WO2021111982A1 - ストレス障害の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物 - Google Patents

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    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/225—Lactobacillus

Definitions

  • the present invention relates to agents and compositions for preventing, treating or ameliorating stress disorders, and more specifically, agents for preventing, treating or ameliorating stress disorders containing lactic acid bacteria and / or lactic acid bacteria-derived components as active ingredients. With respect to the composition containing it.
  • Stress disorders are physical and / or mental disorders caused by stress. Stress disorders can be classified into the following three groups.
  • Adjustment Disorder Adjustment disorder is a condition in which adjustment disorder is caused by physical and mental disorders due to inability to adapt to changes in the environment. According to ICD-10 (World Health Organization Diagnostic Guidelines), "Emotions caused by stress factors" It is defined as “a condition in which social function is significantly impaired due to facial or behavioral symptoms.” Adjustment disorder symptoms include emotional symptoms such as anxiety, anger, impatience and tension, aggressive behavior such as overdrinking and eating, reckless driving, and behavioral symptoms such as "baby return” in the case of children. Can be mentioned. In addition, as physical symptoms, symptoms of autonomic imbalance (sweat, palpitation, dizziness, neurotic reaction, etc.) may be observed. Adjustment disorders may manifest (diagnose) as depressive reactions, depression, neurotic reactions, manic-depressive illness, anxiety, panic disorder, sleep disorders, epilepsy, schizophrenia, atypical psychosis, and the like.
  • Acute stress disorder is recommended in the "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition” (DSM-5), which includes invasion symptoms such as flashback, negative mood, dissociation symptoms, avoidance symptoms, and arousal symptoms. Diagnosis is based on the criteria used. Patients have been directly or indirectly exposed to traumatic events, repetitively recall traumatic memories, and present with symptoms such as sleep disorders and difficulty concentrating. Acute stress disorder causes significant distress that lasts for more than 3 days, but unlike post-traumatic stress disorder (PTSD), it does not last for more than 1 month.
  • DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • Patients' symptoms include homeostatic disorders (autonomic nervous system, endocrine system, psychosomatic disorder due to immune system, over-adaptation, bulimia nervosa, bulimia nervosa, etc.), psychiatric disorders (depressive reaction, neurotic reaction, etc.) It may also appear as manic-depressive illness, anxiety, panic disorder, sleep disorder, etc.).
  • Post-traumatic stress disorder is a direct or indirect experience of fear, helplessness, or horrifying events (eg, self or others being seriously injured or threatened with death). , combat, sexual assault, natural disasters, man-made disasters), etc., resulting in maladaptation due to too unacceptable stress. Post-traumatic stress disorder may include nightmares and flashbacks of traumatic events, emotional paralysis, depression, other anxiety disorders, substance abuse, sleep disorders, and the continuation of acute stress disorder. It may also appear as. Diagnosis is made clinically based on DSM-5 criteria.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • Lactis KLAB-4 strain KLAB-4 is a strain isolated from fermented milk, and is a novel lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus delbricky subspecies lactis. Deposited with the Independent Administrative Institution Product Evaluation Technology Infrastructure Organization (2-5-8 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Japan) (Deposit No. NITE BP-394; Original Deposit Date August 9, 2007 Domestic Deposited Strains Was transferred to an international deposit based on the Budapest Treaty (September 22, 2008). It is known that this lactic acid bacterium has an excellent anti-allergic function, and further has an anti-autoimmune disease function, a diabetes improving function and a hypoglycemia improving function (Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide an agent for preventing or ameliorating a stress disorder that is highly safe and effective, has few side effects, and can be used continuously for a long period of time.
  • a preventive or ameliorating agent for stress disorders containing lactic acid bacterium Lactobacillus delbricky subspecies lactis or a component derived from the lactic acid bacterium as an active ingredient;
  • the stress disorder is any of adjustment disorder, autonomic imbalance, depressive reaction, depression, neurotic reaction, manic-depressive disorder, anxiety, panic disorder, sleep disorder, epilepsy, schizophrenia, and atypical psychosis.
  • the agent for preventing or ameliorating a stress disorder according to any one of the above [1] to [3], which further contains a water-soluble dietary fiber component or is used in combination with a water-soluble dietary fiber component; [5]
  • the water-soluble dietary fiber component is glucomannan, pectin, guar gum, alginic acid, polydextrose, ⁇ -glucan, fructan, inulin, levan, laminan, arabic gum, martitol, psyllium, indigestible oligosaccharide, and indigestible.
  • the agent for preventing or improving a stress disorder of the present invention and a composition containing the same can effectively improve the stress disorder. Since the agent for improving stress disorder and the composition containing the same of the present invention contain highly safe lactic acid bacteria or a component derived from the lactic acid bacteria as an active ingredient, there is no concern about side effects even if they are administered or ingested for a long period of time. Highly safe. In addition, a water-soluble dietary fiber component such as glucomannan is also a beneficial component having many years of eating experience for humans and is highly safe. Therefore, the agent for improving stress disorder of the present invention and the composition containing the same can be used prophylactically or therapeutically.
  • FIG. 1 is a diagram showing changes in CHCW values compared before and after administration. “**” represents p ⁇ 0.01 with respect to the previous value, and “***” represents p ⁇ 0.001 with respect to the previous value.
  • FIG. 2 is a diagram showing the rate of change (%) of CHCW in each group. “**” represents p ⁇ 0.01 for the P group, and “***” represents p ⁇ 0.001 for the P group. “**” represents p ⁇ 0.01 for the L group.
  • the preventive or ameliorating agent for stress disorder of the present invention contains the lactic acid bacterium Lactobacillus delbricky subspecies lactis or a component derived from the lactic acid bacterium as an active ingredient. Therefore, the agent of the present invention can consist only of the lactic acid bacterium Lactobacillus delbricky subspecies lactis or a component derived from the lactic acid bacterium, and can also contain other active ingredients.
  • Lactobacillus delbricky subspecies lactis used in the present invention can be isolated from fermented milk or fermented foods such as cheese, or the isolated strain can be obtained and used. it can.
  • the lactic acid bacteria used in the present invention include a group consisting of Lactobacillus delbrueckii subsp. Lactis KLAB-4 (hereinafter also referred to as "KLAB-4 strain") and variants thereof. It is desirable to include lactic acid bacteria selected from.
  • the KLAB-4 strain is a strain described in detail in Patent Document 1 (Patent No. 5554994). Since it was confirmed that the sequence from the 5'-terminal base of the 16s rRNA gene to the 544th base of this strain has 90% or more homology with the lactobacillus delbricky subspecies lactis standard strain, lacto It was identified as Lactis, a subspecies of the genus Delbricky.
  • the preferred lactic acid bacterium for use in the present invention is not only the KLAB-4 strain but also a mutant thereof.
  • Such mutants are not particularly limited, and are those obtained by spontaneous mutation, those obtained by artificially inducing mutation by a known method such as exposure to radiation or a mutation-inducing substance, and the like. Can be done.
  • the mutant can be used in the present invention as long as it has the same characteristics as KLAB-4 lactic acid bacteria (particularly, a preventive or ameliorating effect on stress disorder).
  • Lactobacillus lactobacillus delbricky subspecies lactis for example, KLAB-4 strain or a mutant thereof, can be cultured by a known general medium and method.
  • These lactic acid bacteria are cultured in a medium in which these bacteria can grow, for example, MRS medium, in a container such as a fermentation jar, a test tube, a bottle, or a flask, which is usually used under general culture conditions. Can be cultivated by performing.
  • the lactic acid bacterium used in the present invention may be a live bacterium or a dead bacterium.
  • Live bacteria refer to live cells
  • dead bacteria refer to cells that have been sterilized by heating, pressurizing, or treating with drugs.
  • the lactic acid bacterium-derived component obtained from the lactic acid bacterium can also be used in the present invention in the same manner as the bacterial cell as long as it has the same function.
  • the lactic acid bacterium-derived component refers to a part or component of a bacterial cell, or a component containing any of them.
  • lactic acid bacterium is ground, crushed, extracted, fractionated, dried, heated, frozen, cooled, concentrated, diluted, etc.
  • the lactic acid bacterium-derived component may be in any form such as liquid, paste, powder, and granules.
  • the residue after extracting some component from the cells may be used, and for example, the residue after hot water extraction may be used.
  • the KLAB-4 strain lactic acid bacterium powder is commercially available under the trade name "lactic acid bacterium LAB4" (manufactured by Kaneka Corporation), so that it may be used.
  • the agent for preventing or improving stress disorder of the present invention may contain a water-soluble dietary fiber component in addition to the above-mentioned lactic acid bacteria or components derived from lactic acid bacteria. It has been found that the effect of the agent of the present invention is enhanced by further containing such a component.
  • the water-soluble dietary fiber component refers to water-soluble dietary fiber or a food / pharmaceutical product or food / pharmaceutical material containing the same.
  • Specific examples of the water-soluble dietary fiber component include glucomannan, pectin, guar gum, alginic acid, polydextrose, ⁇ -glucan, fructan, inulin, levan, graminan, arabic gum, maltitol, psyllium, and indigestible oligosaccharides.
  • Examples include natural or synthetic water-soluble or synthetic fiber-containing materials such as refractory dextrin, agarose, sodium alginate, carrageenan, fucoidan, porphyran, laminaran, and seaweed and agar.
  • the water-soluble dietary fiber component may be contained in the agent of the present invention, or may be combined with lactic acid bacteria or a component derived from lactic acid bacteria at the time of administration or ingestion. Alternatively, they can be administered or ingested as separate preparations containing each, in which case both may be administered or ingested simultaneously or at back and forth in time.
  • the agent or composition of the present invention is not only when the lactic acid bacterium or the component derived from the lactic acid bacterium and the water-soluble dietary fiber component are contained in the same composition, but also as separate agents or compositions at the same time or before and after. May be administered or ingested.
  • the agent of the present invention in the form of being encapsulated can be taken in a beverage containing a water-soluble dietary fiber component.
  • the ratio is not particularly limited, but for example, lactic acid bacteria or a component derived from lactic acid bacteria.
  • About 0.1 to 2 parts of the water-soluble dietary fiber component is preferable with respect to 1 part.
  • glucomannan is highly hydrophilic and can absorb about 100 times the weight of glucomannan, so that the volume of glucomannan increases about 100 times by absorbing water in the stomach. Then, it is considered that a thin film is stretched on the gastric mucosa. Therefore, one possibility is that the presence of a water-soluble dietary fiber component can regulate the absorption of lactic acid bacteria.
  • the agent for preventing or ameliorating stress disorders of the present invention contains lactic acid bacteria or lactic acid bacteria-derived components as described above as the only essential component, but may contain or use other active ingredients such as water-soluble dietary fiber components. it can.
  • the composition containing the agent for preventing or ameliorating stress disorder of the present invention contains one or more other components in addition to the agent of the present invention.
  • the composition of the present invention may be a pharmaceutical composition, a food or drink composition, an animal feed composition, an animal pharmaceutical composition, or the like, and the specific form thereof is not particularly limited.
  • the composition of the present invention when used as a pharmaceutical product, it may be in the form or dosage form of capsules, tablets, pills, powders, granules, drinks, syrups, injections, infusions, nasal drops, eye drops. Examples include agents, suppositories, patches, sprays and the like.
  • the composition of the present invention when used as a food or drink composition, it may be in the form of a general food together with various food raw materials or ingredients, or it may be a functional food such as a supplement in the form of a capsule or a tablet. You can also.
  • any component contained in the composition of the present invention can be appropriately selected according to the properties, form, production method, etc. of the composition, and various components and additives known in the industry such as pharmaceuticals, foods, and cosmetics. Can be.
  • Additives that may be included in the compositions of the present invention include excipients, disintegrants, and lubricants that are pharmaceutically acceptable or routinely used in industries such as pharmaceuticals, foods and cosmetics. Examples include swamps, binders, surfactants, fluidity promoters, colorants, solvents, thickeners, dispersants, pH regulators, moisturizers, stabilizers, preservatives, fragrances and the like.
  • the excipients used are lactose, sucrose, glucose.
  • binders disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, antioxidants, anti-aggregation agents, absorption promoters, dissolution aids, stabilizers, preservatives, moisture proofing agents. , Colorants, fragrances and the like can be used as appropriate.
  • binder examples include starch, dextrin, arabic gum powder, gelatin, hydroxypropyl starch, carboxymethyl cellulose / sodium salt, methyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Disintegrants include starches, carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), carboxymethyl cellulose sodium salt, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • Surfactants include soybean lecithin and sucrose fatty acid esters, talc, wax, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, calcium stearate, magnesium stearate and the like as lubricants, and anhydrous as fluidity promoters. Examples thereof include silicic acid, dry aluminum hydroxide, and magnesium silicate.
  • composition of the present invention is used as an animal feed or an animal pharmaceutical composition
  • various feed raw materials or pharmaceutically acceptable ingredients are used to prepare feeds, supplements, pharmaceuticals and the like. It can be in the desired form or dosage form.
  • agent or composition of the present invention may be administered or used alone or in combination with other agents.
  • agent or composition of the present invention when used in combination with another agent, both may be used at the same time, or both may be used before and after.
  • the administration (or ingestion or application) route of the agent for preventing or improving the stress disorder of the present invention or the composition can be appropriately selected from, for example, oral, transdermal, enteral, rectal routes and the like.
  • the daily dose (or ingestion or application) of the agent or composition of the present invention effective for prevention or amelioration of stress disorder is the formulation form, method and route of administration, age and body weight of the subject, and disease. Although it depends on the severity and the like, for example, in the case of the oral route, in humans, the amount of the active ingredient lactic acid bacteria or lactic acid bacteria-derived component is generally about 0.1 mg to about 1000 mg / kg body weight / day, preferably about 1 mg to about.
  • 500 mg / kg body weight / day can be administered or ingested at one time or in divided portions.
  • the timing of administration or ingestion is not particularly limited, and may be, for example, at the same time as a meal, immediately after a meal, immediately before a meal, before sleep, or the like.
  • the agent or composition of the present invention is extremely safe, it can be given not only to patients but also to healthy subjects.
  • the agent or composition of the present invention can be similarly administered (or ingested or applied) to a subject, specifically a human and a non-human animal, preferably a mammal.
  • non-human animals include domestic animals such as cows, horses, pigs and sheep, and companion animals such as dogs and cats.
  • the dose can be adjusted according to the characteristics of the animal based on the same amount as described above.
  • the amount of lactic acid bacteria or components derived from lactic acid bacteria is about 0.01 to about 1000 mg / kg body weight / day, more preferably about 0.1 to about 30 mg / kg body weight / day. It can be adjusted and given.
  • Whether or not the agent or composition of the present invention has improved the stress disorder is determined at different time points, such as before and after administration or ingestion, or during or after administration or ingestion, at a later time point as compared with the previous time point. It can be evaluated by examining whether or not the number and / or degree of symptoms has increased or decreased in.
  • CHCW is a 30-item questionnaire consisting of four categories: body (body), psychology (mind), society (environment), and existence (meaning of life).
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2.
  • Production Example 1 Per capsule, 100 mg of lactic acid bacteria powder, 50 mg of glucomannan powder, 17.5 mg of crystalline cellulose powder, 2 mg of calcium stearate powder, and 0.5 mg of silicon dioxide powder are mixed and stirred to make them uniform, and then a commercially available capsule (trade name "Pig"). It was filled in "Gelatin Clear No. 3" (manufactured by Qualicaps Co., Ltd.).
  • Production example 2 One capsule contains 100 mg of lactic acid bacteria powder, 50 mg of lactose, 17.5 mg of crystalline cellulose powder, 2 mg of calcium stearate powder, and 0.5 mg of silicon dioxide powder. Was filled into capsules. Comparative example: Instead of the lactic acid bacteria powder and the glucomannan powder, the same capsules as in Production Example 1 were produced except that they contained 150 mg of lactose.
  • Table 1 shows the breakdown of the subjects that make up each group.
  • Group P, L, or M were allowed to take the capsules of Comparative Example, Production Example 2, or Production Example 1 as described above in an amount of 3 capsules (1 capsule at a time) immediately after meals, respectively. It was. The administration period was 3 months.
  • the total score for all items was calculated and evaluated.
  • the 30 items of CHCW are evaluated from 1 to 5, with 5 being the “best” and 1 being the "worst". Therefore, 150 points is the highest, which reflects a state of no stress, and 30 points is the lowest, which is evaluated as the most stressful state. Stress disorder is comprehensively diagnosed with a score of 82 or less as a guide.
  • FIG. 1 is a diagram comparing changes in CHCW scored before and after the start of administration. There was no significant difference in the values between the groups before administration. In addition, the P group was significantly worse after administration. On the other hand, in the L group and the M group, there was a significant improvement after the administration as compared with before the administration. Comparing the L group (**: p ⁇ 0.01) and the M group (***: p ⁇ 0.001), the significant difference in improvement was larger in the M group.
  • FIG. 2 is a diagram comparing the rate of change before and after administration of CHCW in each group.
  • ⁇ Consideration of safety> blood and urine samples were collected before the start of administration and after the end of administration, and blood counts (erythrocytes, leukocytes, hemoglobin, hematocrit, platelets), Alb, GOT, GPT, LDH, AlP, ⁇ -GTP, amylase, BUN, creatinine, blood glucose level, hemoglobin A1c, and urine (protein, sugar, urobilinogen) were examined and the results were compared.
  • the stress disorder was improved in both the L group and the M group. That is, the L group and the M group were significantly more effective against the stress disorder than the P group. Comparing the L group and the M group, the M group was more effective. In both groups L and M, only a small number of subjects had slight loose stools as side effects, confirming that the agent and composition of the present invention are extremely safe.

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Abstract

安全性及び有効性が高く、副作用が少なく、長期連用の可能なストレス障害の予防又は改善用剤を提供することを目的とする。　本発明の一つの態様は、乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とするストレス障害の予防又は改善用剤である。

Description

ストレス障害の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物
　本発明は、ストレス障害を予防、治療又は改善するための剤及び組成物に関し、さらに具体的には、乳酸菌及び／又は乳酸菌由来成分を有効成分とするストレス障害の予防、治療又は改善用剤及びそれを含む組成物に関する。
　ストレス障害は、ストレスが原因となって起こるからだ及び／又は心の障害である。ストレス障害は、以下の三群に分類できる。
　１．適応障害
　適応障害は、環境の変化に適応できずに心身に不調をきたして適応不全となっている状態であり、ＩＣＤ－１０（世界保健機構の診断ガイドライン）によると「ストレス因により引き起こされる情緒面や行動面の症状で、社会的機能が著しく障害されている状態」と定義されている。適応障害の症状としては、不安、怒り、焦りや緊張などの情緒面の症状、及び暴飲暴食、無謀な運転などの攻撃的な行動や子供の場合の「赤ちゃん返り」などの行動面の症状が挙げられる。また、体の症状としては、自律神経失調症（発汗、動悸、めまい、神経症反応など）の症状が観られることもある。適応障害は、抑うつ反応、うつ病、神経症反応、躁鬱病、不安症、パニック障害、睡眠障害、てんかん、統合失調症、非定型精神病などとして現れる（診断される）こともある。
　２．急性ストレス障害
　急性ストレス障害は、フラシュバックなどの侵入症状、陰性気分、解離症状、回避症状、覚醒症状などを含む、「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition」（ＤＳＭ－５）で推奨されている基準などに基づいて診断される。患者は、外傷的出来事に直接的又は間接的に曝露したことがあり、心的外傷の記憶を反復的に想起し、睡眠障害や集中困難などの症状を呈する。急性ストレス障害は、３日間以上持続する著しい苦痛を引き起こすが、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）とは異なり、1カ月以上持続することはない。患者の症状は、ホメオスタシスの障害（自律神経系、内分泌系、免疫系による心身症、過剰適応状態、神経性食思不振症、神経性過食症など）、精神障害（抑うつ反応、神経症反応、躁鬱病、不安症、パニック障害、睡眠障害など）としても現れることがある。
　３．心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
　心的外傷後ストレス障害は、直接的又は間接的に経験される、恐怖感、無力感、又は戦慄を感じさせる出来事（例えば、自己又は他者が重傷を負ったり死の脅威に曝されたりする、戦闘、性的暴行、自然災害、人災）などに起因する、あまりにも受け入れがたいストレスによって、不適応になった状態である。心的外傷後ストレス障害では、外傷的出来事の悪夢やフラッシュバック、感情的な麻痺、うつ病、他の不安症、薬物乱用、睡眠障害などの症状が観られることがあり、急性ストレス障害の続きとして現れる場合もある。診断は、ＤＳＭ－５の基準に基づいて臨床的に行われる。
　ストレス障害は、それぞれの診断基準に従って、主に十分な問診、心理テストによって診断される。心理テストには多種あり、例えば、「Comprehensive Health Check for Workers」（ＣＨＣＷ；働く人のこころとからだの早期健康チェック）は、ストレス状態の早期発見のために開発され、機能的病態の診断にも用いられている（非特許文献１、非特許文献２）。
　従来のストレス障害の治療法としては、カウンセリング（精神分析、認知行動療法、実存療法など）、薬物療法（抗うつ剤や抗不安剤などの向精神薬、抗精神病薬、漢方方剤など）、物理療法（転地療法、温泉療法など）などがある。
　しかし、現在の薬物療法に使用される薬物には副作用が多く、それによって患者を苦しめることがある。カウンセリングや物理療法には、経済的負担、時間的負担がかかり過ぎ、継続が困難になる場合がある。したがって、より安全で有効な、患者に負担の少ない治療手段が望まれている。
　近年、健康の維持及び改善において機能性乳酸菌が注目されており、多数の菌株が単離され、それらの有用性が検討されている。ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＫＬＡＢ－４株（Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis KLAB-4）は、発酵乳から分離された菌株であり、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティスに属する新規な乳酸菌として、独立行政法人製品評価技術基盤機構（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）に寄託されている（受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－３９４；原寄託日２００７年８月９日の国内寄託株をブダペスト条約に基づく国際寄託へ移管（２００８年９月２２日））。この乳酸菌は、優れた抗アレルギー機能を有し、さらに抗自己免疫疾患機能、糖尿病改善機能及び低血糖改善機能を有することが知られている（特許文献１及び２、非特許文献３）。
特許第５５５４９９４号公報 特許第６７４７７２４号公報
「働く人のこころとからだの早期健康チェック(Comprehensive health Check for Workers, CHCW)質問紙の新規開発」、津田彰、下光輝一、小田切優子、伏島あゆみ、田中芳幸、岡村尚昌、山口英世、山本哲郎、Harald Mori、Alexander Batthyany、Amarendra N. Singh、永田勝太郎、全人的医療　11(1)、2-28（2012） 「Comprehensive health Check for Workers（CHCW）による線維筋痛症患者の評価」、永田勝太郎、近藤麻乃、津田彰、伏島あゆみ、Jpn J Psychosom Med Vol.54 No.11、1039-1046(2014) 「乳酸菌の健康機能」、立垣愛郎、全人的医療　17(1)、8-19(2018)
　本発明は、安全性及び有効性が高く、副作用が少なく、長期連用の可能なストレス障害の予防又は改善用剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の乳酸菌が、優れたストレス障害の改善作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
　本発明によれば、
〔１〕　乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とするストレス障害の予防又は改善用剤；
〔２〕　前記ストレス障害が、適応障害、自律神経失調症、抑うつ反応、うつ病、神経症反応、躁鬱病、不安症、パニック障害、睡眠障害、てんかん、統合失調症、非定型精神病のいずれか１以上である、前記〔１〕記載のストレス障害の予防又は改善用剤；
〔３〕　前記乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－３９４）及びその変異体からなる群から選択される乳酸菌を含む、前記〔１〕又は〔２〕記載のストレス障害の予防又は改善用剤；
〔４〕　水溶性食物繊維成分をさらに含有する、又は水溶性食物繊維成分と併用される、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤；
〔５〕　前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、海藻、及び寒天からなる群から選択される、前記〔４〕記載のストレス障害の予防又は改善用剤；
〔６〕　前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナンである、前記〔５〕記載のストレス障害の予防又は改善用剤；
〔７〕　前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、組成物；
〔８〕　前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、医薬品組成物；
〔９〕　前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、飲食品組成物；
〔１０〕　前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、動物用飼料又は動物用医薬品組成物；
〔１１〕　前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤、あるいは前記〔７〕～〔１０〕のいずれか１項記載の組成物を、対象に投与することを含む、ストレス障害の予防又は改善方法；
が提供される。
　本発明のストレス障害の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物は、ストレス障害を有効に改善することができる。本発明の、ストレス障害の改善用剤及びそれを含む組成物は、安全性が高い乳酸菌又はその乳酸菌由来成分を有効成分とするため、長期的に投与又は摂取しても、副作用の心配がなく安全性が高い。また、水溶性食物繊維成分、例えばグルコマンナンもまた、人間にとって長年の食経験がある有益成分であり、安全性が高い。したがって、本発明のストレス障害の改善用剤及びそれを含む組成物は、予防的に使用することも可能であり、治療に使用することも可能である。
図１は、ＣＨＣＷの数値を投与前後で比較した変化を表す図である。「＊＊」は、前値に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、前値に対しｐ＜０．００１を表す。 図２は、各群のＣＨＣＷの変化率（％）を表す図である。「＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．００１を表す。「※※」は、Ｌ群に対しｐ＜０．０１を表す。
　本発明のストレス障害の予防又は改善用剤は、乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とする。したがって、本発明の剤は、乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分のみからなることができ、他の有効成分を含むこともできる。
＜乳酸菌＞
　本発明において使用される乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスは、発酵乳又はチーズなどの発酵食品などから単離することができ、あるいは、単離された菌株を入手して使用することもできる。本発明において使用される乳酸菌としては、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス　ＫＬＡＢ－４株（Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis KLAB-4、以下「ＫＬＡＢ－４株」ともいう）及びその変異体からなる群から選択される乳酸菌を含むことが望ましい。
　ＫＬＡＢ－４株は、特許文献１（特許第５５５４９９４号公報）に詳細に記載されている菌株である。この菌株は、その１６ｓ　ｒＲＮＡ遺伝子の５'末端の塩基より５４４番目の塩基までの配列が、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティス標準株と９０％以上の相同性を有することが確認されたため、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティスと同定された。
　本発明における使用に関して好ましい乳酸菌は、ＫＬＡＢ－４株だけでなく、その変異体であってもよい。このような変異体は、特に限定されず、自然突然変異によるもの、放射線や突然変異誘導物質への曝露などの公知の方法で人為的に突然変異を誘導させて得られたものなどであることができる。変異体は、ＫＬＡＢ－４乳酸菌と比較して同等の特性（特に、ストレス障害の予防又は改善作用）を有するものであれば、本発明において使用することができる。
　乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス、例えばＫＬＡＢ－４株又はその変異体は、公知の一般的な培地及び方法により培養することができる。これらの乳酸菌は、これらの菌が生育可能な培地、例えば、ＭＲＳ培地を用い、一般的な培養条件下で、通常使用される発酵ジャー、試験管、ボトル、フラスコ等の容器で通常の乳酸菌培養を行うことにより、培養することができる。
　本発明において使用される乳酸菌は、生菌であってもよく、死菌であってもよい。生菌とは、生きている菌体を指し、死菌とは、加熱、加圧、薬物などによる処理で殺菌された菌体を指す。
　さらに、乳酸菌から得られる乳酸菌由来成分も、同等の機能を有する限り、菌体と同様に本発明において使用することができる。乳酸菌由来成分とは、菌体の部分又は成分、あるいはそれらのいずれかを含むものをいい、例えば、乳酸菌に磨砕、破砕、抽出、分画、乾燥、加熱、凍結、冷却、濃縮、希釈などの処理の少なくとも一つを施して得られる菌体処理物などをいう。乳酸菌由来成分は、液体、ペースト、粉末、顆粒など、いずれの形態であってもよい。菌体から何らかの成分を抽出した後の残渣を使用してもよく、例えば、熱水抽出後の残渣を使用してもよい。
　ＫＬＡＢ－４株乳酸菌粉末は、商品名「乳酸菌ＬＡＢ４」（株式会社カネカ製）として市販されているので、これを使用してもよい。
＜水溶性食物繊維成分＞
　本発明のストレス障害の予防又は改善用剤には、上記のとおりの乳酸菌又は乳酸菌由来成分に加えて、水溶性食物繊維成分を含ませることができる。このような成分をさらに含むことにより、本発明の剤の効果が増強されることが見出された。
　水溶性食物繊維成分とは、水溶性食物繊維、又はそれを含む食品／医薬品もしくは食品／医薬品素材をいう。水溶性食物繊維成分の具体例としては、例えば、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、ならびに海藻及び寒天などの、天然又は合成の水溶性食物繊維又は水溶性食物繊維含有材料が挙げられる。
　水溶性食物繊維成分は、本発明の剤に含有させておいてもよく、投与又は摂取時に乳酸菌又は乳酸菌由来成分と一緒にしてもよい。あるいは、それぞれを含有する別々の調製物として投与又は摂取することもでき、その場合、両方を同時に、又は時間的に前後して投与又は摂取してもよい。言い換えれば、本発明の剤又は組成物は、乳酸菌又は乳酸菌由来成分と、水溶性食物繊維成分とを同一の組成物中に含む場合だけでなく、別々の剤又は組成物として、同時又は前後して投与又は摂取してもよい。例えば、カプセルに封入された形態の本発明の剤を、水溶性食物繊維成分を含む飲料で服用させることができる。
　本発明の剤に水溶性食物繊維成分を含有させる場合又は本発明の剤と水溶性食物繊維成分とを併用する場合、その割合（重量比）は、特に限定されないが、例えば乳酸菌又は乳酸菌由来成分１部に対し、水溶性食物繊維成分０．１～２部程度が好ましい。
　水溶性食物繊維成分によって乳酸菌の効果が増強される作用機序は不明であり、本発明は、特定の作用機序に拘束されるものではない。例えば、グルコマンナンは、親水性が高く、グルコマンナンの重量に対して約１００倍の重量の水を吸収することができるため、グルコマンナンは胃内で吸水することにより約１００倍に体積が増加して、胃粘膜に薄い膜が張られた状態となると考えられる。したがって、一つの可能性として、水溶性食物繊維成分が存在することにより乳酸菌の吸収を調節することができると考えられる。
＜その他の成分＞
　本発明のストレス障害の予防又は改善用剤は、上記のとおりの乳酸菌又は乳酸菌由来成分を唯一の必須成分とするが、水溶性食物繊維成分のような他の有効成分を含有又は併用することができる。本発明のストレス障害の予防又は改善用剤を含む組成物は、本発明の剤に加えて、一以上の他の成分を含む。
　本発明の組成物は、医薬品組成物、飲食品組成物、動物用飼料組成物又は動物用医薬品組成物などであることができ、それらの具体的な形態は、特に限定されない。例えば、本発明の組成物を医薬品として用いる場合は、その形態又は剤型として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドリンク剤、シロップ剤、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、座薬、貼付剤、噴霧剤などが挙げられる。本発明の組成物を飲食品組成物として用いる場合は、各種の食品原材料又は成分と共に一般食品の形態にしてもよく、また、カプセル剤又は錠剤などの形態のサプリメントなどの機能性食品とすることもできる。
　本発明の組成物に含まれる任意の成分は、組成物の性質、形態、製造方法などに応じて適宜選択することができ、製薬、食品、化粧品などの業界で公知の種々の成分や添加剤であることができる。本発明の組成物が含んでいてもよい添加剤としては、薬剤学的に許容される、又は製薬、食品、化粧品などの業界で日常的に使用されている、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、流動性促進剤、着色剤、溶剤、増粘剤、分散剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、安定化剤、保存料、香料などを挙げることができる。
　これらの添加剤は、所望の剤型などに応じて、適宜選択される。例えば、本発明の医薬品組成物又は飲食品組成物などの組成物が、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの形態である場合には、用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖又は二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。また、必要に応じ、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、酸化防止剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、防湿剤、着色料、香料などを適宜使用することができる。
　結合剤としては、例えば、澱粉、デキストリン、アラビアガム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、メチルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤としては、澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。
　界面活性剤としては、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステルなどが、滑沢剤としては、タルク、ロウ、蔗糖脂肪酸エステル、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが、流動性促進剤としては、無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが、それぞれ挙げられる。
　本発明の組成物を動物用飼料又は動物用医薬品組成物として用いる場合も、上記と同様であり、各種飼料原材料又は薬剤学的に許容される成分を使用して、飼料、サプリメント、医薬などの所望の形態又は剤型にすることができる。
　本発明の剤又は組成物は、単独で投与又は使用してもよく、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の剤又は組成物を他の薬剤と併用する場合は、両者を同時に用いてもよく、前後して用いてもよい。
　本発明のストレス障害の予防又は改善用剤、あるいは組成物の投与（又は摂取もしくは適用）経路は、例えば、経口、経皮、経腸、直腸内経路などから適宜選択することができる。ストレス障害の予防又は改善に有効な本発明の剤又は組成物の１日当たりの投与（又は摂取もしくは適用）量は、その製剤形態、投与などの方法や経路、対象者の年齢及び体重、疾患の重症度などによって異なるが、例えば経口経路の場合、ヒトでは、一般的には、有効成分の乳酸菌又は乳酸菌由来成分量として約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１ｍｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約２ｍｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一度に又は分割して、投与又は摂取することができる。投与又は摂取のタイミングは、特に限定されず、例えば、食事と同時、食直後、食直前、睡眠前などであることができる。
　本発明の剤又は組成物は、非常に安全性が高いので、患者だけでなく健常者に与えることもできる。また、本発明の剤又は組成物は、対象、具体的にはヒト及びヒト以外の動物、好ましくは哺乳類に同様に投与（又は摂取もしくは適用）することができる。ヒト以外の動物の例としては、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの家畜、及びイヌ、ネコなどのコンパニオン動物が挙げられる。投与量については上記と同様の量を基準として、動物の特性に応じて調整することができる。例えば、小動物の場合、乳酸菌又は乳酸菌由来成分量として、約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日に相当する投与又は摂取量になるよう調整して与えることができる。
　本発明の剤又は組成物により、ストレス障害が改善されたか否かは、投与又は摂取の前と後、又は投与又は摂取中もしくは後などの異なる時点において、前の時点と比較して後の時点において症状の数及び／又は程度が増減したか否かを調べることにより、評価することができる。
　ストレス障害の評価方法としては、上記のような診断基準に基づく医師の診察によることができるが、ＣＨＣＷを使用することが有利である。ＣＨＣＷは、身体（からだ）・心理（こころ）・社会（環境）・実存（生きがい）の４つのカテゴリーからなる３０項目の質問紙であり、簡便でありながら統計学的検討に耐えられる質問紙法である（非特許文献１、非特許文献２）。ＣＨＣＷにより一定基準での数値化を行うことで、ストレス障害の有無又は程度を客観的に比較又は評価することができる。
　以下に例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
１．カプセル剤の製造
　乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスとして、ＫＬＡＢ－４乳酸菌粉末（商品名「乳酸菌ＬＡＢ４」（株式会社カネカ製））を、水溶性食物繊維成分としてグルコマンナン（商品名「レオレックスＲＳ」（清水化学株式会社製））を使用し、以下の３種のカプセル剤を製造した。
　製造例１：
　１カプセル当たり、乳酸菌粉末１００ｍｇ、グルコマンナン粉末５０ｍｇ、結晶セルロース粉末１７．５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム粉末２ｍｇ、二酸化ケイ素粉末０．５ｍｇを混合、撹拌して均一にした後、市販のカプセル（商品名「ブタゼラチンクリア３号」（クオリカプス株式会社製））に充填した。
　製造例２：
　１カプセル当たり、乳酸菌粉末１００ｍｇ、乳糖５０ｍｇ、結晶セルロース粉末１７．５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム粉末２ｍｇ、二酸化ケイ素粉末０．５ｍｇを混合、撹拌して均一にした後、製造例１で使用したものと同じ市販のカプセルに充填した。
　比較例：
　乳酸菌粉末及びグルコマンナン粉末の代わりに、乳糖１５０ｍｇを含む以外は製造例１と同じカプセル剤を製造した。
　これら３種のカプセル剤は、外見、味、匂いともに差がなく、区別がつかないものであった。
２．ストレス障害に対する効果の試験
　本研究は、（公財）国際全人医療研究所の倫理委員会の承認のうえで、十分なインフォームド・コンセントを得て実施した（２０１７年、研究期間：２０１７年１２月～２０１９年６月）。
＜被験者＞
　専門医によりストレス障害と診断された患者６４例（男性３２例、女性３２例）を、封筒法によって、プラセボ（Ｐ）群、乳酸菌群（Ｌ）群、及び乳酸菌＋グルコマンナン（Ｍ）群の３群に分け、二重盲検法により、本発明の剤の効果を試験した。
　各群の被験者の年齢及び性別に統計学的有意差はなかった。各群を構成する被験者の内訳を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Ｐ群、Ｌ群、又はＭ群に、それぞれ、上記のとおりの比較例、製造例２、又は製造例１のカプセルを、１日３カプセル（１回１カプセル）の量で食直後に服用させた。投与期間は、３カ月であった。
＜ストレス障害の評価＞
　評価は、ＣＨＣＷによって行った。投与開始前及び終了後に、各被験者にＣＨＣＷを記入してもらい、変化を比較した。個人情報保護のため、質問紙の個人名は消去し、番号で示した。
　全項目についての点数の合計を算出し、評価した。ＣＨＣＷの３０項目は、１から５で評価され、５が「最もよい」、１が「最も悪い」である。したがって、１５０点が最高であり、それはストレスの全くない状態を反映し、３０点が最低であり、最もストレスフルな状態と評価される。ストレス障害は、８２点以下を目安として総合的に診断される。
　統計数字は、平均値±標準偏差で表現し、ＭＡＣ版、統計ソフトＳＳＭＣにより解析した。
　結果を図１及び２に示す。
　図１は、投与開始前及び終了後に採点したＣＨＣＷの変化を比較した図である。投与前の各群間の値には有意差はなかった。また、Ｐ群については、投与後に有意に悪化した。一方、Ｌ群及びＭ群では、投与前と比較して投与後において有意に改善した。Ｌ群（＊＊：ｐ＜０．０１）とＭ群（＊＊＊：ｐ＜０．００１）とを比較すると、Ｍ群の方が改善の有意差が大きかった。
　図２は、各群のＣＨＣＷの投与前後の変化率を比較した図である。ＣＨＣＷ変化率は以下のように算出した：
　変化率（％）＝〔（投与後のＣＨＣＷ－投与前のＣＨＣＷ）／投与前のＣＨＣＷ〕×１００
　図２に示すとおり、Ｐ群に対し、Ｌ群（＊＊：ｐ＜０．０１）及びＭ群（＊＊＊：ｐ＜０．００１）では、有意にＣＨＣＷが上昇した。Ｌ群とＭ群とを比較すると、Ｍ群ではＬ群に対し、有意にＣＨＣＷが上昇した（※※：ｐ＜０．０１）。
＜安全性の検討＞
　各群について、投与開始前及び投与終了後に、血液及び尿検体を採取し、血算（赤血球、白血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板）、Ａｌｂ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、ＡｌＰ、γ－ＧＴＰ、アミラーゼ、ＢＵＮ、クレアチニン、血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ、尿（蛋白、糖、ウロビリノゲン）の検査を行って、結果を比較した。
　投与の前後にわたって、これらの血液及び尿検査の異常は、どの群にも認められなかった。副作用としては、軟便がＬ群に２例、Ｍ群に１例、観られた。
　本研究の結果によれば、本発明のストレス障害の予防又は改善用剤を投与された群では、Ｌ群及びＭ群のいずれにおいてもストレス障害が改善された。すなわち、ストレス障害に対し、Ｌ群、Ｍ群は、Ｐ群と比較して有意に有効であった。Ｌ群とＭ群を比較すると、Ｍ群の方がより有効であった。Ｌ群、Ｍ群ともに、副作用としては少数の被験者に若干の軽微な軟便が観られただけであり、本発明の剤及び組成物は非常に安全性が高いことが確認された。
　この出願は、２０１９年１２月２日出願の日本特許出願、特願２０１９－２１８２１８に基づくものであり、特願２０１９－２１８２１８の明細書及び特許請求の範囲に記載された内容は、すべてこの出願明細書に包含される。

Claims (11)

  1. 　乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とするストレス障害の予防又は改善用剤。
  2. 　前記ストレス障害が、適応障害、自律神経失調症、抑うつ反応、うつ病、神経症反応、躁鬱病、不安症、パニック障害、睡眠障害、てんかん、統合失調症、非定型精神病のいずれか１以上である、請求項１記載のストレス障害の予防又は改善用剤。
  3. 　前記乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株（ＮＩＴＥ　ＢＰ－３９４）及びその変異体からなる群から選択される乳酸菌を含む、請求項１又は２記載のストレス障害の予防又は改善用剤。
  4. 　水溶性食物繊維成分をさらに含有する、又は水溶性食物繊維成分と併用される、請求項１～３のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤。
  5. 　前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、海藻、及び寒天からなる群から選択される、請求項４記載のストレス障害の予防又は改善用剤。
  6. 　前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナンである、請求項５記載のストレス障害の予防又は改善用剤。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、組成物。
  8. 　請求項１～６のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、医薬品組成物。
  9. 　請求項１～６のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、飲食品組成物。
  10. 　請求項１～６のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤を含む、動物用飼料又は動物用医薬品組成物。
  11. 　請求項１～６のいずれか１項記載のストレス障害の予防又は改善用剤、あるいは請求項７～１０のいずれか１項記載の組成物を、対象に投与することを含む、ストレス障害の予防又は改善方法。
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