KR102225543B1 - 호기 기반 폐암 진단 방법 및 시스템 - Google Patents
호기 기반 폐암 진단 방법 및 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 호기 기반 폐암 진단 방법 및 시스템에 관한 것으로, 이는 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판을 제작하는 단계; 다수의 세포 각각에 포함된 VOC(Volatile Organic Compound)를 용출하고, 세포 VOC 용출액 각각을 상기 SERS 기판에 공급한 후 세포 SERS 신호 각각을 측정하는 단계; 상기 세포 SERS 신호 각각을 딥 러닝하여 상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계; 환자 호기를 포집한 후 실리콘 오일을 통해 액화시키고, 상기 액화된 환자 호기를 상기 SERS 기판에 공급하여 호기 SERS 신호를 측정한 후, 상기 딥 러닝 결과를 통해 분석하여 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계; 및 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 비교 분석하여, 상기 호기 SERS 신호와 가장 유사도가 높은 상기 세포 SERS 신호를 파악하고, 이를 기반으로 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계를 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 호기 기반으로 폐암을 진단하기 위한 기술에 관한 것으로, 폐암 환자와 정상인의 호기의 VOC 성분의 차이를 분석하는 방식으로 폐암을 진단할 수 있도록 하는 호기 기반 폐암 진단 방법에 관한 것이다.
폐암은 CT(Computed Tomography)와 침습적인 과정이 필수적인 생검을 이용하여 주로 진단된다.
그러나 CT의 경우 방사선 피폭의 위험이 있고, 또한 대형 병원에서만 검사가 가능하기 때문에 진단에 어려움이 있었다. 폐암을 간편하게 검사할 수 없다는 단점 때문에 폐암의 조기진단이 쉽게 이루어지지 않는다는 점 또한 폐암의 높은 사망률의 원인으로 꼽힌다.
이러한 단점을 보완하기 위해 간편하고 비침습적인 호기 가스를 이용한 폐암 진단법이 연구되어 왔다. 호흡 기반 폐암 진단법에서는 GC-MS 기반의 분석법을 통해 호흡 내 VOC의 바이오마커를 진단하는 데, 이는 다음의 문제점을 가진다.
첫째, 환자의 흡연 유무나 성별 등에 의해 결과가 달라졌다는 점이고, 둘째, GC-MS 분석결과에서 나타나는 다양성(heterogenicity)이다. 폐암 환자와 정상에서 차이를 보이는 물질은 에틸 알코올(ethyl alcohol)과 같은 특정한 개개의 물질이 아닌 알데히드(aldehyde), 알케인(alkane)과 같은 물질 군으로 나타났다는 점이었다. 따라서 GC-MS를 통해서는 호흡 VOC의 폐암 특이적 바이오마커를 선정할 수 없는 문제가 있다.
이에 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명은 폐암 환자와 정상인의 호기의 VOC 성분의 차이를 SERS과 인공지능을 이용한 분류 방법인 딥 러닝을 이용하여 분석함으로써, 사용자 호기만으로 신속 정확한 폐암 진단을 수행할 수 있도록 하는 호기 기반 폐암 진단 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명의 일 실시 형태에 따르면 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판을 제작하는 단계; 다수의 세포 각각에 포함된 VOC(Volatile Organic Compound)를 용출하고, 세포 VOC 용출액 각각을 상기 SERS 기판에 공급한 후 세포 SERS 신호 각각을 측정하는 단계; 상기 세포 SERS 신호 각각을 딥 러닝하여 상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계; 환자 호기를 포집한 후 실리콘 오일을 통해 액화시키고, 상기 액화된 환자 호기를 상기 SERS 기판에 공급하여 호기 SERS 신호를 측정한 후, 상기 딥 러닝 결과를 통해 분석하여 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계; 및 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 비교 분석하여, 상기 호기 SERS 신호와 가장 유사도가 높은 상기 세포 SERS 신호를 파악하고, 이를 기반으로 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계를 포함하는 호기 기반 폐암 진단 방법을 제공할 수 있다.
상기 다수의 세포는 폐암 세포와 정상 세포로 구성되며, 상기 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 중 적어도 하나일 수 있으며, 상기 정상 세포는 Alveolar type II cell인 것을 특징으로 한다.
상기 세포 SERS 신호 각각을 측정하는 단계는 학습 대상 세포를 배양한 배양액에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 교반하여, 상기 학습 대상 세포에 포함된 VOC가 실리콘 오일에 용출되도록 하는 것을 특징으로 한다.
상기 호기 SERS 신호를 측정하는 단계는 환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집한 후, 상기 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 기다림으로써, 상기 환자 호기에 포함된 VOC가 실리콘 오일에 용출되도록 하는 것을 특징으로 한다.
더하여, 상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계는 딕셔너리 러닝 기반으로 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴을 학습하고, 상기 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계는 딕셔너리 러닝 기반으로 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 파악하는 것을 특징으로 한다.
상기 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계는 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴에 대한 상관 분석을 통해 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 것을 특징으로 한다.
상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계는 하나의 입력층, 다수의 은닉층, 하나의 출력층으로 구성되는 CNN(Convolutional Neural Networks)를 통해 세포 SERS 신호와 세포 종류간의 상관 관계를 학습시킨 후, 학습 완료된 CNN를 통해 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴을 획득하고, 상기 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계는 상기 학습 완료된 CNN를 통해 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 파악하되, 상기 세포 SERS 신호 각각과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴은 상기 은닉층의 i개(i는 2 이상의 자연수) 출력 정보에 기반하여 결정되는 것을 특징으로 한다.
상기 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계는 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴간 거리값에 기반하여 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 것을 특징으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명의 다른 실시 형태에 따르면 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판; 다수의 세포 각각의 VOC(Volatile Organic Compound) 용출액이 상기 SERS 기판에 공급되는 경우에는 세포 SERS 신호들을 측정하고, 호기 VOC 용출액이 상기 SERS 기판에 공급되는 경우에는 호기 SERS 신호를 측정하는 라만 분광기; 상기 라만 분광기에 의해 세포 SERS 신호들이 측정되면, 상기 세포 SERS 신호들에 기반한 딥 러닝을 수행하여 상기 세포 SERS 신호들의 신호 패턴을 획득 및 저장하고, 호기 SERS 신호가 측정되면, 상기 립 러닝 결과를 통해 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 획득 및 출력하는 딥 러닝부; 및 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴과 상기 세포 SERS 신호들의 신호 패턴을 비교 분석하여, 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 폐암 진단부를 포함하는 호기 기반 폐암 진단 시스템을 제공한다.
상기 세포 VOC 용출액은 세포를 배양한 배양액에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 교반한 후 상기 세포에 포함된 VOC가 용출된 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능한 것을 특징으로 한다.
상기 다수의 세포는 폐암 세포와 정상 세포일 수 있으며, 상기 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 중 적어도 하나일 수 있으며, 상기 정상 세포는 Alveolar type II cell인 것을 특징으로 한다.
상기 호기 VOC 용출액은 환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집하고, 상기 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 기다린 후, 상기 환자 호기에 포함된 VOC가 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능한 것을 특징으로 한다.
상기 딥 러닝부는 딕셔너리 러닝 기반으로 딥 러닝하여 입력 신호의 신호 패턴을 획득 및 저장하는 것을 특징으로 한다.
또한 상기 딥 러닝부는 하나의 입력층, 다수의 은닉층, 하나의 출력층으로 구성되는 CNN(Convolutional Neural Networks) 기반으로 딥 러닝하여 입력 신호 각각의 신호 패턴을 획득 및 저장하되, 상기 신호 패턴은 상기 은닉층의 i개(i는 2 이상의 자연수) 출력 정보에 기반하여 결정되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 호기 기반 폐암 진단 방법은 폐암 환자와 정상인의 호기의 VOC 성분의 차이를 분석하는 방식으로 폐암 여부를 진단하도록 함으로써 비침습적으로 수행될 수 있으며 방사선 노출 가능성도 사전 차단하도록 한다.
또한, 순수 암 세포에 포함된 VOC를 SERS 측정하고 딥러닝한 후, 이를 활용하여 폐암 여부를 진단하도록 함으로써, 환자간의 다양성(heterogenicity)을 용이하게 극복할 수 있도록 한다.
더하여, 호기를 액화한 후 SERS 신호를 측정하는 데 30분 정도의 시간만이 소요되므로, 평균 4시간 이상 소요되는 GC-MS기법에 비해 매우 빠른 진단 시간을 제공할 수 있다.
도 1 및 도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 방법을 개략적으로 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 SERS 기판 제작 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 SERS 신호 측정 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 SERS 신호들의 라만 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7는 본 발명의 일 실시예에 따른 환자 호기 액화 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 따른 폐암 세포 존재 여부 확인 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 방법을 개략적으로 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 시스템을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 SERS 기판 제작 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 SERS 신호 측정 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 SERS 신호들의 라만 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 딥 러닝 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7는 본 발명의 일 실시예에 따른 환자 호기 액화 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 따른 폐암 세포 존재 여부 확인 단계를 보다 상세히 설명하기 위한 도면이다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 방법을 개략적으로 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 시스템을 설명하기 위한 도면이다.
본 발명의 목적 및 효과, 그리고 그것들을 달성하기 위한 기술적 구성들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다.
그리고 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있다. 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
도 1 및 도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 방법을 개략적으로 설명하기 위한 도면이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 호기 기반 폐암 진단 방법은 SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판을 제작하는 단계(S1), 학습 대상 세포들 각각에 포함된 VOC(Volatile Organic Compound)를 용출하고, 상기 학습 대상 세포들 각각의 용출액을 상기 SERS 기판 각각에 분사한 한 후 SERS 신호를 측정하는 단계(S2), 상기 학습 대상 세포들 각각의 SERS 신호를 딥 러닝하여 상기 학습 대상 세포들 각각의 특이적 SERS 피크를 학습하는 단계(S3), 환자 호기를 포집한 후 실리콘 오일을 통해 액화시키는 단계(S4), 상기 액화된 환자 호기를 상기 SERS 기판에 분사한 후 SERS 신호를 측정하는 단계(S5), 및 상기 환자 호기의 SERS 신호를 상기 딥 러닝 결과와 비교 분석함으로써, 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계(S6)를 포함한다.
즉, 본 발명은 SERS 기술과 인공지능을 이용한 분류 방법인 딥 러닝을 이용하는 새로운 호흡 분석 방식으로 환자의 폐암 여부를 진단하도록 한다.
참고로, SERS는 빛이 물질에 입사할 때 분자의 진동 상태에 따라 다르게 발생하는 고유한 SERS 신호을 나노 구조체의 표면에서 증폭하여 얻는 것이다. 물질마다 가지는 특이적인 SERS 신호은 생체 물질을 정성적으로 측정하는데 최근 많이 이용되고 있다. 다만, 종래의 SERS는 주로 액체나 고체상에서만 사용되고, 기체상에서는 거의 사용되지 않는 데, 그 이유는 SERS가 분자 진동 상태에 영향을 받기 때문이다.
이에 본 발명에서는 환자 호기에 포함된 VOC를 실리콘 오일(silicone oil)와 같은 용매에 용출하고, 그 용출액을 기반으로 SERS이 수행될 수 있도록 한다.
또한 환자의 호흡을 바로 분석할 경우, 흡연 유무, 주위 공기질과 같은 주위 요소에 의한 차이점을 구분하기가 어려움을 고려하여, 본 발명은 순수하게 폐암 세포에서 발생하는 특이적 VOC SERS 피크(peak)를 획득하고, 실제 다양한 폐암종을 대변할 수 있는 여러 폐암 세포에 대한 SERS 신호를 획득하고 분석하도록 한다.
폐암 환자의 85%는 비소세포 폐암(NSCLC; NonSmall Cell Lung Cancer)에 속하고, 그 중에서도 40%는 선암(adenocarcinoma), 25~30%는 편평 세포암(Squamous cell carcinoma), 15~10%는 대세포암(Large cell carcinoma)에 속한다. 그리고 NSCLC에 속하지 않는 15%의 폐암 환자는 소세포 폐암(SCLC; Small cell lung cancer)에 속한다.
따라서 본 발명에서는 각각의 폐암종 세포주인 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 등과, 정상 세포인 Alveolar type II cell 등일 수 있다. 물론, 상기의 세포들 이외에 폐암과 정상인을 구별할 수 있다면, 이 또한 다양하게 적용 가능할 것이다.
다만, 이하에서는 설명의 편이를 위해, 폐암 세포로 A549, H2087, H520, H460, H446를 이용하고, 정상 세포로 Alveolar type II cell을 이용하는 경우에 한해 설명하기로 한다.
이하, 도 3 내지 도 8을 참고하여 본 발명의 방법을 보다 상세히 설며하기로 한다.
단계 S1의 SERS 기판 제작 단계는 도 3에서와 같이 수행될 수 있다.
먼저, 베이스 기판을 마련하고(S11), 베이스 기판 표면을 실란 커플링제로 코팅한 후 세척하도록 한다(S12). 베이스 기판은 커버 글라스 등으로 구현될 수 있다. 실란 커플링제는 커버 글라스와 나노 입자의 결합 강도를 증강시키기 위한 물질로, 0.1% 농도의 3-APTES(aminopropyltriethoxysilane) 등으로 구현될 수 있다.
그리고 실란 커플링제의 코팅면에 금 나노 입자를 분사한 후 소정 시간 건조시키고(S13), 금 나노 입자가 완전 건조되면, 베이스 기판을 도데칸티올(dodecanethiol) 용액에 기 설정 시간(예를 들어, 72 시간) 이상 담가두어 금 나노 입자의 표면을 코팅시킨다(S14). 금 나노 입자의 크기는 80nm 정도인 것이 바람직하고, 도데칸티올 용액는 에탄올을 용매제로 하며, 0.1% 정도의 농도인 것이 바람직하다. 이러한 과정을 통해 친수성의 금나노 입자 표면은 VOC와 같은 유기 물질에 대한 친화성을 가질 수 있게 된다.
단계 S2의 세포 SERS 신호 측정 단계는 도 4에서와 같이 수행될 수 있다.
먼저, 학습 대상 세포 각각을 기 설정 시간(예를 들어, 72시간) 동안 배양한다(S21). 이때, 학습 대상 세포는 폐암 세포와 정상 세포로 구성되며, 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 등일 수 있으며, 정상 세포는 Alveolar type II cell 등일 수 있다. 물론, 상기의 세포들 이외에 폐암과 정상인을 구별할 수 있다면, 이 또한 다양하게 적용 가능할 수 있도록 한다.
그리고 세포 배양액에 실리콘 오일을 주입하고, 층 분리된 세포 배양액과 실리콘 오일을 기 설정 시간(예를 들어, 30분) 이상 교반시켜 세포 배양속에 포함된 VOC를 용출시킨다(S22).
그리고 세포 용출액을 분리시켜 SERS 기판에 공급한 후(S23), SERS 기판에 785 nm 레이저를 조사하여 SERS 신호를 측정하도록 한다(S24).
단계 S24를 통해 획득된 SERS 신호들은 도 5와 같은 라만 스펙트럼을 가질 수 있으며, 이를 참고하면, 세포 각각에 대응되는 SERS 신호 모두가 서로 상이한 신호 패턴을 가짐을 알 수 있다.
이와 같이 본 발명은 폐암 세포주의 VOC를 측정하고, 이를 기반으로 딕셔너리 요소(dictionary element)를 획득하도록 함으로써, 즉 순수한 암세포로부터 획득한 VOC를 이용하도록 함으로써, 환자간의 다양성(heterogenicity)을 극복하고자 한다.
단계 S3의 세포 SERS 신호의 딥 러닝 단계에서는 학습 대상 세포 각각의 신호 패턴(즉, 특이적 SERS 피크)를 학습하도록 한다.
참고로, 딥 러닝의 일례로 딕셔너리 러닝(Dictionary learning)는 인공지능을 이용한 분석 방법의 일종으로, 다음과 같이 수행된다.
먼저, 도 6의 (a)와 같이 특정 데이터베이스는 아톰(atom)이라고 불리는 기본 요소들의 선형 조합인 딕셔너리(dictionary)로 표현한다. 그리고 데이터베이스에 존재하지 않는 새로운 신호(input)가 입력되면, 도 6의 (b)와 같이 새로운 신호(input)를 사전 내에 있는 atom들의 선형 조합(x=α1·d1 + α2·d2 + …+ αn·dn)(이때, w는 선형 계수)으로 표현한 후, 도 6의 (c)와 같이 최대한 많은 계수들이 0이 되게 하는 스파스 계수를 찾아내고, 이를 기반으로 딕셔너리(D)에서 새로운 신호(input)와 가장 비슷한 특성값을 가지는 신호를 파악하는 학습 알고리즘이다. 이때, atom은 데이터베이스에 포함된 신호 각각으로부터 도출되는 m개 신호 특성을 열 벡터(m×1)로 표현한 것으로, 이하에서는 설명의 편이를 딕셔너리 요소로 지칭하기로 한다. 딕셔너리 러닝은 딥 러닝의 일례로서 딕셔너리 요소는 SERS 신호의 신호 패턴으로 일반화되어 설명될 수 있다.
이에 본 발명에서는 폐암 세포들과 정상 세포 각각의 SERS 신호(X)를 딥 러닝(deep learning)하여 세포 SERS 신호 각각에 대응되는 신호 패턴을 획득 및 저장하도록 한다.
단계 S4의 환자 호기 액화 단계는 도 7에서와 같이 수행될 수 있다.
즉, 환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집한 후(S41), 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고(S42), 기 설정 시간(예를 들어, 30분)이 경과하면, 테들러 백에 주사기를 삽입하여 환자 호기에 포함된 VOC가 용출된 실리콘 오일(즉, 호기 용출액)을 테들러 백으로부터 뽑아내도록 한다(S43).
단계 S5의 호기 SERS 신호 측정 단계에서는, 단계 S43에서 뽑아낸 호기 용출액을 SERS 기판에 공급한 후, SERS 기판에 785 nm 레이저를 조사하여 호기의 SERS 신호를 측정한다.
단계 S6의 호기 SERS 신호 딥 러닝 단계에서는, 호기 SERS 신호에 대한 딥딕셔너리 러닝을 수행하여 호기의 신호 패턴(즉, 환자유래 SERS 신호 패턴)을 획득하도록 한다.
마지막으로 단계 S7의 폐암 세포 존재 여부 확인 단계에서는, 호기 SERS 신호의 신호 패턴과 단계 S3을 통해 학습된 신호 패턴간의 상관 분석을 통해, 도 8에서와 같이 호기 SERS 신호와 가장 유사한 신호 특성값을 가지는 세포를 검출한다. 도 8에서 붉은색 박스로 표시된 부분이 실제 환자유래 SERS 신호 패턴과 딥 러닝을 통해 학습된 SERS 신호 패턴의 상관관계가 가장 높은 세포의 쌍을 보여준다.
그리고 검출된 세포가 폐암 세포이면, 사용자 신체에 폐암 세포가 존재함을 확인 및 통보하고, 검출된 세포 종류가 정상 세포이면, 사용자 신체에 폐암 세포가 존재하지 않음을 확인 및 통보하도록 한다. 또 다르게는 검출된 세포가 폐암 세포인 경우에 한해 폐암을 진단 및 통보하도록 한다.
더하여, 상기의 방법에서는 딥 러닝의 일례로 딕셔너리 러닝을 들어 설명하였지만, 본 발명에서는 CNN(convolutional neural network)에 기반한 분석 동작 또한 지원할 수도 있도록 한다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 방법을 개략적으로 설명하기 위한 도면이다. 이는 딕셔너리 러닝 대신에 CNN에 기반한 방법이며, SERS 기판, SERS 신호 측정 등에 관련된 단계는 딕셔너리 러닝 기반 방법과 동일한 방식으로 수행되도록 하고, 이에 대한 상세한 설명은 생략하기로 한다.
CNN은 하나의 입력층, 다수의 은닉층, 하나의 출력층으로 구성되며, 각 층에 포함된 뉴런이 가중치를 통해 연결되며, 이에 세포 SERS 신호를 입력 조건으로, 세포 종류를 출력 조건으로 가지는 다수의 학습 데이터를 생성 및 학습시켜 각 층에 포함된 뉴런 가중치를 조정하도록 한다.
본 발명에서는 이러한 CNN을 이용하여 세포 SERS 신호 또는 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 파악하도록 하며, 특히 세포 종류를 통보하는 출력층 대신 은닉층의 i개(i는 2 이상의 자연수, 예를 들어, 10개)의 출력 정보를 입력 신호에 대응되는 신호 패턴으로써 획득 및 활용하도록 한다.
먼저, 도 9에 도시된 바와 같이 폐암 세포들과 정상 세포 각각의 SERS 신호(즉, 세포 SERS 신호)를 획득한다.
그러면 세포 SERS 신호를 입력 조건으로, 세포 종류를 출력 조건으로 가지는 다수의 학습 데이터를 생성한 후 이들을 통해 CNN 모델을 반복 학습시켜, CNN 모델이 차후 입력 신호를 폐암 세포와 정상 세포로 이종 분류(binary classification)할 수 있도록 한다. CNN 모델이 학습 완료되면, 세포 SERS 신호 각각에 대한 i개(예를 들어, 10개)의 은닉층 출력 정보를 획득하고, 이를 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴으로 저장하도록 한다(S3‘).
단계 S3‘가 완료된 상태에서, 호기 SERS 신호가 획득되면(S4,S5), 호기 SERS 신호를 학습 완료된 CNN 모델에 입력한 후, 세포 SERS 신호와 마찬가지로 i개(예를 들어, 10개)의 은닉층 출력 정보를 호기 SERS 신호의 신호 패턴으로 획득 및 저장하도록 한다(S6‘).
그러고 나서, 세포 SERS 신호 각각의 신호패턴과 호기 SERS 신호의 신호 패턴간 거리를 계산하여, 가장 짧은 거리값을 가지는 세포 SERS 신호를 기반으로 호기 신호와 가장 유사도가 높은 세포를 도출 및 통보하도록 한다.
가 어느 세포와 더욱 유사한지 거리 기반으로 판단하도록 한다. 이때, 거리 계산법은 마할라노비스(Mahalanobis) 거리, 유클리디안(Euclidean) 거리, 코사인(cosine) 거리 등 중 어느 하나일 수 있으며, 거리에 반비례하여 유사도는 증가되는 특징을 가진다.
이러한 방법을 통해 개별 호기 신호에서 나타나는 유사도를 계산할 수 있으며, 가장 바람직하게는 도 10에서와 같이 한 사람 당 50~250개의 호기 신호를 얻어 분석에 이용할 수 있도록 한다. 그리고 각 호기 신호별 유사도를 오름차순으로 정리하면, 환자 환자별로 폐암 세포와의 유사도를 손쉽게 도출할 수 있게 된다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 호기 기반 폐암 진단 시스템을 설명하기 위한 도면이다.
도 11을 참고하면, 본 발명의 시스템은 SERS 기판(10), 상기 SERS 기판 각각에 공급된 세포 VOC(Volatile Organic Compound) 용출액들과 호기 VOC 용출액에 대한 SERS 신호를 측정하는 라만 분광기(20), 상기 라만 분광기에 의해 세포 SERS 신호들이 측정되면, 상기 세포 SERS 신호들의 패턴을 획득 및 저장하고, 호기 SERS 신호가 측정되면, 상기 호기 SERS 신호의 패턴을 획득 및 출력하는 딥 러닝부(30), 상기 호기 SERS 신호의 패턴과 상기 딥 러닝으로 학습된 패턴과의 상관 분석을 수행함으로써, 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 폐암 진단부(40) 등을 포함할 수 있다.
이때, 세포 VOC 용출액은 세포를 배양한 배양액에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 교반한 후 상기 세포에 포함된 VOC가 용출된 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능하다. 또한 호기 VOC 용출액은 환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집하고, 상기 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 기다린 후, 상기 환자 호기에 포함된 VOC가 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능하다.
더하여, 이때의 세포도 앞서 설명한 바와 같이 폐암 세포와 정상 세포일 수 있으며, 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 중 적어도 하나일 수 있으며, 정상 세포는 Alveolar type II cell일 수 있다.
즉, 본 발명의 시스템 또한 앞서 설명된 SERS 기술과 인공지능을 이용한 분류 방법인 딥 러닝(즉, 딕셔너리 러닝, CNN)을 이용하며, 이에 따라 비침습적이고 방사능 노출 걱정없는 폐암 진단 동작을 수행할 수 있도록 한다.
더하여, 상기에서는 폐암 세포와 정상 세포를 기반으로 폐암 여부만을 진단하는 경우에 한정하여 설명하였지만, 필요한 경우 기관지암, 결장 직장암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 위암, 난소암, 방광암, 뇌암, 갑상선암, 식도암, 자궁암, 간암, 신장암, 담도암, 및 고환암 등 각각에 대응되는 암 세포를 기반으로 폐암 이외의 다양한 암도 진단할 수 있음은 물론 당연할 것이다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적베으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (14)
- SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판을 제작하는 단계;
다수의 세포 각각에 포함된 VOC(Volatile Organic Compound)를 용출하고, 세포 VOC 용출액 각각을 상기 SERS 기판에 공급한 후 세포 SERS 신호 각각을 측정하는 단계;
상기 세포 SERS 신호 각각을 딥 러닝하여 상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계;
환자 호기를 포집한 후 실리콘 오일을 통해 액화시키고, 상기 액화된 환자 호기를 상기 SERS 기판에 공급하여 호기 SERS 신호를 측정한 후, 상기 딥 러닝 결과를 통해 분석하여 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계; 및
상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 비교 분석하여, 상기 호기 SERS 신호와 가장 유사도가 높은 상기 세포 SERS 신호를 파악하고, 이를 기반으로 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계를 포함하며,
상기 다수의 세포는 폐암 세포와 정상 세포로 구성되는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제1항에 있어서,
상기 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 중 적어도 하나일 수 있으며, 상기 정상 세포는 Alveolar type II cell인 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제1항에 있어서, 상기 세포 SERS 신호 각각을 측정하는 단계는
학습 대상 세포를 배양한 배양액에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 교반하여, 상기 학습 대상 세포에 포함된 VOC가 실리콘 오일에 용출되도록 하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제1항에 있어서, 상기 호기 SERS 신호를 측정하는 단계는
환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집한 후, 상기 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 기다림으로써, 상기 환자 호기에 포함된 VOC가 실리콘 오일에 용출되도록 하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제1항에 있어서,
상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계는 딕셔너리 러닝 기반으로 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴을 학습하고,
상기 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계는 딕셔너리 러닝 기반으로 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 파악하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제5항에 있어서, 상기 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계는
상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴에 대한 상관 분석을 통해 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제1항에 있어서,
상기 세포 각각의 신호 패턴을 학습하는 단계는 하나의 입력층, 다수의 은닉층, 하나의 출력층으로 구성되는 CNN(Convolutional Neural Networks)를 통해 세포 SERS 신호와 세포 종류간의 상관 관계를 학습시킨 후, 학습 완료된 CNN를 통해 상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴을 획득하고,
상기 호기의 신호 패턴을 파악하는 단계는 상기 학습 완료된 CNN를 통해 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 파악하되,
상기 세포 SERS 신호 각각과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴은 상기 은닉층의 i개(i는 2 이상의 자연수) 출력 정보에 기반하여 결정되는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - 제7항에 있어서, 상기 폐암 세포 존재 여부를 확인 및 통보하는 단계는
상기 세포 SERS 신호 각각의 신호 패턴과 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴간 거리값에 기반하여 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 방법. - SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy) 기판;
다수의 세포 각각의 VOC(Volatile Organic Compound) 용출액이 상기 SERS 기판에 공급되는 경우에는 세포 SERS 신호들을 측정하고, 호기 VOC 용출액이 상기 SERS 기판에 공급되는 경우에는 호기 SERS 신호를 측정하는 라만 분광기;
상기 라만 분광기에 의해 세포 SERS 신호들이 측정되면, 상기 세포 SERS 신호들에 기반한 딥 러닝을 수행하여 상기 세포 SERS 신호들의 신호 패턴을 획득 및 저장하고, 호기 SERS 신호가 측정되면, 상기 딥 러닝 결과를 통해 상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴을 획득 및 출력하는 딥 러닝부; 및
상기 호기 SERS 신호의 신호 패턴과 상기 세포 SERS 신호들의 신호 패턴을 비교 분석하여, 가장 높은 유사도를 가지는 세포 SERS 신호를 검출하고, 상기 검출된 세포 SERS 신호의 종류에 따라 폐암 세포 존재 여부를 확인하는 폐암 진단부를 포함하며,
상기 다수의 세포는 폐암 세포와 정상 세포로 구성되는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 세포 VOC 용출액은
세포를 배양한 배양액에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 교반한 후 상기 세포에 포함된 VOC가 용출된 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능한 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템. - 제10항에 있어서,
상기 폐암 세포는 A549, H2087, H446, H460, H520, H358, H441, H2170, H157, H1299, H23, Calu-3, H522, EBC1, H1650, N417 중 적어도 하나일 수 있으며, 상기 정상 세포는 Alveolar type II cell인 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 호기 VOC 용출액은
환자 호기를 테들러 백(tedler bag)에 포집하고, 상기 테들러 백에 실리콘 오일을 주입하고 기 설정 시간 동안 기다린 후, 상기 환자 호기에 포함된 VOC가 실리콘 오일을 분리시킴으로써 획득 가능한 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 딥 러닝부는
딕셔너리 러닝 기반으로 딥 러닝하여 입력 신호의 신호 패턴을 획득 및 저장하는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템. - 제9항에 있어서, 상기 딥 러닝부는
하나의 입력층, 다수의 은닉층, 하나의 출력층으로 구성되는 CNN(Convolutional Neural Networks) 기반으로 딥 러닝하여 입력 신호 각각의 신호 패턴을 획득 및 저장하되, 상기 신호 패턴은 상기 은닉층의 i개(i는 2 이상의 자연수) 출력 정보에 기반하여 결정되는 것을 특징으로 하는 호기 기반 폐암 진단 시스템.
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