, a 3-pentyl group, a 2-methyl-2-butyl group, a 3-methyl-2-butyl group, a 1-hexyl group, a 2-hexyl group, a 3-hexyl group, a 2-methyl-1-pentyl group, a 3-methyl-1-pentyl group, a 2-ethyl-1-butyl group, a 2,2-dimethyl-1-butyl group, or a 2,3-dimethyl-1-buty
  • halogen atom refers to, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C3-C6 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • a "C3-C8 cycloalkyl group” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, etc.
  • 4- to 7-membered heterocyclic group refers to a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and the ring may contain 1 or 2 unsaturated bonds, and the ring may be bridged by 1 to 3 methylenes, heteroatoms, or a combination thereof.
  • Examples include azetidyl groups, pyrrolidyl groups, imidazolyl groups, pyrazolyl groups, oxazolyl groups, thiazolyl groups, piperidinyl groups, azepanyl groups, piperazinyl groups, hexahydropyrimidinyl groups, morpholyl groups, thiomorpholyl groups, oxetanyl groups, tetrahydrofuranyl groups, tetrahydropyranyl groups, dioxanyl groups, thioxanyl groups, dihydropyridyl groups, and 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octanyl groups.
  • aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group consisting of a single benzene ring, such as phenyl or naphthyl, or a condensed benzene ring.
  • heteroaryl group refers to a 5- or 6-membered monocyclic heteroaromatic ring group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and examples thereof include a thienyl group, a pyridyl group, and a pyrazolyl group.
  • C1-C6 alkylsulfonyl group refers to a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, 1-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, 1-butylsulfonyl group, 2-butylsulfonyl group, 2-methyl-1-propylsulfonyl group, 2-methyl-2-propylsulfonyl group, 1-pentylsulfonyl group, 2-pentylsulfonyl group, 3-pentylsulfonyl group, 2-methyl-2-butylsulfonyl group, 3-methyl-2-butylsulfonyl group, 1-hexylsulfonyl group, 2-hexylsulfonyl group, 2-hexy
  • C3-C6 cycloalkylsulfonyl group refers to a group in which a C3-C6 cycloalkyl is bonded to a sulfonyl group, and examples of such groups include a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group, and a cyclohexylsulfonyl group.
  • C1-C6 alkylcarbonyl group refers to a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a carbonyl group, and examples of such groups include methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, 1-propylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, 1-butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2-pentylcarbonyl group, 3 -pentylcarbonyl group, 2-methyl-2-butylcarbonyl group, 3-methyl-2-butylcarbonyl group, 1-hexylcarbonyl group, 2-hexylcarbonyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2-methyl-1-pentylcarbonyl group, 3-methyl-1-pentylcarbonyl group, 2-ethyl-1-buty
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyl group refers to a group in which a C3-C6 cycloalkyl group is bonded to a carbonyl group, and examples of such groups include a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, and a cyclohexylcarbonyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salts thereof” refers to salts that can be used as medicines. When a compound has an acidic or basic group, it can be converted into a basic salt or acid salt by reacting it with a base or acid, and the salts referred to are those salts.
  • the pharma- ceutically acceptable "basic salt" of a compound is an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt, or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; an organic base salt such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, or picoline salt; or an amino acid salt such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, or aspartate salt.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt, or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • an organic base salt such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt
  • the pharma- ceutically acceptable "acid salt” of a compound is an inorganic acid salt such as hydrohalide salts, such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrate salt, perchlorate salt, sulfate salt, and phosphate salt; a lower alkane sulfonate salt such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, and 1,2-ethanedisulfonate salt; an arylsulfonate salt such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, and 1,5-naphthalenedisulfonate salt; an organic acid salt such as acetate salt, malate salt, fumarate salt, succinate salt, citrate salt, ascorbate salt, tartrate salt, oxalate salt, maleate
  • the compounds of the present invention or pharma- ceutical acceptable salts thereof may absorb moisture and become hydrated when exposed to air or when recrystallized, and the present invention also includes such various hydrates, solvates, and crystalline polymorphs of the compounds.
  • the compounds of the present invention may exist in various isomers, such as geometric isomers such as cis- and trans-isomers, tautomers, rotational isomers, or optical isomers such as d- and l-isomers (including enantiomers and diastereomers), depending on the types and combinations of substituents.
  • the compounds of the present invention include all such isomers, stereoisomers, and mixtures of these isomers and stereoisomers in any ratio. Mixtures of these isomers can be separated by known resolution means.
  • the compounds of the present invention also include labeled compounds, i.e., compounds in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
  • labeled compounds i.e., compounds in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
  • the compounds of the present invention are generally named according to the nomenclature of the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • the relative configuration may be indicated by adding an asterisk (*) to the configuration designation (R * and S * ) where the configuration of the first asymmetric center is R or S, or by placing the prefix (symbol) rel- (meaning relative) before the name.
  • Racemic mixtures are usually designated without the R and S symbols to indicate their absolute configuration, but may be designated by the symbols RS and SR instead of R * and S * , or by the prefix rac- (for racemic) before the name.
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • a prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of a compound by hydrolysis or under physiological conditions, and examples of groups that form such prodrugs include those described in Prog. Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985, etc.
  • the prodrugs include: (1) When an amino group is present in the compound, examples of such compounds include compounds whose amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, compounds whose amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated), and the like.
  • compounds whose amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • compounds whose amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyr
  • the compound contains a hydroxyl group
  • Examples of such compounds include compounds in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, compounds in which the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated).
  • the compounds of the present invention can be used as partial structures of degradation inducers for target proteins, collectively known as TPD (Targeted Protein Degradation), by taking advantage of their strong binding ability to SMG1 and binding to ligands of E3 ubiquitin ligase via linker structures at any site in their chemical structure.
  • TPD Total Protein Degradation
  • the TPD to which the compound of the present invention is applied can be prepared using any known method, such as the methods described in the following patent documents: WO2015/160845, WO2016/197032, WO2019/199816, WO2017/011371, WO2016/105518, US10849980 B, US10464925 B, WO2013106643, US10730862 B, WO2022/081927, WO2022/081928, WO2017/197051, WO2019/060742, WO2019/060693, WO2019/099868, WO2018/237026, etc.
  • One aspect of the present invention is a compound represented by formula (1) or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y, and Z have the same meanings as above.
  • Other suitable embodiments of the compound represented by formula (1) of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof are shown below.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, -NR 11d R 11e , or any group selected from the following formula (6):
  • R 11a and R 11b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 11d and R 11e are each independently the same or different and represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom. More preferably, R 1 is an ethyl group, a 2,2-difluoroethylamino group, or a [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, a 4-(dimethylamino)piperidin-1-yl group, or any group selected from the following formula (7):
  • V 2a represents CR 21e or a nitrogen atom
  • V 2b represents CR 21f or a nitrogen atom
  • R 21a and R 21b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group (the C1-C6 alkoxy group may be substituted with a halogen atom or deuterium), or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 21c represents a C1-C6 alkyl group optionally substitute
  • R2 is a 2-methoxypyridin-3-yl group, a 1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, or a group represented by the following formula (8).
  • R22 represents a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a group represented by the following formula (5).
  • R6a , R6b , R6c , R6d , A, D, E, m1 , m2 , and m3 have the same meanings as above.
  • Preferred embodiments of the group of formula (5) are A is a phenyl group, a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms, or a saturated or partially unsaturated 4-7 membered heterocyclic group containing 1-2 heteroatoms.
  • More preferred embodiments of the group of formula (5) are any of the groups selected from the following: (The leftmost bond of each group represents a bond between the aromatic ring of the compound represented by formula (1) and R1 , and the rightmost bond represents a bond between the aromatic ring of the compound represented by formula (1) and R2 .)
  • R3 is preferably a hydrogen atom.
  • R4 is preferably a hydrogen atom.
  • Z is preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or any group selected from the following:
  • R 1 is an ethyl group or any group selected from the following:
  • R2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or any group selected from the following:
  • R2 is any group selected from the following:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, -NR 11d R 11e , or any group selected from the following formula (6):
  • R 11a and R 11b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 11d and R 11e are each independently the same or different and represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • R2 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, a 4-(dimethylamino)piperidin-1-yl group, or any group selected from the following formula (7):
  • V 2a represents CR 21e or a nitrogen atom
  • V 2b represents CR 21f or a nitrogen atom
  • R 21a and R 21b are each independently the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group (the C1-C6 alkoxy group may be substituted with a halogen atom or deuterium), or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 21c represents a C1-C6 alkyl group optionally substituted with
  • Another aspect of the invention is a compound selected from the following, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof: 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -5-(1-methylcyclopropyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -7-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one,
  • a preferred embodiment of the present invention is a compound selected from the following, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof: 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3-(6-chloro-4- ⁇ [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino ⁇ -1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3- ⁇ 6-chloro-4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2
  • a more preferred embodiment of the present invention is a compound selected from the following, or a pharma- ceutical acceptable salt thereof: 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3-(6-chloro-4- ⁇ [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]amino ⁇ -1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-
  • Another preferred embodiment of the present invention is a salt of a compound selected from the following: 3-[4-(3-aminophenyl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-1,6-naphthyridin-2-one trifluoroacetate, 3-[4-(3-aminopiperidin-1-yl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-(2-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one hydrochloride, 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate, 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-y
  • the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is in a crystalline form.
  • a crystal refers to a solid whose internal structure is one in which atoms, atomic groups, molecules, or ions are spatially arranged in a regular order, and is distinguished from an amorphous solid or non-crystalline body which does not have such a regular internal structure.
  • the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutical acceptable salt thereof can be confirmed to be in a crystalline form by observation under a polarizing microscope, powder X-ray crystallography, single crystal X-ray diffraction measurement, or the like. Furthermore, the type of crystal can be identified by comparing the characteristics of the crystal with data based on each index that has been measured in advance. Thus, according to a preferred embodiment of the present invention, the crystal according to the present invention can be confirmed to be a crystal using such a measurement method. In the present invention, differences in crystal form are distinguished, particularly, by powder X-ray diffraction.
  • the crystals of the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof are preferably A crystal of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 1,2-ethanedisulfonate, which has peaks at at least five diffraction angles (2 ⁇ ) selected from 6.33 ⁇ 0.2, 8.40 ⁇ 0.2, 12.68 ⁇ 0.2, 16.87 ⁇ 0.2, 18.36 ⁇ 0.2, 20.73 ⁇ 0.2, 22.39 ⁇ 0.2, 24.33 ⁇ 0.2 and 25.55 ⁇ 0.2 in powder X-ray diffraction using CuK ⁇ radiation; A crystal of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl
  • the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof exhibits SMG1 inhibitory activity, NMD inhibitory activity, anti-cancer activity as a single agent, and anti-cancer activity in combination with an immune checkpoint inhibitor, and is useful as a medicine.
  • One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating cancer, which contains the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient and may contain a pharma- ceutical acceptable carrier.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for treating cancer, comprising administering an effective amount of a compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • the type of cancer to be treated is not particularly limited, so long as it is a cancer for which sensitivity to the compound of the present invention has been confirmed.
  • cancer in this specification is synonymous with malignant tumor, and is broadly classified into solid cancers, including epithelial cell cancer and sarcoma, and blood cancer, and also includes rare cancers such as mesothelioma.
  • “Blood cancer” refers to cancer of blood cells, and examples include leukemia, lymphoma, and multiple myeloma.
  • Solid cancer is a general term for epithelial cell cancer and sarcoma.
  • epithelial cell cancer is cancer that originates from epithelial cells, and examples include stomach cancer, lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, bladder cancer, and brain tumors.
  • a “sarcoma” is a malignant tumor that occurs in connective tissues such as bone and soft tissues (fat, muscle, nerves, etc.), and examples include osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma.
  • the cancer is a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma, a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's sarcoma, or a solid cancer selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, breast cancer, liver cancer, kidney cancer, tongue cancer, thyroid cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, skin cancer, adrenal cancer, biliary tract cancer, thymic cancer, mesothelioma, bladder cancer, and brain tumor.
  • a blood cancer selected from the group consisting of leukemia, lymphoma, and multiple myeloma
  • a sarcoma selected from the group consisting of osteosarcoma, chordoma, chondrosarcoma, and Ewing's s
  • treat and its derivatives refer to the remission, alleviation and/or delay in the progression of the clinical condition of cancer in a patient who has developed cancer.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating cancer, characterized in that the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for treating cancer, characterized in that the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the compound of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and the immune checkpoint inhibitor may be contained as active ingredients in different preparations, or may be contained in a single preparation. When contained as active ingredients in different preparations, they may be administered simultaneously or at different times.
  • immune checkpoint inhibitor refers to a drug that binds to immune checkpoint molecules or their ligands, inhibiting the transmission of immunosuppressive signals, thereby relieving the suppression of T cell activation.
  • Immune checkpoint inhibitors include anti-PD-1 antibodies, anti-PD-L1 antibodies, and anti-CTLA-4 antibodies.
  • anti-PD-1 antibodies include nivolumab and pembrolizumab
  • examples of anti-PD-L1 antibodies include atezolizumab, avelumab, and durvalumab
  • examples of anti-CTLA-4 antibodies include ipilimumab, but are not limited to these.
  • Another aspect of the present invention is an SMG1 inhibitor containing the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • SMG1 inhibitor refers to a drug that has inhibitory activity against SMG1 kinase activity and exerts a pharmacological effect. Since the kinase activity of SMG1 is essential for nonsense-mediated mRNA decay (NMD), SMG1 inhibitors are drugs that have an NMD inhibitory effect.
  • NMD nonsense-mediated mRNA decay
  • Another aspect of the present invention is an NMD inhibitor containing the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • NTD inhibitors are drugs that exert their pharmacological effects by inhibiting nonsense-mediated mRNA decay (NMD).
  • Nonsense-mediated mRNA decay is one of the mechanisms for quality control of mRNA. Specifically, premature stop codons that arise in mRNA due to nonsense or frameshift mutations in the genome or abnormalities in splicing are recognized by NMD and are degraded. Some long noncoding sequences are also subject to NMD.
  • a premature stop codon is a stop codon that appears upstream of the original stop codon.
  • the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known production methods, taking advantage of the characteristics based on the basic structure or the type of substituents.
  • Known methods include, for example, the methods described in "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd Edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, etc.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups, and their protecting groups include, for example, those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P.G. Wuts (4th ed., John Wiley & Sons, Inc., 2006).
  • the protecting group or the group that can be easily converted to the functional group may be appropriately selected depending on the reaction conditions of each manufacturing method for producing the compound.
  • the desired compound can be obtained by introducing the group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary or converting it to the desired group.
  • the compound represented by formula (1) can be produced, for example, by the following [Method A1], [Method A2], [Method B1], [Method B2], [Method B3], [Method B4], [Method C1], [Method C2], [Method C3], [Method D1], [Method D2], [Method D3], and [Method E].
  • This production method can be used to obtain commercially available compounds or the production method shown in the reference examples below.
  • Method A1 is a method for producing 1a, among the compounds represented by formula (1).
  • R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above.
  • Q represents hydrogen or an alkoxycarbonyl group.
  • Step A1-1) Step of Constructing 1,6-naphthyridin-2(1H)-one Structure This is a step of obtaining compound 1a by reacting compounds 1b and 1c with a base in a solvent.
  • the base include piperidine, pyrrolidine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, pyridine, and the like.
  • the solvent examples include ethanol, n-butanol, 2-propanol, methanol, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually from 50° C. to 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 24 hours.
  • method A2 is a method for producing compound 1a-1.
  • R 17a represents NR 19a or CHR 19a
  • R 18a represents a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a C1-C6 alkyl group, or a C3-C8 cycloalkyl group
  • R 27a represents a phenyl group, a heteroaryl group, or a 4-7 membered heterocyclic group
  • n 1 represents 0, 1, or 2
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen, or a C3-C8 cycloalkyl group
  • R 19a represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Step A2-1 Deprotection Step This is a step of obtaining compound 1a-3 from compound 1a-2 by reaction with an acid in a solvent.
  • the acid includes trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, and the like.
  • the solvent include dichloromethane, 1,4-dioxane, toluene, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually from about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step A2-2 Step of Constructing Macrocycle This is a step of obtaining compound 1a-1 by reacting compound 1a-3 with a base and a condensing agent in a solvent.
  • the base include N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and the like.
  • the condensing agent includes O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 80° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 3 days.
  • Method B1 is a method for producing compound 1b.
  • R 1 has the same meaning as above.
  • Step B1-1 Step of Reducing Nitro Group This is a step of obtaining compound 3b by reacting compound 2b with an acid and a metal having reducing power in a solvent.
  • the acid includes ammonium chloride, hydrochloric acid, acetic acid, and the like. Examples of metals include iron, tin, and zinc.
  • the solvent may be ethanol, methanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 50° C.
  • Step B1-2 Step of Constructing an Imidazo[4,5-c]pyridine Structure This is a step of obtaining compound 1b by reacting compound 3b with ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride in a solvent.
  • the solvent include ethanol, acetic acid, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Method B2 is a method for producing compound 2b-1.
  • R 17b-1 represents a C1-C6 alkyl group, a hydroxy group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a phenyl group, a heteroaryl group, or a 4-7 membered heterocyclic group, which may be substituted with halogen;
  • n 2 represents 0, 1, or 2; and
  • R 17b-2 represents hydrogen or a C1-C6 alkyl group.
  • Step B2-1 Step of Carrying Out Nucleophilic Aromatic Substitution This is a step of obtaining compound 2b-1 by reacting compound 4b with compound 5b and a base in a solvent.
  • the base include calcium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene, and the like.
  • the solvent examples include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, 2-propanol, ethanol, and methanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 6 days.
  • Method B3 is a method for producing compound 2b-2.
  • R 17b-3 represents an optionally halogenated C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a phenyl group, or a heteroaryl group
  • M represents an organic boron group such as dialkoxy boron
  • an organic zinc group such as monoalkyl zinc
  • an organic tin group such as zinc halide or trialkyl tin
  • an organic aluminum group such as magnesium halide or dialkyl aluminum
  • an organic zirconium group such as monoalkyl zirconium.
  • the palladium catalyst examples include [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, and the like.
  • the base examples include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine and the like.
  • the solvent may be 1,4-dioxane, 2,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, N,N-dimethylformamide, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Method B4 is a method for producing compound 3b-1.
  • U represents a dihydroxyboryl group or a (pinacolato)boryl group
  • J represents an oxygen atom or NR 17b-4
  • n 3 and n 4 each independently represent 1, 2, or 3, and may be the same or different
  • R 17b-4 represents hydrogen, a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.
  • Step B4-1 Cross-Coupling Step This is a step of obtaining compound 8b by reacting compound 7b with compound 5b, a palladium catalyst and a base in a solvent.
  • Step B4-2 Step of Reducing Double Bond and Nitro Group This is a step of obtaining compound 3b-1 by reacting compound 8b using hydrogen and a platinum catalyst.
  • platinum catalysts include platinum (IV) oxide and platinum (sulfided) carbon.
  • the solvent may be ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 80° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Compounds 6b and 7b are either known or prepared according to known methods or methods analogous thereto starting from known compounds.
  • Known compounds can be purchased from commercial sources or can be readily synthesized by methods described in the literature or methods analogous thereto. Examples of known literature include J. Am. Chem. Soc., 132, 50, 17701-17703 (2010), Angew. Chem. Int. Ed., 50, 8230-8232 (2011), WO2010018113, US20100298575, Chem. Commun., (18), 2143-2145 (2008), Adv. Synth. & Catal., 359, 2741-2746 (2017), Heterocycles, 91, 1654-1659 (2015), WO2008156726 A1, and WO200904.
  • Method C1 is a method for producing compound 1c-1.
  • R3 , Q, and n2 are as defined above.
  • R27c-1 represents a C1-C6 alkyl group, hydroxy group, amino group, halogeno group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, C3-8 cycloalkyl group, phenyl group, heteroaryl group, or 4-7 membered heterocyclic group, which may be substituted with halogen
  • R27c-2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • Step C1-1 Step of Carrying Out Nucleophilic Aromatic Substitution This is a step of obtaining compound 1c-1 by reacting compound 2c with compound 3c and a base in a solvent.
  • the base include calcium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene, and the like.
  • the solvent examples include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, 2-propanol, ethanol, and methanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 6 days.
  • Method C2 is a method for producing compound 1c-2.
  • R 3 , M, and Q are as defined above.
  • R 27c-3 represents a phenyl group, a heteroaryl group, a C1-C6 alkyl group, or a C3-C8 cycloalkyl group, and G represents a chloro group, a bromo group, or an iodo group.
  • Step C2-1 Cross-Coupling Step This is a step of reacting compound 4c with compound 5c, a palladium catalyst, and, if necessary, a base in a solvent to obtain compound 1c-2.
  • the palladium catalyst examples include [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, and the like.
  • the base examples include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine and the like.
  • the solvent may be 1,4-dioxane, 2,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, N,N-dimethylformamide, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Step C3 is a method for producing compound 1c-3.
  • Step C3-1 Cross-Coupling Step This is a step of obtaining compound 7c by reacting compound 6c with compound 5c, a palladium catalyst and a base in a solvent. The same palladium catalyst and base as in Step C2-1 can be used, and the reaction can be carried out at the same reaction temperature and reaction time.
  • Step C3-2 Step of Reducing the Double Bond This is a step of obtaining compound 1c-3 by reacting compound 7c using hydrogen and a transition metal catalyst in a solvent.
  • transition metal catalyst examples include palladium on carbon, platinum (IV) oxide, platinum (sulfided) on carbon, tris(triphenylphosphine)rhodium (I) chloride, and the like.
  • Solvents include ethyl acetate, ethanol, tetrahydrofuran, methanol, toluene, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 80° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Compounds 4c and 6c are either publicly known or are prepared by publicly known methods or methods similar thereto using publicly known compounds as starting materials.
  • Publicly known compounds can be purchased from commercial suppliers or can be easily synthesized by methods described in the literature or methods similar thereto.
  • Publicly known literature includes the same literature as those listed in the preparation methods for compounds 6b and 7b.
  • Step D1 is a method for producing 1e of the compounds represented by formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 and Boc have the same meanings as above.
  • Step D1-1 Step for constructing a 2-aminoimidazo[4,5-c]pyridine structure This is a step for obtaining compound 3e by reacting compound 2e with compound 3b, a base and a diimide compound in a solvent.
  • the base includes imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the diimide compound include N,N'-diisopropylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • Examples of the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 24 hours.
  • Step D1-2 A step for constructing a 3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine structure This is a step for obtaining compound 1e by removing the Boc group from compound 3e using an acid, and then reacting the compound with a base and 1,1'-carbonyldiimidazole in a solvent, or by reacting the compound with a base in a solvent.
  • the acid includes hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, sodium hydride, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 110° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 24 hours.
  • Step D2 is a method for preparing compound 2e.
  • R2 , R3 and Boc have the same meanings as defined above.
  • Step D2-1 Step of Reducing Formyl Group This is a step of obtaining compound 4e from compound 1c by reaction with a reducing agent in a solvent.
  • the reducing agent includes sodium borohydride and the like.
  • the solvent may be methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 80° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 10 hours.
  • Step D2-2 Step of Azidation This is a step of reacting compound 4e with an azidation reagent and, if necessary, a base in a solvent to obtain compound 5e.
  • the azidation reagent include diphenylphosphoryl azide alone, a combination of carbon tetrachloride and sodium azide, a combination of ethyl azodicarboxylate, triphenylphosphine and hydroazic acid, a combination of triphenylphosphine, iodine and sodium azide, and the like.
  • the base include 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene, imidazole, triethylamine and the like.
  • Step D2-3 Step of Isothiocyanation This is a step of obtaining compound 2e by reacting compound 5e with triphenylphosphine and carbon disulfide in a solvent.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, and toluene.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 110° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Step D3 is an alternative to Method E1 for preparing compound 3e.
  • R 1 , R 2 , R 3 and Boc have the same meanings as above.
  • Step D3-1 Step of Reducing Azide This is a step of obtaining compound 6e by reacting compound 5e with triphenylphosphine in a solvent.
  • the solvent may be a mixture of tetrahydrofuran and water, methanol, or the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 60° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 2 days.
  • Step D3-2 Step for constructing 2-aminoimidazo[4,5-c]pyridine structure This is a step for obtaining compound 3e by reacting compound 6e with compound 3b, 1,1'-thiocarbonyldiimidazole and a diimide compound in a solvent.
  • the diimide compound includes N,N'-diisopropylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, and the like.
  • the solvent include acetonitrile, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 120° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 24 hours.
  • Method E is a method for producing a methanesulfonate salt of the compound represented by formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 , X and Y have the same meanings as defined above.
  • Step E-1 Step of Converting to Methanesulfonate This step involves reacting the compound represented by formula (1) with methanesulfonic acid to obtain its salt.
  • the solvent include ethanol, acetonitrile, dichloromethane, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 90° C., and the reaction time is usually from about 1 hour to about 24 hours.
  • optical isomers can be isolated and purified by known methods, such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization, and the like.
  • optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt division) in which the compound is recrystallized with an appropriate salt or column chromatography.
  • fractional recrystallization salt division
  • the SMG1 kinase inhibitory activity of the compound of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof can be measured, for example, by the method described below. Using purified human SMG1 protein and substrate peptide as materials, kinase activity can be measured by ADP-Glo Kinase Assay, and the SMG1 kinase inhibitory activity of the test substance is evaluated by comparing the kinase activity when the test substance is added and when it is not added.
  • the NMD inhibitory activity of the compound of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in cells can be measured, for example, by the method described below.
  • EMT6 mouse breast cancer cell line is treated in vitro with the test substance for 6 hours, and the increase in the transcript of Snhg1, a known NMD target gene, is quantified as an index of NMD inhibition. Quantification is performed by real-time PCR.
  • the in vivo NMD inhibitory activity of the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof can be measured, for example, by the method described below. Using mice subcutaneously implanted with EMT6 mouse breast cancer cell line, the test substance is orally administered, and tumor tissue is excised 6 hours later. The increase in Snhg1 transcripts is quantified as an index of NMD inhibition in the tumor, in the same manner as in vitro.
  • the antitumor effect of the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof in an allograft model can be evaluated, for example, by the method described below.
  • MC38 mouse colon cancer cell line is subcutaneously transplanted into C57BL6/J mice, and tumor volume is measured over time.
  • the inhibition of tumor growth in groups administered the test substance (single agent), immune checkpoint inhibitor (single agent), and test substance and immune checkpoint inhibitor (combined) is quantified as the antitumor effect, and the effect of the test substance alone and in combination with the immune checkpoint inhibitor is evaluated.
  • the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases in which the compound or a pharma- ceutical agent is considered to be effective, not limited to immune checkpoint inhibitors.
  • the compound of the present invention or a pharmacologic acceptable salt thereof may be used in combination with other antitumor agents, such as alkylating agents, metabolic antagonists, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRMs (biological response regulators), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeting drugs, and other antitumor agents.
  • alkylating agents include alkylating agents such as nitrogen mustard, nitrogen mustard-N-oxide, and chlorambucil; aziridine alkylating agents such as carboquone and thiotepa; epoxide alkylating agents such as dibromomannitol and dibromodalcitol; nitrosourea alkylating agents such as carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, streptozotodin, chlorozotodin, and ranimustine; busulfan, improsulfan tosylate, and dacarbazine.
  • alkylating agents such as nitrogen mustard, nitrogen mustard-N-oxide, and chlorambucil
  • aziridine alkylating agents such as carboquone and thiotepa
  • epoxide alkylating agents such as dibromomannitol and dibromodalcitol
  • nitrosourea alkylating agents such as carmus
  • Examples of various metabolic antagonists include purine metabolic antagonists such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, or thioinosine; pyrimidine metabolic antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur-uracil, carmofur, doxifluridine, broxuridine, cytarabine, or enocitabine; and folate metabolic antagonists such as pemetrexed, methotrexate, or trimetrexate.
  • purine metabolic antagonists such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, or thioinosine
  • pyrimidine metabolic antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur-uracil, carmofur, doxifluridine, broxuridine, cytarabine, or enocitabine
  • folate metabolic antagonists such as pemetrexed, methotrexate, or trimetrexate.
  • antitumor antibiotics examples include anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin, or epirubicin, chromomycin A3, or actinomycin D.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin, or epirubicin, chromomycin A3, or actinomycin D.
  • Antitumor plant components include, for example, vinca alkaloids such as vindesine, vincristine, and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRMs include, for example, tumor necrosis factor or indomethacin.
  • Hormones include, for example, hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, prasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, fosfestrol, ethinyl estradiol, chlormadinone, and medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • anti-tumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, or sorafenib, dasatinib, nilotinib, vemurafenib, osimertinib, and the like.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, aceclaton, sizofiran, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocarzinostatin, hydroxyurea, ubenimex, or krestin.
  • the combination may be administered simultaneously or separately, successively, or at a desired time interval. Preparations for simultaneous administration may be combined or formulated separately.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and may comprise a pharma- ceutical acceptable carrier, and can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, etc., or by various methods such as oral administration or transdermal administration.
  • a pharma- ceutical acceptable carrier means a pharma- ceutical acceptable material (e.g., an excipient, a diluent, an additive, a solvent, etc.) involved in transporting the compound of the present invention or a composition containing the compound of the present invention from one organ or organ to another.
  • the preparation containing the compound of the present invention or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared using additives such as carriers and excipients used in conventional preparations.
  • the administration of the compound of the present invention may be in any form, such as oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral administration using injections for intra-articular, intravenous, intramuscular, etc., suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids, ointments, transdermal patches, transmucosal liquids, transmucosal patches, inhalants, etc.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • Such solid compositions consist of one or more active ingredients and at least one inactive excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl picoridine, and/or magnesium aluminometasilicate.
  • the solid compositions may contain inactive additives, such as lubricants such as magnesium stearate, and disintegrants, stabilizers, and solubilizers such as sodium carboxymethyl starch, according to conventional methods.
  • Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance, if necessary.
  • carriers When used as tablets, carriers that can be used include, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and silicic acid; binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearate monoglyceride, starch, and lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, and hydrogenated oils; absorption promoters such as quaternary ammonium salts and sodium lauryl sulfate; moisturizers such as g
  • the carrier When used as a pill, the carrier may be, for example, an excipient such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, or talc; a binder such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, or ethanol; or a disintegrant such as laminaran or agar.
  • an excipient such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hardened vegetable oil, kaolin, or talc
  • a binder such as powdered gum arabic, powdered tragacanth, gelatin, or ethanol
  • a disintegrant such as laminaran or agar.
  • liquid compositions for oral administration pharma- ceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc. are used.
  • inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid compositions may contain auxiliary agents such as solubilizers and wetting agents, sweeteners, flavorings, aromatics, and preservatives.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80.
  • Such injection compositions may further contain an isotonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizing agent.
  • injection compositions can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by mixing with a bactericide, or by irradiation.
  • these injection compositions can be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • liquids, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a liquid, emulsion or suspension. These liquids, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • solvents used in the production of these liquids, emulsions or suspensions, so long as they can be used as diluents for medical use, and examples of such solvents include water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, etc.
  • the formulation may contain sufficient amounts of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution, and may also contain conventional solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc.
  • the above-mentioned preparations may contain, if necessary, coloring agents, preservatives, perfumes, flavorings, sweeteners, and the like, and may further contain other medicinal agents.
  • the amount of the compound contained in the above-mentioned preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually contained in an amount of 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, of the total composition.
  • the dosage and frequency of administration of the compound of the present invention are appropriately determined taking into consideration the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human).
  • the appropriate daily dosage when administered orally, is approximately 0.001-100 mg/kg of body weight, preferably 0.1-30 mg/kg, and more preferably 0.1-10 mg/kg, administered once or in two or more divided doses.
  • the appropriate daily dosage When administered intravenously, is approximately 0.0001-10 mg/kg of body weight, administered once or in multiple divided doses.
  • Step 2 6-chloro-2-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyridine-3,4-diamine
  • ethanol 100 mL
  • water 50 mL
  • iron powder 4.30 g
  • ammonium chloride 1.36 g
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble matter was removed by filtration through Celite, and the residue was washed with ethyl acetate and water.
  • the combined filtrate was concentrated under reduced pressure, and the ethanol was distilled off, followed by extraction three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the resulting organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was solidified by adding a mixture of n-hexane/ethyl acetate (1:1). The precipitated solid was filtered off to obtain the title compound (4.47 g).
  • Step 3 Ethyl ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 8.11 g
  • ethanol 70 mL
  • Step 2 (3S)-4-benzyl-3-(difluoromethyl)morpholine
  • dichloromethane 7 mL
  • bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride 0.78 mL
  • a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, which was extracted three times with dichloromethane.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 3 (3S)-3-(difluoromethyl)morpholine hydrochloride
  • 1-chloroethyl chloroformate 0.1 mL was added at room temperature and stirred under heating and reflux for 8 hours.
  • the reaction mixture was then cooled to room temperature, and methanol (1 mL) was added, followed by stirring under heating and reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was then cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound (54 mg).
  • Step 4 6-chloro-2-[(3S)-3-(difluoromethyl)morpholin-4-yl]-3-nitropyridin-4-amine
  • N,N-diisopropylethylamine 155 ⁇ L
  • 2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine 60 mg
  • Step 6 Ethyl ⁇ 6-chloro-4-[(3S)-3-(difluoromethyl)morpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 68 mg
  • ethanol 1 mL
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (22.3 mg).
  • Step 2 Ethyl ⁇ 6-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)(methyl)amino]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ acetate
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operations as in Steps 5 and 6 of Reference Example 2.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous sodium bicarbonate and water were added, followed by extraction twice with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the resulting residue was solidified with a mixture of ethyl acetate (3 mL) and n-hexane (9 mL). The precipitated solid was filtered off, washed with a mixture of n-hexane and ethyl acetate, and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (346 mg).
  • the resulting organic layer was washed once with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution, twice with water, and once with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to give the title compound (2.0 g).
  • Step 2 1-tert-butyl 2-methyl (2S,4R)-4- ⁇ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy ⁇ pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • imidazole 1.1 g
  • tert-butyldimethylchlorosilane 1.4 g
  • Step 6 tert-Butyl (2R,4R)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate
  • tetrahydrofuran 20 mL
  • 1.0 M-tetra-n-butylammonium fluoride, tetrahydrofuran solution (10 mL) was added at 0°C and stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.3 g).
  • Step 2 (3R,5R)-1-(4-amino-6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-5-methylpyrrolidin-3-ol
  • N,N-dimethylformamide (20 mL) 2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine (1.0 g) and potassium carbonate (2.0 g) were added at room temperature and stirred at the same temperature for 27 hours.
  • the resulting organic layer was washed three times with water and once with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 (3R,5R)-1-(3,4-diamino-6-chloropyridin-2-yl)-5-methylpyrrolidin-3-ol
  • Step 3 A mixture of the compound obtained in Step 2 (1.6 g), iron powder (1.3 g), ammonium chloride (0.13 g), ethanol (20 mL) and water (5 mL) was stirred at 90° C. for 1.5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble matter was removed by filtration through Celite, and the residue was washed with ethanol.
  • Step 4 Ethyl ⁇ 6-chloro-4-[(2R,4R)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 1.9 g
  • ethanol 20 mL
  • acetic acid 2.7 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer obtained was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.15 g).
  • Step 2 6-chloro-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-3,4-diamine
  • 5% platinum (sulfided) on carbon 916 mg was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50° C. under a hydrogen atmosphere for 7 hours.
  • Step 3 Ethyl [6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 5.33 g
  • ethanol 50 mL
  • acetic acid 3.9 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 6-chloro-2-(2,2-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-nitropyridin-4-amine
  • Step 3 6-chloro-2-(2,2-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-3,4-diamine
  • a mixture of the compound obtained in Step 2 (299 mg), iron powder (590 mg), ammonium chloride (290 mg), ethanol (8.0 mL) and water (4.0 mL) was stirred at 80° C. for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and insoluble matter was removed by filtration through Celite.
  • the filtrate was extracted with dichloromethane, and the obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 Ethyl [6-chloro-4-(2,2-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 400 mg
  • ethanol 14 mL
  • acetic acid 0.50 mL
  • Step 5 Ethyl [6-chloro-4-(4-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]acetate
  • 2-propanol (2.8 mL)/dichloromethane (0.40 mL) tris(2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptanedionato)manganese(III) (15 mg) was added at 0°C and stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer obtained was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (138 mg).
  • Step 2 tert-Butyl N-[3-(3,4-diamino-6-chloro-2-pyridyl)phenyl]carbamate To a mixture of the compound obtained in Step 1 above (138 mg), ammonium chloride (20 mg), ethanol (4 mL) and water (2 mL), iron powder (211 mg) was added at 80° C.
  • Step 3 Ethyl 2- ⁇ 4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl]-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride 140 mg
  • acetic acid 0.4 mL
  • ethanol 4 mL
  • the precipitated solid was filtered off, washed twice with cold water, and dried to obtain a crude product.
  • Ethanol (50 mL) and water (250 mL) were added to the obtained crude product, and the mixture was stirred at 60°C for 20 minutes, and insoluble matter was removed by filtration while still warm.
  • the filtrate was cooled to 0°C, and the precipitated solid was filtered off, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (14.9 g).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ice water and ethyl acetate were added, and insoluble matter was removed by filtration.
  • the obtained filtrate was extracted twice with ethyl acetate, and then a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the aqueous layer, and the mixture was further extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (855 mg).
  • Step 2 6-chloro-2-methylpyridine-3,4-diamine
  • a mixture of the compound obtained in Step 1 above (853 mg), iron powder (635 mg), ammonium chloride (608 mg), ethanol (16 mL) and water (8.0 mL) was stirred at 80°C for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and insoluble matter was removed by filtration through Celite.
  • Step 3 Ethyl (6-chloro-4-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride (1.56 g)
  • ethanol 20 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate).
  • Step 2 6-chloro-2-ethylpyridine-3,4-diamine
  • tetrahydrofuran 20 mL
  • ethanol 10 mL
  • water 5.0 mL
  • iron powder 1.55 g
  • ammonium chloride 51.2 mg
  • Step 3 Ethyl (6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)acetate A mixture of the compound obtained in Step 2 (1.61 g), ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride (3.63 g) and ethanol (25 mL) was stirred at 80° C. for 9 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 10% citric acid solution was added and stirred at room temperature for several minutes.
  • Step 2 6-chloro-2-(propan-2-yl)pyridine-3,4-diamine
  • Step 2 6-chloro-2-(propan-2-yl)pyridine-3,4-diamine
  • Step 3 Ethyl [6-chloro-4-(propan-2-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]acetate
  • the compound obtained in Step 2 above was used as a raw material, and the same procedure as in Step 3 of Reference Example 25 was carried out to obtain the title compound (338 mg).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude title compound (752 mg).
  • Step 2 2-(4-amino-6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-N-tert-butylacetamide
  • dichloromethane 5.0 mL
  • trifluoroacetic acid 2.50 mL
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, followed by extraction three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed twice with water and once with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • 1,4-dioxane (25 mL) and 2M hydrochloric acid (30 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution 60 mL was added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the resulting residue was solidified with a mixture of n-hexane/ethyl acetate/dichloromethane (10:1:1).
  • the precipitated solid was filtered off, washed with a mixture of n-hexane/ethyl acetate/dichloromethane (10:1:1), and dried under reduced pressure to obtain the crude title compound (2.24 g).
  • Step 2 1-(3,4-diamino-6-chloropyridin-2-yl)ethanol
  • sodium borohydride (1.18 g) was added at 0°C and stirred at room temperature for 1 hour, and then sodium borohydride (590 mg) was added again and stirred at the same temperature for another 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and insoluble matter was removed by filtration through Celite. The filtrate was extracted three times with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 2-(1- ⁇ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy ⁇ ethyl)-6-chloropyridine-3,4-diamine
  • imidazole (1.55 g) and tert-butyldimethylchlorosilane (3.50 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. Ice was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 Ethyl [4-(1- ⁇ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy ⁇ ethyl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)acetate
  • ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride (2.13 g) and ethanol (14 mL) were stirred under reflux for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 5 Ethyl [6-chloro-4-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]acetate
  • 6M hydrochloric acid 3.0 mL
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution (19 mL) was added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 tert-Butyl 6-chloro-2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-(1-fluoroethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-1-carboxylate
  • dichloromethane 1 mL
  • bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride 80 ⁇ L was added at ⁇ 78° C., and the mixture was heated to 0° C. and stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (59 mg).
  • Step 2 tert-Butyl ⁇ 4-[(3,4-diamino-6-chloropyridin-2-yl)(methyl)amino]butyl ⁇ methylcarbamate
  • a mixture of the compound obtained in Step 1 above (3.00 g), iron powder (2.23 g), ammonium chloride (215 mg), ethanol (39 mL) and water (19 mL) was stirred at 90° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and insoluble matter was removed by filtration through Celite. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the filtrate, which was extracted three times with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.60 g).
  • Step 2 tert-Butyl (2-ethyl-3-formylpyridin-4-yl)carbamate
  • ethyl acetate 35 mL
  • 10% palladium on carbon 50% water content, 273 mg
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (2.30 g).
  • Step 2 tert-Butyl [3-(hydroxymethyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl]carbamate
  • 10% palladium on carbon 50% water content, 300 mg
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and insoluble matter was removed by filtration through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to give the title compound (250 mg).
  • Step 3 tert-Butyl [3-formyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl]carbamate
  • Manganese dioxide (250 mg) was added to a dichloromethane (10 mL) solution of the compound (250 mg) obtained in the above step 2 at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 9.5 hours, and then manganese dioxide (500 mg) was added and stirred at the same temperature for 9.5 hours. Subsequently, manganese dioxide (500 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for another 7 hours. Insoluble matter was removed by filtration through Celite, and the residue was washed with dichloromethane.
  • Step 2 ⁇ 2-[( 2H3 )methyloxy]phenyl ⁇ boronic acid
  • tetrahydrofuran 35 mL
  • 1.58M n-butyllithium n-hexane solution 13.3 mL
  • triisopropyl borate 5.22 mL
  • Step 2 [2-Fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl]boronic acid Using the compound obtained in Step 1 above as a raw material, a similar operation to that in Step 2 of Reference Example 53 was carried out, and the obtained solid was washed with n-hexane and then dried under reduced pressure to obtain the title compound.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer obtained was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to give the title compound (3.76 g).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (240 mg).
  • Step 2 tert-Butyl ⁇ 2-[3-(difluoromethoxy)-2-methylphenyl]-3-formylpyridin-4-yl ⁇ carbamate
  • a mixture of the compound obtained in the above step 1 400 mg
  • bis(pinacolato)diboron 640 mg
  • potassium acetate 500 mg
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct 140 mg
  • 1,4-dioxane 20 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (5.0 mL), tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate (300 mg) and cesium carbonate (1.10 g) were added, and the mixture was stirred at 90°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 2-chloro-4-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyridine
  • tetrahydrofuran 240 mL
  • 1.57M n-butyllithium, hexane solution 52.0 mL was added dropwise at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 3 tert-butyl (6'-chloro-3-formyl-4'-methoxy[2.3'-bipyridin]-4-yl)carbamate
  • tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate 13.0 g
  • potassium carbonate 14.0 g
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct 825 mg
  • 1,4-dioxane 120 mL
  • water 60 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate).
  • the obtained solid was washed with a mixed solution of n-hexane/ethyl acetate (6:1) and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (11.0 g).
  • Step 2 5-Bromo-2-chloro-4-(difluoromethoxy)pyridine
  • cesium carbonate 578 m
  • sodium bromodifluoroacetate 262 mg
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (156 mg).
  • Step 5 tert-Butyl [6'-cyclopropyl-4'-(difluoromethoxy)-3-formyl [2.3'-bipyridine]-4-yl] carbamate
  • potassium cyclopropyl trifluoroborate 86.0 mg
  • cesium carbonate 127 g
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct (16.0 mg), toluene (2.0 mL) and water (0.5 mL) was stirred for 6 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere.
  • Step 2 tert-butyl [3-formyl-4'-methoxy-6'-(trifluoromethyl)[2,3'-bipyridin]-4-yl]carbamate
  • the compound obtained in the above step 1 (171 mg), tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate (299 mg), cesium carbonate (758 mg), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct (129 mg), 1,4-dioxane (4.0 mL) and water (1.5 mL) were stirred for 3.5 hours at 90°C under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (127 mg).
  • reaction mixture was cooled to 0°C, and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was carefully added, followed by extraction twice with dichloromethane, and the resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering the resulting organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (937 mg).
  • Step 2 5-Bromo-2-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridine To the compound obtained in the above step 1 (300 mg), sulfuric acid (1.7 mL) and N-bromosuccinimide (312 mg) were carefully added at 0°C, and the mixture was stirred at 60°C for 1.5 hours.
  • Step 3 [6-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridin-3-yl]boronic acid
  • tetrahydrofuran 6.0 mL
  • 1.56M n-butyllithium n-hexane solution 760 ⁇ L
  • triisopropyl borate 540 ⁇ L
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, which was then extracted three times with ethyl acetate.
  • Step 4 tert-butyl [6'-(1,1-difluoroethyl)-3-formyl-4'-methoxy[2,3'-bipyridin]-4-yl]carbamate
  • tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate 303 mg
  • cesium carbonate (1.14 g)
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct (193 mg), 1,4-dioxane (6.0 mL) and water (2.0 mL) were stirred at 90°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer obtained was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (181 mg).
  • Step 2 5-Bromo-2-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridine
  • a mixture of the compound obtained in Step 1 above (533 mg), sodium hydroxide (423 mg) and methanol (4.2 mL) was stirred at 70° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to give the title compound (162 mg).
  • tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate (216 mg), sodium carbonate (221 mg), N,N-dimethylformamide (1.6 mL) and water (1.6 mL) were added to the reaction mixture at 90°C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 tert-Butyl ⁇ 2-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-formylpyridin-4-yl ⁇ carbamate
  • the compound obtained in the above step 1 180 mg
  • tert-butyl 2-chloro-3-formylpyridin-4-ylcarbamate 125 mg
  • cesium carbonate 0.48 g
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane adduct 60 mg
  • 1,4-dioxane (4 mL) and water (2 mL) were stirred for 1.5 hours at 100°C under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer obtained was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (150 mg).
  • Step 2 tert-Butyl 3-cyclopropyl-5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operation as in Step 2 of Reference Example 83.
  • Step 3 3-Cyclopropyl-5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole
  • the compound obtained in Step 2 above (370 mg) was heated for 20 minutes at 180° C.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and then ethyl acetate was added and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (260 mg).
  • Steps 4 and 5 tert-Butyl ⁇ 2-[3-cyclopropyl-1-(difluoromethyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-3-formylpyridin-4-yl ⁇ carbamate
  • the compound obtained in Step 3 above was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operations as in Steps 1 and 2 of Reference Example 94.
  • Steps 2 to 4 tert-Butyl ⁇ 2-[3-(difluoromethyl)-5-methyl-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-formylpyridin-4-yl ⁇ carbamate
  • the title compound was obtained by using the compound obtained in Step 2 above and 2-iodopropane as raw materials and carrying out the same operations as in Reference Example 97, Step 2 of Reference Example 83, and Step 2 of Reference Example 94.
  • Step 2 tert-Butyl [2-(1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-formylpyridin-4-yl]carbamate
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operation as in Step 2 of Reference Example 81.
  • Step 2 tert-Butyl [3-(azidomethyl)-6'-cyclopropyl-4'-methoxy[2.3'-bipyridin]-4-yl]carbamate
  • diphenylphosphoryl azide 455 ⁇ L
  • 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene 315 ⁇ L
  • Step 3 tert-Butyl [6'-cyclopropyl-3-(isothiocyanatomethyl)-4'-methoxy[2.3'-bipyridine]-4-yl]carbamate
  • triphenylphosphine 161 mg was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Acetonitrile (3.0 mL) and carbon disulfide (360 ⁇ L) were added to the resulting residue at room temperature, and the mixture was stirred at 80°C for 1 hour.
  • Step 3 tert-Butyl [3-(aminomethyl)-2-(2-chlorophenyl)pyridin-4-yl]carbamate
  • triphenylphosphine 161 mg was added at room temperature and stirred at the same temperature for 22 hours. Water was added to the reaction mixture, which was then extracted three times with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Reference Example 107 Preparation of tert-butyl [3-(aminomethyl)-2-(2-methoxyphenyl)pyridin-4-yl]carbamate (Steps 1 to 3) tert-Butyl [3-(aminomethyl)-2-(2-methoxyphenyl)pyridin-4-yl]carbamate
  • the compound obtained in Reference Example 60 was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operations as in Steps 1 and 2 of Reference Example 105 and Step 3 of Reference Example 106.
  • Step 2 Cyclopropyl[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]methanone
  • dichloromethane 2.0 mL
  • triethylamine (266 ⁇ L)
  • cyclopropanecarbonyl chloride (75.0 ⁇ L)
  • Step 3 tert-butyl [1'-(cyclopropanecarbonyl)-3-formyl-1',2',5',6'-tetrahydro[2,3'-bipyridin]-4-yl]carbamate
  • the title compound was obtained by using the compound obtained in Step 2 above as a raw material and carrying out the same operation as in Reference Example 70.
  • Step 2 4-amino-2-(2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl)pyridine-3-carbaldehyde hydrochloride
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a mixture of the crude title compound and the positional isomer of the double bond (4-amino-2-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl)pyridine-3-carbaldehyde hydrochloride) (41 mg).
  • Step 3 4-amino-2-[1-(benzenesulfonyl)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl]pyridine-3-carbaldehyde Using the compound obtained in Step 2 above and benzenesulfonyl chloride as raw materials, and carrying out the same operation as in Step 2 of Reference Example 108, a mixture of the title compound and the positional isomer of the double bond (4-amino-2-[1-(benzenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-azepin-3-yl]pyridine-3-carbaldehyde) was obtained.
  • Step 4 4-amino-2-[1-(phenylsulfonyl)azepan-3-yl]pyridine-3-carbaldehyde
  • a mixture of the compound obtained in Step 3 above (30 mg), 10% palladium on carbon (30 mg) and ethyl acetate (2 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2.5 hours. Insoluble matter was removed by filtration through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound (25 mg).
  • Step 2 tert-Butyl (4-bromo-3-methylbenzyl)methylcarbamate
  • ethanol 20 mL
  • di-tert-butyl dicarbonate 1.20 g
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.00 g).
  • Step 3 tert-Butyl methyl[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]carbamate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and insoluble matter was removed by filtration through Celite.
  • the filtrate obtained was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer obtained was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (1.00 g).
  • Step 2 tert-Butyl [2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]acetate
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a raw material and the title compound was obtained by carrying out the same operation as in Step 3 of Reference Example 111.
  • Step 3 tert-Butyl ⁇ [3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfonyl ⁇ acetate
  • the compound obtained in Step 2 above was used as a raw material, and the title compound was obtained by carrying out the same operation as in Step 3 of Reference Example 111.
  • Example 9 Preparation of 3-[4-(5-amino-3,3-difluoropiperidin-1-yl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one trifluoroacetate (Step 1) tert-butyl ⁇ 1-[6-chloro-2-(2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-5,5-difluoropiperidin-3-yl ⁇ carbamate
  • the title compound was obtained by using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 9 and 4-aminopyridine-3-carbaldehyde as raw materials and carrying out the same operation as in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 3-[4-(5-amino-3,3-difluoropiperidin-1-yl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one trifluoroacetate salt
  • Trifluoroacetic acid 650 ⁇ L was added to the compound (33.8 mg) obtained in the above step 1 at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the excess remaining trifluoroacetic acid was removed by azeotropy with toluene, and ethyl acetate was added to the residue to solidify it.
  • Example 17 Preparation of 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in Step 3 of Reference Example 23 (2.00 g), the compound obtained in Reference Example 46 (1.46 g), piperidine (1.70 mL) and ethanol (35 mL) was stirred under heating and reflux for 4.5 hours.
  • Example 24 Preparation of 3-[4-(3-aminophenyl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-1,6-naphthyridin-2-one trifluoroacetate (Steps 1 and 2) 3-[4-(3-aminophenyl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-1,6-naphthyridin-2-one trifluoroacetate Using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 25 as a raw material, the title compound was obtained by carrying out the same operations as in Step 2 of Example 1 and Example 9.
  • Example 25 Preparation of 3-[6-chloro-4-(2-fluorophenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-[6-chloro-4-(2-fluorophenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one The title compound was obtained by using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 26 as a raw material and carrying out the same operation as in Example 1.
  • Step 2 3-[4-(3-aminopiperidin-1-yl)-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-(2-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one hydrochloride
  • 1,4-dioxane solution 2.0 mL
  • ethanol 0.50 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure, and ethanol (3.0 mL) was added to the resulting residue and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 57 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one (Step 1) 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[2-fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • Step 3 of Reference Example 30 and the compound obtained in Reference Example 80 were used as raw materials, and the same operation as in Example 26 was carried out to obtain the crude title compound.
  • Example 58 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in Step 3 of Reference Example 30 (1.00 g), the compound obtained in Reference Example 86 (1.38 g), piperidine (738 ⁇ L) and ethanol (10 mL) was stirred at 90° C.
  • Example 80 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in step 3 of Reference Example 30 (76.0 mg), the compound obtained in step 2 of Reference Example 89 (51.2 mg), piperidine (53 ⁇ L) and ethanol (2.0 mL) was stirred at 90° C.
  • Example 81 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in step 3 of Reference Example 30 (45.3 mg), the compound obtained in step 3 of Reference Example 93 (66.9 mg), piperidine (47 ⁇ L) and ethanol (1.1 mL) was stirred at 90° C.
  • Example 82 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in step 3 of Reference Example 30 (60.4 mg), the compound obtained in step 4 of Reference Example 90 (82.1 mg), piperidine (58 ⁇ L) and ethanol (4.2 mL) was stirred at 90° C.
  • Example 83 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one (Step 1) 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • Step 1 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-naphthyridin
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (68.1 mg).
  • Step 2 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one
  • dichloromethane 1.0 mL
  • 1,4-dioxane solution 330 ⁇ L
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and N,N-dimethylformamide (1.0 mL), triethylamine (51.5 ⁇ L) and 1,1'-carbonyldiimidazole (40.0 mg) were added to the obtained residue at room temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred at 70 ° C. for another 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 102 Preparation of 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one (Step 1) tert-butyl [3- ⁇ [(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]methyl ⁇ -2-(2-chlorophenyl)pyridin-4-yl]carbamate To a solution of the compound (150 mg) obtained in Step 3 of Reference Example 106 in acetonitrile (4 mL), 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (96 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • N,N-dimethylformamide (1.5 mL) and 6-chloropyridine-3,4-diamine (77.4 mg) were then added and stirred at 80°C for another 2 hours.
  • N,N'-diisopropylcarbodiimide (84 ⁇ L) was added to the reaction mixture at 80°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 7 hours.
  • water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer obtained was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one
  • N,N-dimethylformamide 3 mL
  • sodium hydride 55% sodium hydride
  • oil 56 mg
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol) to obtain the title compound (40.5 mg).
  • Example 103 Preparation of 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one (Steps 1 and 2) 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one Using the compound obtained in Step 3 of Reference Example 107 as a raw material, the title compound was obtained by carrying out the same operations as in Steps 1 and 2 of Example 102.
  • Example 104 Preparation of 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(cyclopropylsulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(cyclopropylsulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • a mixture of the compound obtained in Reference Example 28 65 mg
  • the compound obtained in Step 2 of Reference Example 109 110 mg
  • piperidine 49 ⁇ L
  • ethanol 3 mL
  • Example 105 Preparation of 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(cyclopropylcarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(cyclopropylcarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • the title compound was obtained by using the compound obtained in Reference Example 28 and the compound obtained in Step 3 of Reference Example 108 as raw materials and carrying out the same operation as in Example 104.
  • Example 106 Preparation of 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(phenylsulfonyl)azepan-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 3-(6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(phenylsulfonyl)azepan-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
  • the title compound was obtained by using the compound obtained in Reference Example 28 and the compound obtained in Step 4 of Reference Example 110 as raw materials and carrying out the same operation as in Example 104.
  • Step 2 4-(3- ⁇ 4-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl ⁇ (methyl)amino]-6-chloro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl)-3-fluorobenzoic acid
  • methanol 2 mL
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 2 mL
  • Step 3 4-[3-(6-chloro-4- ⁇ methyl[3-(methylamino)propyl]amino ⁇ -1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-5-yl]-3-fluorobenzoic acid
  • dichloromethane 5 mL
  • trifluoroacetic acid 1 mL
  • Step 4 7-Chloro-18-fluoro-10,14-dimethyl-3,8,10,14,21,25,31-heptaazahexacyclo[18.6.2.2 16,19 . 1 2,5 . 0 4,9 .
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride were added and stirred, and the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed three times with water and once with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained organic layer was filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was suspended in a mixed solution of n-hexane/ethyl acetate, and the precipitated solid was filtered off to obtain the title compound (73 mg).
  • Example 117 Preparation of 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one p-toluenesulfonate 3- ⁇ 6-chloro-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one p-toluenesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 1 (3.76 g) in ethanol (53 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.80 g) was added at room temperature and stirred at 90° C.
  • Example 118 Preparation of 3- ⁇ 6-chloro-4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3- ⁇ 6-chloro-4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-methylpyrrolidin-1-yl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl ⁇ -1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 10 (48 mg) in ethanol (2.0 mL), methanesulfonic acid (8.2 ⁇ L) was added at room temperature and stirred at the same temperature for 8 hours.
  • Example 125 Preparation of 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-[6-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 17 (273 mg) in ethanol (7.0 mL), methanesulfonic acid (67.0 ⁇ L) was added at room temperature and stirred at 90° C.
  • Example 138 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate To the compound obtained in Example 58 (30.32 mg), 1.002 mol/L aqueous methanesulfonic acid solution (66 ⁇ L) and water (234 ⁇ L) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 40° C.
  • Example 145 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 80 (40.0 mg) in acetonitrile (2.6 mL), methanesulfonic acid (5.1 ⁇ L) was added at room temperature and stirred at the same temperature for 2.5 hours.
  • methanesulfonic acid 5.1 ⁇ L
  • Example 146 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate Using the compound obtained in Example 81 as the manufacturing raw material and carrying out the same operation as in Example 145, the title compound was obtained.
  • Example 147 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[6-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxypyridin-3-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate Using the compound obtained in Example 82 as the starting material and carrying out the same operation as in Example 145, the title compound was obtained.
  • Example 148 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-[1-(difluoromethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one methanesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 83 (35 mg) in ethanol (2 mL), methanesulfonic acid (5.0 ⁇ L) was added at room temperature and stirred at 90° C.
  • methanesulfonic acid 5.0 ⁇ L
  • Example 154 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one methanesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2(1H)-one methanesulfonate To a suspension of the compound obtained in Example 101 (23.5 mg) in ethanol (3.0 mL), a 10% methanesulfonic acid, ethanol solution (47.6 ⁇ L) was added at room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 6
  • Example 155 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 1,2-ethanedisulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one 1,2-ethanedisulfonate To the compound obtained in Example 58 (30.30 mg), 1.000 mol/L 1,2-ethanedisulfonic acid aqueous solution (33 ⁇ L) and water (267 ⁇ L) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 40° C.
  • Example 156 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one benzenesulfonate 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one benzenesulfonate To the compound obtained in Example 58 (30.82 mg), 1.000 mol/L aqueous benzenesulfonic acid solution (67 ⁇ L) and water (233 ⁇ L) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 40° C.
  • Example 157 Preparation of 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one adipate salt 3-(6-chloro-4-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-5-(6-cyclopropyl-4-methoxypyridin-3-yl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one adipate salt
  • 1.000 mol/L aqueous benzenesulfonic acid solution (67 ⁇ L) and water (233 ⁇ L) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 40° C.
  • Example 1 Measurement of SMG1 kinase activity> The reaction was carried out in a 384-well plate using ADP-Glo Kinase Assay (Promega, catalog number V9102) in assay buffer (100 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2 , 0.01% BSA, 0.1% Tween 20, 5 mM TCEP). The test substance (DMSO solution: final DMSO concentration 1%) and purified human SMG1 enzyme (Genes Dev.
  • ADP-Glo Reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes, Kinase Detection Reagent was added and reacted for another 30 minutes, and the luminescence intensity was measured with EnVision (PerkinElmer).
  • the activity value (%) of the wells to which the test substance was added was calculated using the following formula, assuming the average luminescence intensity of the wells to which DMSO was added as 0% and the average luminescence intensity of the wells to which SMG1 enzyme was not added as -100%.
  • Activity value (%) of wells to which test substance was added [(luminescence intensity of each well - average luminescence intensity of wells to which SMG1 was not added) / (average luminescence intensity of wells to which DMSO was added - average luminescence intensity of wells to which SMG1 was not added)] x 100 - 100
  • the qAC50 (compound concentration showing 50% inhibition, synonymous with IC50) of the test substance was calculated using the activity value (%) at each concentration by Smart fit of Screener (Genedata). Smart fit is a general four-parameter logistic regression model. The IC50 values are shown in Table 28.
  • NMD inhibitory activity was measured by treating EMT6 mouse breast cancer cell line (ATCC) with the test substance and quantifying the increase in the transcript of Snhg1, an NMD target gene (for NMD target genes, see F. Usui, et al., Scientific Reports volume 9, Article number: 1279 (2019)).
  • EMT6 cells were suspended in Waymouth's medium (Gibco, 15% FBS), seeded at 2 x 10 4 cells/well in a 96-well plate, and cultured for one day.
  • a known NMD inhibitor (pyrimidine derivative Example 11i, Bioorg Med Chem Lett. 2012, 22(21),6636-41) was used as a positive control for NMD inhibition.
  • the NMD inhibitory activity of the wells to which the test substance was added was determined as the maximum fold change in Sngh1 expression in the wells to which the positive control drug was added relative to the untreated wells, and the test substance concentration EC50 (compound concentration showing 50% activity) showing half of that change was calculated using the GROWTH function in Microsoft Excel.
  • the calculated EC50 values for each test substance are shown in Table 28.
  • Example 3 Evaluation of in vivo NMD inhibitory activity>
  • the NMD inhibitory activity in tumor tissues when the test substance was orally administered was evaluated using mice subcutaneously transplanted with EMT6 mouse breast cancer cell line.
  • an index of NMD inhibitory activity the increase in the transcription product of Snhg1, an NMD target gene, was quantified.
  • EMT6 cells ATCC
  • the test substance was prepared as a 0.5% methylcellulose suspension and orally administered at the doses shown in Table 22. Six hours after administration of the test substance, the mice were euthanized, and the tumor tissues collected were frozen and stored.
  • RNA from tumor tissue was extracted using illustra® RNAspin Mini RNA Isolation kit (GE Healthcare Life Sciences), cDNA was synthesized using High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kits (Applied Biosystems, 4368813), cDNA and Prime Time® gene Expression Master Mix (Integrated DNA Technologies) were mixed with various probes, and gene expression was quantified using QantStudio® 6 Flex (Thermo Fisher Scientific Inc.).
  • the probe for the Snhg1 gene which is the NMD target, was Mm.PT.58.44039547 (FAM) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies) (Integrated DNA Technologies).
  • FAM Integrated DNA Technologies
  • Gapdh gene which is an endogenous control
  • the relative quantification of the Snhg1 transcript in each sample was calculated by the ⁇ CT method using Gapdh as an endogenous control, and the expression level of Snhg1 in each test substance administration group was calculated by setting the expression level in the vehicle group (0.5% methylcellulose administration group) to 1. The results are shown in Table 29.
  • Test Example 4 Antitumor Test in Allograft Model
  • mice subcutaneously implanted with the MC38 mouse colon cancer cell line MC38 mouse colon cancer cell line (NCI) was subcutaneously implanted at 3 x 105 cells/head into C57BL6/J mice (CLEA Japan).
  • the test substance was ground in an agate mortar and then suspended in 0.5% methylcellulose solution (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #133-17815).
  • the test substance was orally administered once a day from the day after subcutaneous implantation at the doses shown in Figures 5 to 9.
  • Anti-mouse PD-1 antibody (Bio X cell, BE0146, clone: RMP1-14) or anti-mouse PD-L1 antibody (Bio X cell, BE0101, clone: 10F.9G2) was diluted to the specified concentration with PBS and intraperitoneally administered at 10 mg/kg every 3-4 days starting 3 days after subcutaneous implantation for a total of 4 times, or every 3-4 days starting 7 days after subcutaneous implantation for a total of 3 times.
  • the antitumor effect was evaluated by comparing the tumor volume of each group with that of the vehicle group (0.5% methylcellulose administration group). The results are shown in Figures 5 to 9.
  • the compounds of the present invention or pharma- ceutical acceptable salts thereof exhibit SMG1 and NMD inhibitory activity, and also exhibit anticancer effects when used alone or in combination with immune checkpoint inhibitors.

Abstract

本発明は、SMG１阻害活性作用、及び抗がん作用を有する新規な化合物、又は、その薬学上許容される塩等を、提供することを課題とする。　式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩。 （ここで、式（１）中、R1、R2、R3、R4、X、Y、Zは、それぞれ明細書中の定義と同義である）

Description

二環性構造を有するイミダゾピリジン誘導体
　本発明は、SMG1阻害活性を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩に関する。
　SMG1は、C.elegansのsmg-1のヒトオーソログとして同定されたセリンスレオニンキナーゼで、mTOR等と同じくPI3K関連プロテインキナーゼ(PIKK)ファミリーに分類される。SMG1はナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）に必須の役割を担い、未成熟終始コドンを有する転写産物の分解に寄与している。また、その機能にはSMG1キナーゼ活性が必須であることが報告されている（非特許文献１）。
　SMG1の抑制は、がん細胞において、ERストレスやDNA損傷に対する応答性を低下させ、それらに対する感受性や脆弱性を増加させることが報告されている（非特許文献２～４）。これらのことからSMG1を阻害する化合物は、悪性腫瘍に対して薬効を示す医薬品となることが期待されている。また嚢胞性線維症や先天性 筋ジストロフィーなどの遺伝性の疾患においてもSMG1阻害剤が医薬品となることが期待されている（非特許文献５、６）。
　近年、SMG1阻害によって、腫瘍新規抗原を増加させるメカニズムが、悪性腫瘍の治療として有効である可能性が示唆されている。たとえば腫瘍におけるSMG1あるいはその他のNMD関連因子の発現を抑制することにより、マウス同種移植モデルにおいて抗腫瘍効果がみとめられること、その効果はT細胞による細胞性免疫を介していることが証明されている（非特許文献７）。その作用機序としては、SMG1阻害よって、腫瘍の体細胞変異由来の転写産物や異常なスプライシングアイソフォーム由来転写産物が増加・蓄積することで、新規抗原となり、腫瘍免疫を活性化する機序が考察される（非特許文献７、８）。
　加えてSMG1阻害による免疫細胞の活性化機構の調節についても報告がある（非特許文献９）。さらに、臨床の腫瘍免疫におけるNMDの重要性（非特許文献１０）や、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果における新規抗原の重要性、NMDの関与を示唆する論文が報告されている（非特許文献１１～１３）。なお、これまでにNMDならびにSMG1阻害活性を有する化合物として、以下に示す化合物等が知られている（非特許文献１４～１７、特許文献１、２）。
国際公開第ＷＯ２０１８／１５２０９５号パンフレット 国際公開第ＷＯ２０１７／１１２９５４号パンフレット
A Yamashita, et al., Genes & Dev. 2001,15,2215-2228 K M Brumbaugh, et al., Mol Cell. 2004,14(5),585-98 S C Gehen, et al., Oncogene 2008,27(29),4065-4074 E Gubanova, et al., Clin Cancer Res. 2012,18(5),1257-1267 F Usuki, et al., Ann Neurol. 2004,55,740-744 D R McHugh, et al., Int J Mol Sci. 2021,22(1),344 F Pastor, et al., Nature 2010,465(7295),227-30 J El-Bchiri, et al., PLoS ONE 2008, 3(7), e2583 T Mino, et al., Nucleic Acids Res. 2019,47(16),8838-8859 B Zhao, et al., PLoS Comput Biol. 2019,15(10), e1007467 R G H Lindeboom, et al., Nat Genetics 2019,51(11),1645-1651 K Litchfield, et al., Nat Commun. 2020,11,3800 K Litchfield, et al., Cell 2021,184(3),596-614 e14 A Gopalsamy, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012,22 (21),6636-6641 A Nickless, et al., Cell Biosci. 2017,7,26 Cheruiyot, et al., Cancer Res. 2021, 81(17), 4499-4513 J P Becker, et al., iScience 2021,24(4),102389
　本発明は、SMG１阻害活性作用、及び抗がん作用を有する新規な化合物、又は、その薬学上許容される塩等、提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、種々の構造を有する化合物を合成し、SMG１を阻害する作用を有し、抗がん作用を示す化合物を探索した。その結果、本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩等を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
　すなわち、本発明は、以下の態様を包含する。
［１］式（１）で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　式（１）中、
R1は、水素原子、C1-C6アルキル基(C1-C6アルキル基は、水酸基、又は、ハロゲン原子で置換されていても良い)、C3-C6シクロアルキル基、フェニル基（フェニル基は、アミノ基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、2-tertブチルアミノ-2-オキソ-エチル基、[ジメチル（オキシド）-λ6-スルファニリデン］アミノ基、又は、以下の式（２）で示される基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式（２）中、
Waは、CH2、酸素原子、又は、N-R1fを示し、
Wbは、CH、窒素原子、又は、C-OHを示し、
R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、アミノ基、又は、オキソ基を示し、
nは、0、1、又は、2を示す。）
又は、-NR1dR1e、を示し、
R1d、R1eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、ハロゲン原子、又は、4-7員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、4-7員ヘテロ環基、又は、水酸基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
R1fは、水素原子、C1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、2,4-ジメチルピラゾリル基、又は、以下の式（３）から選択されるいずれかの基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式（３）中、
破線は、単結合、又は、二重結合を示し、
Vaは、C-R2f、又は、窒素原子を示し、
Vbは、C-R2g、又は、窒素原子を示し、
Vcは、C-R2j、又は、窒素原子を示し、
Vdは、C-R2k、又は、窒素原子を示し、
Vgは、CH、又は、窒素原子を示し、
Vhは、CHN(CH3)2、N-R2l、又は、酸素原子を示し、
n2は、1、又は、2を示し、
R2a、R2bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、又は、4-7員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R2cは、C3-C6シクロアルキル基、又は、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、C3-C6シクロアルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
R2dは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R2eは、C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基（ベンゼンスルホニル基は、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、ベンゾイル基（ベンゾイル基は、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
R2f、R2gは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、又は、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、又は下記の式（４）を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式（４）中、
R2h、R2iは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、C1-C6アルキル基を示すか、
或いは、R2h、R2iは、互いに結合して、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい4-7員ヘテロ環基を形成してもよい。）
R2j、R2kは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示すか、
或いは、R2cとR2kは互いに結合して以下に示される基を形成してもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 R2lは、C1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示す。）
或いは、R1とR2は、互いに結合して下記の式（５）に示される基を形成してもよく、
（それぞれの基の、左端の結合は式（１）化合物の芳香環とR1との結合を表し、右端の結合は式(１)化合物の芳香環とR2との結合を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式（５）中、
Aは、アリール基、ヘテロアリール基、又は、4-7員ヘテロ環基を示し、
R6aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、
Dは、-NR6eCO-、又は、-CONR6f-を示し、
Eは、-CR6gR6h-、-NR6i-、-O-、-S-、-SO-、又は、-SO2-を示し、Eが複数の場合、複数のEはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6iは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、若しくは、C3-C6シクロアルキル基を示し、又は、
R6bとR6c、R6bとR6e、若しくはR6cとR6dは互いに結合して環を形成してもよく、
m1は、0、又は、1を示し、
m2は、1、2、3、4、又は、5を示し、
m3は、0、1、2、又は、3を示す。）
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又は、1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラジン-5-イル基を示し、
R4は、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
X-Yは、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基を示す。
［２］R1が、水素原子、C1-C6アルキル基、-NR11dR11e、又は、以下の式（６）から選択されるいずれかの基を示す、［１］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式（６）中、
R11a、R11bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はC1-C6アルキル基を示す。
R11d、R11eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示す。）
［３］R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、4－（ジメチルアミノ）ピペリジン－1－イル基、又は、以下の式（７）から選択されるいずれかの基を示す、［１］または［２］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式（７）中、
V2aは、C-R21e、又は、窒素原子を示し、
V2bは、C-R21f、又は、窒素原子を示し、
R21a、R21bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21cは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
R21dは、水素原子、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21eは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
R21fは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。）
［４］R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子を示し、
X-Yが、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
Zが、ハロゲン原子を示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［５］R1が、エチル基、2,2－ジフルオロエチルアミノ基、又は、［（2R）－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－イル］アミノ基から選択されるいずれかの基を示し、
R2が、2－メトキシピリジン－3－イル基、1,5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル基、又は、以下の式（８）で示される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式（８）中、
R22は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示す。）
R3が、水素原子を示し、
R4が、水素原子を示し、
X-Yが、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
Zが、ハロゲン原子を示す、［１］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［６］以下の化合物から選択される［１］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、又は
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
［７］３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、またはその薬学上許容される塩。
［８］３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩。
［９］３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩。
［１０］３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩。
［１１］３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩。
［１２］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とするSMG1阻害剤。
［１３］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とするNMD阻害剤。
［１４］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有し、薬学上許容される担体を含んでいても良い医薬組成物。
［１５］がんを治療するための、［９］に記載の医薬組成物。
［１６］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、［１０］に記載の医薬組成物。
［１７］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［１１］に記載の医薬組成物。
［１８］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有されていることを特徴とする、［１６］に記載の医薬組成物。
［１９］免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、［１６］から［１８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２０］がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、［１５］から［１９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２１］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
［２２］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効量投与することを特徴とする、がんの治療方法。
［２３］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんの治療方法。
［２４］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［２３］に記載の治療方法。
［２５］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、［２３］に記載の治療方法。
［２６］免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、［２３］から［２５］のいずれか１つに記載の治療方法。
［２７］がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、［２２］から［２６］のいずれか１つに記載の治療方法。
［２８］がんの治療における使用のための、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［２９］免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんの治療における使用のための［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［３０］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［２９］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［３１］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、［２９］に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［３２］免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、［２９］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［３３］がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、［２８］から［３２］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
［３４］がんの治療のための医薬の製造における、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
［３５］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、［３４］に記載の使用。
［３６］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［３５］に記載の使用。
［３７］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、［３５］に記載の使用。
［３８］免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、［３５］から［３７］のいずれか１つに記載の使用。
［３９］がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、［３４］から［３８］のいずれか１つに記載の使用。
　本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩は、SMG1ならびにNMD阻害活性を示し、また単剤による抗がん作用ならびに免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗がん作用を示す。
実施例１３８で得られた塩の結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示す図である。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１５５で得られた塩の結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示す図である。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１５６で得られた塩の結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示す図である。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１５７で得られた塩の結晶の粉末X線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示す図である。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例３２の化合物を単独投与、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（抗マウスPD-L1抗体）と併用投与した場合の、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスに対する抗腫瘍効果を示す図である。図中、横軸は初回投与からの日数、縦軸は腫瘍体積を示す。 実施例１１７の化合物を単独投与、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（抗マウスPD-L1抗体）と併用投与した場合の、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスに対する抗腫瘍効果を示す図である。図中、横軸は初回投与からの日数、縦軸は腫瘍体積を示す。 実施例２６の化合物を単独投与、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（抗マウスPD-L1抗体）との併用投与した場合の、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスに対する抗腫瘍効果を示す図である。図中、横軸は初回投与からの日数、縦軸は腫瘍体積を示す。 実施例１３８の化合物を単独投与、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（抗マウスPD-1抗体）と併用投与した場合の、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスに対する抗腫瘍効果を示す図である。図中、横軸は初回投与からの日数、縦軸は腫瘍体積を示す。 実施例１４６の化合物を単独投与、ならびに免疫チェックポイント阻害剤（抗マウスPD-L1抗体）と併用投与した場合の、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスに対する抗腫瘍効果を示す図である。図中、横軸は初回投与からの日数、縦軸は腫瘍体積を示す。
　以下に、本発明において使用される置換基、用語について説明する。
　本明細書における「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、1－プロピル基、イソプロピル基、1－ブチル基、2－ブチル基、2－メチル－1－プロピル基、2－メチル－2－プロピル基、1－ペンチル基、2－ペンチル基、3－ペンチル基、2－メチル－2－ブチル基、3－メチル－2－ブチル基、1－ヘキシル基、2－ヘキシル基、3－ヘキシル基、2－メチル－1－ペンチル基、3－メチル－1－ペンチル基、2－エチル－1－ブチル基、2,2－ジメチル－1－ブチル基、又は、2,3－ジメチル－1－ブチル基等が挙げられる。
　本明細書における「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書における「C3-C8シクロアルキル基」とは、炭素数3-8個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
　本明細書における「4-7員ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する4-7員へテロ環の基であり、環に1又は2つの不飽和結合を含んでいてもよく、環が1-3個のメチレン、ヘテロ原子、又はそれらの組み合わせによって架橋されていてもよい。例えば、アゼチジル基、ピロリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、モルホリル基、チオモルホリル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、チオキサニル基、ジヒドロピリジル基、3－オキサ－8－アザビシクロ［3.2.1］オクタニル基等が挙げられる。
　本明細書における「アリール基」とは、フェニル、ナフチルなどベンゼン環の単環もしくはベンゼン環同士が縮環した芳香族炭化水素基をいう。
　本明細書における「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する5又は6員の単環性のへテロ芳香環の基であり、例えば、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基等が挙げられる。
　本明細書における「C1-C6アルキルスルホニル基」とはスルホニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、1－ブチルスルホニル基、2－ブチルスルホニル基、2－メチル－1－プロピルスルホニル基、2－メチル－2－プロピルスルホニル基、１－ペンチルスルホニル基、2－ペンチルスルホニル基、3－ペンチルスルホニル基、2－メチル－2－ブチルスルホニル基、3－メチル－2－ブチルスルホニル基、１－ヘキシルスルホニル基、2－ヘキシルスルホニル基、3－ヘキシルスルホニル基、2－メチル－1－ペンチルスルホニル基、3－メチル－1－ペンチルスルホニル基、2－エチル－1－ブチルスルホニル基、2,2－ジメチル－1－ブチルスルホニル基、又は、2,3－ジメチル－1－ブチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルスルホニル基」とはスルホニル基にC3-C6シクロアルキルが結合した基であり、例えば、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、又は、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書における「C1-C6アルキルカルボニル基」とはカルボニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、1－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、1－ブチルカルボニル基、2－ブチルカルボニル基、2－メチル－1－プロピルカルボニル基、2－メチル－2－プロピルカルボニル基、1－ペンチルカルボニル基、2－ペンチルカルボニル基、3－ペンチルカルボニル基、2－メチル－2－ブチルカルボニル基、3－メチル－2－ブチルカルボニル基、1－ヘキシルカルボニル基、2－ヘキシルカルボニル基、3－ヘキシルカルボニル基、2－メチル－１－ペンチルカルボニル基、3－メチル－1－ペンチルカルボニル基、2－エチル－１－ブチルカルボニル基、2,2－ジメチル－1－ブチルカルボニル基、又は、2,3－ジメチル－１－ブチルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニル基」とはカルボニル基にC3-C6シクロアルキル基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、又は、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
　「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬学上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
　化合物の薬学上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、１，５-ナフタレンジスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
　本発明の化合物は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。
　本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。
　相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に＊印を添える（R*とS*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。
　ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R*とS*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5－メチル－2－オキソ－1,3－ジオキソレン－4－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert－ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
　本発明の化合物は、その特性であるSMG1への強力な結合能を利用して、その化学構造の任意の部位から、リンカー構造を介してE3ユビキチンリガーゼのリガンドと結合させることによりTPD（Targeted Protein Degradation）と総称される標的タンパク質に対する分解誘導物質の部分構造として適用することも考えられる。本件発明の化合物を適用したTPDは、任意の公知の方法、例えば、以下の特許文献、WO2015/160845、WO2016/197032、WO2019/199816、WO2017/011371、WO2016/105518、US10849980 B、US10464925 B、WO2013106643、US10730862 B、WO2022/081927、WO2022/081928、WO2017/197051、WO2019/060742、WO2019/060693、WO2019/099868、WO2018/237026等に記載の方法を用いて作成することができる。
　以下に本発明の別の態様について詳細に説明する。
　本発明の態様の一つとしては、式(1)で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式(1)中、R1、R2、R3、R4、X、Y、Zは、上記と同一の意味を示す。）
本発明の式(1)で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩の好適な別の態様を以下に示す。
　R1は、好適には、水素原子、C1-C6アルキル基、-NR11dR11e、又は、以下の式（６）から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式（６）中、
R11a、R11bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、C1-C6アルキル基を示す。
R11d、R11eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示す。）
　さらに好適には、R1は、エチル基、2,2－ジフルオロエチルアミノ基、又は、［（2R）－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－イル］アミノ基である。
　R2は、好適には、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、4－（ジメチルアミノ）ピペリジン－1－イル基、又は、以下の式（７）から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式（７）中、
V2aは、C-R21e、又は、窒素原子を示し、
V2bは、C-R21f、又は、窒素原子を示し、
R21a、R21bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21cは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
R21dは、水素原子、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21eは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
R21fは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。）、
　さらに好適には、R2は、2－メトキシピリジン－3－イル基、1,5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル基、又は、以下の式（８）で示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式（８）中、
R22は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示す。）
　別の態様としては、R1とR2は、互いに結合して下記の式（５）に示される基を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式(５)中、R6a、R6b、R6c、R6d、A、D、E、m1、m2、m3は、上記と同一の意味を示す。）
　好適な式（５）の基の態様は、
Aは、フェニル基、1-3個のヘテロ原子を含む5-6員のヘテロアリール基、又は、1-2個のヘテロ原子を含む飽和もしくは一部不飽和な4-7員ヘテロ環基である。
　さらに好適な式（５）の基の態様としては、以下から選択されるいずれかの基である。（それぞれの基の、左端の結合は式（１）で表される化合物の芳香環とR1との結合を表し、右端の結合は式(１)で表される化合物の芳香環とR2との結合を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 R3は、水素原子が好適である。
R4は、水素原子が好適である。
X-Yは、C＝CH、又は、N-CH2が好適である。
Zは、ハロゲン原子が好適であり、さらに好適には塩素原子である。
　好適な別の態様としては、R1は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又は、下記から選択されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　さらに好適な別の態様としては、R1は、エチル基、又は、下記から選択されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　好適な別の態様としては、R2は、水素原子、メチル基、エチル基、又は、下記から選択されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　さらに好適な別の態様としては、R2は、下記から選択されるいずれかの基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　別の態様における式（１）で表される化合物好適な置換基の組み合わせを下記に示す。
R1は、水素原子、C1-C6アルキル基、-NR11dR11e、又は、以下の式（６）から選択されるいずれかの基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式（６）中、
R11a、R11bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、C1-C6アルキル基を示す。
R11d、R11eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示す。）
R2は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、4－（ジメチルアミノ）ピペリジン－1－イル基、又は、以下の式（７）から選択されるいずれかの基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式（７）中、
V2aは、C-R21e、又は、窒素原子を示し、
V2bは、C-R21f、又は、窒素原子を示し、
R21a、R21bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21cは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
R21dは、水素原子、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
R21eは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
R21fは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。）
R3は、水素原子を示し、
R4は、水素原子を示し、
X-Yは、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
Zは、ハロゲン原子を示す。
　本発明の別の態様としては、以下から選択される化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－７－（１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛メチル［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［４－（５－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－エチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５，７－ジメチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－プロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－エチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［４－（３－アミノフェニル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－2－イル］－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン、
３－［６－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－(１－ヒドロキシエチル)－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［６－クロロ－２－（５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］アセタミド、
３－［６－クロロ－４－（３－オキソピペラジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［ジメチル（オキシド）－λ６－スルファニリデン］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
２－［３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－イル］－３－フルオロベンゾニトリル、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［４－（３－アミノピぺリジン－1－イル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－エチル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－シクロプロピル－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルスルホニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（フェニルスルホニル）アゼパン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
７－クロロ－１８－フルオロ－１０，１４－ジメチル－３，８，１０，１４，２１，２５，３１－ヘプタアザヘキサシクロ［１８．６．２．２16,19．１2,5．０4,9．０24,28］ヘントリアコンタ－１（２７），２，４，６，８，１６，１８，２０（２８），２１，２３，２９－ウンデカエン－１５，２６－ジオン、
７－クロロ－１０，１４，３０－トリメチル－３，８，１０，１４，２２，２６，３１－ヘプタアザヘキサシクロ［１９．６．２．１2,5．１16,20．０4,9．０25,29］ヘントリアコンタ－１（２８），２，４，６，８，１６（３０），１７，１９，２１（２９），２２，２４－ウンデカエン－１５，２７－ジオン、
７－クロロ－１０，１４，１８－トリメチル－３，８，１０，１４，２１，２５，３１－ヘプタアザヘキサシクロ［１８．６．２．２16,19．１2,5．０4,9．０24,28］ヘントリアコンタ－１（２７），２，４，６，８，１６，１８，２０（２８），２１，２３，２９－ウンデカエン－１３，２６－ジオン、
７－クロロ－３２－メチル－１７－オキサ－３，８，１０，１４，２４，２８，３５－ヘプタアザヘプタシクロ［２１．６．２．２10,14．１2,5．１18,22．０4,9．０27,31］ペンタトリアコンタ－１（３０），２，４，６，８，１８（３２），１９，２１，２３（３１），２４，２６－ウンデカエン－１５，２９－ジオン、
７－クロロ－１２，１２，３１－トリメチル－１６－オキサ－３，８，１０，１３，２３，２７，３２－ヘプタアザヘキサシクロ［２０．６．２．１2,5．１17,21．０4,9．０26,30］ドトリアコンタ－１（２９），２，４，６，８，１７（３１），１８，２０，２２（３０），２３，２５－ウンデカエン－１４，２８－ジオン、
７－クロロ－１７－チア－３，８，１０，１４，２４，２８，３５－ヘプタアザヘプタシクロ　［２１．６．２．２10,14．１2,5．１18,22．０4,9．０27,31］ペンタトリアコンタ－１（３０），２，４，６，８，１８（３２），１９，２１，２３（３１），２４，２６－ウンデカエン－１５，２９－ジオン １７，１７－ジオキシド、
７－クロロ－１０，１５，２０，３１－テトラメチル－３，８，１０，１５，１８，１９，２３，２７，３２－ノナアザヘキサシクロ［２０．６．２．１2,5．１18,21．０4,9．０26,30］ドトリアコンタ－１（２９），２，４，６，８，１９，２１（３１），２２（３０），２３，２５－デカエン－１６，２８－ジオン、
７－クロロ－１０，１４，１６，１９，３０－ペンタメチル－３，８，１０，１４，１７，１８，２２，２６，３１－ノナアザヘキサシクロ［１９．６．２．１2,5．１17,20．０4,9．０25,29］ヘントリアコンタ－１（２８），２，４，６，８，１８，２０（３０），２１（２９），２２，２４－デカエン－１５，２７－ジオン、
７－クロロ－１２，１２，１９，３０－テトラメチル－３，８，１０，１４，１７，１８，２２，２６，３１－ノナアザヘキサシクロ［１９．６．２．１2,5．１17,20．０4,9．０25,29］ヘントリアコンタ－１（２８），２，４，６，８，１８，２０（３０），２１（２９），２２，２４－デカエン－１５，２７－ジオン、又は、
７－クロロ－３，８，１０，１４，１８，１９，２３，２７，３４－ノナアザヘプタシクロ［２０．６．２．２10,14．１2,5．１18,21．０4,9．０26,30］テトラトリアコンタ－１（２９），２，４，６，８，１９，２１（３１），２２（３０），２３，２５－デカエン－１５，２８－ジオン
　本発明の好適な態様としては、以下から選択される化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－エチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－エチル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、又は、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　本発明のより好適な態様としては、以下から選択される化合物、又は、その薬学上許容される塩である。
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、又は、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　別の態様における本発明の好適な態様としては、以下から選択される化合物の塩である。
３－［４－（３－アミノフェニル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－2－イル］－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン　トリフルオロ酢酸塩、
３－［４－（３－アミノピぺリジン－1－イル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－エチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－エチル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（４，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩、又は
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩。
　より好ましくは、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩、又は
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩である。
　さらに別の態様における本発明の好適な態様において、式（１）で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩は結晶である。
　本発明において、結晶とは、その内部構造が原子あるいは原子団、分子、イオンが空間的に規則正しく配列している固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
　本発明においては、式（１）で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定等を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。本発明において結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
　本発明においては、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、粒度（粒子径）の不均一性や選択配向などの影響により、同一の結晶であっても測定ごと（測定対象となるサンプル調製ごと）にピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である（例えば、第十八改正日本薬局方、「2.58 粉末Ｘ線回折測定法」、「5. 定性分析(相の同定)」の項参照）。粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要があるためである。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の結晶は、好ましくは、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．３３±０．２、８．４０±０．２、１２．６８±０．２、１６．８７±０．２、１８．３６±０．２、２０．７３±０．２、２２．３９±０．２、２４．３３±０．２および２５．５５±０．２から選択される回折角度（２θ）のうち少なくとも５つにピークを有する結晶、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６５±０．２、９．３３±０．２、１０．１３±０．２、１２．７３±０．２、１８．７６±０．２、１９．５１±０．２、２１．７３±０．２、２３．９２±０．２、２６．０２±０．２および２７．１１±０．２から選択される回折角度（２θ）のうち少なくとも５つにピークを有する結晶、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７５±０．２、７．０８±０．２、１１．５５±０．２、１２．７６±０．２、１３．３４±０．２、１６．０４±０．２、１７．１８±０．２、２２．９１±０．２、２５．４１±０．２および２５．７３±０．２から選択される回折角度（２θ）のうち少なくとも５つにピークを有する結晶、又は
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７６±０．２、８．１１±０．２、１２．２３±０．２、１３．５４±０．２、１５．８８±０．２、１６．７５±０．２、１８．８８±０．２、１９．７１±０．２、２１．３５±０．２および２５．７６±０．２から選択される回折角度（２θ）のうち少なくとも５つにピークを有する結晶である。
　より好ましくは、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．３３±０．２、１２．６８±０．２、１６．８７±０．２、１８．３６±０．２および２０．７３±０．２の回折角度（２θ）にピークを有する結晶、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．６５±０．２、９．３３±０．２、１２．７３±０．２、１８．７６±０．２および２７．１１±０．２の回折角度（２θ）にピークを有する結晶、
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７５±０．２、７．０８±０．２、１１．５５±０．２、１３．３４±０．２および２５．４１±０．２および２５．７３±０．２の回折角度（２θ）にピークを有する結晶、又は
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７６±０．２、８．１１±０．２、１３．５４±０．２、２１．３５±０．２および２５．７６±０．２の回折角度（２θ）にピークを有する結晶である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、SMG1阻害作用、NMD阻害作用、単剤による抗がん作用、ならびに免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗がん作用を示し、医薬として有用である。
　本発明の一つの態様は、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有し、薬学上許容される担体を含んでいても良い、がんを治療するための医薬組成物に関する。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効量投与することを特徴とする、がんの治療方法に関する。
　本発明において、治療の対象となるがんの種類は、本発明の化合物に対して感受性が確認されるがんであれば特に限定されない。なお、本明細書における「がん」とは悪性腫瘍と同義であり、上皮細胞がんならび肉腫からなる固形がん、あるいは血液がんに大別され、その他、中皮腫のような稀ながんも含む。
　「血液がん」とは、血液細胞ががん化したものであり、その例として、白血病、リンパ腫、ならびに多発性骨髄腫が挙げられる。
「固形がん」とは、上皮細胞がんと肉腫の総称である。このうち「上皮細胞がん」上皮細胞から発生したがんであり、その例として、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、膀胱がん、ならびに脳腫瘍が挙げられる。
　「肉腫」とは、骨や軟部組織（脂肪、筋肉、神経など）といった結合組織にできる悪性腫瘍であり、その例として、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫、ならびにユーイング肉腫が挙げられる。
　好ましくは、がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである。
　本明細書における「治療する」及びその派生語は、がんを発症した患者において、がんの臨床状態の寛解、緩和及び／又は悪化の遅廷を意味する。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんを治療するための医薬組成物に関する。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんの治療方法に関する。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤は、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有されていても、単一の製剤中に含有されていてもよい。それぞれ異なる製剤の有効成分として含有されている場合、同時に、又は、異なる時間に投与されてもよい。
　本明細書における「免疫チェックポイント阻害剤」とは、免疫チェックポイント分子もしくはそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルの伝達を阻害することで、T細胞の活性化抑制を解除する薬剤である。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体等が挙げられる。抗PD-1抗体としてはニボルマブ、ペムブロリズマブ、抗PD-L1抗体としてはアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、抗CTLA-4抗体としてはイピリムマブを挙げることができるがこれらに限定されない。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするSMG1阻害剤である。
　本明細書における「SMG1阻害剤」とは、SMG1キナーゼ活性阻害活性を有し、薬理作用を発揮する薬剤である。SMG1のキナーゼ活性がナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）に必須であることから、SMG1阻害剤はNMD阻害作用を有する薬剤となる。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするNMD阻害剤である。
　本明細書における「NMD阻害剤」とはナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）を阻害し、薬理作用を発揮する薬剤である。
　ナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）とは、mRNAの品質管理機構のひとつである。具体的にはゲノム上のナンセンス変異やフレームシフト変異によって、あるいはスプライシングにおける異常によって、mRNA上に生じた未成熟終始コドンがNMDで認識され、分解へと導かれる機構である。また一部の長鎖ノンコーディングもNMDの対象となる。
　未成熟終始コドンとは、本来の終始コドンよりも上流に出現した終始コドンである。
（製造方法）
　以下に式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の代表的な製造方法について述べる。本発明の化合物は種々の製造方法により製造することができ、以下に示す製造方法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきものではない。
　式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC  FUNCTIONAL  GROUP  PREPARATIONS」、第２版、ACADEMIC  PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive  Organic  Transformations」、VCH  Publishers  Inc.、1989年等に記載された方法がある。
　その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W.  GreeneおよびP.G.  Wuts著、「Greene’s  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（第４版、John  Wiley  &  Sons,Inc.、2006年）」に記載の保護基がある。
　保護基又は当該官能基に容易に変換可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。
　式（１）で表される化合物は、例えば以下の［Ａ１法］、［Ａ２法］、［Ｂ１法］、［Ｂ２法］、［Ｂ３法］、［Ｂ４法］、［Ｃ１法］、［Ｃ２法］、［Ｃ３法］、［Ｄ１法］、［Ｄ２法］、［Ｄ３法］、［Ｅ法］によって製造することができる。本製造法は市販されている化合物又は下記参考例に示す製造方法によって得ることができる。
［Ａ１法］
　Ａ１法は、式（１）で表される化合物のうち、１ａを製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、R1、R2およびR3は、前記と同一の意義を有する。Qは、水素もしくはアルコキシカルボニル基を示す。］
（Ａ１－１工程）１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン構造を構築する工程
　化合物１ｂおよび１ｃから、溶媒中にて塩基を用いて反応を行い、化合物１ａを得る工程である。
　塩基としては、ピぺリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、ｎ－ブタノール、２－プロパノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、５０℃から１２０℃であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
［Ａ２法］
　化合物１ａの構造が１ａ－１で示される場合、Ａ２法は、化合物１ａ－１を製造する方法である
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、R17aは、NR19aまたはCHR19aを示しR18aは、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、またはC3-C8シクロアルキル基を示し、R27aは、フェニル基、ヘテロアリール基、または4-7員ヘテロ環基を示し、n1は、0、1、または2を示し、R5は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、またはC3-C8シクロアルキル基、R19aは、水素原子、C1-C6アルキル基、を示す。R19aとR5は、互いに結合し、環構造を形成していてもよい。また、Bocは、tert－ブトキシカルボニル基を示し、t-Buは、tert－ブチル基を示す。］
（Ａ２－１工程）脱保護を行う工程
　化合物１ａ－２から、溶媒中にて酸を用いて反応を行い、化合物１ａ－３を得る工程である。
　酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、塩化水素等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１００℃程度であり、反応時間は通常、３０分から２４時間程度である。
（Ａ２－２工程）大員環構築を行う工程
　化合物１ａ－３から、溶媒中にて塩基および縮合剤を用いて反応を行い、化合物１ａ－１を得る工程である。
塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。
縮合剤としては、О－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は通常、室温から８０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から３日間程度である。
［Ｂ１法］
　Ｂ１法は、化合物１ｂを製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、R1は、前記と同一の意義を有する。］
（Ｂ１－１工程）ニトロ基の還元を行う工程
　化合物２ｂから、酸および還元力のある金属を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物３ｂを得る工程である。
　酸としては、塩化アンモニウム、塩酸、酢酸等が挙げられる。
　金属としては、鉄、スズ、亜鉛等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、メタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、５０℃から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
（Ｂ１－２工程）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン構造を構築する工程
　化合物３ｂから、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物１ｂを得る工程である。
　溶媒としては、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
［Ｂ２法］
　化合物２ｂの構造が２ｂ－１で示される場合、Ｂ２法は、化合物２ｂ－１を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、R17b-1は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C3-C8シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、または4-7員ヘテロ環基を示し、n2は、0、1、または2を示し、R17b-2は、水素、またはC1-C6アルキル基を示す。R17b-1とR17b-2は、互いに結合し、環構造を形成していてもよい。］
（Ｂ２－１工程）芳香族求核置換を行う工程
　化合物４ｂから、化合物５ｂおよび塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物２ｂ－１を得る工程である。
　塩基としては、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水素化ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン等が挙げられる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２－プロパノール、エタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から６日間程度である。
［Ｂ３法］
　化合物２ｂの構造が２ｂ－２で示される場合、Ｂ３法は、化合物２ｂ－２を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［式中、R17b-3は、ハロゲン化されていてもよいC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基を示し、Mは、ジアルコキシホウ素などの有機ホウ素、モノアルキル亜鉛などの有機亜鉛、ハロゲン化亜鉛、トリアルキルスズなどの有機スズ、ハロゲン化マグネシウム、ジアルキルアルミニウムなどの有機アルミニウム、またはモノアルキルジルコニウムなどの有機ジルコニウムを示す。］
（Ｂ３－１工程）クロスカップリングを行う工程
　化合物６ｂから、化合物４ｂおよびパラジウム触媒、また必要に応じて塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物２ｂ－２を得る工程である。
　パラジウム触媒としては、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサン、２，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
［Ｂ４法］
　化合物３ｂの構造が３ｂ－１で示される場合、Ｂ４法は、化合物３ｂ－１を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［式中、Uは、ジヒドロキシボリル基、または（ピナコラート）ボリル基を示し、Jは、酸素原子、またはNR17b-4を示し、n3およびn4は、それぞれ独立して、同一または異なって1、2、または3を示し、R17b-4は、水素、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、またはtert－ブトキシカルボニル基を示す。］
（Ｂ４－１工程）クロスカップリングを行う工程
　化合物７ｂから、化合物５ｂ、パラジウム触媒および塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物８ｂを得る工程である。
　Ｂ３－１工程と同様のパラジウム触媒、塩基を用い、同様の反応温度、反応時間で実施できる。
（Ｂ４－２工程）二重結合およびニトロ基の還元を行う工程
　化合物８ｂから、水素、白金触媒を用いて反応を行い、化合物３ｂ－１を得る工程である。
　白金触媒としては、酸化白金（ＩＶ）、白金（スルフィデッド）炭素等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から８０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
　化合物６ｂおよび７ｂは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J. Am. Chem. Soc., 132, 50, 17701-17703 (2010)、Angew. Chem. Int. Ed., 50, 8230-8232 (2011)、 WO2010018113、US20100298575、Chem. Commun., (18), 2143-2145 (2008)、Adv. Synth. & Catal., 359, 2741-2746 (2017)、Heterocycles, 91, 1654-1659 (2015)、WO2008156726 A1、WO2009048527 A1、US20090118284 A1、WO2009058801 A1、US20090197864 A1、Eur. J. Org. Chem., 2021, 6551-6560 (2021)、Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4851-4854 (2008)、J. Am. Chem. Soc., 139, 7741-7744 (2017)、Eur. J. Org. Chem., 2016, 83-86 (2016)、J. Org. Chem., 65, 5653-5658 (2000)等を挙げることができる。
［Ｃ１法］
　化合物１ｃの構造が１ｃ－１で示される場合、Ｃ１法は、化合物１ｃ－１を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、R3、Qおよびn2は、前記と同義である。R27c-1は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲノ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C3-8シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、または4-7員ヘテロ環基を示し、R27c-2は、水素、またはC1-C6アルキル基を示す。R27c-1とR27c-2は、互いに結合し、環構造を形成していてもよい。］
（Ｃ１－1工程）芳香族求核置換を行う工程
　化合物２ｃから、化合物３ｃおよび塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物１ｃ－１を得る工程である。
　塩基としては、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水素化ナトリウム、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン等が挙げられる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２－プロパノール、エタノール、メタノール等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から６日間程度である。
［Ｃ２法］
　化合物１ｃの構造が１ｃ－２で示される場合、Ｃ２法は、化合物１ｃ－２を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、R3、MおよびQは、前記と同義である。R27c-3は、フェニル基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキル基、またはC3-C8シクロアルキル基を示し、Gは、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を示す。］
（Ｃ２－１工程）クロスカップリングを行う工程
　化合物４ｃから、化合物５ｃおよびパラジウム触媒、また必要に応じて塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物１ｃ－２を得る工程である。
　パラジウム触媒としては、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサン、２，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
［Ｃ３法］
　化合物１ｃの構造が１ｃ－３で示される場合、Ｃ３法は、化合物１ｃ－３を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、R3、G、U、J、Q、n3およびn4は、前記と同義である。］
（Ｃ３－１工程）クロスカップリングを行う工程
　化合物６ｃから、化合物５ｃ、パラジウム触媒および塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物７ｃを得る工程である。
　Ｃ２－１工程と同様のパラジウム触媒、塩基を用い、同様の反応温度、反応時間で実施できる。
（Ｃ３－２工程）二重結合の還元を行う工程
　化合物７ｃから、水素、遷移金属触媒を用いて、溶媒中にて反応を行い、化合物１ｃ－３を得る工程である。
　遷移金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）、白金（スルフィデッド）炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から８０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
　化合物４ｃおよび化合物６ｃは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、化合物６ｂおよび化合物７ｂの製造方法において示したものと同じ文献を挙げることができる。
［Ｄ１法］
　Ｄ１法は、式（１）で表される化合物のうち、１ｅを製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、R1、R2、R3およびBocは、前記と同一の意義を有する。］
（Ｄ１－１工程）２－アミノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン構造を構築する工程
化合物２ｅから、化合物３ｂ、塩基およびジイミド化合物を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物３ｅを得る工程である。
　塩基としては、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　ジイミド化合物としては、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
（Ｄ１－２工程）３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン構造を構築する工程
化合物３ｅから、酸を用いてBoc基を除去した後、塩基および１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いて溶媒中にて反応を行う、又は、塩基を用いて溶媒中にて反応を行うことによって、化合物１ｅを得る工程である。
酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。
反応温度は通常、室温から１１０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
［Ｄ２法］
　Ｄ２法は、化合物２ｅを製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、R2、R3およびBocは、前記と同一の意義を有する。］
（Ｄ２－１工程）ホルミル基の還元を行う工程
　化合物１ｃから、還元剤を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物４ｅを得る工程である。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から８０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から１０時間程度である。
（Ｄ２－２工程）アジド化を行う工程
　化合物４ｅから、アジド化試薬、また必要に応じて塩基を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物５ｅを得る工程である。
　アジド化試薬としては、ジフェニルリン酸アジド単独、四塩化炭素およびアジ化ナトリウムの組み合わせ、アゾジカルボン酸エチル、トリフェニルホスフィンおよびアジ化水素酸の組み合わせ、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびアジ化ナトリウムの組み合わせ等が挙げられる。
　塩基としては、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、イミダゾール、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
（Ｄ２－３工程）イソチオシアネート化を行う工程
　化合物５ｅから、トリフェニルホスフィンおよび二硫化炭素を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物２ｅを得る工程である。
　溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１１０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
［Ｄ３法］
　Ｄ３法は、Ｅ１法に代わり、化合物３ｅを製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、R1、R2、R3およびBocは、前記と同一の意義を有する。］
（Ｄ３－１工程）アジドの還元を行う工程
　化合物５ｅから、トリフェニルホスフィンを用いて溶媒中にて反応を行い、化合物６ｅを得る工程である。
　溶媒としては、テトラヒドロフランと水の混合物、メタノール等が挙げられる。
反応温度は通常、室温から６０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２日間程度である。
（Ｄ３－２工程）２－アミノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン構造を構築する工程
化合物６ｅから、化合物３ｂ、１，１’－チオカルボニルジイミダゾールおよびジイミド化合物を用いて溶媒中にて反応を行い、化合物３ｅを得る工程である。
ジイミド化合物としては、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から１２０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
［Ｅ法］
　Ｅ法は、式（１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、R1、R2、R3、XおよびYは、前記と同一の意義を有する。］
（Ｅ－１工程）メタンスルホン酸塩化を行う工程
　式（１）で表される化合物から、メタンスルホン酸を用いて反応を行い、その塩を得る工程である。
　溶媒としては、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。
　反応温度は通常、室温から９０℃程度であり、反応時間は通常、１時間から２４時間程度である。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩のSMG1キナーゼ阻害活性の測定は、例えば、以下に記載の方法で行うことができる。精製ヒトSMG1タンパクならびに基質ペプチドを材料として用い、ADP-Glo Kinase Assayによりキナーゼ活性として測定することができ、被験物質を添加した場合と添加しない場合のキナーゼ活性を比較することで、被験物のSMG1キナーゼ阻害活性を評価する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩の細胞におけるNMD阻害活性の測定は、例えば、以下に記載の方法で行うことができる。EMT6マウス乳がん細胞株をin vitroにて被験物質で６時間処置し、既知のNMD標的遺伝子であるSnhg1の転写産物の増加をNMD阻害の指標として定量する。定量はリアルタイムPCRにより実施する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩のin vivoにおけるNMD阻害活性の測定は、例えば、以下に記載の方法で行うことができる。EMT6マウス乳がん細胞株を皮下移植したマウスを用いて、被験物質を経口投与した6時間後の腫瘍組織を摘出し、腫瘍中のNMD阻害の指標として、in vitroにおける手法と同様にSnhg1 の転写産物の増加を定量する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩の同種移植モデルでの抗腫瘍効果の評価は、例えば、以下に記載の方法で行うことができる。C57BL6/JマウスにMC38マウス大腸がん細胞株を皮下移植し、継時的に腫瘍体積を測定する。この際、被験物質（単剤）、免疫チェックポイント阻害剤（単剤）、ならびに被験物質と免疫チェックポイント阻害剤（併用）を投与した群における腫瘍増殖の抑制を、抗腫瘍効果として定量することで、被験物質単独及び、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果を評価する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、免疫チェックポイント阻害剤に限らず、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。他の抗腫瘍剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM（生物学的応性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等か挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタード－N－オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾジン、クロロゾトジンもしくはラニムスチン等のニトロソウンア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等か挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビンもしくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、ペメトレキセド、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチンもしくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子、またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、またはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、またはソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、オシメルチニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、またはクレスチン等が挙げられる。
　当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与するための製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩を含み、薬学上許容される担体を含んでも良く、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学上許容される担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　経口投与のための液体組成物としては、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　本発明の化合物の投与量および投与回数は、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等を考慮し、適宜決定される。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくは0.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。
　以下、参考例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また本明細書において、特に記載の無い試薬、溶媒及び出発材料は市販の供給源から容易に入手可能である。
　参考例１
エチル ｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （工程１）６－クロロ－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－３－ニトロピリジン－４－アミン
　（Ｒ）－３－メチルモルホリン（4.00 mL）および２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（6.00 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（8.00 g）を加え、同温にて２３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（6.93 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.04 (1H, s), 6.01 (2H, br s), 4.59-4.51 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.61-3.51 (2H, m), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz).
（工程２）６－クロロ－２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程１で得られた化合物（6.93 g）のエタノール（100 mL）／水（50 mL）混合溶液に、室温にて鉄粉末（4.30 g）および塩化アンモニウム（1.36 g）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、エタノールを留去した後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混合液を加えて固体化した。析出した固体を濾別し、標記化合物（4.47 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.49 (1H, s), 3.96 (2H, br s), 3.95-3.85 (2H, m), 3.76 (1H, td, J = 11.0, 2.6 Hz), 3.60 (2H, br s), 3.52-3.44 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 11.0, 9.2 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 12.2, 9.2, 2.6 Hz), 2.83 (1H, dt, J = 12.2, 2.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.1 Hz).
（工程３）エチル ｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程２で得られた化合物（5.04 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（8.11 g）およびエタノール（70 mL）の混合物を加熱還流下にて９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた油状物質をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合液で固体化した。析出した固体を濾別し、ｎ－ヘキサンで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（6.33 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.07 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 5.48-5.37 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.01 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.69 (1H, td, J = 11.0, 3.1 Hz), 3.47 (1H, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 1.38-1.33 (6H, m).
　参考例２
エチル ｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （工程１）（３Ｓ）－４－ベンジルモルホリン－３－カルバルデヒド
　［（３Ｒ）－４－ベンジルモルホリン－３－イル］メタノール（300 mg、BLD PHARM社製）のアセトニトリル（15 mL）溶液に、室温にて２－ヒドロキシ－２－アザアダマンタン（11.1 mg）、塩化銅（Ｉ）（7.2 mg）、２，２’－ビピリジル（11.3 mg）および４－ジメチルアミノピリジン（17.7 mg）を加え、同温にて１７時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（297 mg）を得た。
（工程２）（３Ｓ）－４－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）モルホリン
　上記工程１で得られた化合物（297 mg）のジクロロメタン（7 mL）溶液に、０℃にてビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（0.78 mL）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（71.4 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.22 (5H, m), 6.21 (1H, td, J = 55.5, 5.5 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 14.1, 3.1 Hz), 3.90-3.79 (2H, m), 3.78-3.64 (3H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 2.45-2.37 (1H, m).
（工程３）（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン 塩酸塩
　上記工程２で得られた化合物（70 mg）の１，２－ジクロロエタン（1 mL）溶液に、室温にてクロロギ酸 １－クロロエチル（0.1 mL）を加え、加熱還流下にて８時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール（1 mL）を加え、加熱還流下にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（54 mg）を得た。
（工程４）６－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－３－ニトロピリジン－４－アミン
　上記工程３で得られた化合物（50.1 mg）の１，４－ジオキサン（1.5 mL）溶液に、室温にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（155 μL）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（60 mg）を加え、９０℃にて７時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）に付し、粗製の標記化合物（64.5 mg）を得た。
（工程５）６－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程４で得られた化合物（64.5 mg）のエタノール（2 mL）／水（1 mL）混合溶液に、室温にて鉄粉末（76 mg）および塩化アンモニウム（36 mg）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した。合わせた濾液をジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（37.9 mg）を得た。
（工程６）エチル ｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程５で得られた化合物（37.9 mg）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（68 mg）およびエタノール（1 mL）の混合物を加熱還流下にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（22.3 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.14 (1H, br s), 6.81 (1H, s), 6.26 (1H, td, J = 56.3, 5.9 Hz), 5.80-5.78 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.32-4.22 (3H, m), 4.05 (1H, dd, J = 11.7, 3.1 Hz), 3.99 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.90-3.80 (1H, m), 3.69 (1H, td, J = 11.7, 3.1 Hz), 3.49 (1H, td, J = 13.0, 3.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz).
　参考例３
エチル　｛６－クロロ－４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （工程１）ｔｒａｎｓ－４－［（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］シクロヘキサノール
　ｔｒａｎｓ－４－（メチルアミノ）シクロヘキサノール（155 mg）および２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（208 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3.3 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（276 mg）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物を得た。
（工程２および３）エチル　｛６－クロロ－４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例２の工程５および６と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.57 (1H, s), 6.70 (1H, s), 5.24-5.06 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.93 (2H, s), 3.45-3.37 (1H, m), 3.14 (3H, s), 1.93-1.85 (2H, m), 1.70-1.56 (4H, m), 1.37-1.25 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
　参考例４
エチル　（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （工程１）６－クロロ－３－ニトロ－Ｎ－２－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］ピリジン－２，４－ジアミン
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン　塩酸塩（863 mg）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（600 mg）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（2.00 mL）およびジメチルスルホキシド(6.0 mL)の混合物を１２０℃にて７時間攪拌した。
　反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（723 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.00 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 6.07 (1H, s), 5.31-5.17 (1H, m), 2.62 (2H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz).
（工程２および３）エチル　（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例２の工程５および６と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.69 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84 (1H, s), 5.31-5.10 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz)
　参考例５
エチル　（６－クロロ－４－｛［ジメチル（オキシド）－λ6－スルファニリデン］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （工程１）６－クロロ－２－｛［ジメチル（オキシド）－λ6－スルファニリデン］アミノ｝－３－ニトロピリジン－４－アミン
　Ｓ，Ｓ－ジメチルスルホキシミン（559 mg）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（416 mg）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.05 mL）および１，４－ジオキサン（5.0 mL）の混合物を加熱還流下１２８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（3 mL）／ｎ－ヘキサン（9 mL）混合液で固体化した。析出した固体を濾別し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合液で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（346 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.96 (2H, s), 6.30 (1H, s), 3.39 (6H, s).
（工程２および３）エチル　（６－クロロ－４－｛［ジメチル（オキシド）－λ6－スルファニリデン］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例２の工程５および６と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51-10.22 (1H, m), 7.18-6.91 (1H, m), 4.32-4.23 (2H, m), 4.08-4.03 (2H, m), 3.51-3.43 (6H, m), 1.36-1.30 (3H, m).
　参考例１から５のいずれかの工程と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１－１および表１－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　参考例１２
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （工程１）１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
　（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（2.0 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、０℃にて炭酸カリウム（1.8 g）およびヨードメタン（1.1 mL）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.0 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55-4.49 (1H, m), 4.48-4.36 (1H, m), 3.77-3.71 (3H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.59-3.54 (0.67H, m), 3.49-3.43 (0.33H, m), 2.36-2.20 (1H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 1.49-1.38 (9H, m).
（工程２）１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（2.0 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、０℃にてイミダゾール（1.1 g）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（1.4 g）を加え、室温にて７時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）に付し、粗製の標記化合物（3.0 g）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（3.0 g）のエタノール（30 mL）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.5 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.28 (1H, br s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.43 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 11.7, 3.7 Hz), 1.98-1.93 (1H, m), 1.61-1.54 (1H, m), 1.47 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.06 (6H, s).
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（2.5 g）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（3.1 mL）およびメタンスルホン酸無水物（2.9 g）を加え、室温にて１時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、二層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.9 g）を得た。
（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
　上記工程４で得られた化合物（2.9 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、０℃にて１．０１Ｍ－水素化トリエチルホウ素リチウム，テトラヒドロフラン溶液（35 mL）を加え、室温にて３時間半攪拌した。反応混合物に０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.5 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.36-4.31 (1H, m), 4.03-3.70 (1H, m), 3.49-3.23 (2H, m), 2.04-1.93 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.18 (4H, m), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた化合物（2.5 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃にて１．０Ｍ－テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム フルオリド，テトラヒドロフラン溶液（10 mL）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.3 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.42-4.37 (1H, m), 4.29-3.94 (1H, m), 3.51-3.43 (2H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 5.5 Hz)
　参考例１２の工程１から６のうち、いずれかと同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表２－１および表２－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　参考例１７
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル （２R，３S）－３－ヒドロキシ－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
　参考例１５で得られた化合物（0.50 g）のピリジン（2.0 mL）溶液に、室温にて４－メチルベンゼンスルホニル クロリド（0.66 g）を加え、同温にて６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（0.55 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4.39 (1H, br s), 4.21-3.73 (3H, m), 3.59-3.32 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-1.73 (3H, m), 1.33-1.44 (9H, m).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例１２の工程５と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
　参考例１８
エチル ｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （工程１）（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－オール　塩酸塩
　参考例１２の工程６で得られた化合物（1.3 g）に、室温にて４Ｍ－塩化水素，１，４－ジオキサン溶液（5 mL）を加え、同温にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、再び減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物（0.90 g）を得た。
（工程２）（３Ｒ，５Ｒ）－１－（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－５－メチルピロリジン－３－オール
　上記工程１で得られた化合物（0.90 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、室温にて２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（1.0 g）および炭酸カリウム（2.0 g）を加え、同温にて２７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.6 g）を得た。
（工程３）（３Ｒ，５Ｒ）－１－（３，４－ジアミノ－６－クロロピリジン－２－イル）－５－メチルピロリジン－３－オール
　上記工程２で得られた化合物（1.6 g）、鉄粉末（1.3 g）、塩化アンモニウム（0.13 g）、エタノール（20 mL）および水（5 mL）の混合物を９０℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、残渣をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.4 g）を得た。
（工程４）エチル ｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程３で得られた化合物（1.4 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（1.9 g）、エタノール（20 mL）および酢酸（2.7 mL）の混合物を９０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.15 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.00 (1H, br s), 6.65 (1H, s), 4.90-4.83 (1H, m), 4.61-4.55 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.21-4.15 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.97 (2H, s), 2.26-2.19 (1H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.58 (9H, s), 1.35-1.31 (6H, m).
　参考例１８の工程１から４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表３－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　参考例２３
エチル ［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （工程１）６－クロロ－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロピリジン－４－アミン
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（8.48 g）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（8.00 g）、炭酸カリウム（10.6 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（785 mg）、１，４－ジオキサン（80 mL）および水（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（6.08 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.66 (1H, s), 5.95-5.88 (1H, m), 5.63 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J = 2.7 Hz), 3.91 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.53-2.44 (2H, m).
（工程２）６－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程１で得られた化合物（4.00 g）のエタノール（100 mL）溶液に、室温にて５％－白金（スルフィデッド），炭素（916 mg）を加え、水素雰囲気下５０℃にて７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、減圧下にて濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（300  mL）を加え、不溶物を濾去した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（2.95 g）を得た。
（工程３）エチル ［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート
　上記工程２で得られた化合物（3.10 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（5.33 g）、エタノール（50 mL）および酢酸（3.9 mL）の混合物を加熱還流下にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて濃縮し、残渣にトルエンを加え、再び減圧下にて濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで固体化した。析出した固体を濾別し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１：３）混合液で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物(2.10 g)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.36 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.13-3.99 (4H, m), 3.72-3.56 (3H, m), 2.21-2.03 (2H, m), 1.83-1.71 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　参考例２４
エチル ［６－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （工程１）２，２－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ノナフルオロブタン－１－スルホナート
　２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（708 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、－７０℃にて１．０８Ｍ－リチウムジイソプロピルアミド，ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液（6.2 mL）を加え、同温にて１時間攪拌した後、ノナフルオロブタン－１－スルホニル フルオリド（1.16 mL）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液を加え、０℃まで昇温した後、更に２時間半攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物および二重結合の位置異性体（６，６－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル　ノナフルオロブタン－１－スルホナート）の混合物（1.60 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.85-5.81 (0.75H, m), 5.74-5.71 (0.25H, m), 4.30-4.25 (1.5H, m), 3.93-3.88 (0.5H, m), 2.42-2.38 (0.5H, m), 2.32-2.28 (1.5H, m), 1.33 (1.5H, s), 1.31-1.27 (4.5H, m).
（工程２）６－クロロ－２－（２，２－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロピリジン－４－アミン
　上記工程１で得られた化合物（1.00 g）、ビス（ピナコラート）ジボロン（743 mg）、酢酸カリウム（718 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（200 mg）および１，４－ジオキサン（12 mL）の混合物を窒素雰囲気下８０℃にて７時間半攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（360 mg）、炭酸セシウム（1.67 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（100 mg）および水（3.0 mL）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物および二重結合の位置異性体（６－クロロ－２－（６，６－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ニトロピリジン－４－アミン）の混合物（299 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.66-6.63 (1H, m), 5.93-5.90 (0.72H, m), 5.71-5.69 (0.28H, m), 5.57 (2H, br s), 4.28-4.23 (1.44H, m), 3.95-3.89 (0.56H, m), 2.47-2.42 (0.56H, m), 2.37-2.33 (1.44H, m), 1.31 (6.48H, s), 1.27 (2.52H, d, J = 4.9 Hz).
（工程３）６－クロロ－２－（２，２－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程２で得られた化合物（299 mg）、鉄粉末（590 mg）、塩化アンモニウム（290 mg）、エタノール（8.0 mL）および水（4.0 mL）の混合物を８０℃にて２時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物および二重結合の位置異性体（６－クロロ－２－（６，６－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３，４－ジアミン）の混合物（262 mg）を得た。
（工程４）エチル ［６－クロロ－４－（２，２－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート
　上記工程３で得られた化合物（260 mg）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（400 mg）、エタノール（14 mL）および酢酸（0.50 mL）の混合物を加熱還流下にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物および二重結合の位置異性体（エチル ［６－クロロ－４－（６，６－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート）の混合物（223 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90-10.66 (0.5H, m), 10.47-10.29 (0.5H, m), 7.77 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, d, J = 13.4 Hz), 7.33-7.19 (0.5H, m), 6.55-6.38 (0.5H, m), 4.52-4.44 (1.5H, m), 4.36-4.24 (2H, m), 4.16-4.05 (2H, m), 4.02-3.94 (0.5H, m), 2.85-2.65 (2H, m), 1.70-1.19 (9H, m).
（工程５）エチル ［６－クロロ－４－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート
　上記工程４で得られた化合物（88.0 mg）の２－プロパノール（2.8 mL）／ジクロロメタン（0.40 mL）混合溶液に、０℃にてトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（15 mg）を加え、酸素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（31.7 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.12-10.39 (1H, m), 7.55-7.32 (1H, m), 4.38-4.24 (3H, m), 4.11-4.07 (2H, m), 3.94-3.79 (1H, m), 2.82-2.67 (1H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 1.80-1.57 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.39-1.32 (3H, m), 1.31-1.25 (3H, m).
　参考例２５
エチル　２－｛４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロ－２－ピリジル）フェニル］カーバメート
　３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（228 mg）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（200 mg）、炭酸セシウム（284 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（42.7 mg）、１，４－ジオキサン（4.0 mL）および水（1.0 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（138 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, br s), 7.41-7.36 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12-7.08 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.61 (1H, br s), 5.81 (2H, s), 1.52 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－（３，４－ジアミノ－６－クロロ－２－ピリジル）フェニル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（138 mg）、塩化アンモニウム（20 mg）、エタノール（4 mL）および水（2 mL）の混合物に、８０℃にて鉄粉末（211 mg）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（120 mg）を得た。
（工程３）エチル　２－｛４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程２で得られた化合物（120 mg）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（140 mg）、酢酸（0.4 mL）およびエタノール（4 mL）の混合物を９０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（114 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.93 (0.3H, br s), 10.60 (0.7H, br s), 8.34-8.22 (1H, m), 8.05-7.97 (0.3H, m), 7.75-7.50 (1H, m), 7.48-7.27 (1.7H, m), 6.74-6.54 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, s), 1.54 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz).
　参考例２６
エチル　［６－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （工程１から３）エチル　［６－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート
　２－フルオロフェニルボロン酸を製造原料とし、参考例２５の工程１から３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.01-10.87 (1H, m), 8.04-8.02 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.47-7.37 (2H, m), 7.25-7.16 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.14 (2H, s), 1.36-1.34 (3H, m).
　参考例２７
エチル （６－クロロ－４－｛［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （工程１から３）エチル （６－クロロ－４－｛［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフランを製造原料とし、参考例１の工程１、参考例２５の工程２および３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.19 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, s), 4.07-3.96 (2H, m), 3.90-3.82 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　参考例２８
エチル　（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 エチル　（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　６－クロロ－３，４－ピリジンジアミン（16.7 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（25.0 g）および酢酸(50 mL)の混合物を１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水(150 mL)を加え、０℃に冷却した。析出した固体を濾別し、冷水で2回洗浄した後、乾燥することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物にエタノール(50 mL)および水(250 mL)を加え、６０℃にて２０分間攪拌した後、温かいうちに不溶物を濾去した。濾液を０℃に冷却し、析出した固体を濾別し、水で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（14.9 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.25-12.83 (1H, m), 8.67 (1H, s), 7.64 (1H, br s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
　参考例２９
エチル　（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （工程１）６－クロロ－２－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（2.08 g）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.16 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（24 mL）溶液に、室温にて２．０Ｍ－トリメチルアルミニウム，トルエン溶液（6.0 mL）を滴下し、７０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水および酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。得られた濾液を酢酸エチルで２回抽出し、続いて水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（855 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.64 (1H, s), 5.94 (2H, br s), 2.71 (3H, s).
（工程２）６－クロロ－２－メチルピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程１で得られた化合物（853 mg）、鉄粉末（635 mg）、塩化アンモニウム（608 mg）、エタノール（16 mL）および水（8.0 mL）の混合物を８０℃にて２時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで４回、酢酸エチルで２回、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（４：１）混合液で２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（629 mg）を得た。
（工程３）エチル　（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　上記工程２で得られた化合物（629 mg）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（1.56 g）およびエタノール（20 mL）の混合物を８０℃にて４時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた生成物を酢酸エチル(2 mL)／ｎ－ヘキサン(8 mL)混合液で固体化した後、濾別し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合液で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（660 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.89 (1H, br s), 7.45 (1H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, s), 2.64 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
　参考例３０
エチル　（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （工程１）６－クロロ－２－エチル－３－ニトロピリジン－４－アミン
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（4.00 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（785 mg）および１，４－ジオキサン（40 mL）の混合物に、室温にて１．１２Ｍ－ジエチル亜鉛，ｎ－ヘキサン溶液（21.0 mL）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて10分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.87 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.61 (1H, s), 5.75 (2H, br s), 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz).
（工程２）６－クロロ－２－エチルピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程１で得られた化合物（1.87 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）／エタノール（10 mL）／水（5.0 mL）混合溶液に、室温にて鉄粉末（1.55 g）を加え、７０℃に昇温した後、塩化アンモニウム（51.2 mg）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、乾燥することにより、粗製の標記化合物（1.61 g）を得た。
（工程３）エチル　（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
　上記工程２で得られた化合物（1.61 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（3.63 g）およびエタノール（25 mL）の混合物を８０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１０％－クエン酸水溶液を加え、室温にて数分間攪拌した。続いて、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた油状物質を酢酸エチル(2.0 mL)／ｎ－ヘキサン(20 mL)混合液で固体化した後、濾別し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合液で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（1.91 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.21-12.74 (1H, m), 7.44 (1H, br s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, s), 3.09-2.92 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz).
　参考例３１
エチル　［６－クロロ－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （工程１）６－クロロ－３－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－アミン
　イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（677 μL）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（624 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（86 mg）、炭酸カリウム（829 mg）、１，４－ジオキサン（12 mL）および水（4.0 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（356 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.65 (1H, s), 5.64 (2H, s), 5.21 (1H, s), 5.06 (1H, s), 2.16 (3H, s).
（工程２）６－クロロ－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程１で得られた化合物（354 mg）、酸化白金（ＩＶ）（56 mg）およびエタノール（17 mL）の混合物を水素雰囲気下５０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物を得た。
（工程３）エチル　［６－クロロ－４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］アセテート
　上記工程２で得られた化合物を製造原料とし、参考例２５の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（338 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.87 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05 (2H, s), 3.71-3.57 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz).
　参考例３２
６－クロロ－３－ニトロ－２－プロピルピリジン－４－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ６－クロロ－３－ニトロ－２－プロピルピリジン－４－アミン
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（624 mg）、ビス　（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（211 mg）、およびテトラヒドロフラン（7.5 mL）の混合物に、室温にて０．５Ｍ－プロピル亜鉛ブロミド，テトラヒドロフラン溶液（12 mL）を加え、窒素雰囲気下７０℃にて５時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（395 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (1H, s), 5.69 (2H, s), 2.90-2.83 (2H, m), 1.82-1.71 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).
　参考例３３
６－クロロ－２－シクロプロピル－３－ニトロピリジン－４－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ６－クロロ－２－シクロプロピル－３－ニトロピリジン－４－アミン
　０．５Ｍ－シクロプロピル亜鉛ブロミド　テトラヒドロフラン溶液を製造原料とし、参考例３２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.47 (1H, s), 5.60 (2H, s), 2.48-2.39 (1H, m), 1.24-1.19 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m).
　参考例３４
２－（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル （４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）（シアノ）アセテート
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（500 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（8.0 mL）溶液に、室温にてシアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（343 μL）および炭酸カリウム（664 mg）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 Ｍ－塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（752 mg）を得た。
（工程２）２－（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタミド
　上記工程１で得られた化合物（752 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（2.50 mL）を加え、同温にて２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（132 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.67 (1H, s), 6.29 (2H, br s), 5.64 (1H, br s), 3.97 (2H, s), 1.39 (9H, s).
　参考例２５の工程２および３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表４－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　参考例３８
エチル ［６－クロロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （工程１）１－（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）エタノン
　２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（2.75 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液に、室温にてトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（4.60 mL）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（232 mg）を加え、９０℃にて３時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に１，４－ジオキサン（25 mL）および２Ｍ－塩酸（30 mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（60 mL）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（１０：１：１）混合液で固体化した。析出した固体を濾別し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（１０：１：１）混合液で洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、粗製の標記化合物（2.24 g）を得た。
（工程２）１－（３，４－ジアミノ－６－クロロピリジン－２－イル）エタノール
　上記工程１で得られた化合物（2.24 g）のエタノール（40 mL）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（1.18 g）を加え、室温にて１時間攪拌した後、再度水素化ホウ素ナトリウム（590 mg）を加え、同温にて更に１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.55 g）を得た。
（工程３）２－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－６－クロロピリジン－３，４－ジアミン
　上記工程２で得られた化合物（1.55 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（21 mL）溶液に、室温にてイミダゾール（1.55 g）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（3.50 g）を加え、同温にて１６時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、室温にて３０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、水で２回、ヘキサンで２回洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、粗製の標記化合物（1.64 g）を得た。
（工程４）エチル ［４－（１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アセテート
上記工程３で得られた化合物（1.64 g）３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（2.13 g）およびエタノール（14 mL）の混合物を加熱還流下にて２時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.47 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.86 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 5.23 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, s), 1.57-1.51 (3H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (9H, s), 0.18 (3H, s), 0.10 (3H, s).
（工程５）エチル ［６－クロロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］アセテート
　上記工程４で得られた化合物（1.47 g）の１，４－ジオキサン（12 mL）溶液に、室温にて６Ｍ－塩酸（3.0 mL）を加え、同温にて２時間半攪拌した。反応混合物に０℃にて１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（19 mL）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２：１）混合液で固体化した後、析出した固体を濾別した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下にて濃縮することにより、標記化合物（836 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.05-10.45 (1H, m), 7.57-7.32 (1H, m), 5.47-5.24 (1H, m), 4.39-4.24 (2H, m), 4.10 (2H, s), 1.73-1.60 (3H, m), 1.42-1.26 (3H, m).
　参考例３９
ｔｅｒｔ－ブチル ６－クロロ－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシラートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ６－クロロ－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシラート
　参考例３８の工程５で得られた化合物（60.0 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（51.0 mg）および４－ジメチルアミノピリジン（5.0 mg）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（71.9 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, s), 5.43-5.31 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ６－クロロ－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－カルボキシラート
　上記工程１で得られた化合物（71 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、－７８℃にてビス（２－メトキシエチル）アミノサルファー　トリフルオリド（80 μL）を加え、０℃に昇温して３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（59 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.20 (1H, dq, J = 47.3, 6.7 Hz), 4.29 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, dd, J = 23.8, 6.7 Hz), 1.69 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
　参考例４０
エチル　｛４－［｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　｛４－［（４－アミノ－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］ブチル｝メチルカーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－［４－（メチルアミノ）ブチル］カーバメート（1.70 g）および２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（1.60 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（38 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（3.20 g）を加え、同温にて６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（3.00 g）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　｛４－［（３，４－ジアミノ－６－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］ブチル｝メチルカーバメート
　上記工程１で得られた化合物（3.00 g）、鉄粉末（2.23 g）、塩化アンモニウム（215 mg）、エタノール（39 mL）および水（19 mL）の混合物を９０℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（2.85 g）を得た。
（工程３）エチル　｛４－［｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝アセテート
　上記工程２で得られた化合物（2.80 g）、３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル　塩酸塩（3.10 g）、エタノール（20 mL）および酢酸（4.5 mL）の混合物を１００℃にて３時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.30 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.20 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.06-3.98 (4H, m), 3.37 (3H, br s), 3.27 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 1.70-1.62 (2H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　参考例４０の工程１から３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表５－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　参考例４６
ｔｅｒｔ－ブチル （３－ホルミル－２－メチルピリジン－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ｔｅｒｔ－ブチル （３－ホルミル－２－メチルピリジン－４－イル）カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（4.00 g）の１，２－ジメトキシエタン（30 mL）溶液に、室温にて５０％－トリメチルボロキシン，テトラヒドロフラン溶液（13.4 mL）、炭酸カリウム（6.46 g）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（318 mg）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（3.26 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, br s), 10.46 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.1 Hz), 2.85 (3H, s), 1.54 (9H, s).
　参考例４７
４－アミノ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボアルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ４－アミノ－２，６－ジメチルピリジン－３－カルボアルデヒド
　４－アミノ－２，６－ジクロロピリジン－３－カルボアルデヒドおよび５０％－トリメチルボロキシン，テトラヒドロフラン溶液を製造原料とし、参考例４６と同様の操作を行うことで、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.36 (1H, s), 6.26 (1H, s), 2.72 (3H, s), 2.39 (3H, s).
参考例４８
ｔｅｒｔ－ブチル （２－エチル－３－ホルミルピリジン－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル （２－エテニル－３－ホルミルピリジン－４－イル）カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（2.00 g）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（1.47 mL）、炭酸セシウム（7.68 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（318 mg）、１，４－ジオキサン（24 mL）および水（6.0 mL）の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流下にて２時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.60 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.97 (1H, br s), 10.50 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 17.1, 10.7 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 1.57 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル （２－エチル－３－ホルミルピリジン－４－イル）カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（2.55 g）の酢酸エチル（35 mL）溶液に、室温にて１０％－パラジウム，炭素（50%含水、273 mg）を加え、水素雰囲気下同温にて２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.30 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, br s), 10.43 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.53 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz).
　参考例４９
ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （工程１）カリウム トリフルオロ（１－メチルシクロプロピル）ボレート（１－）
　４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，２－ジオキサボロラン（383 mg）のアセトニトリル（6.0 mL）／水（0.9 mL）混合溶液に、室温にてフッ化水素酸カリウム（510 mg）を加え、同温にて４時間半攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、得られた固体をジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄することにより、粗製の標記化合物（341 mg）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（287 mg）およびｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（350 mg）のトルエン（8.0 mL）／水（2.0 mL）混合懸濁液に、室温にて炭酸セシウム（1.33 g）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（111 mg）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（119 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.97 (1H, br s), 10.90 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.55 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.11 (2H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 6.1, 4.3 Hz).
　参考例５０
ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ［２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメート
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを製造原料とし、参考例４８の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.85 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.79 (1H, br s), 4.40-4.32 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.74-2.65 (2H, m), 1.55 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（ヒドロキシメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（660 mg）のエタノール（20 mL）溶液に、室温にて１０％－パラジウム，炭素（50%含水、300 mg）を加え、水素雰囲気下５０℃にて４時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（250 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, br s), 7.83 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.12-4.06 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.22-3.14 (1H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 1.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.63-1.57 (2H, m), 1.53 (9H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（250 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、室温にて二酸化マンガン（250 mg）を加え、同温にて９時間半攪拌した後、二酸化マンガン（500 mg）を追加し、同温にて９時間半攪拌した。続いて、反応混合物に室温にて二酸化マンガン（500 mg）を追加し、同温にて更に７時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮することにより、標記化合物（220 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.02 (1H, br s), 10.55 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 11.3, 4.0 Hz), 3.63-3.53 (3H, m), 2.29-2.18 (2H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.53 (9H, s).
　参考例５１
ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ｔｅｒｔ－ブチル ［３－ホルミル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（200 mg）、１－メチルピペラジン（172 μL）、炭酸カリウム（215 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）の混合物を１１０℃にて７時間半攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（118 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.76 (1H, br s), 9.96 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.63-2.52 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.53 (9H, s).
　参考例５２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメート
　４－（ジメチルアミノ）ピペリジンを製造原料とし、参考例５１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.78 (1H, br s), 9.92 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.82-3.72 (2H, m), 3.14-3.04 (2H, m), 2.38-2.29 (7H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.53 (9H, s).
　参考例５３
｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （工程１）１－ブロモ－２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］ベンゼン
　２－ブロモフェノール（3.80 g）およびヨードメタン-d3（4.78 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に、０℃にて炭酸ナトリウム（4.66 g）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製することにより、標記化合物（3.33 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.87-6.81 (1H, m).
（工程２）｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ボロン酸
　上記工程１で得られた化合物（3.33 g）のテトラヒドロフラン（35 mL）溶液に、－７８℃にて１．５８Ｍ－ｎ－ブチルリチウム　ｎ－ヘキサン溶液（13.3 mL）を滴下し、０℃にて１５分間攪拌した後、－７８℃にてホウ酸トリイソプロピル（5.22 mL）を滴下し、０℃にて更に１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（2.44 g）を得た。
　参考例５４
｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （工程１および２）｛２－フルオロ－６－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ボロン酸
　２－ブロモ－３－フルオロフェノールを製造原料とし、参考例５３の工程１および２と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
　参考例５５
［２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （工程１）２－ブロモ－１－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ベンゼン
　２－ブロモ－３－フルオロフェノール（1.00 g）のアセトン（18 mL）溶液に、室温にてクロロ（メトキシ）メタン（510 μL）および炭酸カリウム（1.10 g）を加え、同温にて１５時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.18 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, td, J = 8.4, 6.5 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 5.27 (2H, s), 3.52 (3H, s).
（工程２）［２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ボロン酸
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例５３の工程２と同様の操作を行い、得られた固体をｎ－ヘキサンで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H, ddd, J = 8.5, 7.9, 7.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 10.4, 8.5 Hz), 6.32-6.26 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.52 (3H, s).
　参考例５６
８－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ８－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
　２－［３－（ブロモメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（151 mg）および３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン 塩酸塩（94 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（212 mg）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（167 mg）を得た。
　参考例５７
ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ホルミル－２－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ピリジン－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ｔｅｒｔ－ブチル　（３－ホルミル－２－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝ピリジン－４－イル）カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（3.85 g）、参考例５３の工程２で得られた化合物（2.44 g）、炭酸ナトリウム（3.18 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（867 mg）、１，４－ジオキサン（38 mL）および水（19 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（3.76 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.91 (1H, br s), 9.72 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.50-7.43 (2H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.55 (9H, s).
　参考例５７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表６－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　参考例６９
４－アミノ－１’－メチル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［２，３’－ビピリジン］－５－カルボアルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ４－アミノ－１’－メチル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［２，３’－ビピリジン］－５－カルボアルデヒド
　４－アミノ－６－クロロニコチンアルデヒドおよび１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンを製造原料とし、参考例５７と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 9.88 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.28 (2H, br s), 6.84 (1H, s), 6.83-6.79 (1H, m), 4.20-4.15 (2H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.74-2.67 (2H, m).
　参考例７０
メチル ３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－２－イル｝－２－メチルベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 メチル ３－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－２－イル｝－２－メチルベンゾエート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（200 mg）、メチル ２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（240 mg）、炭酸セシウム（0.76 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（95 mg）、１，４－ジオキサン（10 mL）および水（5 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（240 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.93 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.40-7.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例７０と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表７－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　参考例７９
ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（２－シアノ－６－フルオロフェニル）－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－4－イルカーバメート（437 mg）、２－シアノ－６－フルオロフェニルボロン酸（312 mg）、フッ化セシウム（515 mg）、ヨウ化銅（67.1 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（401 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5.6 mL）の混合物を窒素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（200 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, br s), 9.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8.5, 7.9, 4.9 Hz), 7.45 (1H, td, J = 8.5, 1.2 Hz), 1.56 (9H, s).
　参考例８０
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（215 mg）、参考例５５の工程２で得られた化合物（170 mg）、炭酸セシウム（550 mg）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（66.0 mg）、１，４－ジオキサン（8.0 mL）および水（2.0 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（225 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, br s), 9.81 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.32 (3H, s), 1.55 (9H, s).
　参考例８１
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （工程１）１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルベンゼン
　３－ブロモ－２－メチルフェノール（500 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、室温にて２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸，ナトリウム塩（820 mg）および炭酸セシウム（1.75 g）を加え、９０℃にて９時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（400 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.41 (1H, m), 7.07-7.05 (2H, m), 6.49 (1H, t, J = 73.9 Hz), 2.38 (3H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（400 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（640 mg）、酢酸カリウム（500 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（140 mg）および１，４－ジオキサン（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（5.0 mL）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（300 mg）および炭酸セシウム（1.10 g）を加え、窒素雰囲気下９０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（220 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.93 (1H, br s), 9.71 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.55 (1H, t, J = 73.9 Hz), 2.08 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例８２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを製造原料とし、参考例８１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.93 (1H, br s), 9.77 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 76.0 Hz), 1.56 (9H, s).
　参考例８３
ｔｅｒｔ－ブチル （６’－クロロ－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 （工程１）５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリジン
　５－ブロモ－２，４－ジクロロピリジン（45.0 g）のメタノール（250 mL）溶液に、０℃にて１Ｍ－ナトリウムメトキシド，メタノール溶液（200 mL）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に氷水（300 mL）を加え、３０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、水で１回、冷メタノールで１回洗浄した後、トルエンとの共沸で水分を除去する操作を３度繰り返すことにより、標記化合物（38.0 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.97 (3H, s).
（工程２）２－クロロ－４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
　上記工程１で得られた化合物（13.0 g）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（13.1 g）のテトラヒドロフラン（240 mL）溶液に、－７８℃にて１．５７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム，ヘキサン溶液（52.0 mL）を滴下し、同温にて２時間攪拌した。反応混合物に－７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（15.8 g）を得た。
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル （６’－クロロ－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（15.8 g）およびｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（13.0 g）、炭酸カリウム（14.0 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（825 mg）、１，４－ジオキサン（120 mL）および水（60 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（６：１）混合液で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（11.0 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.84 (1H, s), 9.69 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.39 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.84 (3H, s), 1.55 (9H, s). 
　参考例８４
ｔｅｒｔ－ブチル （３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－メチル［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ｔｅｒｔ－ブチル （３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－メチル［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメート
　参考例８３の工程３で得られた化合物（800 mg）の１，２－ジメトキシエタン（12 mL）溶液に、室温にて５０％－トリメチルボロキシン，テトラヒドロフラン溶液（750 μL）、炭酸カリウム（610 mg）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（90 mg）を加え、加熱還流下にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、得られた固体をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（５：１）混合液で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（623 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, br s), 9.73 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.79 (1H, s), 3.83 (3H, s), 2.65 (3H, s), 1.58 (9H, s).
　参考例８５
ｔｅｒｔ－ブチル （６’－エチル－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 （工程１および２）ｔｅｒｔ－ブチル （６’－エチル－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメート
　参考例８３の工程３で得られた化合物を製造原料とし、参考例４８の工程１および２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, br s), 9.72 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.55 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz).
　参考例８６
ｔｅｒｔ－ブチル （６’－シクロプロピル－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ｔｅｒｔ－ブチル （６’－シクロプロピル－３－ホルミル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル）カーバメート
　参考例８３の工程３で得られた化合物（12.2 g）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（6.45 g）、炭酸セシウム（32.8 g）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（565 mg）、ブチル［ジ（トリシクロ［３．３．１．１～３，７～］デカン－１－イル）］ホスファン（1.80 g）、トルエン（170 mL）および水（17 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて１１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた油状物質にエタノール（30 mL）／水（30 mL）混合液を加え、７０℃にて１５分間攪拌した後、混合物を室温まで冷却した。析出した固体を濾別し、水およびエタノール／水（１：２）混合液で順次洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（10.6 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.87 (1H, br s), 9.71 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.76 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.21-0.99 (4H, m).
　参考例８７
ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－シクロプロピル－４’－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミル［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （工程１）５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－オール
　５－ブロモ－２，４－ジクロロピリジン（300 mg）の１，４－ジオキサン（1 mL）懸濁液に、室温にて１２Ｍ-塩酸（1 mL）を加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ-水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（188 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.27 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 6.90 (1H, s).
（工程２）５－ブロモ－２－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
　上記工程１で得られた化合物（185 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（4.4 mL）溶液に、室温にて炭酸セシウム（578 m）およびブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（262 mg）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（156 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.70 (1H, t, J = 71.1 Hz).
（工程３および４）ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－クロロ－４’－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミル［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物を製造原料とし、参考例８３の工程２および３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.86 (1H, br s), 9.76 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.57 (1H, t, J = 71.1 Hz), 1.56 (9H, s)., MS (m/z): 400 (M+H)+.
（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－シクロプロピル－４’－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミル［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程４で得られた化合物（78.0 mg）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（86.0 mg）、炭酸セシウム（127 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（16.0 mg）、トルエン（2.0 mL）および水（0.5 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（18.0 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.89 (1H, br s), 9.77 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.01 (1H, s), 6.56 (1H, t, J = 72.1 Hz), 2.14-2.03 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.22-0.99 (4H, m).
　参考例８８
ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－２－（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （工程１から４）ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－２－（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジンを製造原料とし、参考例８３の工程１、２、参考例７０および参考例８４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.60 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.97 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.57 (9H, s).
　参考例８９
ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （工程１）［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ボロン酸
　５－ブロモ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（200 mg）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、－７８℃にて１．５６Ｍ－ｎ－ブチルリチウム　ヘキサン溶液（500 μL）を加え、同温にて３０分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（270 μL）を加え、０℃に昇温し、更に２０分間時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（172 mg）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物(171 mg）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－4－イルカーバメート（299 mg）、炭酸セシウム（758 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（129 mg）、１，４－ジオキサン（4.0 mL）および水（1.5 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて３時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（127 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.85 (1H, s), 9.70 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.29 (1H, s), 3.92 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例９０
ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（１，１－ジフルオロエチル）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （工程１）２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン
　１－（４－メトキシピリジン－２－イル）エタノン（1.00 g）のジクロロメタン（7.0 mL）溶液に、０℃にて（ジエチルアミノ）サルファー　トリフルオリド（8.60 mL）を加え、室温にて９時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意しながら加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（937 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 3.89 (3H, s), 2.00 (3H, t, J = 17.7 Hz).
（工程２）５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン
　上記工程１で得られた化合物（300 mg）に、０℃にて硫酸（1.7 mL）およびＮ－ブロモスクシンイミド（312 mg）を注意しながら加え、６０℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルおよび１０Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えた後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（297 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.03 (3H, s), 2.03 (3H, t, J = 17.4 Hz).
（工程３）［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］ボロン酸
　上記工程２で得られた化合物（297 mg）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、－７８℃にて１．５６Ｍ-ｎ－ブチルリチウム　ｎ-ヘキサン溶液（760 μL）を滴下した後、ホウ酸トリイソプロピル（540 μL）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（255 mg）を得た。
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（１，１－ジフルオロエチル）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程３で得られた化合物（256 mg）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－4－イルカーバメート（303 mg）、炭酸セシウム（1.14 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（193 mg）、１，４－ジオキサン（6.0 mL）および水（2.0 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（181 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.89 (1H, s), 9.73 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.64 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.91 (3H, s), 2.08 (3H, t, J = 18.6 Hz), 1.58 (9H, s).
　参考例９１
ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（ジフルオロメチル）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 （工程１から３）ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（ジフルオロメチル）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　４－メトキシピリジン－２－カルボアルデヒドを製造原料とし、参考例９０の工程１、２、および参考例８１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 9.72 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.65 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.41 (1H, s), 6.84-6.50 (1H, m), 3.92 (3H, s), 1.58 (9H, s).
　参考例９２
ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－（プロパン－２－イル）［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （工程１から４）ｔｅｒｔ－ブチル　［３－ホルミル－４’－メトキシ－６’－（プロパン－２－イル）［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　２－ブロモ－４－メトキシピリジンを製造原料とし、参考例４８の工程１、２、参考例９０の工程２および参考例８１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.89 (1H, s), 9.74 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.77 (1H, s), 3.84 (3H, s), 1.56 (9H, s), 1.36 (6H, d, J = 6.7 Hz).
　参考例９３
ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 （工程１）５－ブロモ－４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
　５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（938 mg）、フッ化セシウム（752 mg）、トリメチルシリル　ジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（3.60 mL）およびアセトニトリル（15 mL）の混合物に、０℃にて５５％－水素化ナトリウム，油性（241 mg）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（578 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 72.3 Hz), 7.06 (1H, s).
（工程２）５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン
　上記工程１で得られた化合物（533 mg）、水酸化ナトリウム（423 mg）およびメタノール（4.2 mL）の混合物を７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（162 mg）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.18 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 72.6 Hz), 6.68 (1H, s), 3.99 (3H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　［６’－（ジフルオロメトキシ）－３－ホルミル－４’－メトキシ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（162 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（199 mg）、酢酸カリウム（189 mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（115 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.6 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて３０分間攪拌した。続いて、反応混合物に９０℃にてｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（216 mg）、炭酸ナトリウム（221 mg）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.6 mL）および水（1.6 mL）を加え、同温にて更に１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（49.1 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.85 (1H, s), 9.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.20 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 72.9 Hz), 6.46 (1H, s), 3.83 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例９４
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 （工程１）１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（200 mg）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、室温にて２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸，ナトリウム塩（165 mg）および１８－クラウン-６（50.0 mg）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（220 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (1H, t, J = 59.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.31 (12H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（180 mg）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－３－ホルミルピリジン－４－イルカーバメート（125 mg）、炭酸セシウム（0.48 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（60 mg）、１，４－ジオキサン（4 mL）および水（2 mL）の混合物を窒素雰囲気下１００℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（150 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, s), 9.83 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.20 (1H, t, J = 59.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例９５
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ３－シクロプロピル－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
　３－シクロプロピル－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（1.00 g、US20140256706A1等に記載の方法で製造できる）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、室温にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（1.10 g）、４－ジメチルアミノピリジン（100 mg）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.10 mL）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.30 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 1.86-1.77 (1H, m), 1.62 (9H, s), 1.02-0.89 (4H, m).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ３－シクロプロピル－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例８３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 2.30-2.22 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.31 (12H, s), 1.02-0.97 (2H, m), 0.89-0.83 (2H, m).
（工程３）３－シクロプロピル－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　上記工程２で得られた化合物（370 mg）を１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物（260 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 2.35-2.28 (1H, m), 1.31 (12H, s), 0.96-0.89 (2H, m), 0.86-0.80 (2H, m).
（工程４および５）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－シクロプロピル－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　上記工程３で得られた化合物を製造原料とし、参考例９４の工程１および２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.95 (1H, s), 9.93 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 59.2 Hz), 2.40 (3H, s), 1.56 (9H, s), 1.04-0.98 (1H, m), 0.88-0.77 (4H, m).
　参考例９６
１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 １－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（200 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、室温にて（ブロモメチル）シクロプロパン（360 mg）および炭酸セシウム（450 mg）を加え、９０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（205 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.29 (12H, s), 1.19-1.27 (1H, m), 0.51-0.57 (2H, m), 0.31-0.36 (2H, m).
　参考例９７
３－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 ３－シクロプロピル－１－（２，２－ジフルオロエチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
　参考例９５の工程３で得られた化合物（250 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、０℃にて５５％－水素化ナトリウム，油性（70.0 mg）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、０℃にて１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（0.40 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を加え、室温にて更に２時間攪拌した。続いて、反応混合物に０℃にて５５％－水素化ナトリウム，油性（70.0 mg）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（0.40 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液を追加し、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（160 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.04 (1H, tt, J = 55.8, 4.6 Hz), 4.27 (2H, td, J = 13.3, 4.6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 1.30 (12H, s), 0.82-0.90 (4H, m).
　参考例９８
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン
　３－ヨード－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（620 mg）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（677 μL）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、０℃にて１．３Ｍ－イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体，テトラヒドロフラン溶液（2.5 mL）を加え、同温で２時間半攪拌した。反応混合物にメタノール（3.0 mL）を加えて減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（327 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 4.40-4.34 (2H, m), 4.21-4.12 (2H, m), 2.31-2.18 (2H, m), 1.31 (12H, s).
　参考例９４の工程２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表８－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
　参考例１０２
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 （工程１および２）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを製造原料とし、参考例９４の工程１および２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.99 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, t, J = 60.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.56 (9H, s).
　参考例１０３
ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 （工程１）３－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
　３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（1.00 g）のアセトニトリル（15 mL）溶液に、室温にてＮ－ヨードスクシンイミド（1.70 g）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に５％－チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（2.00 g）を得た。
（工程２から４）ｔｅｒｔ－ブチル ｛２－［３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－ホルミルピリジン－４－イル｝カーバメート
　上記工程２で得られた化合物および２－ヨードプロパンを製造原料とし、参考例９７、参考例８３の工程２および参考例９４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.95 (1H, br s), 9.87 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.55 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz).
　参考例１０４
ｔｅｒｔ－ブチル ［２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （工程１）５－ヨード－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
　３－ヨード－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（1.10 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃にて５５％－水素化ナトリウム，油性（0.46 g）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、ヨードメタン（1.30 mL）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（350 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05 (1H, s), 3.87 (3H, s), 1.98 (3H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［２－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－ホルミルピリジン－４－イル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例８１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.89 (1H, s), 9.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, s), 3.84 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.56 (9H, s).
　参考例１０５
ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－シクロプロピル－３－（イソチオシアナートメチル）－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－シクロプロピル－３－（ヒドロキシメチル）－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　参考例８６で得られた化合物（800 mg）のエタノール（10 mL）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（161 mg）を加え、同温にて１時間半攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（759 mg）を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アジドメチル）－６’－シクロプロピル－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程１で得られた化合物（390 mg）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、室温にてジフェニルリン酸アジド（455 μL）および１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（315 μL）を加え、同温にて１５時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（276 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 4.27 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.84 (3H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.18-0.99 (4H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル ［６’－シクロプロピル－３－（イソチオシアナートメチル）－４’－メトキシ［２．３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（236 mg）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（161 mg）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に、室温にてアセトニトリル（3.0 mL）および二硫化炭素（360 μL）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をアセトニトリル（3.0 mL）で１回洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（200 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.67 (1H, br s), 4.52-4.08 (2H, m), 3.88 (3H, s), 2.14-2.01 (1H, m), 1.71 (9H, s), 1.18-1.03 (4H, m).
　参考例１０６
ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アミノメチル）－２－（２－クロロフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 （工程１および２）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アジドメチル）－２－（２－クロロフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　参考例５９で得られた化合物を製造原料とし、参考例１０５の工程１および２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.44-7.30 (4H, m), 4.29 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.17 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.57 (9H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アミノメチル）－２－（２－クロロフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（170 mg）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）／水（3.0 mL）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（161 mg）を加え、同温にて２２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（152 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.37 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.51-7.43 (1H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 3.86 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.57 (9H, s).
　参考例１０７
ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アミノメチル）－２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （工程１から３）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－（アミノメチル）－２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　参考例６０で得られた化合物を製造原料とし、参考例１０５の工程１、２および参考例１０６の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.43-7.36 (1H, m), 7.35-7.31 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.57 (9H, s).
　参考例１０８
ｔｅｒｔ－ブチル ［１’－（シクロプロパンカルボニル）－３－ホルミル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 （工程１）５－（４，４，５，５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（1.00 g）のジクロロメタン（7.0 mL）溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（2.50 mL）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した後、トルエンを用いて過剰のトリフルオロ酢酸を共沸により除去し、粗製の標記化合物（1.04 g）を得た。
（工程２）シクロプロピル［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－３,６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル］メタノン
　上記工程１で得られた化合物（207 mg）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（266 μL）およびシクロプロパンカルボニル クロリド（75.0 μL）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（110 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.83-6.57 (1H, m), 4.33-4.14 (2H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 2.38-2.17 (2H, m), 1.88-1.71 (1H, m), 1.32-1.22 (12H, m), 1.03-0.95 (2H, m), 0.81-0.71 (2H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル ［１’－（シクロプロパンカルボニル）－３－ホルミル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［２，３’－ビピリジン］－４－イル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物を製造原料とし、参考例７０と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.84 (1H, br s), 10.18-10.06 (1H, m), 8.58-8.45 (1H, m), 8.40-8.21 (1H, m), 6.05-5.79 (1H, m), 4.73 (1H, s), 4.58 (1H, s), 3.96-3.76 (2H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 1.91-1.77 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.32-1.18 (1H, m), 1.12-0.98 (2H, m), 0.86-0.74 (2H, m).
　参考例１０９
ｔｅｒｔ－ブチル　［１’－（シクロプロピルスルホニル）－３－ホルミル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［2，3’－ビピリジン］－4－イル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （工程１および２）ｔｅｒｔ－ブチル　［１’－（シクロプロピルスルホニル）－３－ホルミル－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ［2，3’－ビピリジン］－4－イル］カーバメート
　参考例１０８の工程1で得られた化合物およびシクロプロパンスルホニルクロリドを製造原料とし、参考例１０８の工程２および参考例５７と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.84 (1H, br s), 10.12 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.92-5.88 (1H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m), 2.57-2.51 (2H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 1.28-1.19 (11H, m), 1.05-0.97 (2H, m).
　参考例１１０
４－アミノ－２－［１－（フェニルスルホニル）アゼパン－３－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　６－｛４－［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－２－イル｝－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート［251 mg、二重結合の位置異性体（ｔeｒｔ－ブチル　６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート）を含む］を製造原料とし、参考例５７と同様の操作を行うことにより、標記化合物および二重結合の位置異性体（ｔｅｒｔ－ブチル　６－｛４－［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－２－イル｝－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－カルボキシレート）の混合物（242 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (0.6H, br s), 10.84 (0.4H, br s), 10.10 (0.6H, s), 10.06 (0.4H, s), 8.49 (0.6H, d, J = 5.9 Hz), 8.47 (0.4H, d, J = 5.9 Hz),  8.26 (0.6H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (0.4H, d, J = 5.9 Hz),5.84-5.78 (0.6H, m), 5.76-5.71 (0.4H, m), 4.43-4.30 (2H, m), 3.82-3.56 (2H, m), 2.55-2.43 (2H, m), 1.96-1.85 (2H, m), 1.55 (5.4H, s), 1.54 (3.6H, s), 1.45 (3.6H, s), 1.23 (5.4H, s).
（工程２）４－アミノ－２－（２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－イル）ピリジン－３－カルボアルデヒド　塩酸塩
　上記工程１で得られた化合物（53 mg）、酢酸エチル（1 mL）および４Ｍ－塩化水素，１，４－ジオキサン溶液（0.3 mL）の混合物を室温にて１８時間半攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物および二重結合の位置異性体（４－アミノ－２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－イル）ピリジン－３－カルボアルデヒド　塩酸塩）の混合物（41 mg）を得た。
（工程３）４－アミノ－２－［１－（ベンゼンスルホニル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド
　上記工程２で得られた化合物およびベンゼンスルホニルクロリドを製造原料とし、参考例１０８の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物および二重結合の位置異性体（４－アミノ－２－［１－（ベンゼンスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－３－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド）の混合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.59-7.42 (3H, m), 6.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.89-5.82 (1H, m), 4.39-4.26 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 2.53-2.40 (2H, m), 2.03-1.94 (2H, m).
（工程４）４－アミノ－２－［１－（フェニルスルホニル）アゼパン－３－イル］ピリジン－３－カルボアルデヒド
　上記工程３で得られた化合物（30 mg）、１０％－パラジウム炭素（30 mg）および酢酸エチル（2 mL）の混合物を水素雰囲気下室温にて２時間半攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（25 mg）を得た。
　参考例１１１
ｔｅｒｔ－ブチル メチル［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］カーバメートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 （工程１）１－（４－ブロモ－３－メチルフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン
　２Ｍ－メチルアミン，テトラヒドロフラン溶液（6.80 mL）に、０℃にて１－ブロモ－４－（クロロメチル）－２－メチルベンゼン（1.00 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を加え、室温にて４時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒をすることにより、標記化合物（1.00 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 3.67 (2H, s), 2.39 (3H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－３－メチルベンジル）メチルカーバメート
　上記工程１で得られた化合物（1.00 g）のエタノール（20 mL）溶液に、室温にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（1.20 g）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.00 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 4.34 (2H, s), 2.85-2.75 (3H, m), 2.38 (3H, s), 1.47 (9H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル メチル［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］カーバメート
　上記工程２で得られた化合物（1.00 g）、ビス（ピナコラート）ジボロン（1.20 g）、酢酸カリウム（0.95 g）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）　ジクロロメタン付加物（0.26 ）および１，４－ジオキサン（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。得られた濾液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.00 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-6.98 (2H, m), 4.38 (2H, br s), 2.86-2.72 (3H, m), 2.52 (3H, s), 1.51-1.43 (9H, m), 1.34 (12H, s).
　参考例１１２
ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル （３－ブロモ－２－メチルフェノキシ）アセテート
　３－ブロモ－２－メチルフェノール（500 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、室温にてｔｅｒｔ－ブチル ブロモアセテート（0.59 mL）および炭酸カリウム（550 mg）を加え、９０℃にて７時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（0.80 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.52 (2H, s), 2.38 (3H, s), 1.48 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］アセテート
　上記工程１で得られた化合物を製造原料とし、参考例１１１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.51 (2H, s), 2.49 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.34 (12H, s).
　参考例１１３
ｔｅｒｔ－ブチル ｛［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニル｝アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ［（３－ブロモフェニル）スルファニル］アセテート
　３－ブロモベンゼンチオール（1.00 g）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、室温にてｔｅｒｔ－ブチル ブロモアセテート（1.20 mL）および炭酸カリウム（1.10 g）を加え、同温にて８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.60 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.35-7.29 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.56 (2H, s), 1.42 (9H, s). 
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル ［（３－ブロモフェニル）スルホニル］アセテート
　上記工程１で得られた化合物（1.60 g）の１，４－ジオキサン（20 mL）溶液に、０℃にて水（20 mL）およびペルオキシ一硫酸　カリウム塩（9.70 g）を加え、室温にて１時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.10 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.05 (2H, s), 1.39 (9H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル ｛［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニル｝アセテート
　上記工程２で得られた化合物を製造原料とし、参考例１１１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, br s), 8.08 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (2H, s), 1.36 (9H, s), 1.35 (12H, s).
　参考例１１４
ｔｅｒｔ－ブチル ［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　ｔｅｒｔ－ブチル ［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセテート
　３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（500 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、室温にてｔｅｒｔ－ブチル ブロモアセテート（0.40 mL）および炭酸セシウム（1.10 g）を加え、同温にて８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（0.76 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.67 (2H, s), 2.35 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.28 (12H, s).
　参考例１１５
ｔｅｒｔ－ブチル　２－［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 ｔｅｒｔ－ブチル　２－［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエート
　３，５－ジメチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（400 mg）およびｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモプロピオネート（0.9 mL）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（9 mL）溶液に、室温にて５５％－水素化ナトリウム，油性（91 mg）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（596 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.82-4.71 (1H, m), 2.37 (2.1H, s), 2.35 (2.1H, s), 2.23 (0.9H, s), 2.21 (0.9H, s), 1.77 (2.1H, d, J = 7.4 Hz), 1.75 (0.9H, d, J = 7.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.31-1.24 (12H, m).
　参考例１１６
ｔｅｒｔ－ブチル ３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 ｔｅｒｔ－ブチル ３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエート
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（1.00 g）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、室温にてアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（1.50 mL）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（0.38 mL）を加え、同温にて１９時間半攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.40 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s), 4.38 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.41 (9H, s), 1.31 (12H, s).
　参考例７０と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表９－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　実施例１
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 ３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例１の工程３で得られた化合物（3.60 g）、４－アミノピリジン－３－カルボアルデヒド（1.30 g）、ピぺリジン（2.94 mL）およびエタノール（55 mL）の混合物を加熱還流下にて９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで２回洗浄し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（3.76 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.84 (1H, br s), 12.73 (1H, br s), 9.13 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (1H, s), 5.47-5.34 (1H, m), 4.96-4.75 (1H, m), 4.04-3.92 (1H, m), 3.84-3.69 (2H, m), 3.64-3.52 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz)., MS (m/z): 397 (M+H)+.
　実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１０－１および表１０－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
　実施例９
３－［４－（５－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 （工程１）ｔeｒｔ－ブチル｛１－［６－クロロ－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－５，５－ジフルオロピぺリジン－３－イル｝カーバメート
　参考例９の工程３で得られた化合物および４－アミノピリジン－３－カルボアルデヒドを製造原料とし、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.03 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.06 (1H, s), 6.84 (1H, br s), 5.59-5.41 (1H, m), 5.31-5.18 (1H, m), 3.88-3.73 (1H, m), 3.69-3.52 (1H, m), 2.53-2.34 (2H, m), 2.31-1.96 (1H, m), 1.42 (9H, s).
（工程２）３－［４－（５－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　トリフルオロ酢酸塩
　上記工程１で得られた化合物（33.8 mg）に、室温にてトリフルオロ酢酸（650 μL）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した後、過剰に残存するトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸により除去し、残渣に酢酸エチルを加えて固体化した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（31.5 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.02-12.87 (2H, m), 9.21 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.33-8.16 (3H, br s), 7.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.13 (1H, s), 5.69-5.49 (1H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.19-4.03 (1H, m), 3.66-3.43 (2H, m), 2.45-2.13 (2H, m)., MS (m/z): 432 (M+H)+.
　実施例１０
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 ３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例１９で得られた化合物（60 mg）、４－アミノピリジン－３－カルボアルデヒド（24 mg）、ピぺリジン（50 μL）およびエタノール（5.0 mL）の混合物を９０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合液を加え、濾別することにより、標記化合物（48 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.80 (2H, br s), 9.12 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.92 (1H, s), 5.45 (1H, br d, J = 54.3 Hz), 4.84-4.59 (2H, m), 4.14-3.96 (1H, m), 2.53-2.42 (1H, m), 2.11-1.78 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz).
　実施例１０と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１１－１および表１１－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
　実施例１７
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 ３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２３の工程３で得られた化合物（2.00 g）、参考例４６で得られた化合物（1.46 g）、ピぺリジン（1.70 mL）およびエタノール（35 mL）の混合物を加熱還流下にて４時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで２回洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（2.27 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.03 (1H, br s), 12.78 (1H, br s), 9.14 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.54 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.05-4.95 (2H, m), 3.82-3.70 (1H, m), 3.64-3.51 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.08-1.93 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m)., MS (m/z): 396 (M+H)+.
　実施例１７と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１２－１および表１２－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
　実施例２４
３－［４－（３－アミノフェニル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－2－イル］－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン　トリフルオロ酢酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 （工程１および２）３－［４－（３－アミノフェニル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－2－イル］－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン　トリフルオロ酢酸塩
　参考例２５の工程３で得られた化合物を製造原料とし、実施例１および実施例９の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.24 (2H, br s), 9.38 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.80-8.70 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.51-8.41 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz)., MS (m/z): 389 (M+H)+.
　実施例２５
３－［６－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 ３－［６－クロロ－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２６の工程３で得られた化合物を製造原料とし、実施例１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.16 (1H, s), 12.79 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.79 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.60-7.56 (1H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 6.1 Hz).，MS (m/z): 392 (M+H)+.
　実施例２６
３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 ３－（６－クロロ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－｛２－［（2Ｈ3）メチルオキシ］フェニル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２９の工程３で得られた化合物（34 mg）、参考例５７で得られた化合物（40 mg）、ピぺリジン（24 μL）およびエタノール（1.5 mL）の混合物を８０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（48 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.97 (1H, s), 12.87 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.64-7.56 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.46-7.40 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.15 (1H, m), 2.63 (3H, s)., MS (m/z): 421 (M+H)+.
　実施例２６と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１３－１および表１３－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　実施例５６
３－［４－（３－アミノピぺリジン－1－イル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル（１－｛６－クロロ－２－［５－（２－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル｝ピぺリジン－３－イル）カーバメート
　参考例８の工程３で得られた化合物（70.3 mg）、参考例６２で得られた化合物（50.2 mg）、ピぺリジン（31.8 μL）およびエタノール（4.0 mL）の混合物を９０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）に付し、粗製の標記化合物（64.1 mg）を得た。
（工程２）３－［４－（３－アミノピぺリジン－1－イル）－６－クロロ－1Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－（２－メチルフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩
　上記工程１で得られた化合物（64.1 mg）および４Ｍ－塩化水素，１，４－ジオキサン溶液（2.0 mL）の混合物に、８０℃にてエタノール（0.50 mL）を加え、同温にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣にエタノール（3.0 mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、エタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（43.2 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.37 (1H, br s), 12.87 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.27-8.05 (3H, m), 7.70-7.55 (2H, m), 7.54-7.39 (3H, m), 6.97 (1H, s), 5.04-4.92 (1H, m), 4.61-4.46 (1H, m), 3.48-3.34 (1H, m), 3.26-3.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.13-2.00 (1H, m), 1.78-1.43 (3H, m)., MS (m/z): 486 (M+H)+.
　実施例５７
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 （工程１）３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物、参考例８０で得られた化合物を製造原料として用い、実施例２６と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　上記工程１で得られた化合物（124 mg）の１，４－ジオキサン（2.0 mL）懸濁液に、室温にて６Ｍ－ 塩酸（0.20 mL）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL）を加え、析出した固体を濾別し、水で洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（105 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, br s), 12.93 (1H, br s), 10.27 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.62 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 12.2, 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.95-6.83 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz)., MS (m/z): 436 (M+H)+.
　実施例５８
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物（1.00 g）、参考例８６で得られた化合物（1.38 g）、ピぺリジン（738 μL）およびエタノール（10 mL）の混合物を９０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（1.53 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.01-12.78 (2H, m), 8.69-8.60 (1.9H, m), 8.52 (0.1H, s), 8.32 (0.9H, s), 8.28 (0.1H, s), 7.60 (0.1H, s), 7.50 (0.9H, s), 7.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.33 (0.9H, s), 7.29 (0.1H, s), 3.84 (2.7H, s), 3.80 (0.3H, s), 3.19-3.11 (0.2H, m), 3.06 (1.8H, q, J = 7.4 Hz), 2.32-2.20 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10-0.99 (4H, m)., MS (m/z): 473 (M+H)+.
　実施例５８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１４－１および表１４－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
　実施例８０
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物（76.0 mg）、参考例８９の工程２で得られた化合物（51.2 mg）、ピペリジン（53 μL）およびエタノール（2.0 mL）の混合物を９０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（40.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, s), 12.98 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.59 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz).，MS (m/z): 501 (M+H)+. 
　実施例８１
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物（45.3 mg）、参考例９３の工程３で得られた化合物（66.9 mg）、ピペリジン（47 μL）およびエタノール（1.1 mL）の混合物を９０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（43.8 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.96 (1H, s), 12.91 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.61 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 72.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).，MS (m/z): 499 (M+H)+.
　実施例８２
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物（60.4 mg）、参考例９０の工程４で得られた化合物（82.1 mg）、ピペリジン（58 μL）およびエタノール（4.2 mL）の混合物を９０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（64.6 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.99 (1H, s), 12.96 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.61 (2H, s), 8.60 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, t, J = 7.3 Hz).，MS (m/z): 497 (M+H)+. 
実施例８３
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 （工程１）３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例３０の工程３で得られた化合物（50 mg）、参考例９４の工程２で得られた化合物（80 mg）、ピぺリジン（60 μL）およびエタノール（5 mL）の混合物を９０℃にて１６時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合液を加えた。析出した固体を濾別し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（64 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.98 (1H, br s), 12.91 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, t, J = 57.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz)., MS (m/z): 470 (M+H)+.
　実施例８３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１５－１および表１５－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　実施例１０１
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル （３－｛［（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アミノ］メチル｝－６‘－シクロプロピル－４‘－メトキシ［２，３‘－ビピリジン］－４－イル）カーバメート 
　参考例３０の工程２で得られた化合物（45.5 mg）、参考例１０５の工程３で得られた化合物（100 mg）、イミダゾール（16.5 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）の混合物を８０℃にて９時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ‘－ジイソプロピルカルボジイミド（84.0 μL）を加え、同温にて更に７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製することにより、標記化合物（68.1 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.54 (1H, s), 10.79 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.17 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.22-4.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04-0.97 (4H, m).
（工程２）３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　上記工程１で得られた化合物（68.1 mg）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、室温にて４．０Ｍ－塩化水素，１，４－ジオキサン溶液（330 μL）を加え、同温にて１７時間半攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に、室温にてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）、トリエチルアミン（51.5 μL）および１，１‘－カルボニルジイミダゾール（40.0 mg）を加え、同温にて３０分攪拌した後、７０℃にて更に４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（34.4 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.51 (1H, br s), 10.76 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.19 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.00 (2H, br s), 3.78 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21-2.13 (1H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.01-0.95 (4H, m)., MS (m/z): 476 (M+H)+.
　実施例１０２
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 （工程１）ｔｅｒｔ－ブチル ［３－｛［（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）アミノ］メチル｝－２－（２－クロロフェニル）ピリジン－４－イル］カーバメート
　参考例１０６の工程３で得られた化合物（150 mg）のアセトニトリル（4 mL）溶液に、室温にて１，１‘－チオカルボニルジイミダゾール（96 mg）を加え、同温にて１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5 mL）および６－クロロピリジン－３，４－ジアミン（77.4 mg）を加え、８０℃にて更に２時間攪拌した。続いて、反応混合物に８０℃にてＮ，Ｎ‘－ジイソプロピルカルボジイミド（84 μL）を加え、同温にて７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（128 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.06 (0.35H, s), 10.93 (0.65H, s), 10.68 (0.65H, br s), 10.43 (0.35H, br s), 8.46-8.35 (1.35H, m), 8.18 (0.35H, d, J = 6.1 Hz), 8.15 (0.65H, d, J = 6.1 Hz), 7.96 (0.65H, s), 7.42-6.90 (5H, m), 5.14 (0.65H, t, J = 6.7 Hz), 4.89 (0.35H, t, J = 6.7 Hz), 4.44 (1.30H, d, J = 6.7 Hz), 4.41 (0.70H, d, J = 6.7 Hz), 1.63 (5.85H, s), 1.59 (3.15H, s).
（工程２）３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　上記工程１で得られた化合物（125 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、室温にて５５％－水素化ナトリウム，油性（56 mg）を加え、７０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（40.5 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.63 (1H, br s), 10.90 (1H, br s), 8.50 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.62-7.41 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.98 (2H, s), 3.33 (3H, s).，MS (m/z): 411 (M+H)+.
　実施例１０３
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 （工程１および２）３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例１０７の工程３で得られた化合物を製造原料とし、実施例１０２の工程１および２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.59 (1H, br s), 10.81 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.57-7.40 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.98 (2H, s), 3.72 (3H, s).，MS (m/z): 407 (M+H)+.
　実施例１０４
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルスルホニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 ３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルスルホニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２８で得られた化合物（65 mg）、参考例１０９の工程２で得られた化合物（110 mg）、ピぺリジン（49 μL）およびエタノール（3 mL）の混合物を９０℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（58.8 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.20-12.77 (2H, m), 9.27 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.25-6.20 (1H, m), 4.35-4.29 (2H, m), 3.59-3.51 (2H, m), 2.77-2.70 (1H, m), 2.60-2.53 (2H, m), 1.08-0.98 (4H, m)., MS (m/z): 483 (M+H)+.
　実施例１０５
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 ３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２８で得られた化合物および参考例１０８の工程３で得られた化合物を製造原料とし、実施例１０４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.24 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.30-6.15 (1H, m), 4.72 (1H, s), 4.48 (1H, s), 3.99-3.88 (1H, m), 3.80-3.67 (1H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 2.17-1.93 (1H, m), 0.82-0.67 (4H, m)., MS (m/z): 447 (M+H)+.
　実施例１０６
３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（フェニルスルホニル）アゼパン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 ３－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（フェニルスルホニル）アゼパン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　参考例２８で得られた化合物および参考例１１０の工程４で得られた化合物を製造原料とし、実施例１０４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.21 (0.35H, s), 13.10 (0.65H, s), 12.89-12.85 (1H, m), 9.24 (0.35H, s), 9.22 (0.65H, s), 8.90 (0.65H, s), 8.81 (0.35H, d, J = 0.8 Hz), 8.51 (0.35H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (0.65H, d, J = 5.5 Hz), 7.87 (0.35H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (0.65H, d, J = 1.2 Hz), 7.66-7.59 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.84-3.61 (3H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 3.23-3.11 (1H, m), 2.04-1.83 (3H, m), 1.80-1.58 (3H, m)., MS (m/z): 535(M+H)+.
　実施例１０７
７－クロロ－１８－フルオロ－１０，１４－ジメチル－３，８，１０，１４，２１，２５，３１－ヘプタアザヘキサシクロ［１８．６．２．２16,19．１2,5．０4,9．０24,28］ヘントリアコンタ－１（２７），２，４，６，８，１６，１８，２０（２８），２１，２３，２９－ウンデカエン－１５，２６－ジオンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 （工程１）メチル ４－（３－｛４－［｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－イル）－３－フルオロベンゾエート
　参考例４１の工程３で得られた化合物（170 mg）、参考例７８で得られた化合物（190 mg）、ピぺリジン（0.10 mL）およびエタノール（10 mL）の混合物を９０℃にて２１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合液を加え、析出した固体を濾別することにより、粗製の標記化合物（118 mg）を得た。
（工程２）４－（３－｛４－［｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］－６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－イル）－３－フルオロ安息香酸
　上記工程１で得られた化合物（118 mg）のメタノール（2 mL）－テトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、室温にて１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、同温にて２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ－塩酸（2.3 mL）および水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（110 mg）を得た。
（工程３）４－［３－（６－クロロ－４－｛メチル［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５－イル］－３－フルオロ安息香酸
上記工程２で得られた化合物（110 mg）のジクロロメタン（5 mL）懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1 mL）を加え、混合物を同温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した後、残存するトリフルオロ酢酸をトルエンと共沸させて除去することにより、粗製の標記化合物（100 mg）を得た。
（工程４）７－クロロ－１８－フルオロ－１０，１４－ジメチル－３，８，１０，１４，２１，２５，３１－ヘプタアザヘキサシクロ［１８．６．２．２16,19．１2,5．０4,9．０24,28］ヘントリアコンタ－１（２７），２，４，６，８，１６，１８，２０（２８），２１，２３，２９－ウンデカエン－１５，２６－ジオン
　上記工程３で得られた化合物（100 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（18 mL）溶液に、室温にてО－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘－テトラメチルウロニウム，ヘキサフルオロりん酸塩（0.14 g）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.16 mL）を加え、同温にて１３時間半攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合液で懸濁し、析出した固体を濾別することにより、標記化合物（73 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.85 (1H, s), 12.69 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.8, 1.2 Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.20-4.09 (1H, m), 3.73-3.65 (1H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.06-1.87 (2H, m)., MS (m/z): 518 (M+H)+.
　実施例１０７の工程１から４と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１５－３および表１５－４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　実施例１１７
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
３－｛６－クロロ－４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ｐ－トルエンスルホン酸塩
　実施例１で得られた化合物（3.76 g）のエタノール（53 mL）懸濁液に、室温にてｐ－トルエンスルホン酸　一水和物（1.80 g）を加え、９０℃にて１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（5.01 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.26 (1H, br s), 12.90 (1H, br s), 9.41 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 8.69-8.63 (1H, m), 7.59-7.51 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s), 5.51-5.37 (1H, m), 4.91-4.76 (1H, m), 4.04-3.94 (1H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 3.64-3.54 (1H, m), 3.42-3.32 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz)., MS (m/z): 397 (M+H)+.
　実施例１１８
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
３－｛６－クロロ－４－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－メチルピロリジン－１－イル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例１０で得られた化合物（48 mg）のエタノール（2.0 mL）懸濁液に、室温にてメタンスルホン酸（8.2 μL）を加え、同温にて８時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾別し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（56 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.34 (1H, s), 12.83 (1H, s), 9.45 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 53.7 Hz), 4.86-4.57 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J = 36.6, 12.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.32-2.27 (1H, m), 2.09-1.93 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.1 Hz)., MS (m/z): 399 (M+H)+.
　実施例１１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
　実施例１２５
３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－［６－クロロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－５－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例１７で得られた化合物（273 mg）のエタノール（7.0 mL）懸濁液に、室温にてメタンスルホン酸（67.0 μL）を加え、９０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体を濾別した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（339 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.58-7.50 (2H,m), 4.06-3.96 (2H, m), 3.83-3.72 (1H, m), 3.61-3.51 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.08-1.93 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m)., MS (m/z): 396 (M+H)+.
　実施例１２５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
　実施例１３８
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例５８で得られた化合物（30.32 mg）に、室温にて1.002 mol/Lのメタンスルホン酸水溶液（66 μL）および水（234 μL）を加え、40℃にて２４時間攪拌した。析出した固体を濾別し、室温にて１７時間乾燥することにより、標記化合物（35.13 mg）を結晶として得た（元素分析実測値; C: 48.34%、H: 5.18%、N: 12.95%、Cl: 5.50%、Ｓ: 4.97%）。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.05 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.46-2.36 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.43-1.24 (7H, m)., MS (m/z): 473 (M+H)+.
　得られた固体を粉末Ｘ線回折装置（SmartLab、株式会社リガク製）で測定した結果を図１に示す。粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示した図１において、本結晶に特徴的なピークを表１８に、全ピークを表１９に示す。なお表１９において、ピーク番号に＊を付与したものは全ピークのうち相対強度が最も高いものから１０位までを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
　実施例１３８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表２０）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
　実施例１４５
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例８０で得られた化合物（40.0 mg）のアセトニトリル（2.6 mL）懸濁液に、室温にてメタンスルホン酸（5.1 μL）を加え、同温にて２時間半攪拌した。析出した固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（46.3 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.58 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.97 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz).，MS (m/z): 501 (M+H)+.
　実施例１４６
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例８１で得られた化合物を製造原料とし、実施例１４５と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.58 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.97 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz).，MS (m/z): 499 (M+H)+. 
　実施例１４７
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例８２で得られた化合物を製造原料とし、実施例１４５と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.04 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.63 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.11 (3H, t, J = 19.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz).，MS (m/z): 497 (M+H)+.
　実施例１４８
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例８３で得られた化合物（35 mg）のエタノール（2 mL）懸濁液に、室温にてメタンスルホン酸（5.0 μL）を加え、９０℃にて３時間半攪拌した後、室温にて１時間半攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾別し、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（32 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.13 (1H, s), 8.69-8.72 (2H, m), 7.95 (1H, t, J = 57.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 6.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.19 (3H, s)., MS (m/z): 470 (M+H)+.
　実施例１４８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表２１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
実施例１５４
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩の製造
　３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩
　実施例１０１で得られた化合物（23.5 mg）のエタノール（3.0 mL）懸濁液に、室温にて１０％－メタンスルホン酸，エタノール溶液（47.6 μL）を加え、同温にて６時間攪拌した。析出した固体を濾別し、エタノールで洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（14.2 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.58 (1H, br s), 11.13 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.39 (1H, s), 7.38-7.35 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.07 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.03-2.85 (2H, m), 2.35-2.24 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.10 (4H, m)., MS (m/z): 476 (M+H)+.
実施例１５５
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩の製造
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩
　実施例５８で得られた化合物（30.30 mg）に、室温にて1.000 mol/Lの１，２－エタンジスルホン酸水溶液（33 μL）および水（267 μL）を加え、40℃にて２４時間攪拌した。析出した固体を濾別し、室温にて１７時間乾燥することにより、標記化合物（29.91 mg）を結晶として得た（元素分析実測値; C: 51.53%、H: 4.80%、N: 13.79%、Cl: 5.84%、Ｓ: 5.26%）。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.05 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.66 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.65－2.60 (2H, m), 2.44-2.35 (1H, m), 1.40-1.25 (7H, m)., MS (m/z): 473 (M+H)+.
　得られた固体を粉末Ｘ線回折装置（SmartLab、株式会社リガク製）で測定した結果を図２に示す。粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示した図２において、本結晶に特徴的なピークを表２２に、全ピークを表２３に示す。なお表２３において、ピーク番号に＊を付与したものは全ピークのうち相対強度が最も高いものから１０位までを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
実施例１５６
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩の製造
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩
　実施例５８で得られた化合物（30.82 mg）に、室温にて1.000 mol/Lのベンゼンスルホン酸水溶液（67 μL）および水（233 μL）を加え、40℃にて２４時間攪拌した。析出した固体を濾別し、室温にて１７時間乾燥することにより、標記化合物（35.92 mg）を結晶として得た（元素分析実測値; C: 55.17%、H: 4.75%、N: 12.24%、Cl: 5.24%、Ｓ: 4.77%）。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.05 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 7.61-7.57 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.35-7.27 (3H, m), 4.00 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.45-2.37 (1H, m), 1.45-1.26 (7H, m)., MS (m/z): 473 (M+H)+.
　得られた固体を粉末X線回折装置（SmartLab、株式会社リガク製）で測定した結果を図３に示す。粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示した図３において、本結晶に特徴的なピークを表２４に、全ピークを表２５に示す。なお表２５において、ピーク番号に＊を付与したものは全ピークのうち相対強度が最も高いものから１０位までを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
実施例１５７
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩の製造
３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩
　実施例５８で得られた化合物（29.52 mg）に、室温にて1.000 mol/Lのベンゼンスルホン酸水溶液（67 μL）および水（233 μL）を加え、40℃にて２４時間攪拌した。析出した固体を濾別し、室温にて１７時間乾燥することにより、標記化合物（29.96 mg）を結晶として得た（元素分析実測値; 60.89%、H: 4.91%、N: 14.98%、Cl: 6.39%、Ｓ: 0.00%）。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.97 (1H, s), 12.86 (0.6H, br s), 12.04 (0.4H, br s), 8.67-8.60 (2H, m), 8.32 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.33 (1H, s), 4.84 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.31-2.15 (3H, m), 1.54-1.45 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10-0.98 (4H, m)., MS (m/z): 473 (M+H)+.
　得られた固体を粉末X線回折装置（SmartLab、株式会社リガク製）で測定した結果を図４に示す。粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを示した図４において、本結晶に特徴的なピークを表２６に、全ピークを表２７に示す。なお表２７において、ピーク番号に＊を付与したものは全ピークのうち相対強度が最も高いものから１０位までを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
（試験例）
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
＜試験例１SMG1 kinase活性の測定＞
　反応は、384 well plateを用い、アッセイバッファー（100 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.01% BSA, 0.1% Tween 20, 5 mM TCEP）の条件下で、ADP-Glo Kinase Assay （Promega, カタログ番号V9102）により実施した。被験物質（DMSO溶液：最終DMSO濃度1%）と精製したヒトSMG1酵素（Genes Dev. 2011 Jan 15; 25(2): 153-164、第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度：5 nM）を室温で15分間インキュベートした後、基質であるUpf1ペプチド（Biotin-(PEG8) QIDVALSQDSTYQG, Eurofins genomicsにて作製, 最終濃度：8 μg/mL）とATP（Promega：4 μM）を添加後、室温で60分間反応させた（Upf1ペプチドについては非特許文献R. Melero, et al., Structure Volume 22, Issue 8, 5 August 2014, Pages 1105-1119を参照）。ADP-Glo Reagentを添加し、室温で40分間反応させ、Kinase Detection Reagentを添加後さらに30分反応し、EnVision（PerkinElmer）にて発光強度を測定した。
　被験物質添加ウェルの活性値（％）は、DMSO添加ウェルの平均の発光強度を0%とし、SMG1酵素非添加のウェルの平均発光強度を－100%として、以下の数式から算出した。
　被験物質添加ウェルの活性値（％）= [（各ウェル発光強度－SMG1非添加ウェル平均発光強度）/（DMSO添加ウェル平均発光強度－SMG1非添加ウェル平均発光強度）] × 100 － 100
　被験物質のqAC50（50%阻害を示す化合物濃度、IC50と同義）は、各濃度における活性値（％）を用い、Screener（Genedata）のSmart fitより算出した。なお、Smart fitは一般的な4パラメータロジスティック回帰モデルである。IC50値を表２８に示す。
＜試験例２　細胞におけるNMD阻害活性の測定＞
　NMD阻害活性は、EMT6マウス乳がん細胞株（ATCC）を被験物質で処置し、NMD標的遺伝子であるSnhg1の転写産物の増加を定量することにより測定した（NMD標的遺伝子については、F. Usui, et al.,Scientific Reports volume 9, Article number: 1279 (2019)を参照）。つまり、Waymouth's 培地（Gibco, 15％FBS）にEMT6細胞を懸濁し、96 well plateに2 x 104 cells/wellにて播種し一日培養した。翌日、段階希釈した被験物質（DMSO溶液、最終DMSO濃度：2%）を添加し6時間培養後、上清を除去し、RNeasy（登録商標）96 kit（QIAGEN, 74182）を用いてRNAを抽出した。High Capacity cDNA Reverse Transcription kit（Applied Biosystems, 4368813）を用いてcDNAを合成後、cDNA およびPrime Time（登録商標）gene Expression Master Mix（Integrated DNA Technologies）と各種probeを混合し、QantStudio（登録商標）6 Flex（Thermo Fisher Scientific Inc.）を用いて遺伝子発現を定量した。NMD標的であるSnhg1遺伝子のprobe には、Mm.PT.58.44039547（FAM）（Integrated DNA Technologies）を、内在性コントロールであるTbp遺伝子のprobeには、Mm00446973_m1 Tbp (VIC-PL)（Applied Biosystems）を用いた。Snhg1の転写産物の相対的定量は、Tbpを内在性コントロールとし無処置のウェルのSnhg1の発現量を１として、ΔΔCT法により算出した。
NMD阻害の陽性対照薬として既知のNMD阻害化合物（ピリミジン誘導体Example 11i, Bioorg Med Chem Lett. 2012, 22(21),6636-41）を用いた。被験物質添加ウェルのNMD阻害活性は、無処置のウェルに対する、陽性対照薬添加ウェルのSngh1発現の最大変動倍数をNMD阻害の最大活性とし、その1/2の変動を示す被験物質濃度EC50（50%の活性を示す化合物濃度）をMicrosoft ExcelのGROWTH関数式により算出した。算出した各被験物質のEC50値を表２８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
＜試験例３　in vivoにおけるNMD阻害活性の評価＞
　本試験では、EMT6マウス乳がん細胞株皮下移植マウスを用いて、被験物質を経口投与した際の腫瘍組織におけるNMD阻害活性を評価した。NMD阻害活性の指標として、NMD標的遺伝子であるSnhg1 の転写産物の増加を定量した。まず、BALB/cマウスにEMT6細胞（ATCC）を皮下移植し7日後に生着を確認した。被験物質は0.5%メチルセルロース懸濁液を調製し、表２２に示す通りの用量にて経口投与した。被験物質投与６時間後にマウスを安楽殺し、採材した腫瘍組織を凍結保存した。腫瘍組織のRNAはillustra（登録商標） RNAspin Mini RNA Isolation kit（GE Healthcare Life Sciences）を用いて抽出し、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kits（Applied Biosystems, 4368813）を用いてcDNAを合成後、cDNA およびPrime Time（登録商標） gene Expression Master Mix（Integrated DNA Technologies）と各種probeを混合し、QantStudio（登録商標） 6 Flex（Thermo Fisher Scientific Inc.）にて遺伝子発現を定量した。NMD標的であるSnhg1遺伝子のprobe には、Mm.PT.58.44039547（FAM）（Integrated DNA Technologies）を、内在性コントロールであるGapdh遺伝子のprobeには、Mm99999915_g2 (VIC-PL) （Applied Biosystems）を用いた。各サンプルのSnhg1の転写産物の相対的定量は、Gapdhを内在性コントロールとしてΔΔCT法により算出し、各被験物質投与群のSnhg1の発現量は、Vehicle群（0.5%メチルセルロース投与群）の発現量を１として算出した。結果を表２９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
＜試験例４　同種移植モデルでの抗腫瘍試験の実施＞
　本試験では、MC38マウス大腸がん細胞株皮下移植マウスを用いて、被験物質ならびに免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗腫瘍効果を検討した。C57BL6/Jマウス（日本クレア）にMC38マウス大腸がん細胞株（NCI）を3×105cells/headにて皮下移植した。被験物質はメノウ乳鉢にて粉砕後、0.5%メチルセルロース溶液（富士フィルム和光純薬（株）, #133-17815）を用いて懸濁液を調製し、それぞれ図５～図９に示す用量にて、皮下移植翌日から一日一回経口投与した。抗マウスPD-1抗体（Bio X cell, BE0146, clone: RMP1-14）あるいは抗マウスPD-L1抗体（Bio X cell, BE0101, clone: 10F.9G2）はPBSで所定の濃度に希釈し、それぞれ皮下移植３日後から3～4日毎に計４回、あるいは皮下移植7日後から3～4日毎に計3回、10mg/kgにて腹腔内投与した。各群の腫瘍は、経時的にノギス（Mitutoyo, CD-15AX）を用いて腫瘍径を測定し、腫瘍体積はSMAD2システム（（株）ジェイマックソフト）を用いて以下の計算式により算出した。
腫瘍体積（mm3）=長径（mm）×[短径（mm）] 2×1/2
抗腫瘍効果は、Vehicle群（0.5%メチルセルロース投与群）の腫瘍体積に対する各群の腫瘍体積の比較により行った。結果を図５～図９に示す。
　本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩は、SMG1ならびにNMD阻害活性を示し、また単剤による抗がん作用ならびに免疫チェックポイント阻害剤との併用による抗がん作用を示す。

Claims (39)

  1. 　式（１）で表される化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（１）中、
    R1は、水素原子、C1-C6アルキル基(C1-C6アルキル基は、水酸基、又は、ハロゲン原子で置換されていても良い)、C3-C6シクロアルキル基、フェニル基（フェニル基は、アミノ基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、2-tertブチルアミノ-2-オキソ-エチル基、[ジメチル（オキシド）-λ6-スルファニリデン］アミノ基、又は、以下の式（２）で示される基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（２）中、
    Waは、CH2、酸素原子、又は、N-R1fを示し、
    Wbは、CH、窒素原子、又は、C-OHを示し、
    R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、アミノ基、又は、オキソ基を示し、
    nは、0、1、又は、2を示す。）
    又は、-NR1dR1e、を示し、
    R1d、R1eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、ハロゲン原子、又は、4-7員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、4-7員ヘテロ環基、又は、水酸基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
    R1fは、水素原子、C1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
    R2は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、2,4-ジメチルピラゾリル基、又は、以下の式（３）から選択されるいずれかの基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（３）中、
    破線は、単結合又は二重結合を示し、
    Vaは、C-R2f、又は、窒素原子を示し、
    Vbは、C-R2g、又は、窒素原子を示し、
    Vcは、C-R2j、又は、窒素原子を示し、
    Vdは、C-R2k、又は、窒素原子を示し、
    Vgは、CH、又は、窒素原子を示し、
    Vhは、CHN(CH3)2、N-R2l、又は、酸素原子を示し、
    n2は、1、又は、2を示し、
    R2a、R2bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、又は、4-7員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
    R2cは、C3-C6シクロアルキル基、又は、C1-C6アルキル基（C1-C6アルキル基は、C3-C6シクロアルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
    R2dは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
    R2eは、C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基（ベンゼンスルホニル基は、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、ベンゾイル基（ベンゾイル基は、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
    R2f、R2gは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、又は、水酸基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、又は下記の式（４）を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（４）中、
    R2h、R2iは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、C1-C6アルキル基を示すか、
    或いは、R2h、R2iは、互いに結合して、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい4-7員ヘテロ環基を形成してもよい。）
    R2j、R2kは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示すか、
    或いは、R2cとR2kは互いに結合して以下に示される基を形成してもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     R2lは、C1-C6アルキル基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示す。）
    或いは、R1とR2は、互いに結合して下記の式（５）に示される基を形成してもよく、
    （それぞれの基の、左端の結合は式（１）で表される化合物の芳香環とR1との結合を表し、右端の結合は式(１)で表される化合物の芳香環とR2との結合を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式（５）中、
    Aは、アリール基、ヘテロアリール基、又は、4-7員ヘテロ環基を示し、
    R6aは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、又は、C1-C6アルコキシ基を示し、
    Dは、-NR6eCO- 、又は、-CONR6f-を示し、
    Eは、-CR6gR6h-、-NR6i-、-O-、-S-、-SO-、又は、-SO2-を示し、Eが複数の場合、複数のEはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
    R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6iは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、若しくは、C3-C6シクロアルキル基を示し、又は、
    R6bとR6c、R6bとR6e、若しくは R6cとR6dは互いに結合して環を形成してもよく、
    m1は、0、又は、1を示し、
    m2は、1、2、3、4、又は、5を示し、
    m3は、0、1、2、又は、3を示す。）
    R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、又は、1-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラジン-5-イル基を示し、
    R4は、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
    X-Yは、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
    Zは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、又は、C1-C6アルコキシカルボニル基を示す。
  2. 　R1が、水素原子、C1-C6アルキル基、-NR11dR11e、又は、以下の式（６）から選択されるいずれかの基を示す、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式（６）中、
    R11a、R11bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、C1-C6アルキル基を示す。
    R11d、R11eは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、又は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示す。）
  3. 　R2が、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、4－（ジメチルアミノ）ピペリジン－1－イル基、又は、以下の式（７）から選択されるいずれかの基を示す、請求項１または２に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式（７）中、
    V2aは、C-R21e、又は、窒素原子を示し、
    V2bは、C-R21f、又は、窒素原子を示し、
    R21a、R21bは、それぞれ独立して、同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基（C1-C6アルコキシ基は、ハロゲン原子、又は、重水素で置換されていてもよい）、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
    R21cは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基を示し、
    R21dは、水素原子、又は、C3-C6シクロアルキル基を示し、
    R21eは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示し、
    R21fは、水素原子、又は、ハロゲン原子を示す。）
  4. 　R3が、水素原子を示し、
    R4が、水素原子を示し、
    X-Yが、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
    Zが、ハロゲン原子を示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  5. 　R1が、エチル基、2,2－ジフルオロエチルアミノ基、又は、[(2R）－1,1,1－トリフルオロプロパン－2－イル]アミノ基から選択されるいずれかの基を示し、
    R2が、2-メトキシピリジン－3－イル基、1,5－ジメチル－1H－ピラゾール－4－イル基、又は、以下の式（８）で示される基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式（８）中、
    R22は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、又は、C3-C6シクロアルキル基を示す。）
    R3が、水素原子を示し、
    R4が、水素原子を示し、
    X-Yが、C＝CH、又は、N-CH2を示し、
    Zが、ハロゲン原子を示す、請求項１に記載の化合物又は、その薬学上許容される塩。
  6. 　以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ３－（６－クロロ－４－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－［６－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシピリジン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、
    ３－｛６－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル｝－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、又は
    ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
  7. ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、またはその薬学上許容される塩。
  8. ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　１，２－エタンジスルホン酸塩。
  9. ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　メタンスルホン酸塩。
  10. ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　ベンゼンスルホン酸塩。
  11. ３－（６－クロロ－４－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－５－（６－シクロプロピル－４－メトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　アジピン酸塩。
  12. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とするSMG1阻害剤。
  13. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とするNMD阻害剤。
  14. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有し、薬学上許容される担体を含んでいても良い医薬組成物。
  15. 　がんを治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有されていることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 　がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、請求項１５から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分とする抗がん剤。
  22. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効量投与することを特徴とする、がんの治療方法。
  23. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんの治療方法。
  24. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の治療方法。
  25. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の治療方法。
  26. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、請求項２３から２５のいずれかに１項に記載の治療方法。
  27. 　がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、請求項２２から２６のいずれか１項に記載の治療方法。
  28. 　がんの治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  29. 　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、がんの治療における使用のための請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  30. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  31. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  32. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、請求項２９から３１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  33. 　がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  34. 　がんの治療のための医薬の製造における、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
  35. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩が、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の使用。
  36. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、それぞれ異なる製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
  37. 　請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩と、免疫チェックポイント阻害剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
  38. 　免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は、抗CTLA-4抗体である、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の使用。
  39. 　がんが白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される血液がん、骨肉腫、脊索腫、軟骨肉腫及びユーイング肉腫よりなる群から選択される肉腫、又は、胃がん、肺がん、大腸がん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肝臓がん、腎臓がん、舌がん、甲状腺がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頚がん、膵臓がん、皮膚がん、副腎がん、胆道がん、胸腺がん、中皮腫、膀胱がん及び脳腫瘍よりなる群から選択される固形がんである、請求項３４から３８のいずれか１項に記載の使用。
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