CN110913879A - 乳酸菌用以治疗或预防产后抑郁症和产后焦虑症中至少一种的用途 - Google Patents
乳酸菌用以治疗或预防产后抑郁症和产后焦虑症中至少一种的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了通过给予鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物治疗或预防产后抑郁症(PND)和产后焦虑症(PNA)中至少一种及其风险和后遗症的方法,以及用以治疗或预防PND和PNA中至少一种及其风险和后遗症的包含鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物的用途、组合物和药剂。
Description
技术领域
本发明涉及益生菌的用途,特别是乳酸菌菌株用以治疗和/或预防产后抑郁症(PND)和产后焦虑症(PNA)中至少一种的用途。还提供了用于使用该细菌和包含该细菌的组合物的方法。
背景技术
新西兰有10%-15%的妇女在怀孕时和分娩后出现重性抑郁症,这一比率与其他西方国家相当(1)。产后抑郁症(PND)与持续性抑郁有关,甚至每年有少数病例因***而死亡(2)。这种障碍可能会影响母亲照顾和亲近其新生婴儿的能力,以及其生活质量和日常行为(3)。此外,产妇抑郁症会对孩子的认知、社交情感和健康结果产生持久的影响(4,5)。需要安全且有效的疗法来预防和治疗PND(6)。
越来越多的文献通过多种双向途径将肠道中微生物群的健康状况与脑化学和行为联系起来,包括免疫***、下丘脑垂体肾上腺轴(HPA轴)以及连接肠道与中枢神经***的传入和传出神经的巨大网络,这些文献表明,肠道菌群的益生菌增强可以改善情绪结果(7)。
临床前研究已表明,小鼠的焦虑表型可以随着粪菌移植而改变,微生物群的变化也伴随着脑化学的改变(8)。此外,在动物研究(9、10)中,益生菌治疗还显示出对焦虑样行为和抑郁样行为的积极作用,其介导机制包括中枢神经***(9)、HPA轴(10)和将信息从肠腔环境传输到CNS的迷走神经(11)的特定位置的GABA受体表达。益生菌治疗的临床试验产生了混杂的结果,并且一项近期对人体试验的***审查得出结论,益生菌对情绪的有益作用的证据可能不如近期某些叙述性研究所声称的那么有力。他们认为需要进一步的随机对照试验(RCT)(12)。
目前,PND和产后焦虑症的治疗或预防通常基于药理学和心理疗法。然而,许多女性担心缺乏强有力的证据来评估传递到母乳中的抑郁症药物的安全性。此外,对某些女性来说,寻求心理治疗有一定的耻辱感。
抗抑郁药通常是针对PND和产后焦虑症的一线疗法之一。常规处方开具常规抗抑郁药,诸如三环类和选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。然而,将这些常规抗抑郁药用于PND存在许多问题。首先,这些常规抗抑郁药典型地在不超过约80%的服药患者中会减轻PND病症。其次,即使成功,这些常规抗抑郁药典型地也需要长达8周的时间才能有效。第三,母亲预计可能会发生与三环类药物和SSRI相关的典型副作用。与三环类药物有关的副作用包括口干、鼻干、视力模糊、肠胃蠕动和分泌减少。抗抑郁药的使用还可能导致哺乳母亲出现嗜睡、易怒和喂养不良的情况。第四,在极少数情况下,抗抑郁药治疗可能导致PND或产后焦虑症状的恶化,或导致躁狂症或精神错乱的发生。尽管心理疗法在治疗PND和产后焦虑方面与抗抑郁药一样有效,但干预措施往往在有限的时间段内(例如10到20周)才可用,需要的专业服务提供者可能并非在所有地区都可用,而且长期效益尚不清楚(22)。
因此,仍然需要对治疗和/或预防PND和PNA有用的方法和组合物,特别是不依赖于处方药和/或心理咨询的用于治疗或预防PND和PNA的方法和组合物。预防或改善PND和PNA的方法和组合物也是所需要的。
本发明的目的是在一定程度上实现这些期望中的一个或多个,或者至少为公众提供有用的选择。
发明内容
在第一方面,本发明提供了治疗或预防受试者的产后抑郁症(PND)和产后焦虑症(PNA)中至少一种的方法,该方法包括将鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001(AGAL保藏号NM97/09514,保藏日期1997年8月18日)给予有此需要的受试者。
在一个实施例中,将鼠李糖乳杆菌HN001与生理学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂一起以组合物的形式给予。
在一个实施例中,HN001是给予的唯一的益生菌。
在一个实施例中,HN001与一种或多种益生菌一起给予。
在一个实施例中,所述生理上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂是食物。在一个实施例中,该食物是培养的发酵奶、酸奶、奶酪、奶饮料或奶粉。
可替代地,该组合物是药物组合物,并且所述赋形剂或稀释剂是药学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂。
在另一个方面,本发明提供了治疗或预防与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险的方法,其中该风险是针对受试者的已出生的婴儿或将要出生的婴儿,该方法包括将鼠李糖乳杆菌HN001(AGAL保藏号NM97/09514,保藏日期1997年8月18日)给予有此需要的受试者。
在一个实施例中,该组合物是产妇配方食品或产妇补充剂。
该组合物可以是配方食品,例如产妇配方食品、饮食产品及其低变应原性的实施例。
在优选的实施例中,该方法包括向受试者给予包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物。优选地,该组合物是补充剂、配方食品、营养产品或食物。
在某些实施例中,该鼠李糖乳杆菌HN001处于具有繁殖活力的形式,优选地处于具有繁殖活力的形式和数量。在其他实施例中,该鼠李糖乳杆菌HN001被杀死、裂解、分级分离或减毒。
本发明还提供了鼠李糖乳杆菌HN001,其用于治疗或预防PND或PNA中至少一种,或者用于治疗或预防与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症。
本发明还提供了用以制备组合物的鼠李糖乳杆菌HN001,该组合物用于治疗或预防PND或PNA中至少一种,或者用于治疗或预防与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症。该组合物可以是诸如本文所述的那些的组合物,包括,例如食物或药剂。
应当理解,本发明还考虑了鼠李糖乳杆菌HN001用以制备本发明的组合物(例如,用于治疗或预防受试者的PND或PNA中至少一种的组合物)的用途。
在一个实施例中,该组合物适合于口服给予。在其他实施例中,该组合物适合于肠胃外给予。在涉及预防胎儿受试者中与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的实施例中,该组合物适合于在妊娠期口服给予怀孕的母亲。
在各种实施例中,该方法是在患PND或PNA中至少一种的风险增加的受试者中治疗或预防PND或PNA中至少一种的方法。在一个实施例中,该方法是在先前遭受PND或PNA中至少一种的受试者中治疗或预防PND或PNA中至少一种的方法。
在另一个实施例中,该受试者遭受、经历过、患有或曾经患有以下一种或多种:产前抑郁症或焦虑症、抑郁症的个人或家族病史、中度至重度的经前症状、产妇忧郁症、与生育有关的心理创伤、与生育有关的身体创伤、先前的死产或流产、吸烟、自尊心低下、育儿或生活压力、低社会支持、婚姻关系差或单身婚姻状况以及社会经济地位低。
在一个实施例中,该方法是一种预防PND或PNA中至少一种在先前遭受过PND或PNA中至少一种的受试者中复发的方法,该方法包括将有效量的HN001或其衍生物给予有此需要的受试者。
在一个实施例中,该方法包括在怀孕的前三个月后开始给予HN001。在一个实施例中,HN001的给予在妊娠第14-16周之间开始。
本发明也可以广义上说成是在于本申请的说明书中个别或共同涉及或指示的零件、元件以及特征,以及任何两个或更多个所述零件、元件或特征的任何或全部组合,并且本文提及具有本发明所涉及领域的已知等效物的特定整数时,此类已知等效物被认为也并入本文就如同个别地列出一样。
本说明书中使用的术语“包括”意指“至少部分地由……组成”。当解释本说明书中的含有术语“包括”的每条陈述时,也可能存在除所述术语之后的那个或那些特征以外的特征。相关的术语诸如“包括(comprise和comprises)”将以相同的方式进行解释。
在本说明书中参考了专利说明书、其他外部文件、或其他信息来源,这通常是为了提供用于讨论本发明的特征的背景的目的。除非另外明确声明,否则对这类外部文件的参考不应当被解释为承认这些文件或这些信息来源在任何管辖权内是现有技术或形成了本领域公共常识的一部分。
附图说明
图1显示了实例部分中描述的PIP研究中符合资格的、招募的和分配的人数。*由于各种原因未完成心理结果问卷的女性,这些原因包括:妊娠并发症、产妇健康不佳、早产、拒签和无法联系。
具体实施方式
本发明首次认识到鼠李糖乳杆菌HN001这种乳酸菌的给予对PND或PNA中至少一种的发生率和严重性的有益作用。
因此,本发明的第一个方面提供了一种治疗或预防受试者中PND或PNA中至少一种的方法,该方法包括将鼠李糖乳杆菌HN001(AGAL保藏号NM97/09514,保藏日期1997年8月18日)或其衍生物给予有此需要的受试者。
在另一个方面,本发明还提供了一种治疗或预防受试者中与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的方法,该方法包括将鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物给予有此需要的受试者。
在一个优选的实施例中,该方法可治疗或预防PND和PNA两者或其相关的风险或后遗症。
与受试者中的PND中至少一种相关的症状包括,例如但不限于:悲伤、绝望、痛哭、自尊心低下、易怒、内疚、不堪重负的感觉、睡眠模式变化、饮食模式变化、无法得到安慰、精疲力竭、空虚、无法从通常有趣的活动中体验乐趣、不合群、精力不足或没有精力、容易沮丧、对照顾婴儿感到力不从心、***下降、偶尔或频繁的焦虑、正常的母婴亲近受到干扰。
与受试者中的PNA中至少一种相关的症状包括,例如但不限于:恐惧和担忧的感觉开始主导思考、感觉烦躁、感觉不安、感觉紧张、感觉‘边缘化’、心跳加速/强烈心悸、惊恐发作、反复出现的令人担忧的想法、情绪失控、感觉自己做的事情不正确、感觉会发生可怕的事情、失眠、因担心会发生坏事而逃避一些情景。
在胎儿、新生儿、婴儿、儿童或成人受试者(特别是其生母遭受PND和PNA中至少一种的受试者)中,与PND和PNA中至少一种相关的风险及其后遗症包括,例如但不限于:发生率较高的情绪问题、行为问题、精神疾病诊断(诸如对立违抗行为障碍和品行障碍)以及多动症。
尽管考虑了各种给予途径和方法,但是目前优选的是鼠李糖乳杆菌HN001的口服给予,诸如以适合于口服给予的组合物的形式给予。当然,应理解,在某些情况下可以使用或优选其他给予途径和方法。例如,包含杀死的或减毒的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物的组合物可以使用肠胃外途径。
术语“口服给予”包括口腔、颊、肠以及胃内给予。
术语“肠胃外给予”包括但不限于局部(包括向任何皮肤、表皮或粘膜表面给予)、皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内给予。
“受试者”是动物,优选地是哺乳动物,更优选地是哺乳动物同伴动物或人。优选的同伴动物包括猫、狗和马。在一个实施例中,人是成年人,优选地为女性成年人,更优选地为怀孕的女性成年人。
在另一个实施例中,受试者打算在孩子出生后用母乳喂养。在另一个实施例中,受试者当前正在用母乳喂养她的孩子。
在一个实施例中,未出生或已出生的孩子的父亲具有哮喘、花粉热和湿疹中至少一种的病史。在另一个实施例中,该哮喘、花粉热和湿疹中至少一种需要药物治疗。
术语“治疗”及其派生词应在尽可能广泛的环境中进行解释。该术语不应被认为暗示受试者接受治疗直至完全康复。因此,“治疗”广义上包括改善和/或预防特定病症的至少一种症状的发作或该病症的严重程度。
在一个实施例中,PND的治疗或预防导致爱丁堡产后抑郁症量表(EPDS)筛查问卷评分小于13、优选地小于12、更优选地小于11、更优选地小于10、更优选地小于9、更优选地小于8、更优选地小于7、更优选地小于6、更优选地小于5、更优选地小于4、更优选地小于3、更优选地小于2、更优选小于1,该筛查问卷广泛用于评估产后抑郁症的风险(14)。
在另一个实施例中,PND的治疗或预防导致状态-特质焦虑量表6项目版本(STAI6)6项目量表评分小于15、优选地小于14、更优选地小于13、更优选地小于12、更优选地小于11、更优选地小于10、更优选地小于9、更优选地小于8、更优选地小于7、更优选地小于6、更优选地小于5、更优选地小于4、更优选地小于3、更优选地小于2、更优选小于1,该6项目量表经验证作为广泛用于评估焦虑症的风险的筛查问卷有效(15)。
状态-特质焦虑量表6项目版本(STAI6):STAI6是一个简短的6项目量表,经验证作为基于更长的状态-特质焦虑量表的焦虑症筛查问卷(15)。评分>15的截止值被用作临床上显著水平的焦虑症的指标。
应理解的是,治疗包括预防性治疗,诸如像对受试者的预防性治疗,诸如预期或确定有PND或PNA中至少一种的风险增加的受试者和/或试图受孕或近期怀孕的受试者,或者通过将本发明的组合物给予胎儿受试者的母亲以间接给予该组合物,从而在胎儿受试者中预防性治疗与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者一种或多种后遗症。
在另一个实例中,与新生儿、婴儿或儿童受试者的PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的预防性治疗是通过将本发明的组合物给予该受试者的母乳喂养母亲从而间接给予该组合物。
还应理解的是,治疗包括治疗性治疗,诸如像PND和PNA中至少一种或PND和PNA中至少一种的一种或多种症状或与PND和PNA中至少一种相关的风险的治疗,包括例如,通过将本发明的组合物给予受试者的母亲而间接给予该组合物进行的对新生儿、婴儿或儿童受试者的治疗。
因此,本发明提供了在怀孕受试者中治疗或预防PND和PNA中至少一种的方法,该方法包括向怀孕受试者给予鼠李糖乳杆菌HN001或包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物。
在某些实施例中,该怀孕受试者为35岁或以上。
在某些实施例中,该怀孕受试者具有PND和PNA中至少一种的病史。
在某些实施例中,该鼠李糖乳杆菌HN001或包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物从妊娠第14至16周开始给予直至分娩。
在某些实施例中,该鼠李糖乳杆菌HN001或包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物从妊娠第14至16周开始给予直至产后6个月。
因此,本发明提供了在胎儿受试者中预防与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的方法,该方法包括将鼠李糖乳杆菌HN001或包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物给予受试者的母亲。
还提供了在新生儿、婴儿或儿童受试者中治疗或预防与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的方法,该方法包括将鼠李糖乳杆菌HN001或包含鼠李糖乳杆菌HN001的组合物给予受试者的母亲。
还考虑了在婴儿或儿童受试者中治疗与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的方法,该方法包括给予由鼠李糖乳杆菌HN001组成或基本上由鼠李糖乳杆菌HN001组成的组合物。
在某些实施例中,由于该婴儿或儿童的母亲先前发生过PND或PNA中至少一种,该婴儿或儿童被认为有与PND或PNA中至少一种相关一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的风险。
1鼠李糖乳杆菌HN001
如申请人的PCT国际申请PCT/NZ98/00122(公开为WO 99/10476,并以其整体并入本文)所述,于1997年8月18日将鼠李糖乳杆菌HN001的冻干培养物保藏在澳大利亚政府分析实验室(AGAL),新南威尔士州区域实验室(澳大利亚NSW 2073平布尔萨瓦金街1号),保藏号为NM97/09514。该布达佩斯条约认可的保藏库现在不再称为AGAL,而是被称为澳大利亚国家计量院(NMIA)。鼠李糖乳杆菌HN001的基因组序列可从Genebank获得,登录号为:NZ_ABWJ00000000。
1.1形态特性
鼠李糖乳杆菌HN001的形态学特性描述如下。
在MRS肉汤中生长时,短到中型的棒状,方形末端呈链状,通常为0.7x 1.1x2.0-4.0μm。
革兰氏阳性,无运动,无孢子形成,过氧化氢酶阴性兼性厌氧棒状,最佳生长温度为37℃±1℃,最佳pH为6.0-6.5。这些是兼性异型发酵细菌,不会从葡萄糖产生气体。
1.2发酵特性
使用API 50 CH糖发酵试剂盒确定鼠李糖乳杆菌HN001的碳水化合物发酵模式,得到5757177的评分(基于22种主要糖的评分——参见PCT/NZ98/00122)。
1.3进一步表征
鼠李糖乳杆菌HN001菌株的特征还可在于PCT/NZ98/00122中披露的功能属性,包括其与人小肠上皮细胞粘附的能力,以及吞噬细胞功能、抗体应答、自然杀伤细胞活性的改善和通过饮食摄入或体外模型***引起的淋巴细胞增殖的改善。应当理解,本领域技术人员已知并可以使用多种方法来确认鼠李糖乳杆菌HN001的同一性,其中示例性方法包括DNA指纹图谱、基因组分析、测序以及相关的基因组和蛋白质组学技术。
如本文所述,本发明的某些实施例利用活鼠李糖乳杆菌HN001。在其他实施例中,利用的是鼠李糖乳杆菌HN001衍生物。
如本文所用,术语“衍生物”及其语法等同物在用于指细菌(包括用于指诸如鼠李糖乳杆菌HN001的特定菌株)时考虑到了该细菌、灭活或减毒细菌的或其衍生的突变体或同源物,诸如但不限于经加热灭活、裂解、分级分离、经压力灭活、经辐照和经UV处理或光处理的细菌,以及衍生自这些细菌的物质,包括但不限于细菌细胞壁成分、细菌细胞裂解物、冻干细菌、来自这些细菌的益生菌因子等,其中该衍生物保留益生菌活性。产生此类衍生物的方法是本领域熟知的,诸如但不限于鼠李糖乳杆菌HN001的一种或多种突变体或者一种或多种益生菌因子,特别是适于给予受试者的衍生物(例如,在组合物中)。
应当理解,适合于鉴定鼠李糖乳杆菌HN001的方法,诸如上述方法,类似地适合于鉴定鼠李糖乳杆菌HN001的衍生物,包括例如鼠李糖乳杆菌HN001的突变体或同源物,或例如来自鼠李糖乳杆菌HN001的益生菌因子。
术语“益生菌因子”是指负责介导益生菌活性的细菌分子,包括但不限于细菌DNA基序、表面蛋白、小有机酸、多糖类或细胞壁成分(诸如脂磷壁酸和肽聚糖),或其中任何两种或更多种的混合物。尽管如上所述,这些分子尚未明确鉴定,并且不希望受到任何理论的束缚,如果存在益生菌生物体,则将存在这些分子。
术语“益生菌活性”是指某些微生物刺激免疫***的能力。益生微生物的类型和活性水平的测量是本领域技术人员已知的;参见,例如,Mercenier等人(2004),Leyer等人(2004),或Cummings等人(2004)。例如,可以通过PBMC细胞因子分泌测定法评估益生菌活性。
提及保留益生菌活性旨在意指益生微生物的衍生物,诸如益生微生物或者减毒或灭活的益生微生物的突变体或同源物,仍具有有用的益生菌活性,或包含益生微生物或其衍生物的组合物能够支持有用的益生菌活性的维持。尽管尚未明确鉴定出负责介导益生菌活性的细菌分子,但已提出的作为可能候选物的分子包括细菌DNA基序、表面蛋白、小有机酸、多糖类和细胞壁成分(诸如脂磷壁酸和肽聚糖)。据推测,它们与宿主免疫***的成分相互作用以产生免疫调节作用。优选地,所保留的活性是未处理(即,活的或未减毒的)对照的活性的至少约35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%,并且有用的范围可以在任何这些值之间选择(例如,约35%至约100%、约50%至约100%、约60%至约100%、约70%至约100%、约80%至约100%和约90%至约100%)。
使用本领域熟知的常规固体底物和液体发酵技术,鼠李糖乳杆菌HN001可以以充足的量生长以允许按本文考虑的使用。例如,鼠李糖乳杆菌HN001可以批量生产以使用营养膜或浸没式培养生长技术配制,例如在WO99/10476中描述的条件下配制。简而言之,可以在有氧条件下,在任何足以使生物体生长的温度下生长。例如,对于鼠李糖乳杆菌HN001,优选的温度范围是30至40℃,优选地37℃。生长培养基的pH为弱酸性,优选地为约6.0至6.5。孵育时间足以使分离物达到静止生长期(stationary growth phase)。
鼠李糖乳杆菌HN001细胞可以通过本领域熟知的方法收获,例如,通过常规的过滤或沉积方法(例如,离心)或使用旋风***收获干燥细胞。鼠李糖乳杆菌HN001细胞可立即使用或储存,优选地在-20℃至6℃,优选地-4℃下冻干或冷冻使用标准技术所需时长的时间。
2组合物
可用于本文的组合物可以被配制成食物、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、医疗食物、肠内的或肠胃外的喂食产品、膳食替代物、美容保健品、营养保健品或药物。适当的配制品可以由本领域的普通技术人员考虑到本说明书的技术和传授内容进行制备。
在一个实施例中,可用于本文的组合物包括能够携带细菌或细菌衍生物的任何可食用消费产品。合适的可食用消费产品的实例包括粉末、液体、糖果产品(包括巧克力)、凝胶、冰淇淋、复原水果产品、小吃棒、食品棒、麦片棒、涂抹酱、调味酱、蘸酱、乳制品(包括酸奶和奶酪)、饮料(包括乳制和非乳制饮料(诸如奶饮料和优酪饮料))、奶粉、运动补充剂(包括乳制和非乳制运动补充剂)、食品添加剂(诸如蛋白粉(protein sprinkle))、饮食补充产品(包括每日补充片剂)、断奶食品和酸奶、以及粉末或液体形式的配方食品(诸如产妇配方食品),包括此类组合物的低变应原性实施例。在该实施例中,可用于本文的优选组合物可以是粉末或液体形式的产妇配方食品。可以按照类似的形式来提供可用于本文的合适的营养保健品组合物。
粉末或液体形式的配方食品诸如产妇配方食品的实例包括以下。应当理解,以下配制品仅是指示性的,并且可以根据用于配制此类产品的已知原理进行变化。例如,可以为所列的乳蛋白补充非乳制品来源的蛋白质。同样地,在蛋白质源完全或部分水解的情况下,可以提供这些产品的低变应原性实施例。此类水解产物是本领域已知的。可用于本文的产妇配方食品的一个实例包含(w/w)
30%-60%的乳糖
15%-35%的植物油
0%-40%的脱脂奶粉
0%-40%的乳清蛋白,诸如WPC或WPI,优选地80%WPC(WPC80)
0.001%-50%的鼠李糖乳杆菌HN001。
可用于本文的产妇配方食品的另一个实例包含(w/w)
40%-60%的乳糖
20%-30%的植物油
10%-15%的脱脂奶粉
6%-8%的乳清蛋白,优选地WPC80
0.001%-10%的鼠李糖乳杆菌HN001。
本发明的产妇配方食品的另一个实例包含(w/w)
40%-60%的乳糖
20%-30%的植物油
10%-15%的脱脂奶粉
6%-8%的乳清蛋白,优选地WPC80
0.001%-5%的鼠李糖乳杆菌HN001。
可用于本文的产妇配方食品的另一个实例包含(w/w)
40%-60%的乳糖
20%-30%的植物油
10%-15%的脱脂奶粉
6%-8%的乳清蛋白,优选地WPC80
0.001%-2%的鼠李糖乳杆菌HN001。
这些配方食品中的任何一种还可以包括0.1%至4%w/w、优选2%至4%w/w的以下各项中的一种或多种:维生素预混合料、矿物预混合料、磷脂酰胆碱、一种或多种抗氧化剂、一种或多种稳定剂、或一种或多种核苷酸、或其中任何两种或更多种的组合。在一些实施例中,可以配制这些婴儿配方食品以提供2700与3000kJ/L之间。
本发明的可食用消费产品的实例,诸如乳制饮料(诸如奶饮料和酸奶饮料),典型地将包含除了鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物外的蛋白质源(诸如乳蛋白源)、脂质源、碳水化合物源,并且可由这些组成。也可以包括本领域技术人员熟知的调味剂、着色剂和其他添加剂、载体或赋形剂。
适合用于本发明中的可食用消费产品的另一个实例是UnistrawTM递送***(斯特劳国际有限公司(Unistraw International Limited),澳大利亚),如PCT国际申请PCT/AU2007/000265(公开为WO 2007/098564)和PCT国际申请PCT/AU2007/001698(公开为WO2008/055296)中所述,这些各自以其整体并入本文。本领域技术人员将理解,可以将鼠李糖乳杆菌HN001及其衍生物,任选地与一种或多种另外的益生菌因子或益生菌剂一起,涂覆在基质(例如,水溶性磁珠)上以用于此类递送***中。
在替代实施方案中,可以配制这些可用于本文的组合物以允许通过任何所选择的途径,包括但不限于口服或肠胃外(包括局部、皮下、肌肉内和静脉内)给予受试者。
例如,根据本发明使用的营养保健品组合物可以是膳食补充剂(例如胶囊、迷你袋或片剂)或食物(例如牛奶、果汁、软饮料、草药茶包或糖果)。该组合物还可以包含其他营养物质,诸如蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质或氨基酸。该组合物可以是适合口服使用的形式,诸如片剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液或糖浆;或适合肠胃外使用的形式,诸如丙二醇水溶液或缓冲的水溶液。该营养保健品组合物中活性成分的量在很大程度上取决于受试者的具体需求。如本领域技术人员所认可的,该量还因给予途径以及可能的其他益生菌因子或益生菌剂的共同使用而变化。
应当理解,在某些实施例中,可以配制本发明的组合物以使其具有期望的热含量,例如以便递送期望的能量或期望的每日推荐能量摄入百分比。例如,可食用的消费产品可以配制成每份约200kJ至约2000kJ,或每份约500kJ至约2000kJ,或每份约1000kJ至约2000kJ。
因此,根据本发明有用的药物组合物可以与根据预期的给予途径和标准药学实践选择的合适的药学上可接受的载体(包括赋形剂、稀释剂、助剂及其组合)一起配制。例如,根据本发明有用的组合物可以作为粉末、液体、片剂或胶囊口服给予,或者作为软膏、霜剂或洗剂局部给予。合适的配制品可以根据需要包含其他制剂,包括乳化剂、抗氧化剂、调味剂或着色剂,并且可以适于立即释放、延迟释放、调节释放、持续释放、脉冲释放或控制释放。
术语“药学上可接受的载体”旨在指包括但不限于赋形剂、稀释剂或辅剂的载体,药学上可接受的载体包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂,以及等渗和吸收延迟剂,或其组合,该载体可以作为本文所述的组合物的组分给予受试者,当以足以递送有效量的可用于本文的化合物或组合物的剂量给予时,它不会降低该组合物的活性并且无毒性。这些配制品可以口服、经鼻或肠胃外给予(包括局部、肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给予)。
在某些实施例中,本发明的组合物(诸如像本发明的营养保健品或药物组合物可以作为胶囊提供。胶囊可以包含任何标准的药学上可接受的材料,诸如明胶或纤维素。片剂可以根据常规程序通过将活性成分与固体载体和润滑剂的混合物压缩来配制。固体载体的实例包括淀粉和糖膨润土。活性成分也可以以包含粘合剂(例如,乳糖或甘露醇)、常规填充剂和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式给予。药物组合物也可以通过肠胃外途径给予。肠胃外剂型的实例包括具有活性剂的水溶液、等渗盐水或5%葡萄糖,或其他熟知的药学上可接受的赋形剂。环糊精或本领域技术人员熟知的其他增溶剂可以用作用于递送治疗剂的赋形剂。
在某些实施例中,本发明的组合物包含活的鼠李糖乳杆菌HN001。生产此类组合物的方法是本领域熟知的,并且本文在实例中举例说明了一种此类方法。
在其他实施例中,本发明的组合物包含一种或多种鼠李糖乳杆菌HN001衍生物。同样,生产此类组合物的方法是本领域熟知的,并且可以利用标准的微生物学和药学实践。
应当理解,此类组合物中可包含多种添加剂或载体,例如以改善或保持鼠李糖乳杆菌HN001或一种或多种鼠李糖乳杆菌HN001衍生物的细菌活力或增加其治疗功效。也可包含,例如,添加剂,诸如表面活性剂、润湿剂、保湿剂、胶粘剂、分散剂、稳定剂、渗透剂和所谓的应力添加剂,以改善细菌细胞的活力、生长、复制和存活能力(诸如氯化钾、甘油、氯化钠和葡萄糖),以及冷冻保护剂(诸如麦芽糖糊精)。添加剂还可以包含有助于长期储存时保持微生物活力的组合物,例如未提炼的玉米油,或在外部包含油和蜡的混合物且在内部包含水、藻酸钠和细菌的“反相”乳液。
在某些实施例中,该鼠李糖乳杆菌HN001处于具有繁殖活力的形式和数量。
该组合物可以包含碳水化合物源,诸如二糖,包括例如蔗糖、果糖、葡萄糖或右旋糖。优选地,该碳水化合物源是鼠李糖乳杆菌HN001能够在需氧或厌氧条件下利用的一种。
在此类实施例中,该组合物优选能够在超过约两周的时间内,优选地超过约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月,更优选地超过六个月,最优选地至少约2年至约3年或更长的时间内支持鼠李糖乳杆菌HN001的繁殖活力。
在某些实施例中,用于治疗或预防PND或PNA中至少一种或者与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的组合物包含益生菌,该益生菌包含鼠李糖乳杆菌HN001和益生元,例如低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合。
在另一个实施例中,治疗和预防受试者中PND或PNA中至少一种或者与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者其一种或多种后遗症的方法包括向个体给予有效量的组合物,该组合物包含鼠李糖乳杆菌HN001和益生元,例如低聚果糖、低聚半乳糖、人乳低聚糖及其组合。在某些实施例中,配制口服组合物以允许给予足够量的鼠李糖乳杆菌HN001,以在摄入时在受试者的胃肠道中建立种群。所建立的种群可以是临时种群或永久种群。
理论上,一个菌落形成单位(cfu)应足以在受试者中建立鼠李糖乳杆菌HN001种群,但在实际情况下,需要最小数量的单位以达到此目的。因此,对于依赖有活性的益生菌活体种群的治疗机制,给予受试者的单位数量将影响治疗功效。
如本文在实例中所述,诸位申请人已经确定每天6×109cfu鼠李糖乳杆菌HN001的剂量率足以(但可能不是必需)在人类受试者的胃肠道中建立种群。因此,在一个实例中,配制用于给予的组合物将足以提供每天至少约6×109cfu鼠李糖乳杆菌HN001。
用以确定受试者的胃肠道中肠道菌群(诸如鼠李糖乳杆菌HN001)的存在的方法是本领域熟知的,并且本文提供了此类方法的实例。在某些实施例中,鼠李糖乳杆菌HN001种群的存在可以直接确定,例如通过分析获取自受试者的一份或多份样品,并确定所述样品中鼠李糖乳杆菌HN001的存在或数量。在其他实施例中,鼠李糖乳杆菌HN001种群的存在可以间接确定,例如通过观察PND和PNA中至少一种的症状减轻或获取自受试者的样品中的其他肠道菌群的数量减少。还设想了此类方法的组合。
可以在体外和体内评估根据本发明有用的组合物的功效。参见,例如,以下实例。简而言之,可以测试该组合物预防或治疗PND和PNA中至少一种的能力。对于体内研究,可将该组合物喂入或注射入动物模型(例如,小鼠)中或给予人类受试者(包括孕妇),然后评估其对PND和PNA中至少一种及相关病症的发生率和严重程度的影响。根据这些结果,可以确定适当的剂量范围和给予途径。
计算合适剂量的方法可取决于组合物中活性剂的性质。例如,当该组合物包含活鼠李糖乳杆菌HN001时,可以参考存在的活细菌的数量来计算剂量。例如,如本文实例中所述,剂量可以参考每天要给予的菌落形成单位(cfu)的数量来确定。在该组合物包含一种或多种鼠李糖乳杆菌HN001衍生物的实例中,可以通过参考所存在的鼠李糖乳杆菌HN001衍生物的量或浓度来计算剂量。例如,对于包含鼠李糖乳杆菌HN001细胞裂解物的组合物,可以通过参考该组合物中存在的鼠李糖乳杆菌HN001细胞裂解物的浓度来计算剂量。
通过一般实例的方式,考虑每天每千克体重给予鼠李糖乳杆菌HN001约1x 106cfu至约1x 1012cfu,优选地约1x 106cfu至约1x 1011cfu/kg/天,约1x 106cfu至约1x 1010cfu/kg/天,约1x 106cfu至约1x 109cfu/kg/天,约1x 106cfu至约1x 108cfu/kg/天,约1x 106cfu至约5x 107cfu/kg/天,或约1x 106cfu至约1x 107cfu/kg/天。优选地,考虑每天每千克体重给予鼠李糖乳杆菌HN001约5x 106cfu至约5x 108cfu,优选地约5x 106cfu至约4x 108cfu/kg/天,约5x 106cfu至约3x 108cfu/kg/天,约5x 106cfu至约2x 108cfu/kg/天,约5x 106cfu至约1x 108cfu/kg/天,约5x 106cfu至约9x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约8x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约7x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约6x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约5x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约4x 107cfu/kg/天,约5x 106cfu至约3x 107cfu/kg/天,约5x106cfu至约2x 107cfu/kg/天,或约5x 106cfu至约1x 107cfu/kg/天。
在某些实施例中,周期性剂量不必随受试者的体重或其他特征而变化。在此类实例中,考虑每天给予鼠李糖乳杆菌HN001约1x 106cfu至约1x 1013cfu,优选地约1x 106cfu至约1x 1012cfu/天,约1x 106cfu至约1x 1011cfu/天,约1x 106cfu至约1x 1010cfu/天,约1x106cfu至约1x 109cfu/天,约1x 106cfu至约1x 108cfu/天,约1x 106cfu至约5x 107cfu/天,或约1x 106cfu至约1x 107cfu/天。优选地,考虑每天每千克体重给予鼠李糖乳杆菌HN001约5x 107cfu至约5x 1010cfu,优选地约5x107cfu至约4x 1010cfu/天,约5x 107cfu至约3x1010cfu/天,约5x 107cfu至约2x1010cfu/天,约5x 107cfu至约1x 1010cfu/天,约5x 107cfu至约9x 109cfu/天,约5x 107cfu至约8x 109cfu/天,约5x 107cfu至约7x 107cfu/天,约5x107cfu至约6x109cfu/天,约5x 106cfu至约5x 109cfu/天,约5x 107cfu至约4x 109cfu/天,约5x 107cfu至约3x 109cfu/天,约5x 107cfu至约2x 109cfu/天,或约5x 107cfu至约1x109cfu/天。
例如,如本文实例中所述,冻干鼠李糖乳杆菌HN001的有效剂量被确定为每天6x109cfu。
应当理解,优选地配制该组合物以允许给予有效剂量的鼠李糖乳杆菌HN001或其一种或多种衍生物。所给予的该组合物的剂量、给予时间、以及总体的给予方案在多位受试者之间可以是不同的,这取决于以下变量,如受试者症状的严重程度、要治疗的障碍的类型、所选择的给予模式以及受试者的年龄、性别和/或总体健康情况。此外,如上所述,该合适的剂量可以取决于该组合物中活性剂的性质和配制方式。例如,当该组合物包含活鼠李糖乳杆菌HN001时,可以参考存在的活细菌的数量来计算剂量。例如,如本文实例中所述,剂量可以参考每天要给予的菌落形成单位(cfu)的数量来确定。在该组合物包含一种或多种鼠李糖乳杆菌HN001衍生物的实例中,可以通过参考需每日给予的鼠李糖乳杆菌HN001衍生物的量或浓度来计算剂量。例如,对于包含鼠李糖乳杆菌HN001细胞裂解物的组合物,可以通过参考该组合物中存在的鼠李糖乳杆菌HN001细胞裂解物的浓度来计算剂量。
应当理解,优选的组合物被配制用于以方便的形式和量提供有效剂量。在某些实施例中,诸如但不限于周期性剂量不需要随受试者的体重或其他特征而变化的那些实施例中,可以将该组合物配制成单位剂量。应当理解,给予可以包括每日单次剂量或可能合适时给予多次分开的离散剂量。例如,如本文实例中所述,可以将有效剂量的鼠李糖乳杆菌HN001配制成用于口服给予的胶囊。
然而,通过一般实例的方式,诸位发明人预期每天每千克体重给予约1mg至约1000mg可用于本文的组合物,优选地每天每千克体重约50mg至约500mg,可替代地约150mg至约410mg/kg/天或约110mg至约310mg/kg/天。在一个实施例中,诸位发明人考虑每千克体重给予约0.05mg至约250mg可用于本文的组合物。
本文提供了婴儿配方食品、后续配方食品或成长配方食品的实例。可以配制诸如这些的组合物,以使组合物中存在的鼠李糖乳杆菌HN001的浓度使得可以使用易于测量的量的该组合物来制备有效的剂量。例如,在某些实施例中,诸如像当该组合物是婴儿配方食品时,在一定量的配方食品中以足以供应有效剂量的浓度提供鼠李糖乳杆菌HN001,该配方食品的量是能够由父母或护理者在制备用于给予的该配方食品时容易测量的量,诸如像用通常随婴儿配方食品提供的量勺或类似物测量。用于此类组合物中的鼠李糖乳杆菌HN001的示例性非限制性浓度包括每克配方食品约5x 105cfu至每克配方食品约109cfu,或每克配方食品约106cfu至每克配方食品约108cfu。
在一个实施例中,可用于本文的组合物包含按重量计至少约0.1%、0.2%、0.5%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、99.5%、99.8%或99.9%的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物或基本上由其组成或者由其组成,并且有用的范围可以在以上这些数值中的任何之间进行选择(例如,从约0.1%至约50%、从约0.2%至约50%、从约0.5%至约50%、从约1%至约50%、从约5%至约50%、从约10%至约50%、从约15%至约50%、从约20%至约50%、从约25%至约50%、从约30%至约50%、从约35%至约50%、从约40%至约50%、从约45%至约50%、从约0.1%至约60%、从约0.2%至约60%、从约0.5%至约60%、从约1%至约60%、从约5%至约60%、从约10%至约60%、从约15%至约60%、从约20%至约60%、从约25%至约60%、从约30%至约60%、从约35%至约60%、从约40%至约60%、从约45%至约60%、从约0.1%至约70%、从约0.2%至约70%、从约0.5%至约70%、从约1%至约70%、从约5%至约70%、从约10%至约70%、从约15%至约70%、从约20%至约70%、从约25%至约70%、从约30%至约70%、从约35%至约70%、从约40%至约70%、从约45%至约70%、从约0.1%至约80%、从约0.2%至约80%、从约0.5%至约80%、从约1%至约80%、从约5%至约80%、从约10%至约80%、从约15%至约80%、从约20%至约80%、从约25%至约80%、从约30%至约80%、从约35%至约80%、从约40%至约80%、从约45%至约80%、从约0.1%至约90%、从约0.2%至约90%、从约0.5%至约90%、从约1%至约90%、从约5%至约90%、从约10%至约90%、从约15%至约90%、从约20%至约90%、从约25%至约90%、从约30%至约90%、从约35%至约90%、从约40%至约90%、从约45%至约90%、从约0.1%至约99%、从约0.2%至约99%、从约0.5%至约99%、从约1%至约99%、从约5%至约99%、从约10%至约99%、从约15%至约99%、从约20%至约99%、从约25%至约99%、从约30%至约99%、从约35%至约99%、从约40%至约99%、以及从约45%至约99%)。
在一个实施例中,可用于本文的组合物包含至少约0.001、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19克的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物或基本上由其组成或者由其组成,并且有用的范围可以在以上这些数值中的任何之间进行选择(例如,从约0.01至约1克、约0.01至约10克、约0.01至约19克、从约0.1至约1克、约0.1至约10克、约0.1至约19克、从约1至约5克、约1至约10克、约1至约19克、约5至约10克、以及约5至约19克)。
在一个实施例中,包含鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物的可用于本文的组合物另外包含按重量计约0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、或99.9%的新鲜全脂乳或乳衍生物,并且有用的范围可以在以上这些数值中的任何之间进行选择(例如,从约0.1%至约50%、从约0.2%至约50%、从约0.5%至约50%、从约1%至约50%、从约5%至约50%、从约10%至约50%、从约15%至约50%、从约20%至约50%、从约25%至约50%、从约30%至约50%、从约35%至约50%、从约40%至约50%、以及从约45%至约50%)。该乳衍生物优选地选自再制的、粉末化的或新鲜的脱脂乳、重组或复原的全脂或脱脂奶粉、脱脂乳浓缩物、脱脂乳渗余物、浓缩乳、超滤乳渗余物、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳蛋白分离物(MPI)、去除钙的乳蛋白浓缩物(MPC)、低脂乳、低脂乳蛋白浓缩物(MPC)、酪蛋白、酪蛋白酸盐、乳脂、稀奶油、奶油、印度酥油、无水乳脂(AMF)、酪乳、奶油乳清、β乳清、硬乳脂馏分、软乳脂馏分、鞘脂馏分、乳脂球膜馏分、乳脂球膜脂质馏分、磷脂馏分、复合脂馏分、初乳、初乳馏分、初乳蛋白浓缩物(CPC)、初乳乳清、来自初乳的免疫球蛋白馏分、乳清(包括甜乳清、乳酸乳清、矿物酸乳清或复原乳清粉)、乳清蛋白分离物(WPI)、乳清蛋白浓缩物(WPC)、衍生自任何乳或初乳处理流的组合物、衍生自通过超滤或微孔过滤任何乳或初乳处理流而获得的渗余物或渗透物的组分、衍生自通过任何乳或初乳处理流的色谱(包括但不限于离子以及凝胶渗透色谱法)分离而获得的分解以及吸附的馏分的组合物、任何这些乳衍生物的提取物(包括通过多级分馏、差异结晶(differential crystallisation)、溶剂分馏、超临界分馏、近临界分馏、蒸馏、离心分馏、或使用改性剂(例如皂类或乳化剂类)的分馏所制备的提取物)、这些衍生物中任何的水解产物、这些水解产物的部分、以及这些衍生物中任何两种或更多种的任何组合(包括水解的和/或非水解的部分的组合)。应当理解,这些衍生物的来源可以是乳或初乳或其组合。
显而易见的是,配制用于给予的组合物中鼠李糖乳杆菌HN001或其一种或多种衍生物的浓度可以小于配制用于例如分配或储存的组合物中的浓度,并且配制用于储存和后续配制成适于给予的组合物的组合物浓度必须足以使所述用于给予的组合物也具有足够的浓度,从而能够以治疗有效剂量给予。
可用于本文的组合物可单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。该治疗剂可以是食物、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、食品成分、饮料成分、膳食补充剂、营养产品、医疗食物、营养保健品、药剂或药物。该治疗剂可以是益生菌剂或益生菌因子,并且优选地能够有效治疗、预防或减轻PND和PNA中至少一种或者其一种或多种症状,或者与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或者PND和PNA中至少一种的后遗症。
当与另一种治疗剂组合使用时,可用于本文的组合物和另一种治疗剂可以是同时或顺序给予的。同时给予包括给予包含所有组分的单一剂型或基本上同时给予单独剂型。顺序给予包括根据不同的时间表给予,优选地以便在提供可用于本文的组合物和其他治疗剂期间存在重叠。
可与可用于本文的组合物分开、同时或顺序给予的合适制剂包括一种或多种益生菌剂、一种或多种益生元剂、一种或多种磷脂、一种或多种神经节苷脂、本领域已知的其他合适的制剂及其组合。有用的益生元包括低聚半乳糖(GOS)、短链GOS、长链GOS、低聚果糖(FOS)、人乳低聚糖(HMO)、短链FOS、长链FOS、菊粉、半乳聚糖、果聚糖、乳果糖以及其中任何两种或更多种的混合物。Boehm G和Moro G(Structural and Functional Aspects ofPrebiotics Used in Infant Nutrition[婴儿营养中使用的益生元的结构和功能],J.Nutr.[营养学杂志](2008)138(9):1818S-1828S)综述了一些益生元,该文献通过引用并入本文。其他有用的制剂可包括膳食纤维,诸如完全或部分不溶或难消化的膳食纤维。因此,在一个实施例中,鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物可以与选自以下的一种或多种药剂分开、同时或顺序给予:一种或多种益生素、一种或多种益生元、一种或多种膳食纤维来源、一种或多种低聚半乳糖、一种或多种短链低聚半乳糖、一种或多种长链低聚半乳糖、一种或多种低聚果糖、一种或多种短链低聚半乳糖、一种或多种长链低聚半乳糖、一种或多种人乳低聚糖、菊粉、一种或多种半乳聚糖、一种或多种果聚糖、乳果糖或其中任何两种或更多种的任何混合物。
在一个实施例中,可用于本文的组合物包括乳成分,诸如乳清蛋白、乳清蛋白馏分(包括酸性或碱性乳清蛋白馏分或其组合)、糖巨肽、乳铁蛋白、铁-乳铁蛋白、功能性乳铁蛋白变体、功能性乳铁蛋白片段、维生素D或钙或其组合,或与这些乳成分同时或顺序给予。有用的含乳成分的组合物包括诸如食物、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、医疗食物或营养保健品的组合物。也可以使用富含这些成分的乳馏分。有用的乳铁蛋白、片段和组合物描述于国际专利申请WO 03/082921和WO 2007/043900中,二者均通过引用以其整体并入本文。
应当理解,以上列出的其他治疗剂(基于食物的制剂和药物制剂)也可以用于根据本发明所述的方法,其中它们与可用于本文的组合物分开、同时或顺序给予。
在一个实施例中,可用于本文的组合物还包含药学上可接受的载体。在另一个实施例中,该组合物是或被配制成食物、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、食用补充剂、营养产品、医疗食物、肠内喂食产品、肠胃外喂食产品、膳食替代物、美容保健品、营养保健品、药剂或药物。在一个实施例中,该组合物是处于片剂、胶囊形片剂、药丸、硬胶囊或软胶囊或锭剂的形式。在一个实施例中,该组合物具有扁囊剂、粉末、可分散粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、液体或任何其他可以添加到食物或饮料(包括例如水、乳或果汁)中的形式。在一个实施例中,该组合物还包括一种或多种在储存过程中或给药之后防止或减少该组合物降解的组分(诸如抗氧化剂)。这些组合物可以包括能够携带细菌或细菌衍生物的任何可食用消费产品,包括热杀灭、压力杀灭、裂解、UV处理或光处理、辐照、分级分离或以其他方式杀灭或减毒的细菌。合适的可食用的消费产品的实例包括水性产品、烤制食品、糖果产品(包括巧克力)、凝胶、冰淇淋、复原水果产品、小吃棒、食品棒、麦片棒、涂抹酱、调味酱、蘸酱、乳制品(包括酸奶和奶酪)、饮料(包括乳制饮料和非乳制饮料)、牛奶、奶粉、运动补充剂(包括乳制品和非乳制品的运动补充剂)、果汁、食品添加剂(诸如蛋白粉)、饮食补充产品(包括每日补充片剂)、断奶食品和酸奶、以及粉末或液体形式的配方食品(诸如婴儿配方食品、后续配方食品或成长配方食品)。可以按照类似的形式来提供可用于本文的合适的营养保健品组合物。
应当理解,考虑对特定受试者组的给予而可能配制本发明的不同组合物。例如,适合给予怀孕母亲的组合物(例如,用于间接给予胎儿受试者或母乳喂养的新生儿、婴儿或儿童受试者的组合物)的配制可能不同于直接给予受试者的组合物的配制。还应理解,预防性给予的组合物的配制可能不同于配制用于发生PND和PNA中至少一种或者PND和PNA中至少一种的一种或多种症状后给予的组合物的配制。
在一个实施例中,用于预防用途的组合物可以进一步包含益生菌剂,或者可以将鼠李糖乳杆菌HN001与益生菌剂组合使用,该益生菌剂诸如鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)(例如,嗜酸乳杆菌(LAVRI-A1))、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)(例如,罗伊氏乳杆菌ATCC 55730)或乳双歧杆菌(Bifidobacteria lactis)(例如,乳双歧杆菌菌株HN019或乳双歧杆菌菌株BB12)或其中任何两种或更多种的组合。
在一个实施例中,用于预防性给予(特别是预防性间接给予)的组合物可以进一步包含益生菌剂,或者可以将鼠李糖乳杆菌HN001与益生菌剂组合使用,该益生菌剂诸如鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)(例如,嗜酸乳杆菌(LAVRI-A1))、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)(例如,罗伊氏乳杆菌ATCC55730)或乳双歧杆菌(Bifidobacteria lactis)(例如,乳双歧杆菌菌株HN019或乳双歧杆菌菌株BB12)或其中任何两种或更多种的组合。
应当理解,本文所用的术语“预防”和语法上的等同物考虑了PND和PNA中至少一种或者PND和PNA中至少一种的症状显现之前的治疗、使用、给予等。
在用于治疗患有PND和PNA中至少一种或者PND和PNA中至少一种的一种或多种症状的受试者的实施例中,该组合物还可以包含益生菌剂,或者可以将鼠李糖乳杆菌HN001与益生菌剂组合使用,该益生菌剂诸如鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)(例如,嗜酸乳杆菌(LAVRI-A1))、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)(例如,罗伊氏乳杆菌ATCC 55730)或乳双歧杆菌(Bifidobacteria lactis)(例如,乳双歧杆菌菌株HN019或乳双歧杆菌菌株BB12)或其中任何两种或更多种的组合。
如本文所用,术语“治疗”和语法上的等同物考虑了存在PND和PNA中至少一种或其症状的情况下的治疗、使用或给予。
对本文中披露的数字范围(例如,1至10)的提及旨在也包括提及该范围内的全部有理数(例如,1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10),以及该范围内的任何有理数范围(例如,2至8、1.5至5.5和3.1至4.7),并且因此,特此明确地披露本文中所明确披露的全部范围的全部子范围。这些仅仅是具体意图披露的内容的实例,并且所枚举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合都应被认为在本申请中以类似方式明确陈述。
3产后抑郁症(PND)
产后抑郁症(PND),也称为产后忧郁症(PPD),是临床抑郁症的一种类型,会在分娩后影响母亲(和父亲)。虽然许多妇女在产后会出现自限性轻度症状,但是当症状严重且持续超过两周时,应怀疑为产后抑郁症。
发作和持续时间
PND通常在分娩后两周到一个月之间开始,可能持续数月甚至一年。
症状
母亲中出现的PND症状可能包括:悲伤、绝望、痛哭、自尊心低下、易怒、内疚、不堪重负的感觉、睡眠模式变化、饮食模式变化、无法得到安慰、精疲力竭、空虚、无法从通常有趣的活动中体验乐趣、不合群、精力不足或没有精力、容易沮丧、对照顾婴儿感到力不从心、***下降、偶尔或频繁的焦虑、正常的母婴亲近受到干扰。
婴儿不良结果
PND也可能导致对孩子的不良后果。孩子的正常的母婴亲近可能会受到影响。PND可能会导致母亲对育儿抵触。已发现,患有PND的母亲的孩子有发生率较高的情绪问题、行为问题、精神疾病诊断(诸如对立违抗行为障碍和品行障碍)和多动症。
病因
PND的病因尚不十分清楚。激素的变化、遗传学和重大生活事件被猜测为是潜在的病因。有证据表明,激素的变化可能起到一定的作用。已研究的激素包括***、孕激素、甲状腺激素、***、促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇。
风险因素
表明会增加PND风险的因素包括:产前抑郁症或焦虑症、抑郁症的个人或家族病史、中度至重度的经前症状、产妇忧郁症、与生育有关的心理创伤、与生育有关的身体创伤、先前的死产或流产、配方食品喂养而非母乳喂养、吸烟、自尊心低下、育儿或生活压力、低社会支持、婚姻关系差或单身婚姻状况、社会经济地位低、婴儿性情问题和腹绞痛。
4产后焦虑症(PNA)
同时经历产后焦虑症和产后抑郁症也很普遍。实际上,在多达50%的病例中,这两种病症同时发生。
发作和持续时间
像PND一样,PNA通常在分娩后两周到一个月之间开始,可能持续数月甚至一年。
产后焦虑症的产妇症状包括:恐惧和担忧的感觉开始主导思考、感觉烦躁、感觉不安、感觉紧张、感觉‘边缘化’、心跳加速/强烈心悸、惊恐发作、反复出现的令人担忧的想法、情绪失控、感觉自己做的事情不正确、感觉会发生可怕的事情、失眠、因担心会发生坏事而逃避一些情景。
产后焦虑症可包括广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、社交恐惧症、特定恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)-例如,与有创分娩有关。
现在将参考以下实例以非限制性方式说明本发明的各个方面。
实例
本项研究的目的是评估怀孕期和产后给予鼠李糖乳杆菌HN001对产后阶段产妇抑郁症和焦虑症症状的影响。
材料与方法
该研究通过保健专业人士招募新西兰奥克兰和惠灵顿的孕妇,并将研究信息放入怀孕资料袋中。妊娠少于16周、说英语、打算母乳喂养的女性,如果她们或未出生的孩子的生物学父亲有需要接受药物治疗的哮喘、花粉症或湿疹病史,则这些女性被视为符合参与研究的资格。年龄小于16岁、计划在研究期间搬出研究中心、有免疫***障碍或药物治疗史、心脏瓣膜疾病、需要体外受精、有重大胎儿异常、正在使用益生菌饮料或补充剂、正在参加另一种随机对照试验(RCT)、拒绝其临床护理人员告知、因对牛奶过敏而携带肾上腺素、有移植或HIV病史、已连续使用抗生素治疗至少3个月、在筛查和入选之间流产或有其他情况被认为不合适的女性则被排除在研究之外。符合资格的女性在妊娠第14-16周时招募到研究中,该妊娠以最早的怀孕前三个月扫描为基础,在无法获得最早的怀孕前三个月扫描的情况下,则以末次月经日期为基础。
研究设计
参与的女性随机接受包含HN001(6X 109个菌落形成单位(cfu))或安慰剂(玉米衍生的麦芽糊精,外观和气味与益生菌剂相同)的胶囊,从入选起在整个怀孕期间每天服用,如果仍在母乳喂养则一直服用至产后六个月。HN001粉末是由恒天然合作社集团有限公司(Fonterra Co-operative Group Ltd)使用无菌发酵、浓缩和冻干的方法生产的,如前文所述(8)。安慰剂粉末,玉米衍生的麦芽糊精,由美国俄勒冈州的粮食加工公司(GrainProcessing Corp.)生产。这些女性被要求将胶囊保存在冰箱中,并避免在食用热的食物或流质后10分钟内服用这些胶囊。
恒天然(Fonterra)将胶囊样品保存在4℃下,每月进行测试,以确保所含内容物随时间推移而具有活力。每三个月测试一次从现场返回的未使用胶囊的内容物的活力。活力损失小于0.1log,并且在计数方法的不确定性限制范围内。
胶囊的随机化由恒天然的统计员进行,该统计员与研究调查者或参与者没有联系。随机化由研究中心进行分层,并根据计算机生成的随机化时间表和1:1的分配比例,以20个为一组进行。研究人员筛选并招募参与者,为符合资格的参与者提供了下一个可用的顺序编号的胶囊容器。研究分配对所有研究人员、实验室工作人员和参与者设盲。
收集的基线信息包括年龄、种族、分娩状态、先前的***(PCOS)、体质指数(BMI)(体重(kg)/身高(m)2)、腰围、怀孕期间但在入选前的抗生素使用情况和参与者或一级亲属的2型糖尿病。在先前怀孕超过20周的女性中,我们还收集了先前GDM的病史和先前婴儿的出生体重。
数据采集
在基线(妊娠14-16周)时对母亲进行了访谈,以收集有关产妇特征和人口统计信息。当孩子分别为6个月和12个月大时,拜访母亲并邀请她们填写一份有关其孩子在1-2个月大时她们的心理健康状况的问卷。如果在使用问卷时孩子年龄大于12个月,则向母亲邮寄问卷或邀请她们通过一个安全的链接在线完成问卷。在研究的所有随访阶段,参与者的治疗分配仍保持对母亲和研究人员设盲。
结果
爱丁堡产后抑郁症量表(EPDS):EPDS是一份10个项目的筛查问卷,广泛用于评估产妇情绪(14)。为了分析的目的,使用>12的标准截止值来鉴定产后抑郁症风险较高的母亲。
状态-特质焦虑量表6项目版本(STAI6):STAI6是一个简短的6项目量表,经验证作为基于更长的状态-特质焦虑量表的焦虑症筛查问卷(15)。评分>15的截止值被用作临床上显著水平的焦虑症的指标。
对于EPDS和STAI6,对这些问题都进行了更改,以使用过去时,因为要求母亲回忆她们的孩子在1-2个月大时的情况,并根据当时她们的感受回答问题。
婴儿腹绞痛:在第6个月的访谈中评估婴儿腹绞痛,当时母亲被问及是否因为她们的孩子在出生至六个月之间的任何时间患有腹绞痛而联系过保健专业人士。
样本量和统计分析
每组样本量为200,退出率为13%,该研究具有79%的效力,以5%的显著性水平检测到26%的EPDS降低。
在SAS 9.4中进行统计分析,使用广义线性模型获得连续结果,并使用逻辑回归获得分类结果。对益生菌补充与产后抑郁症和焦虑症评分之间关系的多变量分析根据完成问卷的出生后时间和婴儿腹绞痛进行调整。
伦理
该研究获得了新西兰多区域伦理委员会的伦理批准(MEC/11/09/77)。
结果
受访者
图1显示了在PIP研究中符合资格的、招募的和分配的人数。在423名随机分组的女性中,有382名(90.3%)完成了心理结果测量。在该研究的382名参与者中,有11名在婴儿6个月访视时完成了问卷,112名在婴儿12个月访视时完成了问卷,其余259名在孩子的中位年龄为2.1岁时在线完成了测量(IQR 1.8-2.4)。益生菌组中共有195名女性答复,而安慰剂组中共有187名答复。
抑郁症和焦虑症评分会随着产后1-2个月与完成问卷时的间隔增加而增加(抑郁症评分每年增加0.85,p=0.065;焦虑症评分每年增加0.66,p=0.060)。婴儿腹绞痛与更高的抑郁症(多变量p<0.0001)和焦虑症(多变量p<0.0001)评分显著相关,但与益生菌补充组无显著相关(p=0.456)。
益生菌治疗和心理结果
表1显示了益生菌治疗组和安慰剂组的抑郁症和焦虑症评分的平均值和标准差。益生菌治疗组的母亲报告的抑郁症评分(p=0.035)和焦虑症评分(p=0.014)显著低于安慰剂组。在控制了婴儿腹绞痛和完成问卷的出生后时间之后,益生菌补充仍然与抑郁症(p=0.037)和焦虑症(p=0.014)评分下降显著相关。
表1.益生菌治疗组和安慰剂组的抑郁症和焦虑症评分
*三名参与者STAI6上的焦虑症数据不完整,并且一名参与者在EPDS上的抑郁症数据不完整,因此无法计算评分。
表2显示了益生菌治疗组和安慰剂组中报告的抑郁症或焦虑症评分高于截止点的女性的人数。在益生菌治疗组和安慰剂组之间,报告的抑郁症评分高于截止点的女性的人数没有显著差异(单变量p=0.086,多变量p=0.106)。然而,益生菌治疗组的女性焦虑症评分高于截止点的可能性显著低于安慰剂组(p=0.001),在控制了婴儿腹绞痛和完成问卷的出生后时间后,这种关联仍具有统计学显著性(p=0.002)。
表2.在益生菌和安慰剂组中抑郁症和焦虑症评分达到或高于截止点的参与者的人数和百分比。
*三名参与者STAI6上的焦虑症数据不完整,并且一名参与者在EPDS上的抑郁症数据不完整,因此无法计算评分。
讨论
这项研究表明,在怀孕期间和之后补充了益生菌HN001的女性的产后抑郁症和焦虑症症状的患病率显著低于安慰剂组的女性。此外,益生菌组中报告筛查出临床显著水平的焦虑症的女性的人数显著更少。据我们所知,这是评估了PND和焦虑症的首次双盲益生菌RCT。此外,我们的样本量大大超过了以前报道的许多关于益生菌对情绪和行为的影响的RCT。在对益生菌临床试验的***审查中,所审查研究的中位样本量为60(12)。
补充益生菌的妇女的产后焦虑症和抑郁症的症状更少的这一发现与先前两项关于益生菌对不同人群的情绪影响的临床研究一致。一项用三种益生菌或安慰剂的组合治疗的40名重性抑郁症患者的RCT还发现,治疗组的白氏抑郁症量表(BDI)中的抑郁症症状显著减少(16)。在39名随机接受干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)或安慰剂的慢性疲劳患者的样本中,焦虑症症状的减少也已有报道,但同一研究并未发现治疗组的BDI中抑郁症症状有所减少(17)。并非所有研究都表明益生菌治疗对情绪结果具有显著的积极作用(12)。研究人群的多样性,包括精神***症患者(18)、吸烟者(19)和肠易激综合征患者(20),所用益生菌菌株的范围,小样本量以及不同情绪测量使得很难对这些研究进行任何荟萃分析,即使不是不可能。
在我们的研究中,婴儿腹绞痛与更高的抑郁症和焦虑症评分有关联。文献中已经表明,益生菌补充可以通过减少婴儿腹绞痛而有益于产妇的情绪。一项研究报道,直接对婴儿补充益生菌可减少婴儿腹绞痛,这进而与更低的产妇抑郁症的发生率相关联(21)。尽管在我们研究中的婴儿可能在子宫内或通过母乳间接暴露于某些益生菌,但他们没有被直接给予益生菌,此外,我们发现婴儿腹绞痛在益生菌组和安慰剂组之间没有区别,并且多变量分析显示,益生菌补充以及婴儿腹绞痛的未出现与更低的产后抑郁症和焦虑症评分独立相关。
在这项研究中,产后1-2个月抑郁症和焦虑症的患病率高于通常报道的10%至15%。这可能是由于在我们研究中母亲回顾性地完成了问卷调查。可能是当母亲回想起分娩后1到2个月的感觉时,她们意识到照顾新生婴儿会很累。在对PND患病率进行早期调查的研究中,女性可能不太希望将自己评定为抑郁或焦虑,因为她们预期的感受是精疲力尽。
总之,这项研究提供了证据,证明在怀孕和产后用鼠李糖乳杆菌HN001补充益生菌降低了PND和产后焦虑症症状的发生率。并非所有益生菌菌株对健康的影响都相同,使用鼠李糖乳杆菌HN001发现的结果可能不能推广于其他益生菌菌株。如果可以被其他研究复制,这种益生菌可能对预防或治疗产后抑郁症和焦虑症有用。
结论
该队列中接受益生菌鼠李糖乳杆菌HN001的母亲在产后阶段的抑郁症和焦虑症评分显著更低。
工业实用性
本发明涉及益生菌特别是鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物的用途,特别是治疗或预防PND和PNA中至少一种的用途。还提供了用于使用该细菌和包含该细菌的组合物的方法。
参考文献
1.Abbott MW,Williams MM(2006):Postnatal depressive symptoms amongPacific mothers in Auckland:prevalence and risk factors.Aust N Z J Psychiatry40:230-8.
2.PMMRC(2014):Eighth annual report of the Perinatal and MaternalMortality Review Committee:Reporting mortality 2012.Wellington:HealthQuality&Safety Commission.
3.Da Costa D,Dritsa M,Rippen N,Lowensteyn,&Khalife S(2006):Health-related quality of life in postpartum depressed women.Arch Women’s MentHealth 9:95-102.
4.Tronick E,Reck C(2009):Infants of depressed mothers.Harvard RevPsychiatry17:147-56.
5.Grace SL,Evindar A,&Stewart DE(2003):The effect of postpartumdepression on child cognitive development and behavior:a review and criticalanalysis of the literature.Arch Women’s Ment Halth 6:263-274.
6.Battle CL,Salisbury AL,Schofield CA,Ortiz-Hernandez S(2013):Perinatal antidepressant use:understanding women's preferences and concerns JPsychiatr Pract 19:443-53.
7.Dinan TG,Cryan JF(2016):Mood by microbes:towards clinicaltranslation.Genome Med 6:36-38.
8.Collins SM,Kassam Z,Bercik P(2013):The adoptive transfer ofbehavioral phenotype via the intestinal microbiota:experimental evidence andclinical implications.Curr Opin Microbiol 16:240-5.
9.Bravo JA,Forsythe P,Chew MV,Escaravage E,Savignac HM,Dinan TG,etal.(2011):Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behaviour andcentral GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve.PNAS 108:16050-16059.
10.Desbonnet L,Garrett L,Clarke G,Kiely B,Cryan JF,Dinan TG(2010):Effect of the probiotic Bifidobacterium Infantis in the maternal separationmodel of depression.Neuroscience 170:1179-1188.
11.Carabotti M,Scirocco A,Maselli MA,Severi C(2015):The gut-brainaxis:interactions between enteric microbiota,central and enteric nervoussystems.Ann Gastroenterol 28:203-209.
12.Romijn AR,&Rucklidge,JJ(2015):Systematic review of evidence tosupport the theory of psychobiotics.Nutr Rev 73:675-693.
13.Barthow C,Wickens K,Stanley T,Mitchell EA,Maude R,Abels P,et al.(2016):The Probiotics in Pregnancy Study(PIP Study):rationale and design of adouble-blind randomised controlled trial to improve maternal health duringpregnancy and prevent infant eczema and allergy.BMC Pregnancy Childbirth 16:133.
14.Cox JL,Holden J M&Sagovsky R(1987):Detection of postnataldepression.Development of the 10-item Edinburgh Postnatal Depression Scale.BrJ Psychiatry 150:782-786.
15.Marteau TM,Bekker H(1992):The development of a six-item short-formof the state scale of the Spielberger State-Trait Anxiety Inventory(STAI).BrJ Clin Psychol 31:301-6.
16.Akkasheh G,Kashani-Poor Z,Tajabadi-Ebrahimi M,Jafari P,Akbari H,Taghizadeh M,et al.(2016):Clinical and metabolic response to probioticadministration in patients with major depressive disorder:A randomized,double-blind,placebo-controlled trial.Nutrition 32:315-320.
17.Rao AV,Bested AC,Beaulne TM,Katzman MA,Iorio C,Beradi JM,et al.(2009):A randomized,double-blind,placebo-controlled pilot study of aprobiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome.Gut Pathog.1:1-6.
18.Dickerson FB,Stallings C,Origoni A,Katsafanas E,Savage CL,Schweinfurth LA,et al.(2014):Effects of probiotic supplementation onschizophrenia symptoms and association with gastrointestinal functioning:Arandomised,placebo-controlled trial.Prim Care Companion CNS Disord 16.pii:PCC.13m01579.
19.Reale M,Boscolo P,Bellante V,Tarantelli C,Di Nicola M,Forcella L,et al.(2012):Daily intake of Lactobacillus casei Shirota increases naturalkiller cell activity in smokers.Br J Nutr 108:308-314.
20.Dapoigny M,Piche T,Ducrote P,Lundard B,Cardot J,Bernalier-Donadille A(2012):Efficacy and safety profile of LCR35 complete freeze-driedculture in irritable bowel syndrome:a randomized double-blind study.World JGastroenterol 18:2067-2075.
21.Mi G,Zhao L,Qiao D,Kang W,Tang M,&Xu J(2015):Effectiveness ofLactobacillus reuteri in infantile colic and colicky induced maternaldepression:A prospective single blind randomized trial.Antonie vanLeeuwenhoek 107:154-155.
22.Craig M,and Howard,L(2009)Postnatal depression,BMJ Clin Evid,Published online 2009 Jan 26.
Claims (24)
1.一种治疗或预防受试者的产后抑郁症(PND)和产后焦虑症(PNA)中至少一种的方法,该方法包括将1997年8月18日保藏的、AGAL保藏号为NM97/09514的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001给予有此需要的受试者。
2.一种治疗或预防受试者中与PND或PNA中至少一种相关的一种或多种风险的方法,其中该风险是针对受试者的已出生的婴儿或将要出生的婴儿,该方法包括将1997年8月18日保藏的、AGAL保藏号为NM97/09514的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物给予有此需要的受试者。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中将该鼠李糖乳杆菌HN001与生理学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂一起以组合物的形式给予。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中该鼠李糖乳杆菌HN001在包含食物的组合物中给予。
5.如权利要求4所述的方法,其中该食物选自:发酵奶、酸奶、奶酪、奶饮料和奶粉。
6.如权利要求1或3所述的方法,其中该鼠李糖乳杆菌HN001在包含药学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂的药物组合物中给予。
7.如权利要求1或3所述的方法,其中该鼠李糖乳杆菌HN001在以下至少一种中给予:产妇配方食品、产妇补充剂、饮食产品及其低变应原性实施例。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中该鼠李糖乳杆菌HN001处于具有繁殖活力的形式。
9.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中该鼠李糖乳杆菌HN001被杀死、裂解、分级分离或减毒。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法,其中该受试者或胎儿、新生儿、婴儿或儿童受试者的母亲患PND或PNA中至少一种的风险增加。
11.如权利要求10所述的方法,其中导致该风险增加的因素选自:产前抑郁症或焦虑症、抑郁症的个人或家族病史、中度至重度的经前症状、产妇忧郁症、与生育有关的心理创伤、与生育有关的身体创伤、先前的死产或流产、配方食品喂养而非母乳喂养、吸烟、自尊心低下、育儿或生活压力、低社会支持、婚姻关系差或单身婚姻状况、社会经济地位低、婴儿性情问题和腹绞痛。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法,该方法包括在怀孕的前三个月后开始给予HN001。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中从妊娠第14至16周开始给予HN001。
14.一种1997年8月18日保藏的、AGAL保藏号为NM97/09514的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物,用于治疗或预防PND和PNA中至少一种,或者用于治疗或预防与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或其后遗症。
15.一种具有1997年8月18日保藏的、AGAL保藏号为NM97/09514的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物的组合物,用于治疗或预防PND和PNA中至少一种,或者用于治疗或预防与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或其后遗症。
16.如权利要求15所述的组合物,该组合物包含生理上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂。
17.如权利要求15或16所述的组合物,该组合物包含食物。
18.如权利要求17所述的组合物,其中该食物选自:发酵奶、酸奶、奶酪、奶饮料和奶粉。
19.如权利要求15或16所述的组合物,该组合物是药物组合物,其包含药学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体或赋形剂。
20.如权利要求15或16所述的组合物,该组合物是产妇配方食品,其选自:产妇补充剂、饮食产品、婴儿配方食品、后续配方食品和成长配方食品。
21.如权利要求15至20中任一项所述的组合物,其中该鼠李糖乳杆菌HN001处于具有繁殖活力的形式。
22.如权利要求15至20中任一项所述的组合物,其中该鼠李糖乳杆菌HN001被杀死、裂解、分级分离或减毒。
23.1997年8月18日保藏的、AGAL保藏号为NM97/09514的鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物用以制造组合物或药物的一种用途,该组合物或药剂用于治疗或预防PND和PNA中至少一种,或者用于治疗或预防与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或其后遗症。
24.鼠李糖乳杆菌HN001或其衍生物用以制造组合物的一种用途,该组合物用于治疗或预防与PND和PNA中至少一种相关的风险,或者用于治疗或预防与PND和PNA中至少一种相关的一种或多种风险或其后遗症。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109125357A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-04 | 南京益恒寿生命科技有限公司 | 一种治疗肠易激综合症的益生菌-粪菌液复合液 |
CN115400155A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-29 | 中南大学 | 缓解产后抑郁的益生菌组合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
US11273187B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-03-15 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11419903B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-08-23 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
KR102148707B1 (ko) * | 2019-02-22 | 2020-08-31 | 한국식품연구원 | 우울증 및 불안장애의 예방, 개선 또는 치료 효능을 갖는 김치 유산균 락토바실러스 사케아이 |
EP3982988A1 (en) * | 2019-06-14 | 2022-04-20 | Compagnie Gervais Danone | Composition for amelioration of anxiety and/or stress |
FR3098396B1 (fr) * | 2019-07-10 | 2022-07-29 | Indigo Therapeutics | Composition pour le traitement des troubles des émotions |
CA3239145A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Maria Empar Chenoll Cuadros | Use of postbiotics in the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
WO2024127097A1 (en) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Fonterra Co-Operative Group Limited | Methods for increasing mental well-being and/or happiness |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1264422A (zh) * | 1997-08-21 | 2000-08-23 | 纽西兰乳品局 | 增强免疫的乳酸菌 |
WO2010064930A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Julian Crane | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema |
US20110177044A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Thomas Debra L | Nutritional Formulas Containing Synbiotics |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110077044A1 (en) | 2008-08-20 | 2011-03-31 | Qualcomm Incorporated | Power control for wireless lan stations |
MX2011004142A (es) * | 2008-11-03 | 2011-05-25 | Nestec Sa | Una composicion nutricional que comprende probioticos y que mejora los patrones de sueño. |
CN101791125B (zh) * | 2010-01-29 | 2012-07-25 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种促进产后妇女泌乳及恢复的功能营养品及其制备方法 |
CN102994432B (zh) | 2012-12-26 | 2014-07-09 | 光明乳业股份有限公司 | 一种鼠李糖乳杆菌及其用途 |
SG11201703193XA (en) * | 2014-10-28 | 2017-05-30 | Medlab Ip Pty Ltd | Treatment for depression and depressive disorders |
MX2017015674A (es) | 2015-06-11 | 2018-04-18 | Nestec Sa | Suplemento dietetico. |
EP3478305A1 (en) * | 2016-07-01 | 2019-05-08 | Nestec S.A. | Nutritional composition comprising a probiotic for the prevention and/or treatment of anxiety disorders and related conditions in a mammal |
-
2017
- 2017-06-02 WO PCT/IB2017/053263 patent/WO2018220429A1/en active Application Filing
- 2017-06-02 NZ NZ759766A patent/NZ759766A/en unknown
- 2017-06-02 MY MYPI2019007090A patent/MY197900A/en unknown
- 2017-06-02 CA CA3065903A patent/CA3065903C/en active Active
- 2017-06-02 JP JP2019566670A patent/JP7210032B2/ja active Active
- 2017-06-02 CN CN201780092741.9A patent/CN110913879A/zh active Pending
- 2017-06-02 RU RU2019144344A patent/RU2763172C2/ru active
- 2017-06-02 MX MX2019014418A patent/MX2019014418A/es unknown
- 2017-06-02 AU AU2017416677A patent/AU2017416677B2/en active Active
- 2017-06-02 KR KR1020197039009A patent/KR102591869B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 BR BR112019025381-5A patent/BR112019025381A2/pt active Search and Examination
- 2017-06-02 EP EP17912266.8A patent/EP3634447A4/en active Pending
- 2017-06-02 US US16/617,813 patent/US11439674B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-02 PH PH12019502725A patent/PH12019502725A1/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1264422A (zh) * | 1997-08-21 | 2000-08-23 | 纽西兰乳品局 | 增强免疫的乳酸菌 |
JP2001513990A (ja) * | 1997-08-21 | 2001-09-11 | ニュージーランド デアリー ボード | 免疫増強作用を有する乳酸菌 |
WO2010064930A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Julian Crane | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema |
US20110177044A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Thomas Debra L | Nutritional Formulas Containing Synbiotics |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CHRISTINE BARTHOW等: "The Probiotics in Pregnancy Study (PiP Study): rationale and design of a double-blind randomised controlled trial to improve maternal health during pregnancy and prevent infant eczema and allergy", 《PREGNANCY AND CHILDBIRTH》 * |
JAVIER A BRAVO等: "Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve", 《PROC NATL ACAD SCI U S A》 * |
无: "益生菌能缓解焦虑", 《药物与人》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109125357A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-04 | 南京益恒寿生命科技有限公司 | 一种治疗肠易激综合症的益生菌-粪菌液复合液 |
CN115400155A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-29 | 中南大学 | 缓解产后抑郁的益生菌组合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
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