WO2024038927A1 - 엑소좀 sers 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법 - Google Patents

엑소좀 sers 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an artificial intelligence-based multiple cancer diagnosis system and method using exosome SERS signals.
  • the SERS signal map across the entire exosome rather than a specific marker is detected, and the detected SERS signal is It relates to a simultaneous multiple cancer diagnosis system and method that simultaneously diagnoses multiple cancers through an artificial intelligence algorithm learned using a map.
  • Cancer remains the leading cause of death in modern times, but early diagnosis improves cancer outcomes by providing appropriate treatment. Early cancer detection by in vitro diagnostics is one of the important goals in the biomedical field and enables routine cancer management.
  • cancer biomarkers such as carcinoembryonic antigen (CEA)5 and prostate-specific antigen (PSA)6, are currently being used in diagnostic and prognostic strategies for several cancers, they are rarely present in early-stage cancers and are still considered effective pre-screening tools for many cancers. There was a problem.
  • CEA carcinoembryonic antigen
  • PSA prostate-specific antigen
  • exosomes which contain abundant information about mother cells, to apply them as biomarkers for liquid biopsy, and applied various biomaterial detection technologies to detect information on disease exosomes present in body fluids to detect diseases at an early stage. Research into diagnosis or monitoring has been conducted.
  • a multi-cancer simultaneous diagnosis system that detects the SERS signal map across the entire exosome rather than a specific marker and diagnoses multiple cancers simultaneously through an artificial intelligence algorithm learned using the detected SERS signal map; and The purpose is to provide that method.
  • an artificial intelligence-based multi-cancer simultaneous diagnosis system using exosome SERS signals drops exosomes obtained from a measurement subject onto a chip, and then extracts a plurality of exosomes from the chip.
  • a signal acquisition unit that acquires a SERS (Surface Enhanced Raman Spectroscopy) signal, inputs the acquired plurality of exosome SERS signals into a trained cancer classification algorithm to generate a signal of 0 or 1 for each of the plurality of exosome SERS signals.
  • SERS Surface Enhanced Raman Spectroscopy
  • a cancer diagnosis unit that obtains a value and diagnoses cancer or normal using the average of the obtained signal values, and when diagnosed as cancer, a plurality of TOO (tissue of origin) discrimination algorithms for the plurality of exosome SERS signals Input to obtain a signal value of 0 or 1 for each of the plurality of exosome SERS signals, predict carcinoma using the average of the obtained signal values, and provide cancer information that provides information on the predicted carcinoma. Includes wealth.
  • TOO tissue of origin
  • the artificial intelligence-based multiple cancer simultaneous diagnosis system using the exosome SERS signal acquires a plurality of first exosome SERS signals from exosomes obtained from normal people, and exosomes obtained from cancer patients including multiple carcinomas.
  • a SERS signal collection unit that acquires a plurality of second exosome SERS signals from, labels the first exosome SERS signal as 0, and labels the second exosome SERS signal as 1, and the labeled first exo It may further include a first learning unit that inputs the exosome SERS signal and the second exosome SERS signal into a cancer classification algorithm to train the cancer classification algorithm to classify the plurality of input exosome SERS signals as 0 or 1, respectively. .
  • the artificial intelligence-based multi-cancer simultaneous diagnosis system using the exosome SERS signal includes a second exosome SERS signal obtained from a cancer patient corresponding to a specific cancer type among the plurality of cancer types, and a second exosome SERS signal obtained from cancer patients other than the specific cancer type.
  • Second learning in which a second exosome SERS signal is input to a plurality of TOO (tissue of origin) discrimination algorithms and each TOO discrimination algorithm is trained to determine whether the second exosome SESR signal corresponds to the specific carcinoma. It can include more wealth.
  • the signal acquisition unit is an exosome SERS signal containing n*m exosome SERS signals from the chip including n*m dot arrays (where n and m are the same or different natural numbers). You can obtain a map.
  • the cancer diagnosis unit inputs the n*m exosome SERS signals into the cancer classification algorithm, outputs a signal value of 0 or 1 corresponding to each of the n*m exosome SERS signals, and determines the value of the output signal value. If the average is close to 0, it can be classified as normal, and if the average of the output signal value is close to 1, it can be classified and diagnosed as cancer.
  • the cancer information provider inputs the n*m exosome SERS signals into the plurality of TOO discrimination algorithms, and the plurality of TOO discrimination algorithms are 0 or 1 for the input n*m exosome SERS signals, respectively.
  • the signal value is output, and the average of the output signal value can be compared with the classification standard value for the corresponding cancer type to determine whether it corresponds to each cancer type.
  • the method for simultaneous diagnosis of multiple cancers using a simultaneous diagnosis system is to drop exosomes obtained from a measurement subject onto a chip, and then obtain a plurality of exosome SERS (Surface Enhanced Raman Spectroscopy) signals from the chip.
  • SERS Surface Enhanced Raman Spectroscopy
  • Obtaining a plurality of exosome SERS signals inputting the acquired plurality of exosome SERS signals into a cancer classification algorithm for which learning has been completed, obtaining a signal value of 0 or 1 for each of the plurality of exosome SERS signals, and obtaining a signal value of 0 or 1 for each of the plurality of exosome SERS signals,
  • a step of diagnosing cancer or normal using the average, and when diagnosed as cancer, inputting the plurality of exosome SERS signals into a plurality of TOO (tissue of origin) discrimination algorithms for each of the plurality of exosome SERS signals It includes obtaining a signal value of 0 or 1, predicting carcinoma using the average of the obtained signal values, and providing information about the predicted carcinoma.
  • false positive diagnosis is reduced by first diagnosing cancer by inputting the exosome SERS signal map into a cancer classification algorithm, and inputting the exosome SERS signal map diagnosed as cancer into a plurality of TOO discrimination algorithms to re-diagnose cancer.
  • a cancer classification algorithm By analyzing and classifying cancer types, multiple cancers can be diagnosed simultaneously, which can be useful for early cancer detection.
  • the limitations of conventional signal heterogeneity can be overcome by analyzing the SERS signal of complex exosomes through artificial intelligence. Through this, non-invasive liquid biopsy of cancer using exosomes may become possible.
  • cancer diagnosis can be made using only blood, without the risk of radiation exposure or invasive tissue biopsy, such as X-ray or CT, and can be used not only for diagnosing cancer but also for monitoring patient treatment.
  • FIG. 1 is a configuration diagram illustrating a simultaneous diagnosis system for multiple cancers according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a flowchart illustrating a method for simultaneous diagnosis of multiple cancers using a simultaneous diagnosis system for multiple cancers according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is an example diagram showing the SERS spectrum for each cancer type in step S210 shown in Figure 2.
  • Figure 4 is an example diagram for explaining a method of labeling the first exosome SERS signal and the second exosome SERS signal in step S220 shown in Figure 2.
  • Figure 5 is an example diagram for explaining a method of learning a cancer classification algorithm in step S220 shown in Figure 2.
  • Figure 6 is an example diagram for explaining step S230 shown in Figure 2.
  • Figure 7 is an example diagram for explaining step S240 shown in Figure 2.
  • Figure 8 is an exemplary diagram showing the accuracy of cancer diagnosis according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 9 is an example diagram showing the degree of false positive diagnosis when carcinoma is classified using the TOO discrimination algorithm after diagnosing a cancer patient according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 10 is an example diagram showing an ROC curve for an artificial intelligence-based multiple cancer simultaneous diagnosis method using exosome SERS signals according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 11 is an example diagram showing the accuracy of multiple cancer diagnosis results using the TOO discrimination algorithm according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a configuration diagram illustrating a simultaneous diagnosis system for multiple cancers according to an embodiment of the present invention.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system 100 includes a SERS signal collection unit 110, a first learning unit 120, a second learning unit 130, and signal acquisition. It includes a unit 140, a cancer diagnosis unit 150, and a cancer information provision unit 160.
  • the SERS signal collection unit 110 collects exosome SERS signals obtained by performing Raman spectroscopy on exosomes collected from the plasma of normal people and exosomes collected from the plasma of cancer patients.
  • the exosome SERS signal obtained from a normal person is referred to as the first exosome SERS signal
  • the exosome SERS signal obtained from a cancer patient is referred to as the second exosome SERS signal.
  • the SERS signal collection unit 110 labels the plurality of first exosome SERS signals as 0 and labels the plurality of second exosome SERS signals as 1.
  • the first learning unit 120 builds a cancer classification algorithm based on deep learning and learns it by inputting the labeled first exosome SERS signal and the second exosome SERS signal into the constructed cancer classification algorithm. Then, the cancer classification algorithm outputs a signal value of 0 or 1 in response to the input exosome SERS signal.
  • the second learning unit 130 builds a TOO (tissue of origin) discrimination algorithm based on deep learning.
  • the TOO discrimination algorithm constructed at this time is formed in plural numbers to correspond to the type of cancer.
  • the carcinoma may include at least one of lung cancer, breast cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer, but is not necessarily limited thereto and may include various other carcinomas.
  • the second learning unit 130 inputs the second exosome SERS signal obtained from each cancer patient into a plurality of TOO discrimination algorithms and learns them.
  • the TOO discrimination algorithm for a specific carcinoma receives the second exosome SERS signal obtained from a cancer patient corresponding to a specific carcinoma and the second exosome SERS signal obtained from cancer patients excluding the specific carcinoma, and receives the second exosome SERS signal obtained from the cancer patient corresponding to the specific carcinoma.
  • Exosomal SESR signals are learned to determine whether they correspond to a specific cancer type. Then, the TOO discrimination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for the input exosome SERS signal.
  • the signal acquisition unit 140 drops exosomes collected from the plasma of the measurement subject onto the chip and then performs Raman spectroscopy on the chip to acquire a plurality of exosome SERS signals.
  • the cancer diagnosis unit 150 inputs the acquired plurality of exosome SERS signals into a cancer classification algorithm on which learning has been completed and obtains a signal value of 0 or 1 for each exosome SERS signal. Then, the cancer diagnosis unit 150 uses the average of the acquired signal values to diagnose the measurement subject as normal or cancerous.
  • the cancer information provider 160 inputs a plurality of exosome SERS signals to a plurality of TOO discrimination algorithms that have completed learning.
  • the plurality of TOO discrimination algorithms output a signal value of 0 or 1 for the plurality of input exosome SERS signals, and the cancer information provider 160 calculates the average of the output signal values as a classification standard value for the corresponding cancer type. Compare and determine whether it applies to each cancer type.
  • the lung cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for a plurality of input exosome SERS signals, and determines lung cancer by comparing the average of the output signal values with a lung cancer classification reference value.
  • the breast cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for a plurality of input exosome SERS signals, and compares the average of the output signal values with the breast cancer classification reference value to determine whether it is breast cancer.
  • the colorectal cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for a plurality of input exosome SERS signals, and determines colorectal cancer by comparing the average of the output signal values with the colorectal cancer classification reference value.
  • the liver cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for a plurality of input exosome SERS signals, and determines liver cancer by comparing the average of the output signal values with the liver cancer classification reference value.
  • the pancreatic cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for a plurality of input exosome SERS signals, and determines pancreatic cancer by comparing the average of the output signal values with the pancreatic cancer classification reference value.
  • the stomach cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for the plurality of input exosome SERS signals, and compares the average of the output signal values with the stomach cancer classification reference value to determine whether the stomach cancer is present.
  • cancer information providing unit 160 provides information on carcinomas determined to be benign.
  • FIGS. 2 to 7 Using FIGS. 2 to 7 , a method for simultaneously diagnosing multiple cancers using a simultaneous multiple cancer diagnosis system according to an embodiment of the present invention will be described in more detail.
  • Figure 2 is a flowchart illustrating a method for simultaneous diagnosis of multiple cancers using a simultaneous diagnosis system for multiple cancers according to an embodiment of the present invention.
  • the multiple cancer simultaneous diagnosis method using the multiple cancer simultaneous diagnosis system includes the steps of learning a cancer classification algorithm and TOO discrimination algorithm and the learned cancer classification algorithm and TOO discrimination algorithm. It includes the step of diagnosing multiple cancers using .
  • the multi-cancer simultaneous diagnosis system 100 collects exosome SERS signals from the normal group and the cancer patient group (S210).
  • exosomes are separated from the obtained plasma using size exclusion chromatography (SEC). Additionally, exosomes are isolated from plasma samples of cancer patients using the same method.
  • SEC size exclusion chromatography
  • the exosome solution obtained by separating from the plasma sample of a normal person and the exosome solution obtained by separating from the plasma sample of a cancer patient are dropped onto each Au nanoparticle aggregate array chip and then dried.
  • the Au nanoparticle aggregate array chip is made by precipitating AuNPs (Au nanoparticles) from a colloidal solution and then coating the NPs on the APTES-functionalized glass surface.
  • the Au nanoparticle aggregate array chip is a dot array of n*m (where n and m are natural numbers equal to or different from each other). Includes, and the exosome SERS signal is measured at each dot.
  • the SERS signal collection unit 110 performs Raman spectroscopy on the Au nanoparticle assembly array chip on which the exosome solution is dried to obtain exosome SERS containing a plurality of exosome SERS signals corresponding to the dot array. Collect signal maps.
  • the SERS signal collection unit 110 collects n*m first exosome SERS signals from the exosome solution of a normal person and collects n*m second exosome SERS signals from the exosome solution of a cancer patient. .
  • Figure 3 is an example diagram showing the SERS spectrum for each cancer type in step S210 shown in Figure 2.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system 100 forms a cancer patient group using patients diagnosed with at least one cancer among lung cancer, breast cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer.
  • lung cancer As shown in Figure 3, lung cancer, breast cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer each have different SERS spectra.
  • step S210 the first learning unit 120 labels the first exosome SERS signal obtained from the normal group and the second exosome SERS signal obtained from the cancer patient group, and the labeled first exosome SERS signal And a cancer classification algorithm is learned using the second exosome SERS signal (S220).
  • Figure 4 is an example diagram for explaining a method of labeling the first exosome SERS signal and the second exosome SERS signal in step S220 shown in Figure 2.
  • the exosome solution from a cancer patient contains both normal exosomes and cancer exosomes, so the n*m dots arranged on the Au nanoparticle aggregate array chip contain either normal exosomes or cancer exosomes. Only one exosome may exist, or both normal exosomes and cancer exosomes may exist. That is, a plurality of exosome SERS signals corresponding to the dot array may be output differently.
  • the first learning unit 120 does not classify the exosome SERS signals according to the presence of cancer exosomes or normal exosomes, but classifies a plurality of first exosome SERS signals obtained from normal people. All are labeled as 0, and the plurality of second exosome SERS signals obtained from cancer patients are all labeled as 1.
  • Figure 5 is an example diagram for explaining a method of learning a cancer classification algorithm in step S220 shown in Figure 2.
  • the first learning unit 120 randomly extracts learning data and test data from the labeled first exosome SERS signal and the second exosome SERS signal.
  • the first learning unit 120 uses the first exosome SERS signal and the second exosome SERS signal corresponding to the extracted learning data as input data, and uses the labeled value as output data to learn a cancer classification algorithm. .
  • the cancer classification algorithm outputs a signal value of 0 or 1 in response to a plurality of input exosome SERS signals, and first diagnoses cancer using the average of the output signal values.
  • the second learning unit 130 learns a TOO (tissue of origin) discrimination algorithm using the second exosome SERS signal of the cancer patient group obtained in step S210 (S230).
  • Figure 6 is an example diagram for explaining step S230 shown in Figure 2.
  • the second learning unit 130 constructs a plurality of TOO discrimination algorithms corresponding to lung cancer, breast cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer.
  • the second learning unit 130 inputs the second exosome SERS signal obtained from the lung cancer patient group and the second exosome SERS signal obtained from the remaining cancer patient groups excluding the lung cancer patient into the lung cancer TOO discrimination algorithm, and determines the lung cancer
  • the TOO discrimination algorithm is trained to output a signal value of 0 or 1 in response to the input exosome SERS signal.
  • the second learning unit 130 inputs the second exosome SERS signal obtained from the breast cancer patient group and the second exosome SERS signal obtained from the remaining cancer patient groups excluding the breast cancer patient into the breast cancer TOO discrimination algorithm,
  • the TOO discrimination algorithm is trained to output a signal value of 0 or 1 in response to the input exosome SERS signal.
  • the second learning unit 130 trains the colon cancer TOO determination algorithm, liver cancer TOO determination algorithm, pancreatic cancer TOO determination algorithm, and stomach cancer TOO determination algorithm in the same manner.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system 100 diagnoses multiple cancers for the measurement subject.
  • the signal acquisition unit 140 acquires the exosome SERS signal extracted from the plasma of the measurement subject (S240).
  • Figure 7 is an example diagram for explaining step S240 shown in Figure 2.
  • the user collects plasma from the measurement subject and applies chromatography to the collected plasma to separate exosomes.
  • the user drops the exosome-dissolved solution onto the Au nanoparticle collection array chip and then dries it.
  • n*m for example, 100
  • step S240 the cancer diagnosis unit 150 inputs n*m exosome SERS signals into the cancer classification algorithm to determine whether the measurement subject has cancer (S250).
  • the cancer diagnosis unit 150 inputs n*m exosome SERS signals into the cancer classification algorithm. Then, the cancer classification algorithm outputs a signal value of 0 or 1 corresponding to each of n*m exosome SERS signals.
  • the cancer diagnosis unit 150 diagnoses the measurement subject as a normal person, and if the average of the output signal values is close to 1, the cancer diagnosis unit 150 diagnoses the measurement subject as a cancer patient. Diagnose.
  • the cancer information provider 160 inputs n*m exosome SERS signals into a plurality of learned TOO discrimination algorithms to classify the cancer type of the measurement subject (S260 ).
  • the cancer information provider 160 uses n*m exosome SERS signals as a lung cancer TOO discrimination algorithm, a breast cancer TOO discrimination algorithm, a colon cancer TOO discrimination algorithm, a liver cancer TOO discrimination algorithm, a pancreatic cancer TOO discrimination algorithm, and a stomach cancer TOO discrimination algorithm. Enter each.
  • the lung cancer TOO discrimination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the lung cancer classification standard to determine whether the measurement subject has lung cancer. Determine whether or not
  • the breast cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the breast cancer classification standard to determine whether the measurement subject has breast cancer. judge.
  • the colorectal cancer TOO discrimination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the colorectal cancer classification standard to determine if the measurement subject has colorectal cancer. Decide whether to do it or not.
  • the liver cancer TOO determination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the liver cancer classification standard value to determine whether the measurement subject has liver cancer. judge.
  • the pancreatic cancer TOO discrimination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the standard value for pancreatic cancer classification to determine whether the measurement subject has pancreatic cancer. judge.
  • stomach cancer TOO discrimination algorithm outputs a signal value of 0 or 1 for each of the n*m exosome SERS signals input, and compares the average of the output signal values with the standard value for classification of stomach cancer to determine whether the measurement subject has stomach cancer. Determine whether or not
  • the cancer information provider 160 provides cancer prediction results using the results output from the six TOO discrimination algorithms.
  • Figure 8 is an exemplary diagram showing the accuracy of cancer diagnosis according to an embodiment of the present invention.
  • the diagnostic accuracy is approximately 99%.
  • Figure 9 is an example diagram showing the degree of false positive diagnosis when carcinoma is classified using the TOO discrimination algorithm after diagnosing a cancer patient according to an embodiment of the present invention.
  • the One vs Rest approach had a misdiagnosis rate of approximately 21.8%, but cancer It was confirmed that the approach to classify carcinoma after diagnosis resulted in a misdiagnosis rate of approximately 4.5%.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system has the effect of significantly reducing the probability of false positive diagnosis.
  • Figure 10 is an exemplary diagram showing an ROC curve for an artificial intelligence-based multiple cancer simultaneous diagnosis method using exosome SERS signals according to an embodiment of the present invention
  • Figure 11 is a TOO discrimination algorithm according to an embodiment of the present invention. This is an example diagram showing the accuracy of the multiple cancer diagnosis results used.
  • Figure 10 shows a receiver operating characteristic (ROC) curve to verify the effectiveness of the cancer classification algorithm and the TOO discrimination algorithm according to an embodiment of the present invention.
  • ROC receiver operating characteristic
  • AUC area under the ROC curve
  • the cancer classification algorithm according to an embodiment of the present invention shows a value of approximately 0.983, and the multiple TOO discrimination algorithms also show excellent performance. indicates.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system diagnoses cancer first by inputting the exosome SERS signal map containing a plurality of exosome SERS signals into the cancer classification algorithm, thereby reducing false positive diagnosis and reducing the number of exosomes diagnosed with cancer.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system diagnoses cancer first by inputting the exosome SERS signal map containing a plurality of exosome SERS signals into the cancer classification algorithm, thereby reducing false positive diagnosis and reducing the number of exosomes diagnosed with cancer.
  • the simultaneous multiple cancer diagnosis system can overcome the limitations of conventional signal heterogeneity by analyzing the SERS signal of complex exosomes through artificial intelligence. Through this, non-invasive liquid biopsy of cancer using exosomes may become possible.
  • cancer diagnosis can be made using only blood without the risk of radiation exposure or invasive tissue biopsy, such as X-ray or CT, and can be used not only for cancer diagnosis but also for monitoring patient treatment.

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Abstract

본 발명은 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템은 측정 대상자로부터 획득한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 상기 칩으로부터 복수 개의 엑소좀 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 신호를 획득하는 신호 획득부, 상기 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암 또는 정상으로 진단하는 암 진단부, 그리고 암으로 진단된 경우, 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암종을 예측하며, 예측된 암종에 대한 정보를 제공하는 암 정보 제공부를 포함한다. 본 발명은 서울특별시 서울산업진흥원 2021년 바이오·의료 기술사업화 지원사업(BT210040) "인공지능을 통한 다중암 동시 선별검사용 체외진단기기 사업화"를 통해 개발된 기술이다.

Description

엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법
본 발명은 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게 설명하면 특정 마커가 아닌 엑소좀 전체에 걸친 SERS 신호맵을 검출하고, 검출된 SERS 신호맵을 이용하여 학습된 인공지능 알고리즘을 통해 다중암을 동시에 진단하는 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법에 관한 것이다.
암은 여전히 현대인의 주요 사망원인이지만 조기 진단은 적절한 치료를 제공함으로써 암 결과를 개선한다. 체외 진단에 의한 조기 암 검출은 생물의학 분야에서 중요한 목표 중 하나이며, 일상적인 암 관리가 가능하다.
그러나, 현재 발암배아항원(CEA)5와 전립선특이항원(PSA)6 등 여러 암 바이오 마커가 여러 암의 진단 및 예후 전략에 활용되고 있지만 초기 암에는 거의 존재하지 않고 여전히 많은 암은 효과적인 사전 선별 도구가 없는 문제점이 있었다.
최근에는 모세포의 정보를 풍부하게 함유하고 있는 엑소좀을 이용하여 액체생검을 위한 바이오마커로 응용하고자 하였으며, 다양한 생체물질 검출 기술을 응용하여 체액 내 존재하는 질병 엑소좀의 정보를 검출하여 질병을 조기 진단하거나 모니터링하는 연구가 진행되어 왔다.
종래에는 혈액 내 엑소좀의 SERS 신호를 이용하여 암을 진단하는 시도가 있었으나, 이는 단일암에 대한 진단일 뿐 동시에 다중암을 진단할 수는 없었고, 알고리즘의 분류 오류로 인해 위양성 진단을 발생하는 문제점이 있었다.
본 발명의 배경이 되는 기술은 대한민국 국내등록특허 제10-2225231호 (2021.03.09. 공고)에 개시되어 있다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 특정 마커가 아닌 엑소좀 전체에 걸친 SERS 신호맵을 검출하고, 검출된 SERS 신호맵을 이용하여 학습된 인공지능 알고리즘을 통해 다중암을 동시에 진단하는 다중암 동시 진단 시스템 및 그 방법을 제공하기 위한 것이다.
이러한 기술적 과제를 이루기 위한 본 발명의 실시예에 따르면 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템은 측정 대상자로부터 획득한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 상기 칩으로부터 복수 개의 엑소좀 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 신호를 획득하는 신호 획득부, 상기 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암 또는 정상으로 진단하는 암 진단부, 그리고 암으로 진단된 경우, 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암종을 예측하며, 예측된 암종에 대한 정보를 제공하는 암 정보 제공부를 포함한다.
상기 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템은 정상인으로부터 획득한 엑소좀으로부터 복수 개의 제1 엑소좀 SERS 신호를 획득하고, 복수 개의 암종을 포함하는 암 환자들로부터 획득한 엑소좀으로부터 복수 개의 제2 엑소좀 SERS 신호를 획득하며, 상기 제1 엑소좀 SERS 신호를 0으로 라벨링하고, 상기 제2 엑소좀 SERS 신호를 1로 라벨링하는 SERS 신호 수집부, 그리고 상기 라벨링된 제1 엑소좀 SERS 신호와 제2 엑소좀 SERS 신호를 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 암 분류 알고리즘으로 하여금 입력되는 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 각각 0 또는 1로 분류하도록 학습시키는 제1 학습부를 더 포함할 수 있다.
상기 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템은 상기 복수 개의 암종 중에서 특정 암종에 해당하는 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호와, 상기 특정 암종을 제외한 나머지 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 각각의 TOO 판별 알고리즘으로 하여금 제2 엑소좀 SESR 신호가 상기 특정 암종에 해당하는지 여부를 판별하도록 학습시키는 제2 학습부를 더 포함할 수 있다.
상기 신호 획득부는, n*m(여기서, n 및 m은 서로 같거나 다른 자연수이다)개의 도트 어레이(dot array)를 포함하는 상기 칩으로부터 n*m개의 엑소좀 SERS 신호를 포함하는 엑소좀 SERS 신호맵을 획득할 수 있다.
상기 암 진단부는, 상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 상기 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균이 0에 가까우면 정상으로 분류하고, 출력된 신호값의 평균이 1에 가까우면 암으로 분류하여 진단할 수 있다.
상기 암 정보 제공부는, 상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 상기 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하고, 상기 복수 개의 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하며, 출력된 신호값의 평균을 해당 암종에 대한 분류 기준값과 비교하여 각 암종에 해당하는지 여부를 판단할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법은 측정 대상자로부터 획득한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 상기 칩으로부터 복수 개의 엑소좀 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 신호를 획득하는 단계, 상기 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암 또는 정상으로 진단하는 단계, 그리고 암으로 진단된 경우, 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암종을 예측하며, 예측된 암종에 대한 정보를 제공하는 단계를 포함한다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 엑소좀 SERS 신호맵을 암 분류 알고리즘에 입력하여 암 여부를 먼저 진단하므로 위양성 진단을 감소시키고, 암으로 진단된 엑소좀 SERS 신호맵을 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하여 재 분석하여 암종을 구분함으로써 다중암을 동시에 진단할 수 있어 조기암 발견에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 복잡한 엑소좀의 SERS 신호를 인공지능을 통해 분석함으로써, 종래의 신호 이질 성의 한계를 극복할 수 있다. 이를 통해 엑소좀에 의한 암의 비침습적인 액체생검이 가능해 질 수 있다. 또한, X-ray, CT 등과 같이 방사선 피폭의 위험이 있거나 침습적인 조직생검 없이, 혈액 만으로 암 진단이 가능해질 수 있으며, 암의 진단 뿐만 아니라 환자의 치료 모니터링에도 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 설명하기 위한 구성도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 3은 도2에 도시된 S210단계에서 암종마다 나타나는 SERS 스펙트럼을 나타내는 예시도이다.
도 4는 도2에 도시된 S220단계에서 제1 엑소좀 SERS 신호 및 제2 엑소좀 SERS 신호를 라벨링하는 방법을 설명하기 위한 예시도이다.
도 5는 도 2에 도시된 S220단계에서 암 분류 알고리즘을 학습시키는 방법을 설명하기 위한 예시도이다.
도 6은 도 2에 도시된 S230단계를 설명하기 위한 예시도이다.
도 7은 도 2에 도시된 S240단계를 설명하기 위한 예시도이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 암 진단의 정확도를 나타내는 예시도이다
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 암환자 진단 후 TOO 판별 알고리즘을 이용하여 암종을 구분하였을 경우의 위양성 진단 정도를 나타내는 예시도이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 방법에 대한 ROC 곡선을 도시한 예시도이다
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 TOO 판별 알고리즘을 이용한 다중암 진단 결과에 대한 정확도를 나타내는 예시도이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이 과정에서 도면에 도시된 선들의 두께나 구성요소의 크기 등은 설명의 명료성과 편의상 과장되게 도시되어 있을 수 있다.
또한 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 이러한 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
이하에서는 도 1을 이용하여 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 설명하기 위한 구성도이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템(100)은 SERS 신호 수집부(110), 제1 학습부(120), 제2 학습부(130), 신호 획득부(140), 암 진단부(150) 및 암 정보 제공부(160)을 포함한다.
먼저, SERS 신호 수집부(110)는 정상인의 혈장으로부터 채취한 엑소좀과 암 환자의 혈장으로부터 채취한 엑소좀에 라만 분광법(Raman Spectroscopy)을 수행하여 획득한 엑소좀 SERS 신호를 수집한다.
이하에서는 설명의 편의를 위하여 정상인으로부터 획득한 엑소좀 SERS 신호를 제1 엑소좀 SERS 신호라고 하고, 암환자로부터 획득한 엑소좀 SERS 신호는 제2 엑소좀 SERS 신호라고 한다.
그리고 SERS 신호 수집부(110)는 복수 개의 제1 엑소좀 SERS 신호를 0으로 라벨링하고, 복수 개의 제2 엑소좀 SERS 신호는 1로 라벨링한다.
제1 학습부(120)는 딥러닝을 기반으로 하는 암 분류 알고리즘을 구축하고, 라벨링된 제1 엑소좀 SERS 신호와 제2 엑소좀 SERS 신호를 구축된 암 분류 알고리즘에 입력하여 학습시킨다. 그러면, 암 분류 알고리즘은 입력되는 엑소좀 SERS 신호에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력한다.
제2 학습부(130)는 딥러닝을 기반으로 하는 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘을 구축한다. 이때 구축되는 TOO 판별 알고리즘은 암종에 대응하여 복수 개로 형성된다. 여기서 암종은 폐암, 유방암, 대장암, 간암, 췌장암 및 위암 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있으나, 반드시 이로 한정되는 것은 아니며 이 밖에 다양한 암종을 포함할 수 있다.
그 다음, 제2 학습부(130)는 각각의 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하여 학습시킨다. 여기서, 특정 암종에 대한 TOO 판별 알고리즘은 특정 암종에 해당하는 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호와, 특정 암종을 제외한 나머지 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 입력받아서, 제2 엑소좀 SESR 신호가 특정 암종에 해당하는지 여부를 판별하도록 학습된다. 그러면, TOO 판별 알고리즘은 입력되는 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력한다.
신호 획득부(140)는 측정 대상자의 혈장으로부터 채취한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 칩에 라만 분광법(Raman Spectroscopy)을 수행하여 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 획득한다.
암 진단부(150)는 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 각각의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득한다. 그리고, 암 진단부(150)는 획득한 신호값의 평균을 이용하여 측정 대상자를 정상 또는 암으로 진단한다.
측정 대상자를 암으로 진단하면, 암 정보 제공부(160)는 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 각각 입력한다.
그러면, 복수 개의 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 암 정보 제공부(160)는 출력된 신호값의 평균을 해당 암종에 대한 분류 기준값과 비교하여 각 암종에 해당하는지 여부를 판단한다.
예를 들어 설명하면, 폐암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 폐암 분류 기준값과 비교하여 폐암 여부를 판별한다. 유방암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 유방암 분류 기준값과 비교하여 유방암 여부를 판별한다. 대장암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값 평균을 대장암 분류 기준값과 비교하여 대장암 여부를 판별한다. 간암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 간암 분류 기준값과 비교하여 간암 여부를 판별한다. 췌장암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 췌장암 분류 기준값과 비교하여 췌장암 여부를 판별한다. 마지막으로 위암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 위암 분류 기준값과 비교하여 위암 여부를 판별한다.
그리고, 암 정보 제공부(160)는 양성으로 판별된 암종에 대한 정보를 제공한다.
도 2 내지 도 7을 이용하여 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법에 대해 더욱 상세하게 설명한다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법은 암 분류 알고리즘 및 TOO 판별 알고리즘을 학습시키는 단계와 학습이 완료된 암 분류 알고리즘 및 TOO 판별 알고리즘을 이용하여 다중암을 진단하는 단계를 포함한다.
먼저 암 분류 알고리즘 및 TOO 판별 알고리즘을 학습시키는 단계를 설명하면, 다중암 동시 진단 시스템(100)은 정상인 그룹과 암 환자 그룹으로부터 엑소좀 SERS 신호를 수집한다(S210).
부연하자면, 정상인의 혈장 샘플을 획득하고, 사이즈 배제 크로마토그래피법(size exclusion chromatography; SEC)을 이용하여 획득한 혈장으로부터 엑소좀을 분리한다. 또한, 동일한 방법으로 암 환자의 혈장 샘플로부터 엑소좀을 분리한다.
그 다음, 정상인의 혈장 샘플로부터 분리하여 획득한 엑소좀 용액과 암 환자의 혈장 샘플로부터 분리하여 획득한 엑소좀 용액을 각각의 Au 나노입자 집합 어레이 칩에 떨어뜨린 다음 건조시킨다.
여기서, Au 나노입자 집합 어레이 칩은 콜로이드 용액에서 AuNPs(Au nanoparticle)를 침전시킨 후, NPs가 APTES-기능화된 유리 표면에 코팅된 것이다. APTES-기능화된 유리 표면에서 신호 획득 공정의 검출 처리량과 균일성을 높이기 위하여 Au 나노입자 집합 어레이 칩은 n*m(여기서, n 및 m은 서로 같거나 다른 자연수이다)개의 도트 어레이(dot array)를 포함하며, 각 도트에서 엑소좀 SERS 신호가 측정된다.
그 다음, SERS 신호 수집부(110)는 엑소좀 용액이 건조된 Au 나노입자 집합 어레이 칩에 라만 분광법(Raman Spectroscopy)을 수행하여 도트 어레이에 대응한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 포함하는 엑소좀 SERS 신호맵을 수집한다.
즉, SERS 신호 수집부(110)는 정상인의 엑소좀 용액으로부터 n*m 개의 제1 엑소좀 SERS 신호를 수집하고, 암환자의 엑소좀 용액으로부터 n*m 개의 엑소좀 제2 SERS 신호를 수집한다.
도 3은 도2에 도시된 S210단계에서 암종마다 나타나는 SERS 스펙트럼을 나타내는 예시도이다.
본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템(100)은 폐암, 유방암, 대장암, 간암, 췌장암 및 위암 중에서 적어도 하나의 암으로 진단받은 환자를 이용하여 암 환자 그룹을 구성한다.
도 3에 도시된 바와 같이, 폐암, 유방암, 대장암, 간암, 췌장암 및 위암은 각각 SERS 스펙트럼이 상이하다.
S210단계가 완료되면, 제1 학습부(120)는 정상인 그룹으로부터 획득한 제1 엑소좀 SERS 신호와 암 환자 그룹으로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 라벨링하고, 라벨링된 제1 엑소좀 SERS 신호 및 제2 엑소좀 SERS 신호를 이용하여 암 분류 알고리즘을 학습시킨다(S220).
도 4는 도2에 도시된 S220단계에서 제1 엑소좀 SERS 신호 및 제2 엑소좀 SERS 신호를 라벨링하는 방법을 설명하기 위한 예시도이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 암 환자의 엑소좀 용액은 정상 엑소좀과 암 엑소좀을 모두 포함하므로, Au 나노입자 집합 어레이 칩에 배열된 n*m 개의 도트에는 정상 엑소좀 또는 암 엑소좀 중에서 어느 하나의 엑소좀만 존재할 수도 있고, 정상 엑소좀과 암 엑소좀이 모두 존재할 수도 있다. 즉 도트 어레이에 대응하는 복수 개의 엑소좀 SERS 신호는 각각 상이하게 출력될 수 있다.
그러나, 본 발명의 실시예에 따른 제1 학습부(120)는 암 엑소좀 또는 정상 엑소좀의 존재 여부에 따라 엑소좀 SERS 신호를 분류하지 않고 정상인으로부터 획득한 복수 개의 제1 엑소좀 SERS 신호를 모두 0으로 라벨링하고, 암환자로부터 획득한 복수 개의 제2 엑소좀 SERS 신호는 모두 1로 라벨링한다.
도 5는 도 2에 도시된 S220단계에서 암 분류 알고리즘을 학습시키는 방법을 설명하기 위한 예시도이다.
도 5에 도시된 바와 같이, 제1 학습부(120)는 라벨링된 제1 엑소좀 SERS 신호와 제2 엑소좀 SERS 신호에서 무작위로 학습 데이터 및 테스트 데이터를 추출한다.
그리고, 제1 학습부(120)는 추출된 학습 데이터에 해당하는 제1 엑소좀 SERS 신호 및 제2 엑소좀 SERS 신호를 입력데이터로 하고, 라벨링된 값을 출력데이터로 하여 암 분류 알고리즘을 학습시킨다.
즉, 암 분류 알고리즘은 입력되는 복수 개의 엑소좀 SERS 신호에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균을 이용하여 암 여부를 먼저 진단한다.
그 다음, 제2 학습부(130)는 S210단계에서 획득한 암 환자 그룹의 제2 엑소좀 SERS 신호를 이용하여 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘을 학습시킨다(S230).
도 6은 도 2에 도시된 S230단계를 설명하기 위한 예시도이다.
도 6에 도시된 바와 같이, 제2 학습부(130)는 폐암, 유방암, 대장암, 간암, 췌장암 및 위암에 각각 대응하는 복수 개의 TOO 판별 알고리즘을 구축한다.
그리고, 제2 학습부(130)는 폐암 환자 그룹으로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호와 폐암 환자를 제외한 나머지 암 환자 그룹으로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 폐암 TOO 판별 알고리즘에 입력하여, 폐암 TOO 판별 알고리즘으로 하여금 입력되는 엑소좀 SERS 신호에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력하도록 학습시킨다.
또한, 제2 학습부(130)는 유방암 환자 그룹으로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호와 유방암 환자를 제외한 나머지 암 환자 그룹으로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 유방암 TOO 판별 알고리즘에 입력하여, 유방암 TOO 판별 알고리즘으로 하여금 입력되는 엑소좀 SERS 신호에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력하도록 학습시킨다.
제2 학습부(130)는 대장암 TOO 판별 알고리즘, 간암 TOO 판별 알고리즘, 췌장암 TOO 판별 알고리즘 및 위암 TOO 판별 알고리즘에도 동일한 방법으로 학습시킨다.
S210단계 내지 S230단계를 이용하여 알고리즘에 대한 학습이 완료되면, 다중암 동시 진단 시스템(100)은 측정 대상자에 대해 다중암을 진단한다.
먼저, 신호 획득부(140)는 측정 대상자의 혈장으로부터 추출된 엑소좀 SERS 신호를 획득한다(S240).
도 7은 도 2에 도시된 S240단계를 설명하기 위한 예시도이다.
도 7에 도시된 바와 같이, 사용자는 측정 대상자로부터 혈장을 채취하고, 채취된 혈장에 크로마토그래피법(chromatography)을 적용하여 엑소좀을 분리한다.
그리고, 사용자는 엑소좀이 용해된 용액을 Au 나노입자 집합 어레이 칩에 떨어뜨린 후 건조시키다.
그 다음, Au 나노입자 집합 어레이 칩에 라만 분광법(Raman Spectroscopy)을 수행하여 도트 어레이에 대응한 n*m개(예를 들어, 100개)의 엑소좀 SERS 신호를 획득한다.
S240단계가 완료되면, 암 진단부(150)는 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 암 분류 알고리즘에 입력하여 측정 대상자가 암에 해당하는지 여부를 판단한다(S250).
부연하자면, 암 진단부(150)는 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 암 분류 알고리즘에 입력한다. 그러면, 암 분류 알고리즘은 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력한다.
출력된 신호값의 평균이 0에 가까우면 암 진단부(150)는 측정 대상자를 정상인으로 진단하고, 출력된 신호값의 평균이 1에 가까우면 암 진단부(150)는 측정 대상자를 암 환자로 진단한다.
S250단계에서 측정 대상자를 암 환자로 진단할 경우, 암 정보 제공부(160)는 n*m개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하여 측정 대상자의 암종을 분류한다(S260).
부연하자면, 암 정보 제공부(160)는 n*m개의 엑소좀 SERS 신호를 폐암 TOO 판별 알고리즘, 유방암 TOO 판별 알고리즘, 대장암 TOO 판별 알고리즘, 간암 TOO 판별 알고리즘, 췌장암 TOO 판별 알고리즘 및 위암 TOO 판별 알고리즘에 각각 입력한다.
그러면, 폐암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 폐암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 폐암에 해당하는지 여부를 판단한다.
유방암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 유방암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 유방암에 해당하는지 여부를 판단한다.
대장암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 대장암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 대장암에 해당하는지 여부를 판단한다.
간암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 간암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 간암에 해당하는지 여부를 판단한다.
췌장암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 췌장암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 췌장암에 해당하는지 여부를 판단한다.
마지막으로 위암 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하고, 출력된 신호값의 평균과 위암 분류 기준값을 비교하여 측정 대상자가 위암에 해당하는지 여부를 판단한다.
그 다음, 암 정보 제공부(160)는 6개의 TOO 판별 알고리즘으로부터 출력된 결과를 이용하여 암종 예측 결과를 제공한다.
이하에서는 도 8 내지 도 11을 이용하여 본 발명의 실시예에 따른 암 분류 알고리즘 및 TOO 판별 알고리즘을 이용하여 다중암을 동시에 진단한 결과에 대해 더욱 상세하게 설명한다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 암 진단의 정확도를 나타내는 예시도이다.
도 8에 도시된 바와 같이, 암환자로부터 획득한 엑소좀 SERS 신호를 전부 1로 라벨링할 경우, 암 엑소좀이 존재하지 않는 영역에서 획득한 엑소좀 SERS 신호는 실제 정답과 상이할 수 있다. 즉, 개별 엑소좀 SERS 신호에 대한 예측의 정확도는 다소 떨어질 수 있다.
그러나, 암환자로부터 획득한 복수의 엑소좀 SERS 신호에 대해 암 분류 알고리즘에 의해 출력된 신호값의 평균을 이용하여 진단을 수행할 경우 대략 99%의 진단 정확도를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 암환자 진단 후 TOO 판별 알고리즘을 이용하여 암종을 구분하였을 경우의 위양성 진단 정도를 나타내는 예시도이다.
도 9에 도시된 바와 같이, 종래의 One vs Rest 접근법과 본 발명의 실시예에 따른 암진단 이후 암종을 구분하는 접근법을 비교하면, One vs Rest 접근법은 대략 21.8%의 오진율이 발생하였으나, 암진단 이후 암종을 구분하는 접근법은 대략 4.5%의 오진율을 발생함을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 실시예에 따른 다중암 동시 진단 시스템은 위양성 진단을 확률을 크게 감축시킬 수 있는 효과를 지닌다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 방법에 대한 ROC 곡선을 도시한 예시도이고, 도 11은 본 발명의 실시예에 따른 TOO 판별 알고리즘을 이용한 다중암 진단 결과에 대한 정확도를 나타내는 예시도이다.
구체적으로, 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 암 분류 알고리즘과 TOO 판별 알고리즘의 효과 검증을 위해 ROC(Receiver operation characteristic) 커브를 나타내었다. ROC 커브 밑의 면적(AUC : Area under curve)이 1에 가까울수록 유용성이 커짐을 나타내며, 본 발명의 실시예에 따른 암 분류 알고리즘은 대략 0.983의 값을 나타내고, 복수의 TOO 판별 알고리즘 역시 우수한 성능을 나타낸다.
또한, 도 11에 도시된 바와 같이, 실질적인 진단 결과와 본 발명의 실시예에 따른 예측 결과를 비교한 높은 일치율을 보임을 확인하였으며, 특히 조기 암 환자에서도 비교적 정확한 예측이 가능함을 확인하였다.
이와 같이 본 발명에 따른 다중암 동시 진단 시스템은 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 포함하는 엑소좀 SERS 신호맵을 암 분류 알고리즘에 입력하여 암 여부를 먼저 진단하므로 위양성 진단을 감소시키고, 암으로 진단된 엑소좀 SERS 신호맵을 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하여 재 분석하여 암종을 구분함으로써 다중암을 동시에 진단할 수 있어 조기암 발견에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 다중암 동시 진단 시스템은 복잡한 엑소좀의 SERS 신호를 인공지능을 통해 분석함으로써, 종래의 신호 이질 성의 한계를 극복할 수 있다. 이를 통해 엑소좀에 의한 암의 비침습적인 액체생검이 가능해 질 수 있다. 또한, X-ray, CT 등과 같이 방사선 피폭의 위험이 있거나 침습적인 조직생검 없이, 혈액 만으로 암 진단이 가능해질 수 있으며, 암의 진단 뿐만 아니라 환자의 치료 모니터링에도 활용될 수 있다.
본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 하여 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 아래의 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
<부호의 설명>
100 : 다중암 동시 진단 시스템
110 : SERS 신호 수집부
120 : 제1 학습부
130 : 제2 학습부
140 : 신호 획득부
150 : 암 진단부
160 : 암 정보 제공부

Claims (7)

  1. 엑소좀 SERS 신호를 이용한 인공지능 기반의 다중암 동시 진단 시스템에 있어서,
    측정 대상자로부터 획득한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 상기 칩으로부터 복수 개의 엑소좀 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 신호를 획득하는 신호 획득부,
    상기 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암 또는 정상으로 진단하는 암 진단부, 그리고
    암으로 진단된 경우, 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암종을 예측하며, 예측된 암종에 대한 정보를 제공하는 암 정보 제공부를 포함하는 다중암 동시 진단 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    정상인으로부터 획득한 엑소좀으로부터 복수 개의 제1 엑소좀 SERS 신호를 획득하고, 복수 개의 암종을 포함하는 암 환자들로부터 획득한 엑소좀으로부터 복수 개의 제2 엑소좀 SERS 신호를 획득하며, 상기 제1 엑소좀 SERS 신호를 0으로 라벨링하고, 상기 제2 엑소좀 SERS 신호를 1로 라벨링하는 SERS 신호 수집부, 그리고
    상기 라벨링된 제1 엑소좀 SERS 신호와 제2 엑소좀 SERS 신호를 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 암 분류 알고리즘으로 하여금 입력되는 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 각각 0 또는 1로 분류하도록 학습시키는 제1 학습부를 더 포함하는 다중암 동시 진단 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 복수 개의 암종 중에서 특정 암종에 해당하는 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호와, 상기 특정 암종을 제외한 나머지 암 환자로부터 획득한 제2 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 각각의 TOO 판별 알고리즘으로 하여금 제2 엑소좀 SESR 신호가 상기 특정 암종에 해당하는지 여부를 판별하도록 학습시키는 제2 학습부를 더 포함하는 다중암 동시 진단 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 신호 획득부는,
    n*m(여기서, n 및 m은 서로 같거나 다른 자연수이다)개의 도트 어레이(dot array)를 포함하는 상기 칩으로부터 n*m개의 엑소좀 SERS 신호를 포함하는 엑소좀 SERS 신호맵을 획득하는 다중암 동시 진단 시스템.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암 진단부는,
    상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 상기 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대응하여 0 또는 1의 신호값을 출력하고,
    출력된 신호값의 평균이 0에 가까우면 정상으로 분류하고, 출력된 신호값의 평균이 1에 가까우면 암으로 분류하여 진단하는 다중암 동시 진단 시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 암 정보 제공부는,
    상기 n*m 개의 엑소좀 SERS 신호를 상기 복수 개의 TOO 판별 알고리즘에 입력하고, 상기 복수 개의 TOO 판별 알고리즘은 입력된 n*m개의 엑소좀 SERS 신호에 대해 각각 0 또는 1의 신호값을 출력하며, 출력된 신호값의 평균을 해당 암종에 대한 분류 기준값과 비교하여 각 암종에 해당하는지 여부를 판단하는 다중암 동시 진단 시스템.
  7. 다중암 동시 진단 시스템을 이용한 다중암 동시 진단 방법에 있어서,
    측정 대상자로부터 획득한 엑소좀을 칩 상에 떨어뜨린 다음, 상기 칩으로부터 복수 개의 엑소좀 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 신호를 획득하는 단계,
    상기 획득한 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 학습이 완료된 암 분류 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암 또는 정상으로 진단하는 단계, 그리고
    암으로 진단된 경우, 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호를 복수 개의 TOO(tissue of origin) 판별 알고리즘에 입력하여 상기 복수 개의 엑소좀 SERS 신호 각각에 대해 0 또는 1의 신호값을 획득하고, 상기 획득한 신호값의 평균을 이용하여 암종을 예측하며, 예측된 암종에 대한 정보를 제공하는 단계를 포함하는 다중암 동시 진단 방법.
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