KR20180019474A - 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 포함하는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 스트레스 및 우울증 동물모델에 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 투여하였을 때 스트레스에 대한 저항력이 효율적으로 증가되고, 장기간 만성적으로 지속되는 우울 행동을 치료하는 효과가 있음을 확인하였는 바, 본 발명에 따른 락토바실러스 플란타룸 유래 소포는 스트레스, 불안장애, 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 증후군, 및 조현병 등과 같은 정신질환을 예방, 증상 개선, 또는 치료하기 위한 의약품 또는 건강기능식품 등의 개발에 유용하게 이용될 수 있을 것이다.

Description

락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 포함하는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for Prevention or Treatment of Mental Disorders Comprising Extracellular Vesicles Derived from Lactic acid bacteria}
본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
우울증은 감정을 조절하는 뇌의 기능에 변화가 생겨 부정적인 감정이 나타나는 질환으로, 전 세계 3억 명 이상이 앓고 있는 실정이다. 또한, 대한민국 건강보험심사평가원에 따른 2005년부터 2009년까지 5년간의 우울증에 대한 자료를 분석한 결과, 우울증의 진료인원과 총 진료비가 각각 연평균 4%, 10.4%가 증가한 것으로 나타났고, 진료인원은 2005년 435,000명에서 2009년 500,300명으로 증가하여, 이는 연평균 약 18,000명씩 환자 수가 증가하고 있는 것으로 조사되었다. 특히 70대 이상의 노인들의 증가율이 가장 높게 나타났다.
우울증의 원인을 밝혀내기 위해 다양한 연구들이 시도되고 있지만, 아직까지 정확한 신경학적 발병 기전은 밝혀지지 않았으나 다양한 원인이 있을 것으로 추정된다. 우울증은 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린 등 신경전달물질의 화학적 불균형과 관련이 있다. 이중 세로토닌은 뇌척수액에서 발견되는 신경대사물질로, 뇌를 순환하며 신경전달 기능을 한다. 세로토닌은 감정 표현과 밀접한 관련을 가지며, 이 물질이 부족하면 감정이 불안정해서 근심, 걱정이 많아지고, 충동적인 성향이 나타난다. 따라서 현재 우울증 치료제로 사용되고 있는 의약품들 중에는 세로토닌이 재흡수 되는 것을 억제하여 뇌 속에 오랫동안 머물도록 작용하는 것들이 다수 존재한다.
우울증의 병인에는 생물학적, 심리학적, 사회학적, 약리학적, 병리학적 요인 등이 신경전달물질의 불균형에 영향을 미치는데, 특히 어릴적 당한 사고, 폭행, 학대 등으로 인한 정신적 트라우마는 이후 성장하면서 우울증으로 발전될 확률이 매우 높다고 알려져 있다. 이는 스트레스 시 인간의 뇌에서 단백질의 손상이 일어나기 때문이다. 스트레스가 많은 환경, 즉 이기주의의 팽배, 급속한 산업화, 치열한 경쟁과 경쟁에서 낙오한 사람에 대한 사회안전망 부족 등이 환경인자가 우울증을 유발하는 원인으로 알려져 있다.
우울증 치료에 이용되는 항우울제로는 이미프라민(Imipramine) 등의 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) 등이 대표적인 약제이다. 그러나, 트라조돈(Trazodone), 머타자핀(Mirtazapine)과 같은 SSRI 계열의 약물은 안전성에 문제가 제기되고 있는데, 특히 고령자가 복용할 경우에 뇌졸중, 골절, 및 사망 위험을 높일 가능성이 제기되고 있다.
최근에는 우울증, 자폐증, 정신분열증 등의 정신질환이 배앓이와 깊은 관련이 있음이 밝혀졌다. 배앓이는 설사와 변비를 동반하고, 반복되면 과민성대장증후군에 이르는데, 이는 장내세균의 불균형(gut microbial dysbiosis)과 연관이 있음이 밝혀졌다. 좋지 않은 음식, 항생제 사용 등으로 장내세균의 불균형이 초래되면, 장내 유해미생물이 튼튼했던 대장 방어막에 균열을 초래하여 장 누출 현상이 일어나고, 이후 유해세균 유래 독소가 전신적으로 흡수되어 우울증이 발생 혹은 악화된다고 보고되고 있다[Pharmacotherapy.2015 Oct;35(10):910-6].
락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)은 그람양성 간균으로서 혐기성 환경뿐만 아니라 호기성 환경에서도 잘자라고, 김치와 같은 발효식품에 많이 들어있다. 김치인 경우에 신 김치가 되어도 다른 유산균은 죽지만, 상기 균은 살아남는 생존력이 뛰어난 균으로 알려져 있다. 균은 죽지만, 상기 균은 살아남 갈락토스나 아라비노스와 같은 다당류를 잘 분해한다. 세균은 세포간 단백질, 지질, 유전자 등의 정보교환을 위해 세포 밖 환경으로 이중막 구조의 단백질지질로서 흔히 나노소포 혹은 나노소포체(nanovesicles)라고도 불리는 세포밖 소포(extracellular vesicle; EV)를 분비한다. 락토바실러스 플란타룸과 같은 그람양성균(gram-positive bacteria) 유래 소포는 세균유래 단백질과 핵산 외에도 세균의 세포벽 구성성분인 펩티도글리칸(peptidoglycan)과 리포테이코산(lipoteichoic acid)도 가지고 있다.
락토바실러스 플란타룸이 뇌에서 우울증을 억제하는 인자를 분비함이 알려져 있지만, 락토바실러스 플란타룸에서 분비되는 소포가 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia)과 같은 정신질환의 예방, 또는 치료를 위해 이용된 경우는 없는 실정이었다.
Pharmacotherapy.2015 Oct ;35(10) :910-6
본 발명자들은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포와 정신질환간의 상관관계를 알아보기 위해 예의 연구한 결과, 스트레스 및 우울증 동물 모델에서 락토바실러스 플란타룸 유래 소포 투여가 항우울제인 이미프라민과 거의 동일한 수준의 항스트레스 및 항우울 효과를 나타냄을 관찰하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료용 흡입제 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 정신질환은 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 평균 직경이 10 내지 1000 nm인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 플란타룸 배양액에서 분리되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 플란타룸에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 플란타룸을 첨가하여 제조한 식품에서 분리한 소포를 사용한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 플란타룸 이외의 락토바실러스(Lactobacillus) 속 세균에서 유래하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의, 정신질환의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명자들은 스트레스 및 우울증 동물모델에 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 투여하였을 때 스트레스에 대한 저항력이 효율적으로 증가되고, 장기간 만성적으로 지속되는 우울 행동을 치료하는 효과가 있음을 확인하였는 바, 본 발명에 따른 락토바실러스 플란타룸 유래 소포는 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 우울증, 자폐 스펙스럼 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 증후군, 및 조현병 등과 같은 정신질환을 예방, 증상 개선, 또는 치료하기 위한 의약품 또는 건강기능식품 등의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은, 스트레스를 준 마우스모델에서 락토바실러스 플란타룸 유래 소포(EV)의 항스트레스 효과를 평가하기 위한 실험프로토콜을 그림으로 도시한 것이다[CON 또는 CON+Veh: 식염수 투여 정상마우스군 (대조군, 식염수 투여 대조군), CON+EV: 소포 투여 정상마우스군, RST+Veh: 식염수 투여 스트레스 처치군, RST+EV: 소포 투여 스트레스 처치군].
도 2는, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항스트레스 효과를 평가하기 위한 방법으로, 각 마우스 그룹에 대하여 사회성을 측정하는 U-Box test 실험 방법을 그림으로 도시한 것이다.
도 3은, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항스트레스 효과를 평가하기 위해, 각 마우스 그룹에 대하여 U-Box test를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항스트레스 효과를 평가하기 위해, 각 마우스 그룹에 대하여 꼬리매달기 검사(tail suspension test; TST) 및 강제수영검사(forced swim test; FST)를 각각 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는, 만성스트레스의 결과로 우울증이 유발된 마우스 모델에서 락토바실러스 플란타룸 유래 소포(EV)의 항우울 효과를 평가하기 위한 실험프로토콜을 그림으로 도시한 것이다[CON+Veh: 식염수 투여 정상마우스군, CON+EV: 소포 투여 정상마우스군, RST+Veh: 식염수 투여 만성스트레스 처치군, RST+EV: 소포 투여 만성스트레스 처치군, RST+IMI: 이미프라민 투여 만성스트레스 처치군].
도 6은, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항우울 효과를 평가하기 위한 1차 행동검사로서 각 마우스 그룹에 대하여 U-Box test를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항우울 효과를 평가하기 위한 1차 행동검사로서 각 마우스 그룹에 대하여 꼬리매달기 검사(TST) 및 강제수영검사(FST)를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항우울 효과를 평가하기 위한 2차 행동검사로서 각 마우스 그룹에 대하여 U-Box test를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는, 락토바실러스 플란타룸 유래 소포의 항우울 효과를 평가하기 위한 2차 행동검사로서 각 마우스 그룹에 대하여 꼬리매달기 검사(TST) 및 강제수영검사(FST)를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포와 정신질환 간의 상관관계를 알아보기 위해 예의 연구한 결과, 스트레스 및 우울증 동물 모델에서 락토바실러스 플란타룸 유래 소포 투여가 항우울제인 이미프라민과 거의 동일한 수준의 항스트레스 및 항우울 효과를 나타냄을 관찰하였는 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일실시 예에서는, 신체구금스트레스를 준 마우스 모델에 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 투여한 후 각각 3종류의 행동검사 즉, 사회성을 측정하는 U-BOX 시험, 꼬리매달기 검사 및 강제수영 검사를 진행하여 스트레스만을 준 마우스에 비해 상기 나노소포를 투여한 마우스에서 항스트레스 효과를 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시 예에서는, 만성스트레스를 투여 우울 행동이 유발된 마우스 모델에 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 투여한 후 상기와 동일한 3가지 종류의 행동검사를 실시하여 분석함으로써 상기 소포가 항우울 효과를 나타냄을 확인하였다(실시예 2 참조).
이에, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 정신질환이란, 사람의 사고, 감정, 행동 같은 것에 영향을 미치는 병적인 정신 상태를 의미하는 것으로, 정신기능에 장애가 온 상태를 총칭한다. 본 발명에 있어서, 상기 정신질환은 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia) 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 스트레스(Stress)는, 생체에 가해지는 여러 상해 및 자극에 대하여 체내에서 일어나는 비특이적인 생물반응으로, 캐나다의 내분비학자 H.셀리에가 처음으로 명명하였다. 스트레스 반응은 자극 호르몬인 아드레날린이나 다른 호르몬이 혈중 내로 분비되어 우리 몸을 보호하려는 반응으로, 위험에 대처해 싸우거나 그 상황을 피할 수 있는 힘과 에너지를 제공한다. 스트레스에 대한 일반적인 증상은 다양하지만 피로, 두통, 불면증, 위병, 복부 통증, 구토 등과 같은 증상이 나타나는 신체적 증상, 집중력이나 기억력 감소, 우유부단, 공허함 등의 정신적 증상, 불안, 신경과민, 우울증, 분노, 좌절감 등의 감정적 증상, 및 안절부절함, 신경질적 습관, 흡연 등의 행동적 증상의 4가지 범주로 나누어진다.
본 발명에서 사용되는 용어, 우울증(depressive disorder)은, 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환을 의미한다. 우울증은 신경전달 물질 또는 호르몬의 불균형에 따른 생화학적 요인, 유전적 요인, 및 강한 스트레스와 같은 환경적 요인에 의해 발생한다고 알려져 있다. 스트레스 조절, 위기의 시간에 교우관계, 사회적 지지 등의 도움에 의해 예방될 수 있다고 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, 예방이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 정신질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 치료란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 정신질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 소포는 락토바실러스 플란타룸의 배양액 또는 락토바실러스 플란타룸을 첨가하여 제조한 식품에서 분리될 수 있으며, 락토바실러스 플란타룸으로부터 자연적으로 또는 인공적으로 분비된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸의 배양액 또는 발효식품에서 소포를 분리하는 방법은 소포를 포함한다면 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 원심분리, 초고속 원심분리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 또는 모세관 전기영동 등의 방법, 및 이들의 조합을 이용하여 소포를 분리할 수 있으며, 또한 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 방법에 의하여 분리된 소포는 평균 직경이 10 내지 1000 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 비강, 기도에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 개선이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료용 흡입제 조성물을 제공한다.
본 발명의 흡입제 조성물에서 유효성분을 흡입제에 그대로 첨가하거나 다른 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 치료용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 개체란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 락토바실러스 플란타룸 유래 소포에 의한 항스트레스 효과 확인
마우스를 이용한 실험을 통해 락토바실러스 플란타룸 유래 나노소포를 병용투여할 경우 스트레스에 의한 우울 행동 유발이 차단되는지 알아보고자 하였다. 이를 위해 도 1에 도시한 실험 과정에 따라, 7주령 수컷 C57BL/6 마우스를 구입하여 무작위 4개 그룹 즉, 14일 동안 식염수(0.9% Saline, 100 ㎕)를 투여한 정상 마우스군(CON 또는 CON+Veh), 나노소포(2 ug/mouse/100 ㎕)를 투여한 정상 마우스군(CON+EV), 매일 2시간씩 14일 동안 신체구금 스트레스(RST)를 준 마우스에 식염수(0.9% Saline, 100 ㎕)를 투여한 군(RST+Veh), 및 매일 2시간씩 14일 동안 신체구금 스트레스를 준 마우스에 나노소포(EV, 2 ug/mouse/100 ㎕)를 투여한 군(RST+EV)으로 나누어 실험을 수행한 후 사회성(Sociability)을 측정하는 U-BOX 시험, 꼬리매달기 검사(tail suspension test; TST) 및 강제수영 검사(forced swim test; FST)를 순서대로 진행하여 나노소포 투여에 따른 항스트레스 효과를 평가하였다.
먼저, 상기와 같은 실험을 수행한 4그룹의 마우스에 대하여 U-BOX 시험을 실시하였다. 도 2의 그림으로 도시한 바와 같이, 상기 시험은 U자 모양의 필드 한 쪽에 표적 마우스를 철망 안에 두고, 반대쪽에는 표적 마우스 없이 철망만을 두어, 표적 마우스와 얼마나 많은 시간을 접촉하는지 확인하기 위한 실험 방법이다. 실험 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 필드 적응 기간 (Habituation, 비표적 조건, 5분)에는 양쪽을 모두 비슷한 확률로 머물렀으나 실제행동검사인 10분 동안 진행된 표적 조건에서 그룹별로 다른 결과가 나타났다. 즉, 대조군 (CON+Veh) 및 대조군에 나노소포를 투여한 군(CON+EV)에서는 표적 공간(Target)에 머물렀던 시간이 비표적 공간(Non-target)에 머물렀던 시간이 비해 증가되어 있으나, 신체구금 스트레스를 받은 군(RST+Veh)의 경우 표적 공간에 더 적게 머문 것으로 나타났고, 이에 반해 나노소포(EV)를 함께 투여한 군(RST+EV)에서는 대조군과 비슷한 수준으로 표적 공간에서 보낸 시간이 증가되어 있음을 확인하였다.
다음으로, 각각 꼬리매달기 검사 및 강제수영 검사를 실시한 결과, 대조군 (CON+Veh)과 비교하여 신체구금 스트레스를 받은 군(RST+Veh)에서는 부동성(immortality)이 증가한 반면, 나노소포를 함께 투여한 군(RST+EV)의 경우 부동성이 감소한 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통해 스트레스를 준 마우스 모델에서 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 투여하였을 때, 항스트레스 효과가 탁월함을 알 수 있었다.
실시예 2. 락토바실러스 플란타룸 유래 소포에 의한 항우울 효과 확인
상기 실시예 1의 결과에 더하여, 락토바실러스 플란타룸 유래 나노소포를 투여할 경우 만성스트레스의 결과로 유도된 우울 행동이 회복될 수 있는지 평가하였다. 이를 위해 도 5의 그림으로 도시한 바와 같이, 7주령 수컷 C57BL/6 마우스를 구입하여 무작위 5개 그룹 즉, 14일 동안 식염수 (0.9% Saline, 100 ㎕)를 투여한 정상 마우스군(CON+Veh), 나노소포(EV, 2, 4, 6 ug/mouse/100 ㎕)를 투여한 정상 마우스군(CON+EV), 만성스트레스를 준 마우스에 14일 동안 식염수(0.9% Saline, 100 ㎕)를 투여한 군(RST+Veh), 만성스트레스를 준 마우스에 14일 동안 나노소포(EV, 2, 4, 6 ug/mouse/100 ㎕)를 투여한 군(RST+EV), 및 만성스트레스를 준 마우스에 14일 동안 이미프라민(IMI, 20 mg/kg/day)을 투여한 군(RST+IMI)으로 분류하여 실험을 진행한 후 상기 실시예 1과 마찬가지로 각각 3종류의 우울 행동검사를 순서대로 실시하였다. 이에 더하여, 상기 1차 행동검사(Behavior test-1) 후 2주가 지난 다음 동일한 순서대로 2차 행동검사(Behavior test-2)를 실시하였다. 또한, 나노소포 투입 시, 나노소포는 스트레스 처치 종료 후부터 매일 투여하되, 1일(p1)~4일(p4) 까지는 2 ug/mouse/100 ㎕, 5일(p5)~6일(p6) 까지는 4 ug/mouse/100 ㎕, 7일(p7)~14일(p14)까지는 6 ug/mouse/100 ㎕으로 점진적으로 증가시켜 투여하였다.
먼저, U-BOX 시험 결과 도 6에 나타낸 바와 같이, 필드 적응 기간(Habituation)에는 각 마우스 그룹 간의 양쪽 공간에서 머문 시간 차이가 나타나지 않았으나, 표적 조건에서는 대조군(CON+Veh)에 비해 스트레스를 준 대조군(RST+Veh)의 경우 표적 공간(Target)에 머문 시간이 감소하였다. 이에 반해, 스트레스를 주고 나노소포를 투여한 군(RST+EV) 및 이미프라민을 투여한 군(RST+IMI)에서는 각각 표적 공간에 머문 시간이 대조군 수준으로 회복된 것을 확인하였다.
다음으로, 각각 꼬리매달기 검사 및 강제수영 검사를 실시한 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 스트레스를 준 군(RST+Veh)에서는 대조군(CON+Veh)에 비해 부동성이 유의하게 증가한 반면, 스트레스를 주고 나노소포를 투여한 군(RST+EV) 및 이미프라민을 투여한 군(RST+IMI)에서는 부동시간이 대조군 수준으로 감소한 것을 확인하였다.
나아가, 도 6 및 도 7의 1차 행동검사 이후 2주 후에 다시 동일한 행동검사를 각각 실시한 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 1차 U-BOX 시험결과와 마찬가지로 2차 시험결과에서도 스트레스를 주고 나노소포를 투여한 군(RST+EV) 및 이미프라민을 투여한 군(RST+IMI)에서 표적 공간에 머문 시간이 대조군과 비슷한 수준으로 여전히 회복되고 있음을 알 수 있었다. 또한, 도 9에 나타낸 바와 같이 2차 꼬리매달기 검사 및 강제수영 검사 결과 역시 1차의 실험결과와 동일하게 스트레스를 주고 나노소포를 투여한 군(RST+EV) 및 이미프라민을 투여한 군(RST+IMI)에서 부동시간이 대조군 수준으로 감소한 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통해 만성스트레스를 주어 우울증이 유발된 마우스 모델에서 나노소포의 투여가 항우울 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (18)

  1. 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 정신질환은 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 평균 직경이 10 nm 내지 1000 nm인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸을 첨가하여 제조한 식품에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 정신질환은 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 소포는 평균 직경이 10 nm 내지 1000 nm인 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸을 첨가하여 제조한 식품에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 건강기능성 식품 조성물.
  13. 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 정신질환의 예방 또는 치료용 흡입제 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 정신질환은 상기 정신질환은 스트레스, 불안장애. 외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic Stress Disorder; PTSD), 공황장애(panic disorder), 우울증(depression), 자폐 스펙스럼 장애(Autism spectrum disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 증후군(attentiondeficit/hyperactivitydisorder; ADHD), 및 조현병(schizophrenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 소포는 평균 직경이 10 nm 내지 1000 nm인 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸을 첨가하여 제조한 식품에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 플란타룸에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 흡입제 조성물.
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