WO2020218493A1 - リファレンス刺激 - Google Patents

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WO2020218493A1
WO2020218493A1 PCT/JP2020/017658 JP2020017658W WO2020218493A1 WO 2020218493 A1 WO2020218493 A1 WO 2020218493A1 JP 2020017658 W JP2020017658 W JP 2020017658W WO 2020218493 A1 WO2020218493 A1 WO 2020218493A1
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living body
reaction
model
pain
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PCT/JP2020/017658
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文 中江
幸大郎 能村
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国立大学法人大阪大学
ＰａＭｅＬａ株式会社
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    • G—PHYSICS
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    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
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    • G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients

Definitions

  • the present disclosure relates to signal processing using a reference stimulus. More specifically, it relates to a technique for utilizing a reference stimulus in the processing of physiological signals. More specifically, it relates to the use of reference stimuli for EEG.
  • Pain Vision There is a machine called Pain Vision. This was epoch-making in that the pain was quantified, but the degree of the pain was quantified based on the data notified by pressing a button.
  • Japanese Patent No. 6373402 Japanese Patent No. 6371366 Japanese Patent No. 5909748 Japanese Patent No. 6049224 Japanese Patent No. 5215508 Japanese Patent No. 6125670 JP-A-2018-166935 Special Table 2017-536946 JP-A-2018-187287 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2019-32767 JP-A-2009-18047
  • the present disclosure is unexpectedly analyzed by a method of [1] stimulating in advance, [2] then measuring signals such as brain waves, [3] fitting, and [4] determining some state of the subject. It was completed by finding that the accuracy was improved.
  • [1] stimulation is given in advance, [2] then signals such as brain waves are measured, [3] a (discrimination) model for an individual is created, [4] fitting is performed, and [5] ] It was also found that the analysis accuracy was unexpectedly improved by the method of judging some state of the object using the created model.
  • the present disclosure makes an actual diagnosis based on the data obtained by giving a reference stimulus (data obtained in advance), and particular attention is paid to noise processing.
  • One of the features of the conventional technology is that if the purpose is a 70% correct answer rate, the noise of 30% can be improved by 20%.
  • a noise generating action for example, a meaningless action
  • data with noise is acquired, the acquired data is divided into four labels (with or without noise, without pain), and each is machine-learned.
  • Examples of embodiments of the present disclosure include: (Item 1) A method for building a model for identifying the reaction of a living body, Acquiring multiple reaction data from the living body, Acquiring the first reaction data when the living body is in the first state, Including the acquisition of the second reaction data when the living body is in the second state, and A method comprising constructing an organism-specific model for identifying the reaction of the organism based on the plurality of acquired reaction data.
  • the first reaction data is data when a stimulus is applied to the living body when the living body is in the first state.
  • the second reaction data is data when a stimulus is applied to the living body when the living body is in the second state.
  • (Item 3) Acquiring multiple reaction data from the living body Acquiring the third reaction data when the living body is in the first state and the living body is not stimulated, and The method according to item 2, wherein the method according to item 2 includes acquiring a fourth reaction data when the living body is in the second state and the living body is not stimulated.
  • (Item 4) The method according to any one of items 1 to 3, wherein the biological reaction includes a painful reaction and a painless reaction.
  • the first state is a state in which noise is added to the reaction data.
  • the second state is a state in which noise is not added to the reaction data.
  • Building the model includes building a model specific to the living body by updating an existing model for identifying the reaction of the living body based on the obtained plurality of reaction data.
  • the method according to any one of items 1 to 6. Building the model is specific to the living body by selecting a model specific to the living body from a plurality of existing models for identifying the reaction of the living body based on the obtained plurality of reaction data.
  • the biological reaction includes a painful reaction and a painless reaction, and building the model is not possible.
  • a) Steps to acquire multiple COVAS data by conducting pain tests on multiple subjects and b) A step of creating a COVAS template by averaging the plurality of COVAS data, and c) A step of obtaining electroencephalogram data or analysis data thereof from the living body by performing the pain test on the living body, and d) A step of cutting out the electroencephalogram data or its analysis data based on the COVAS template, and e) The step of creating a model by using the cut-out electroencephalogram data or its analysis data as training data and learning the value of the COVAS template corresponding to the cut-out electroencephalogram data or its analysis data as a label.
  • Model-building means built by building a model A system including an output means for outputting a result of the model identifying the reaction of the living body based on the reaction data acquired by the acquisition means in the measurement mode.
  • a program for building a model for identifying the reaction of a living body the program being executed in a computer system equipped with a processor.
  • the living body for identifying the reaction of the living body based on the first reaction data when the living body is in the first state and the second reaction data when the living body is in the second state.
  • FIG. 1 is a diagram showing analysis conditions for 4-class LSTM analysis.
  • FIG. 2 is a diagram showing raw data (artifact1) used in the 4-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact1 are noise test (strongly close eyes, body stretch, reading aloud), and eye opening. Due to a flaw in the noise task data collection, we have not created a model based on this data.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the 4th class, it should be judged as noisy and painless (2), but erroneous judgment has been observed.
  • FIG. 4 is a diagram showing raw data (artifact2) used in the 4-class LSTM analysis.
  • FIG. 5 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the 4th class, it should be judged that there is noise and no pain (2), but since it is for model creation, it can be seen that it is judged correctly.
  • FIG. 6 is a diagram showing raw data (artifact_pain1) used in the 4-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact_pain1 are a noise test (a spontaneous reaction in which noise enters) and an eye opening during pain stimulation.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG.
  • FIG. 8 is a diagram showing raw data (artifact_pain2) used for the 4-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact_pain2 are a noise test (a spontaneous reaction in which noise enters) and an eye opening during pain stimulation.
  • FIG. 9 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the 4th class, noise and painless (2) and noise and pain (3) appear alternately, so it can be seen that they can be distinguished well.
  • FIG. 10 is a diagram showing raw data (ref) used in the 4-class LSTM analysis. The conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 10 is a diagram showing raw data (ref) used in the 4-class LSTM analysis. The conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 11 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the 4th class, noiseless and painful (1) appears when there is painful stimulation, so it can be seen that the model is successfully created.
  • FIG. 12 is a diagram showing raw data (main1) used in the 4-class LSTM analysis. The conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 13 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the 4th class, noiseless and painful (1) appear when there is painful stimulus, so it can be seen that the discrimination is well made.
  • FIG. 14 is a diagram showing raw data (main2) used in the 4-class LSTM analysis. The conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 15 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. In the latter half where there is no pain stimulus, it is determined that there is noise (2 or 3), and it can be seen that there are many misidentifications.
  • FIG. 16 is a diagram showing raw data (main3) used in the 4-class LSTM analysis. The conditions for ref are noise test and eye closure during pain stimulation.
  • FIG. 17 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. Overall, it is determined that there is noise (2 or 3), and it can be seen that there are many misidentifications in the 2nd class.
  • FIG. 18 is a diagram showing raw data (2temp) used in the 4-class LSTM analysis.
  • FIG. 19 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. As a whole, it is determined that there is noise (2), and there are many misidentifications. This is probably because the eye-closing task has not been performed.
  • FIG. 20 is a diagram showing raw data (2temp_artifact) used for 4-class LSTM analysis.
  • the conditions for ref are a noise test (spontaneous reaction with noise) and eye opening during pain stimulation (medium: 46 ° C., large: 48 ° C.).
  • FIG. 21 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 20.
  • FIG. 22 is a diagram showing evaluation criteria in comparing LSTMs of 4 classes and 2 classes.
  • FIG. 23 is a diagram showing the discrimination accuracy of each condition in the comparison between the 4th class and the 2nd class LSTM.
  • FIG. 24 is a diagram showing the conformance rate of each condition in the comparison between the 4th class and the 2nd class LSTM.
  • FIG. 25 is a diagram showing the recall rate of each condition in the comparison of the RSTMs of the 4th class and the 2nd class.
  • FIG. 22 is a diagram showing evaluation criteria in comparing LSTMs of 4 classes and 2 classes.
  • FIG. 23 is a diagram showing the discrimination accuracy of each condition in the comparison between the 4th class and the 2nd class LSTM.
  • FIG. 24 is a diagram showing the conformance rate of each condition in the comparison between the 4th class and the 2nd class LSTM.
  • FIG. 25 is a diagram showing the recall rate of each condition in the comparison of the RSTMs of the 4th class and the
  • FIG. 26 is a diagram showing the F1 value of each condition in the comparison of the RSTMs of the 4th class and the 2nd class.
  • FIG. 27 is a diagram showing the average value of the evaluation criteria in the comparison of the RSTM of the 4th class and the 2nd class.
  • FIG. 28 is a diagram showing a two-class LSTM analysis flow.
  • FIG. 29 is a diagram showing raw data (artifact1) used for the two-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact1 are noise test (strongly close eyes, body stretch, reading aloud), and eye opening. Due to a flaw in the noise task data collection, we have not created a model based on this data.
  • FIG. 30 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 29.
  • FIG. 31 is a diagram showing raw data (artifact2) used for the two-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact2 are noise test (close eyes tightly, body stretch, reading aloud) and eye opening.
  • FIG. 32 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 31. Since it is 2 classes, it should be judged as no pain (0), but it is misjudged as having pain.
  • FIG. 33 is a diagram showing raw data (artifact_pain1) used for the two-class LSTM analysis. The conditions of artifact_pain1 are a noise test (a spontaneous reaction in which noise enters) and an eye opening during pain stimulation.
  • FIG. 31 is a diagram showing raw data (artifact2) used for the two-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact_pain1 are a noise test (a spontaneous reaction in which noise enters) and an eye opening during pain stimulation.
  • FIG. 34 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 33.
  • painless (0) and painful (1) appear alternately, so that they can be distinguished well.
  • FIG. 35 is a diagram showing raw data (artifact_pain2) used for the two-class LSTM analysis.
  • the conditions of artifact_pain2 are a noise test (a spontaneous reaction in which noise enters) and an eye opening during pain stimulation.
  • FIG. 36 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 35.
  • painless (0) and noisy (1) appear alternately, so it can be clearly distinguished.
  • FIG. 37 is a diagram showing raw data (ref) used for the two-class LSTM analysis.
  • FIG. 38 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 37.
  • painful (1) appears when there is painful stimulation, so the model can be created well.
  • FIG. 39 is a diagram showing raw data (main1) used in the two-class LSTM analysis.
  • the conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 40 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 39.
  • pain (1) appears when there is pain stimulation, so it can be discriminated well.
  • FIG. 41 is a diagram showing raw data (main2) used for the two-class LSTM analysis.
  • the conditions for ref are pain stimulus, rest, and eye closure.
  • FIG. 42 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 41. In the latter half where there is no pain stimulus, it is determined that there is noise (1), and there are many misidentifications.
  • FIG. 43 is a diagram showing raw data (main3) used for the two-class LSTM analysis. The conditions for ref are noise test and eye closure during pain stimulation.
  • FIG. 44 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 43. Overall, it was determined that there was pain (1), and there were many misidentifications in the 2nd class.
  • FIG. 45 is a diagram showing raw data (2temps) used in the two-class LSTM analysis.
  • FIG. 46 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 45. Overall, there are many misjudgments. This is probably because the eye-closing task has not been performed.
  • FIG. 47 is a diagram showing raw data (2temp_artifact) used for the two-class LSTM analysis. The conditions for ref are a noise test (spontaneous reaction with noise) and eye opening during pain stimulation (medium: 46 ° C., large: 48 ° C.).
  • FIG. 48 is a diagram showing the results of offline time series data analysis of the raw data shown in FIG. 47. Overall, there are many misjudgments.
  • FIG. 49 is a schematic diagram of a stand-alone type system.
  • FIG. 50 is a diagram showing a Pathway program for presenting a thermal stimulus. Thermal stimulation was presented three times at random in five stages from 40 ° C to 48 ° C.
  • FIG. 51 is a diagram showing a mounting location of the electroencephalogram electrode. Frequency power is extracted as a feature from the absolute amplitude and 6 frequency bands (2-5Hz, 5-8Hz, 8-14Hz, 14-29Hz, 31-40Hz, 40-49Hz), and EOG removal and band are preprocessed. I applied a pass filter.
  • FIG. 52 is a diagram showing a thermal stimulation experiment for creating a model.
  • FIG. 50 is a diagram showing a Pathway program for presenting a thermal stimulus. Thermal stimulation was presented three times at random in five stages from 40 ° C to 48 ° C.
  • FIG. 51 is a diagram showing a mounting location of the electroencephalogram electrode. Frequency power is extracted as a feature from the absolute amplitude
  • FIG. 53 is a diagram showing a pain discrimination value, a pain estimation value, and a feature amount in the actual (0-76 minutes).
  • FIG. 54 is a diagram showing actual pain discrimination values, pain estimates, and brain waves (0-30 minutes).
  • FIG. 55 is a diagram showing pain discrimination values, pain estimates, and brain waves in the actual production (30-76 minutes).
  • FIG. 56 is a diagram showing a pain discrimination value and a pain estimation value in the actual production (0-76 minutes).
  • FIG. 57 is a diagram showing an example of the configuration of a medical system to which the reference stimulus is applied.
  • FIG. 58 is a diagram showing an example of the configuration of a medical system to which the reference stimulus is applied.
  • FIG. 59 is a diagram showing an example of the configuration of a medical system to which the reference stimulus is applied.
  • FIG. 60 is a diagram showing an example of model regression equation generation.
  • FIG. 61 is an example of a flowchart showing the flow of sparse model analysis.
  • FIG. 62A shows an example of the stepwise thermal stimulation of (1) of the experimental trial, an example of the corresponding COVAS template, and an example of the sorted COVAS template in which the COVAS template is sorted in ascending order from the minimum value 0 to the maximum value 100. Shown.
  • FIG. 62B shows the range of 19 standardization parameters cut from the sorted COVAS template and 10 models corresponding to the 10 standardization parameters.
  • FIG. 62C shows the results according to Example 4.
  • FIG. 63A shows the range of 10 standardization parameters cut from the sorted COVAS template and 10 models corresponding to the 10 standardization parameters.
  • FIG. 63B shows the results according to Example 5.
  • reference stimulus refers to a stimulus given before an actual test, analysis or diagnosis is performed when a test, analysis or diagnosis is performed based on a certain stimulus. In the present specification, it may be abbreviated as “Ref stimulation” or the like.
  • the reference stimulus can be of any magnitude, for example, often smaller than the stimulus given at diagnosis.
  • biological reaction refers to any phenomenon that occurs in response to a stimulus given to a living body.
  • Examples of the reaction of the living body include sensations that can be recognized by the living body such as pain, taste, sight, smell, and hearing.
  • model or “hypothesis” is used synonymously with a mapping that describes an object correspondence from an input prediction object to a prediction result, or a set of candidates thereof.
  • model or “hypothesis” is used synonymously with a mapping that describes an object correspondence from an input prediction object to a prediction result, or a set of candidates thereof.
  • the training data is referred to and the model that seems to best approximate the true model is selected from the model set.
  • Examples of models include generative models, discriminative models, and function models. It shows the difference in the policy of expressing the classification model of the mapping relationship between the input (prediction target) x and the output (prediction result) y.
  • the generative model represents the conditional distribution of the output y given the input x.
  • the discriminative model represents the joint distribution of inputs x and outputs y.
  • the discriminative model and the generative model have a stochastic mapping relationship.
  • the function model has a deterministic mapping relationship and expresses a deterministic functional relationship between the input x and the output y. It is sometimes said that the discriminative model and the generative model have slightly higher accuracy, but there is basically no superiority or inferiority according to the no free lunch theorem.
  • machine learning refers to a technology that gives a computer the ability to learn without explicitly programming.
  • a functional unit is a process of improving its own performance by acquiring new knowledge / skills or reconstructing existing knowledge / skills.
  • By programming the computer to learn from experience much of the effort required to program the details can be reduced, and in the machine learning field, we discuss how to build computer programs that can be automatically improved from experience. doing.
  • the role of data analysis / machine learning is an elemental technology that is the basis of intellectual processing along with the algorithm field, and is usually used in cooperation with other technologies, and knowledge of the field to be linked (domain specific (domain specific)). Knowledge; for example, the medical field) is required.
  • Machine learning is based on indicators of the degree of achievement of real-world goals, and machine learning users must be aware of real-world goals. Then, it is necessary to formulate an index that improves when the purpose is achieved. Machine learning is an inverse problem, which is a well-posed problem in which it is unclear whether or not the solution has been solved. The behavior of the learned rules is probabilistic rather than deterministic. It is necessary to devise an operation on the premise that some uncontrollable part remains, and the TaylorMade method of the present disclosure can be said to be a solution to this problem. It is also useful for machine learning users to sequentially sort out data and information according to real-world goals while looking at performance indicators during training and operation.
  • linear regression, logistic regression, support vector machine, etc. can be used, and cross-validation (also called cross-validation or cross-validation; Cross Validation; CV) is performed to calculate the discrimination accuracy of each model. be able to.
  • machine learning linear regression, logistic regression, support vector machine, etc.
  • cross-validation can be performed to calculate the discrimination accuracy of each model. Thereby, the model with the highest accuracy can be selected.
  • any machine learning can be used, and linear, logistic, support vector machine (SVM) and the like can be used as supervised machine learning.
  • logical reasoning In machine learning, logical reasoning is performed. There are roughly three types of logical reasoning: deduction, induction, abduction, and analogy. Deduction is a special conclusion that draws the conclusion that Socrates will die when there is a hypothesis that Socrates will die and all humans will die. Induction leads to the conclusion that Socrates dies, and Socrates dies when there is a hypothesis with humans, and leads to a general rule. Abduction is a hypothesis and explanation that Socrates is a human being when it is assumed that Socrates will die and all human beings will die. However, keep in mind that induction may not be objective, as it depends on the premise of how it will be generalized.
  • the object A has four characteristics, and the object B has three of the characteristics in common, the object B has the remaining one characteristic as well, and the object A and object B are probable logical thinking methods that infer that they have the same or similar incest.
  • features and attributes (attributes) represent the state of the prediction target when viewed from a certain aspect.
  • the feature vector / attribute vector is a collection of features (attributes) that describe the prediction target in the form of a vector.
  • reaction data refers to data of a phenomenon that occurs in response to a stimulus to an object.
  • the target is an organism, it refers to data showing the physiological activity of the target organism, for example, pain sensation.
  • the reaction data includes, for example, electroencephalogram data.
  • the term "stimulus” refers to something that causes some kind of reaction to an object, and when the object is an organism, it means a factor that causes a temporary change in the physiological activity of the organism or a part thereof.
  • the "state” refers to the state of the object, which changes in response to an internal or external stimulus.
  • the term “behavior” refers to any movement of an object, either active or passive. Examples of active movements include closing the eyes, and passive movements include wearing headphones.
  • Visual deprivation means to block the target's vision or prevent changes in brain waves derived from the target's vision by any means.
  • Visual deprivation behaviors include, for example, closing the eyes, covering the eyes with a substance that does not allow light to pass through, and being in a space that does not allow light to pass through.
  • hearing deprivation means to block the subject's hearing or to prevent changes in brain waves derived from the subject's hearing by any means.
  • Hearing deprivation behaviors include, for example, wearing earplugs, wearing headphones to hear white noise, and being in a sound-deprived space.
  • Brain wave related As used herein, the term "object” (in English) is used synonymously with a patient or subject, and is any living body or subject to the techniques of the present disclosure, such as pain measurement and electroencephalogram measurement. Refers to an animal.
  • the target is preferably human, but is not limited to this.
  • estimate target when estimating pain, it may be referred to as an "estimation target", which has the same meaning as a target or the like.
  • brain wave is synonymous with what is usually used in the field, and refers to a current generated by a potential difference associated with nerve activity in the brain by placing a pair of electrodes on the scalp.
  • the electroencephalogram includes an electroencephalogram (EEG) obtained by deriving and recording a temporal change in electric current.
  • EEG electroencephalogram
  • At rest waves with an amplitude of about 50 ⁇ V and a frequency of about 10 Hz are said to be the main components. This is called an alpha wave. It is said that the ⁇ wave is suppressed during mental activity, and a fast wave with a small amplitude of 17 to 30 Hz appears, which is called a ⁇ wave.
  • brain waves can be expressed by a specific amplitude, frequency, complexity index, correlation, etc., and in the present disclosure, can be expressed by a specific amplitude and frequency, or an analysis of the amplitude.
  • electroencephalogram data is arbitrary data related to electroencephalograms (also referred to as “brain activity amount”, “brain feature amount”, etc.), and includes amplitude data (EEG amplitude), frequency characteristics, and the like. Since the “analytical data” obtained by analyzing these electroencephalogram data can be used in the same manner as the electroencephalogram data, they may be collectively referred to as “electroencephalogram data or its analysis data” in the present specification.
  • the analytical data includes, for example, the average amplitude and peak amplitude of brain wave data (for example, Fz, Cz, C3, C4), frequency power (for example, Fz ( ⁇ ), Fz ( ⁇ ), Fz ( ⁇ ), Fz ( ⁇ ).
  • the "electroencephalogram feature amount” or “electroencephalogram feature amount” means an arbitrary feature amount of an electroencephalogram, and includes “electroencephalogram data or its analysis data”, for example, amplitude, brain wave feature amount interrelationship, and the like. It can include frequency power, complexity indicators, etc.
  • the amplitude is an amplitude distribution characteristic value such as an average amplitude (for example, absolute average amplitude, relative average amplitude, etc.), an amplitude median value, an amplitude maximum value, an amplitude maximum value, a peak amplitude, or a quadrant amplitude.
  • the brain wave feature-amplitude interrelationship includes potential correlation (eg, frontal-parietal potential correlation (correlation coefficient, partial correlation coefficient, Amplitude, Amplitude, and variants thereof)) or interelectrode phase synchronization (eg, eg). Includes coherence, Phaselocking amplitude, and variants thereof), the frequency power includes spectrum density, power spectrum and variants thereof, and complexity indicators include entropy (eg, multiscale entropy (MSE), sample entropy, etc.).
  • potential correlation eg, frontal-parietal potential correlation (correlation coefficient, partial correlation coefficient, Amplitude, Amplitude, and variants thereof)
  • interelectrode phase synchronization eg, eg.
  • the frequency power includes spectrum density, power spectrum and variants thereof
  • complexity indicators include entropy (eg, multiscale entropy (MSE), sample entropy, etc.).
  • Self-entropitude mean entropy, coupled entropy, relative entropy, and conditional entropy), and biopotential features that occur event-related in conjunction with pain development (eye movement potential that reflects eye movements such as blink reflexes) Etc.) may include at least one selected from.
  • amplitude data is a kind of “electroencephalogram data” and refers to electroencephalogram amplitude data. Sometimes referred to simply as “amplitude”, it is also referred to as “EEG amplitude”. Since such amplitude data is an index of brain activity, it is sometimes called “brain activity data” or “brain activity amount”. Amplitude data can be obtained by measuring the electrical signal of an electroencephalogram and is displayed as an electric potential (which can be displayed in ⁇ V or the like). The average amplitude can be used as the amplitude data, but the amplitude data is not limited to this.
  • Pain and “pain” are synonymous, and refer to the sensation that occurs as a stimulus when there is generally strong infringement such as injury or inflammation in a body part. Pain is a symptom, not a disease, and its mode is determined by the combination of the three main characteristics of central, nociceptive, and neuropathic pain. In addition, acute pain and chronic pain are distinguished, and there is a difference in the related brain region network (connectivity) between the two, and in the case of chronic pain, there are cases where subjective reports that it hurts even though it does not actually hurt. Also includes psychogenic factors that cannot be explained by the sensory intensity of pain stimulation.
  • sensations are included as sensations accompanied by strong unpleasant sensations such as pain sensations.
  • skin pain sensation has the character of external acceptance to some extent, and in cooperation with other skin sensations and tastes, the hardness, sharpness, heat (heat pain), coldness (cold pain), and spiciness of external objects It is said to be useful for judging quality such as.
  • Human pain sensation can occur in almost any part of the body other than the skin and mucous membranes (eg, pleura, peritoneum, internal organs (excluding visceral pain sensation, brain), teeth, eyes and ears, etc.), all of which are brain waves or their fluctuations in the brain. Can be perceived as.
  • internal pain sensation represented by visceral pain is also included in pain sensation.
  • somatic pain The above-mentioned pain sensation for visceral pain is called somatic pain.
  • referred pain a pain sensation in which the surface of a site different from the actually injured site becomes painful. The time change of pain type can be accurately diagnosed and analyzed by applying a reference stimulus.
  • a pain threshold There are individual differences in sensitivity (pain threshold) of pain sensation, and there are qualitative differences due to differences in the way of stimulus and receptor sites, and there are classifications such as dull pain and sharp pain. Types of pain sensation can also be measured, estimated and classified. It can also handle fast pain (A pain) and slow pain (B pain), (fast) local pain and (slow) diffuse pain. The present disclosure can also deal with abnormal pain sensations such as hyperalgesia. Two nerve fibers, "A ⁇ fiber” and "C fiber”, are known as peripheral nerves that convey pain. For example, when you clap your hands, the initial pain is a sharp pain with a clear localization due to the conduction of A ⁇ fibers. (Primary pain; sharp pain) is transmitted.
  • Pain due to the conduction of C fibers, the pain (secondary pain; dull pain) with unclear localization is felt. Pain is classified into “acute pain” that lasts for less than 4-6 weeks and “chronic pain” that lasts for more than 4-6 weeks. Pain is an important vital sign along with pulse, body temperature, blood pressure, and respiration, but it is difficult to display it as objective data. Typical pain scales VAS (visual analog scale) and face pain rating scale are subjective evaluation methods, and pain between patients cannot be compared. On the other hand, the present inventor focuses on brain waves that are not easily affected by the peripheral circulatory system as an index for objective evaluation of pain, observes changes in amplitude / latency to the pain stimulus, and performs trend analysis.
  • VAS visual analog scale
  • face pain rating scale are subjective evaluation methods, and pain between patients cannot be compared.
  • the present inventor focuses on brain waves that are not easily affected by the peripheral circulatory system as an index for objective evaluation of pain, observes changes in amplitude / latency to the pain stimulus, and perform
  • the term "subjective pain sensation level” refers to the level of pain sensation possessed by a subject, and is a conventional technique such as a computerized visualization analog scale (COVAS) or other known technique, for example, Support Team Assessment Schedule. (STAS-J), Numerical Racing Scale (NRS), Faces Pain Scale (FPS), Abbey pain scale (Abbey), Checkinlist of Noversal Pain Sense Sensors (CNPI) It can be expressed by.
  • COVAS computerized visualization analog scale
  • the present disclosure is a method for constructing a model for identifying a reaction of a living body, which is to acquire a plurality of reaction data from the living body, and the living body is put into a first state. The acquisition of the first reaction data at a certain time, the acquisition of the second reaction data when the living body is in the second state, and the acquisition of the plurality of acquired reaction data. Based on this, a method is provided that includes constructing a model specific to the living body for identifying the reaction of the living body. Various analyzes, diagnoses and tests can be performed accurately by applying reference stimuli.
  • the first reaction data is data when a stimulus is applied to the living body when the living body is in the first state
  • the second reaction data is the data when the living body is the second. It is the data when the stimulus was given to the living body in the state of 2.
  • acquiring a plurality of reaction data from the living body means acquiring a third reaction data when the living body is in the first state and the living body is not stimulated.
  • the present invention includes acquiring a fourth reaction data when the living body is in the second state and the living body is not stimulated.
  • the biological reaction comprises a painful reaction and a painless reaction.
  • the first state is a state in which noise is added to the reaction data
  • the second state is a state in which noise is not added to the reaction data
  • the second state includes the behavior of the organism blocking at least one of the five senses. In one embodiment, the second state includes a state in which the living body performs a visual deprivation behavior, a hearing deprivation behavior, or a combination thereof.
  • constructing the model creates a model specific to the organism by updating an existing model for identifying the reaction of the organism based on the acquired plurality of reaction data. Including building.
  • constructing the model is to select a model specific to the living body from a plurality of existing models for identifying the reaction of the living body based on the obtained plurality of reaction data. Includes building a model specific to the living body.
  • the reaction data when the stimulus is applied can be obtained by reminding the subject of the applied stimulus. The shorter the interval between stimulus application and stimulus recall, the more accurate response data can be obtained. For example, when a subject imagines pain, he / she may present reaction data as if the pain was actually given.
  • the result of the model identifying the reaction of the living body based on the model constructed by the method of the present disclosure the acquisition means for acquiring the reaction data from the living body, and the reaction data acquired by the acquiring means.
  • the acquisition means for acquiring the reaction data from the living body and the reaction data acquired by the acquiring means.
  • the present disclosure is an acquisition means for acquiring reaction data from a living body
  • the acquisition means refers to an acquisition means including a reference mode and a measurement mode, and a reaction data obtained from the acquisition means.
  • It is a model building means for constructing a model by using the above, and the model is to acquire a plurality of reaction data from the living body in the reference mode, and the first state when the living body is in the first state.
  • the reaction of the living body is based on a plurality of reaction data obtained by including acquiring the reaction data of 1 and acquiring the second reaction data when the living body is in the second state.
  • the model identifies the reaction of the living body based on the model building means constructed by constructing the model peculiar to the living body for identifying the living body and the reaction data acquired by the acquiring means in the measurement mode.
  • a system including an output means for outputting the resulting result.
  • Various analyzes, diagnoses, and tests can be performed more accurately for the individual by customizing each application of the reference stimulus. This embodiment can be mentioned as an example of realization of Precision Medicine (also referred to as tailor-made machine learning (tailor-made method)).
  • the present disclosure further comprises the above-mentioned system comprising a standard model, wherein the model-building means modifies the standard model based on the plurality of reaction data.
  • a standard model wherein the model-building means modifies the standard model based on the plurality of reaction data.
  • the present disclosure further provides a program for building a model for identifying the reaction of a living body, the program being executed in a computer system including a processor, the first when the living body is in a first state.
  • the process including constructing a model specific to the living body for identifying the reaction of the living body based on the reaction data of the living body and the second reaction data when the living body is in the second state. Let the processor do it.
  • an analyzer such as a pain analyzer provided to a user, for example.
  • the pain analyzer can be a sland-alone type.
  • An analyzer such as a stand-alone pain analyzer applies a reference stimulus to a living body, acquires the reaction data, and builds a model peculiar to the living body based on the acquired reaction data. Do.
  • an analyzer such as a pain analyzer can accurately identify the reaction of the living body by using a model peculiar to the living body without communicating with the outside.
  • the computer system that executes the program for constructing the model for identifying the biological reaction of the present disclosure can be, for example, an analyzer such as a pain analyzer provided to the user.
  • a processor of an analyzer such as a pain analyzer performs a series of operations of applying a reference stimulus to a living body, acquiring the reaction data, and constructing a model peculiar to the living body based on the acquired reaction data.
  • an analyzer such as a pain analyzer can accurately identify the reaction of the living body by using a model peculiar to the living body without communicating with the outside.
  • an analyzer such as a pain analyzer provided to a user and an analyzer such as a pain analyzer can be connected via a network. It can be performed in a system equipped with various server devices. Some steps of the method for building a model for identifying the reaction of a living body may be performed in an analyzer such as a pain analyzer, and the remaining steps may be performed in a server device.
  • a pain analyzer executes a step of acquiring a plurality of reaction data from a living body, transmits a plurality of acquired reaction data to a server device, and the server device receives a plurality of reactions from an analyzer such as a pain analyzer. It is possible to receive the data and, based on the multiple reaction data received, perform the steps of building a body-specific model for identifying the reaction of the body. As a result, the processing load of an analyzer such as a pain analyzer can be reduced.
  • the disclosure further provides a system for building a model for identifying biological reactions.
  • the system comprises a processor and an analyzer, where the processor comprises a first reaction data when the organism is in the first state and a second reaction data when the organism is in the second state.
  • a process including constructing a model specific to the living body for identifying the reaction of the living body is performed.
  • Various analyzes, diagnoses, and tests can be performed more accurately for the individual by customizing each application of the reference stimulus.
  • This embodiment can be mentioned as an example of realization of Precision Medicine (also referred to as tailor-made machine learning (tailor-made method)).
  • As an application in a large-scale system it is possible to first try to discriminate pain using multiple standard models stored in a database, but further, fine-tune each time using a reference stimulus. There may be cases where this is done.
  • FIG. 49 shows an example of the configuration of the system 100 for constructing a model for identifying the reaction of the living body of the present disclosure.
  • the pain analyzer will be described.
  • the system 100 can be, for example, a pain analyzer provided to the user.
  • the system 100 may include a stimulus applying unit 110, a reaction data acquisition unit 120, a processor 130, a memory 140, and an output unit 150.
  • the stimulus giving unit 110 is configured to give a stimulus to the living body.
  • the stimulus given by the stimulus-giving unit 110 can be, for example, at least one of electrical stimulus, cold stimulus, thermal stimulus, physical stimulus, and chemical stimulus.
  • the stimulus applying unit 110 may have a configuration according to the stimulus to be applied.
  • a miniaturized Pain Vision Osachi
  • the cold stimulation is a cold stimulation
  • the thermal stimulation is Pathway (MEDOC), which is miniaturized.
  • the reaction data acquisition unit 120 is configured to acquire reaction data from a living body.
  • the reaction data acquisition unit 120 acquires, for example, reaction data by a living body stimulated by the stimulation application unit 110.
  • the reaction data acquisition unit 120 may acquire the reaction data by, for example, measuring the reaction data by the living body stimulated by the stimulation application unit 110 in real time, or the stimulation application unit 110 may perform the stimulation.
  • the reaction data may be acquired from the storage unit in which the given reaction data by the living body is stored in advance.
  • the processor 130 executes the processing of the system 100 and controls the operation of the entire system 100.
  • the processor 130 reads a program stored in the memory 140 and executes the program. This makes it possible for the system 100 to function as a system that performs the desired steps.
  • the processor 130 may perform a process of converting the teacher data into a format suitable for the process.
  • the processor 130 may be implemented by a single processor or by a plurality of processors.
  • the memory 140 stores a program required to execute the processing of the system 100, data required to execute the program, and the like.
  • the memory 140 is a program for causing the processor 120 to perform a process for constructing a model for identifying a reaction of a living body (for example, a program for realizing a part of the flow shown in FIG. 60 described later, FIG. 61. A program that realizes the indicated processing) may be stored.
  • the processor 120 may store a program for causing the processor 120 to perform a process of identifying a reaction of a living body by using the constructed model.
  • the program may be pre-installed in memory 140.
  • the program may be installed in memory 140 by being downloaded over the network. In this case, the type of network does not matter.
  • the memory 140 may be implemented by any storage means.
  • the output unit 150 is configured to be able to output data to the outside of the system 100.
  • the output unit 150 can output, for example, a model peculiar to the constructed living body.
  • the output unit 150 can output the result of identifying the reaction of the living body by using, for example, the constructed model. It does not matter in what mode the output unit 150 outputs the amplified teacher data.
  • the output unit 150 when the output unit 150 is a transmitter, the transmitter may output data by transmitting data to the outside of the system 100 via the network 500.
  • the output unit 150 is a data writing device, the data may be output by writing the data to the storage medium or the database unit 200 connected to the system 100.
  • the output unit 150 converts the data into a format that can be handled by the hardware or software of the data output destination, or adjusts the response speed so that it can be handled by the hardware or software of the data output destination and outputs the data. You may try to do it.
  • WO2018 / 038121 and WO2019 / 009420 which the present inventors have previously applied for
  • these can be realized by processing the reference stimulus.
  • it can.
  • the estimation target is Brain waves are acquired by being stimulated by multiple levels (intensity or magnitude) of stimulation (eg, cold stimulation, electrical stimulation, etc.).
  • the number of types of stimulus intensity can be the number required to create a function pattern, for example, usually at least three types of weak, medium, and strong are required. Even if it is one or two types, it is not always necessary to use this number of types because it may be applicable to model construction by combining it with the information obtained in advance.
  • the function pattern can be known in more detail, which is ideal, but it is not limited to it.
  • the number of stimulus intensities that are highly invasive to the estimated target is the minimum or zero. It is preferable to have.
  • highly invasive stimuli to the putative target may be necessary for more accurate fitting, so a minimum number can be included depending on the purpose.
  • the number of such highly invasive levels may be at least one, at least two, or at least three, and may be four or more if the estimation target allows.
  • the electroencephalogram data or its analysis data is also referred to as brain activity day evening, brain activity amount, and the like.
  • it includes amplitude data (“EEG amplitude”), frequency characteristics, and the like.
  • EEG data can be obtained using any method well known in the art.
  • the electroencephalogram data can be obtained by measuring the electric signal of the electroencephalogram, and is displayed as an electric potential (which can be displayed in ⁇ v or the like) as amplitude data or the like.
  • the frequency characteristics are displayed in terms of power spectral density and the like.
  • the target pain level is set, the EEG feature for the model and the pain level are introduced into the sparse model analysis, an appropriate ⁇ (preferably the optimum ⁇ ) is obtained, and the appropriate ⁇ (preferably the optimum ⁇ ) is obtained.
  • This is a step of determining the parameters (partial regression coefficient) of the EEG features for the model and the constants (sections) of the algorithm corresponding to the optimum ⁇ ) and generating a regression model.
  • the pain level is set, and a regression model (pain classifier / predictor (model regression equation)) is created using the electroencephalogram features obtained in step b) (S400).
  • the regression model can be performed using any method known in the art. Examples of such a specific analysis method include LASSO.
  • the following shows a model construction using sparse modeling as an example of model construction using a reference stimulus.
  • ⁇ Regression model generation> A method for generating a regression model for discriminating or estimating the pain of the estimated target based on the brain wave of the estimated target is shown below.
  • This method includes a) a step of acquiring model brain wave data corresponding to a reference stimulus or its analysis data, b) a step of extracting model brain wave features from the brain wave data or its analysis data, and c) a purpose.
  • the pain level to be performed is set, the brain wave feature amount (independent variable) for the model and the pain level (dependent variable) are introduced into the sparse model analysis, an appropriate ⁇ (preferably the optimum ⁇ ) is obtained, and the appropriate ⁇ is obtained.
  • It includes a step of determining a parameter (partial regression coefficient) of the brain wave feature amount for the model corresponding to (preferably optimal ⁇ ) and a constant (section) of the algorithm to generate a regression model.
  • data input, algorithm determination of the discrimination / estimation unit, and output of discrimination / estimation are performed multiple times (for example, 1000 times or more or less) to obtain appropriate values (preferably optimized). )can do. For example, 2000 times, 3000 times, 5000 times, 10000 times may be performed.
  • the parameter (coefficient) of the feature quantity and the constant (section) of the algorithm are determined, and this is repeated 1000 times when discriminating and estimating the test data.
  • the average is the discrimination accuracy. It can be said that the strictness is considerably different from the accuracy discrimination of the prior art.
  • S1000 data is input, and feature amount data and pain level data are input.
  • the data is divided.
  • it is divided into training data and test data, and the training data is used for model determination and the test data is used for testing model accuracy.
  • an appropriate (preferably optimal) ⁇ value is determined by cross-validation using learning data (10-fold cross-validation is illustrated in the figure) (for example, LASSO analysis).
  • the pain level of the test data is estimated and the actual pain level is collated.
  • collation for example, there is an existing regression model, and its estimated value is pain strength ⁇ 0.3 or more and pain weak ⁇ 0.3 or less. Therefore, when ⁇ 0.3 or more, it is set to “2”, and when ⁇ 0.3, it is set to “1”.
  • the discrimination accuracy is calculated as a correct answer if both are collated and match.
  • the discrimination accuracy (%) is calculated. After returning from S6000 to S2000, the repetition accuracy is calculated a plurality of times (1000 times in FIG. 61).
  • generating a model for determining a body's response to pain can be done, for example, by the following methods. That is, a) a step of acquiring a plurality of COVAS data by performing a pain test on a plurality of subjects, and b) A step of creating a COVAS template by averaging the plurality of COVAS data, and c) A step of obtaining brain wave data or analysis data thereof from the living body by performing the pain test on the living body.
  • a step of cutting out the electroencephalogram data or its analysis data based on the COVAS template and e) The step of creating a model by using the cut-out electroencephalogram data or its analysis data as training data and learning the value of the COVAS template corresponding to the cut-out electroencephalogram data or its analysis data as a label. It is a method to include.
  • This method is characterized in that a pain test is performed on a plurality of subjects different from the living body, and a COVAS template is created by averaging a plurality of COVAS data obtained from the pain test. ..
  • the pain test is a test that gives arbitrary pain, and the pain is given to a plurality of subjects according to a predetermined profile.
  • the pain may be, for example, electrical stimulation or thermal stimulation. Pain may be, for example, a strong stimulus that rises stepwise from a weak stimulus to a strong stimulus, a strong stimulus that steps down from a strong stimulus to a weak stimulus, or a combination thereof. It may be a strong stimulus that goes up and down between a weak stimulus and a strong stimulus.
  • COVAS (computerized visualization analog scale) data represents a subjective assessment of pain from multiple subjects when a pain test is performed on multiple subjects. COVAS data correlate each subjective assessment of each pain in a pain test. The COVAS data has the length of the pain test time.
  • the plurality of subjects can preferably be healthy bodies for pain.
  • the COVAS template represents the subjective evaluation of pain by a healthy body.
  • this method is characterized in that the electroencephalogram data obtained by performing a pain test on a living body for discriminating pain or its analysis data is cut out based on a COVAS template created in advance.
  • the pain test pain is given to the living body according to the same profile as the pain test performed to create the COVAS template.
  • the COVAS template can be associated with the cut EEG data or the analysis data thereof as a label. That is, it becomes possible to determine what kind of pain the electroencephalogram data or its analysis data is due to through the subjective evaluation of the COVAS template.
  • the electroencephalogram data labeled by the COVAS template or its analytical data can be used for learning to create a model for discriminating pain.
  • a model is created by using the cut EEG data or its analysis data as training data and learning the cut EEG data or the value of the COVAS template corresponding to the analysis data as a label. It is a feature.
  • the method used for learning can be any method.
  • the method used for learning can be, for example, LSTM (Long short-term memory).
  • learning is performed by using the electroencephalogram data cut out as the input of the LSTM or the analysis data thereof, and using the value of the COVAS template for the label (teacher output).
  • each component may be configured by dedicated hardware or may be realized by executing a software program suitable for each component.
  • Each component may be realized by a program execution unit such as a CPU or a processor reading and executing a software program recorded on a recording medium such as a hard disk or a semiconductor memory.
  • the software that realizes the pain estimation device and the like of each of the above embodiments may be the program described above in the present specification.
  • Example 1 Amplification of eye-closed sample
  • LSTM Long short-term memory
  • Method 1 The four classes of "painless, painful, noisy, painless, noisy and painful" were discriminated using LSTM. A noise test and a noise test during pain stimuli were performed to label the class containing noise. Subjects were asked to close their eyes in some trials (eye closure task). The conditions of the experimental trial conducted are shown below.
  • artifact1 Noise test (strongly close eyes, body stretch, read aloud), open eyes
  • artifact2 Noise test (strongly close eyes, stretch, read aloud)
  • artifact_pine1 At the time of pain stimulation Noise test (spontaneous reaction with noise), eye opening (4) artifact_pain2: noise test during pain stimulation (spontaneous reaction with noise), eye opening (5) ref: pain stimulation, rest, eye closure (6) main1: pain stimulation , Rest, closed eyes (7) main2: pain stimulus, rest, closed eyes (8) main3: noise test at the time of pain stimulus, closed eyes (9)
  • 2temp pain stimulus (medium: 46 ° C, large: 48 ° C), eye open (10)
  • 2temp_artifact Noise test (spontaneous reaction with noise) during pain stimulation (medium: 46 ° C, large: 48 ° C), eye opening
  • EOG removal and bandpass filter were applied.
  • the original samples were increased by cutting out in each class of "Noise and no pain", “Noise and no pain”, “Noise and no pain” and “Noise and pain”.
  • a sample amplification method was applied to each individual of the obtained samples to create a model that fits the individual.
  • FIG. 28 shows the flow of the two-class LSTM, which is a conventional technique.
  • the analysis conditions are shown in Fig. 1.
  • Hyperparameters are as follows ⁇ Parameter update method: Adam ⁇ Learning rate: 0.001 ⁇ Mini batch size: 128 ⁇ Number of epochs: 20 ⁇ L2 regularization ( ⁇ ): 0.01 ⁇ Dropout: 0.5
  • EEG Fp1 (5) Feature amount ⁇ 147x15 feature amount: A feature amount in units of 147 feature amounts and 15 time-series sequences.
  • FIG. 4 shows the raw data of artifact2 (noise test (strongly close eyes, body stretch, reading aloud), eye opening).
  • FIG. 5 shows an offline time series data analysis for model creation. In the 4th class, it should be judged that there is noise and no pain (2), but since it is for model creation, it can be seen that it is judged correctly.
  • FIG. 6 shows raw data under the conditions of artifact_pine1 (noise test (spontaneous reaction in which noise enters) during pain stimulation, eye opening).
  • FIG. 7 shows an offline time series data analysis for model creation. In the 4th class, noise and painless (2) and noise and pain (3) appear alternately, so it can be seen that they can be distinguished well.
  • FIG. 8 shows raw data of artifact_pine2 (noise test (spontaneous reaction with noise) during pain stimulation, eye opening).
  • FIG. 9 shows an offline time series data analysis for model creation. In the 4th class, noise and painless (2) and noise and pain (3) appear alternately, so it can be seen that the model is successfully created.
  • FIG. 11 shows an offline time series data analysis for model creation.
  • noiseless and painful (1) appears when there is painful stimulation, so it can be seen that the model is successfully created.
  • FIG. 13 shows an offline time series data analysis for model creation.
  • noiseless and painful (1) appear when there is painful stimulus, so it can be seen that the discrimination is well made.
  • FIG. 15 shows an offline time series data analysis for model creation. In the latter half where there is no pain stimulus, it is determined that there is noise (2 or 3), and it can be seen that there are many misidentifications. It is probable that the cause of the noise was determined to be that the subject was actually moving, or that the afterglow after the pain stimulus remained. That is, it is conceivable that the pain continues with a tail even after the stimulation is finished.
  • FIG. 17 shows an offline time series data analysis for model creation. Overall, it is determined that there is noise (2 or 3), and it can be seen that there are many misidentifications in the 2nd class. It is possible that the subject was actually moving as the cause of the noise, and this was the cause of the misidentification of pain in the first half of the 2nd class Softmax. It is possible that the model created at that time did not work well.
  • FIG. 19 shows an offline time series data analysis for model creation. As a whole, it is determined that there is noise (2), and there are many misidentifications. This is probably because the eye-closing task has not been performed.
  • FIG. 20 shows raw data of 2temp_artifact (noise test (spontaneous reaction with noise) at the time of pain stimulation (medium: 46 ° C., large: 48 ° C.), eye opening).
  • FIG. 21 shows an offline time series data analysis for model creation. Although the eye-closing task is not performed, the discrimination accuracy is slightly improved, probably because the task is to respond to pain when the pain is stimulated.
  • Example 2 Comparison of 4th class and 2nd class RSTM
  • four-class and two-class LSTMs were compared.
  • Example 3 Two-class LSTM analysis
  • two-class LSTM analysis was performed. The flow of the two-class LSTM analysis is shown in FIG.
  • the raw data of artifact2 (noise test (strongly close eyes, body stretch, reading aloud), eye opening) is shown in FIG.
  • An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. Since it is 2 classes, it should be judged as no pain (0), but it is misjudged as having pain.
  • FIG. 33 shows raw data of artifact_pain1 (noise test (spontaneous reaction in which noise enters) during pain stimulation, eye opening).
  • An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. In the second class, painless (0) and painful (1) appear alternately, so that they can be distinguished well.
  • FIG. 35 shows raw data of artifact_pine2 (noise test (spontaneous reaction in which noise enters) during pain stimulation, eye opening).
  • An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. In the second class, painless (0) and noisy (1) appear alternately, so it can be clearly distinguished.
  • Raw data of ref (pain stimulation, rest, eye closure) conditions are shown in FIG. 37.
  • An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. In the second class, painful (1) appears when there is painful stimulation, so the model can be created well.
  • FIG. 40 shows an offline time series data analysis for model creation.
  • pain (1) appears when there is pain stimulation, so it can be discriminated well.
  • FIG. 1 Raw data of main2 (pain stimulation, rest, eye closure) conditions are shown in FIG.
  • FIG. 1 An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. In the latter half where there is no pain stimulus, it is determined that there is noise (1), and there are many misidentifications.
  • the raw data of the main3 (pain stimulation, rest, eye closure) condition is shown in FIG.
  • An offline time series data analysis for model creation is shown in FIG. Overall, it was determined that there was pain (1), and there were many misidentifications in the 2nd class.
  • Example 4 Pain discrimination using a model created by a preliminary examination
  • the experimental paradigm is as follows. Subject (patient): F030 Age: 61 years Gender: Female Disease name: Varicose veins of both lower limbs Surgical procedure: Laser ablation of veins of both lower limbs Date: November 17, 2018 13: 55-19: 52 (5 hours 57 minutes) )
  • the subjects were randomly presented with thermal stimuli three times in five stages from 40 ° C to 48 ° C. Of these, 40, 42, and 44 ° C were designated as "no pain” and 48 ° C as “painful”, and two classes were examined (FIG. 50).
  • the learning model was created by performing sample amplification for each of the two classes and using LSTM (Long short-term memory). Using 147 x 15 features, sample amplification was performed after feature extraction and before model creation.
  • FIG. 57 shows an example of the configuration of a medical system to which the reference stimulus is applied in an exemplary example.
  • the medical system shown in FIG. 57 includes a device portion (left side) and a cloud / server portion (right side).
  • the device portion has a function of acquiring electroencephalograms, extracting features, and transmitting / receiving data for visualization.
  • the cloud / server portion has a function of performing analysis and generation of a judgment discrimination model, and includes a data transmission / reception unit 125,000, a pain level discrimination estimation unit 150,000, a pain discrimination model generation unit 160000, and a data storage unit 170000.
  • the device portion and the cloud / server portion may be connected via data transmission / reception units 120,000 and 125,000.
  • An electroencephalogram database 180000 may be connected to the cloud / server portion. In this model, the extraction of EEG features (analytical data) is performed in the device part.
  • the medical system of this embodiment can be used when creating or determining a discriminant model (white arrow) and when monitoring actual pain (black arrow).
  • a reference stimulus is given to the subject when creating or determining the model.
  • the electroencephalogram data measuring unit 110,000 measures the electroencephalogram when the subject is receiving a reference stimulus.
  • the reference stimulus is given, for example, in a state in which the subject is at rest (no noise) and in a state in which the subject is performing noise-generating behavior (with noise).
  • the measured data is sent to the electroencephalogram feature amount extraction unit 140000, and a plurality of feature amounts are extracted.
  • the extracted feature amount is transmitted to the cloud / server portion via the data transmission / reception unit 120,000.
  • the pain discrimination model generation unit 160000 When the cloud / server portion receives the feature amount via the data transmission / reception unit 125000, the feature amount is sent to the pain discrimination model generation unit 160000.
  • the pain discrimination model generation unit 160000 generates a discrimination model based on the feature amount.
  • the discrimination model is a model capable of discriminating the presence or absence of pain. For example, when the biological reaction data is input to the discrimination model, it is possible to output whether the biological reaction data is the biological reaction data when there is pain or the biological reaction data when there is no pain.
  • the generation of the discrimination model may be, for example, to generate the discrimination model by constructing a new discrimination model, or to generate the discrimination model by updating the existing discrimination model. You may.
  • the generation of the discriminant model may imply selecting one discriminant model most suitable for the EEG features by the reference stimulus from the existing discriminant model.
  • the discrimination model is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000, and the pain level discrimination estimation unit 150,000 uses the discrimination model to input data that is biological reaction data when there is pain or no pain. It is possible to determine whether it is the biological reaction data at that time.
  • the discrimination result by the pain level discrimination estimation unit 150,000 is transmitted to the device portion via the data transmission / reception unit 125,000.
  • the discrimination result is sent to the pain level visualization unit 130000 and displayed for validity confirmation of the pain level discrimination result.
  • the pain discrimination model may be generated from the feature amount of the electroencephalogram data stored in the electroencephalogram database 180,000 without using the reference stimulus.
  • real-time monitoring of the actual pain level occurs in the flow of the black arrow. That is, when pain monitoring is started, the subject is stimulated, and the electroencephalogram data measuring unit 110,000 measures the electroencephalogram data from the subject.
  • the measured electroencephalogram data is sent to the electroencephalogram feature extraction unit 140000, and a plurality of electroencephalogram features are extracted.
  • the extracted feature amount is transmitted to the cloud / server portion via the data transmission / reception unit 120,000.
  • the cloud / server portion receives the feature amount via the data transmission / reception unit 125000, the feature amount is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000, and the pain level discrimination estimation unit 150,000 uses the discrimination model to determine the feature amount.
  • the discrimination result by the pain level discrimination estimation unit 150,000 is transmitted to the device portion via the data transmission / reception unit 125,000.
  • the discrimination result is displayed by the pain level visualization unit 130000. Both processes may be combined, and if the discrimination result is not valid during real-time monitoring, the result of the pain level discrimination estimation unit 150,000 is fed back to the pain discrimination model generation unit 160000, and after the model is modified, the model is corrected. The modified model is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000 again.
  • the recorded data, the created features, and the discrimination model are timely stored in the data storage unit 170000.
  • FIG. 58 shows an example of the configuration of a medical system to which the reference stimulus is applied in another exemplary embodiment.
  • the medical system shown in FIG. 58 includes a device portion (left side) and a cloud / server portion (right side).
  • the medical system shown in FIG. 58 differs from the medical system shown in FIG. 57 in that the device portion does not have the function of extracting the feature amount, and instead the cloud / server portion has the function of extracting the feature amount. ing. Therefore, in the medical system shown in FIG. 58, the cloud / server portion includes an electroencephalogram feature amount extraction unit 140000.
  • the medical system of this embodiment can be used when creating or determining a discriminant model (white arrow) and when monitoring actual pain (black arrow).
  • a reference stimulus is given to the subject when creating or determining the model.
  • the electroencephalogram data measuring unit 110,000 measures the electroencephalogram when the subject is receiving a reference stimulus.
  • the reference stimulus is given, for example, in a state in which the subject is at rest (no noise) and in a state in which the subject is performing noise-generating behavior (with noise).
  • the measured data is transmitted to the cloud / server portion via the data transmission / reception unit 120,000.
  • the cloud / server portion When the cloud / server portion receives the data via the data transmission / reception unit 125000, the data is sent to the electroencephalogram feature amount extraction unit 140000, and a plurality of feature amounts are extracted. The extracted feature amount is sent to the pain discrimination model generation unit 160000.
  • the pain discrimination model generation unit 160000 generates a discrimination model based on the feature amount.
  • the discrimination model is a model capable of discriminating the presence or absence of pain. For example, when the biological reaction data is input to the discrimination model, it is possible to output whether the biological reaction data is the biological reaction data when there is pain or the biological reaction data when there is no pain.
  • the generation of the discrimination model may be, for example, to generate the discrimination model by constructing a new discrimination model, or to generate the discrimination model by updating the existing discrimination model. You may.
  • the generation of the discriminant model may imply selecting one discriminant model most suitable for the EEG features by the reference stimulus from the existing discriminant model.
  • the discrimination model is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000, and the pain level discrimination estimation unit 150,000 uses the discrimination model to input data that is biological reaction data when there is pain or no pain. It is possible to determine whether it is the biological reaction data at that time.
  • the discrimination result by the pain level discrimination estimation unit 150,000 is transmitted to the device portion via the data transmission / reception unit 125,000.
  • the discrimination result is sent to the pain level visualization unit 130000 and displayed for validity confirmation of the pain level discrimination result.
  • the pain discrimination model may be generated from the feature amount of the electroencephalogram data stored in the electroencephalogram database 180,000 without using the reference stimulus.
  • the discriminant model After determining the discriminant model, real-time monitoring of the actual pain level occurs in the flow of the black arrow. That is, when pain monitoring is started, the subject is stimulated, and the electroencephalogram data measuring unit 110,000 measures the electroencephalogram data from the subject. The measured electroencephalogram data is transmitted to the cloud / server portion via the data transmission / reception unit 120,000. When the cloud / server portion receives the data via the data transmission / reception unit 125000, the data is sent to the brain wave feature amount extraction unit 140000, and a plurality of brain wave feature amounts are extracted. The extracted feature amount is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000, and the pain level discrimination estimation unit 150,000 uses the discrimination model to check whether the feature amount is the biological reaction data when there is pain or pain.
  • the discrimination result by the pain level discrimination estimation unit 150,000 is transmitted to the device portion via the data transmission / reception unit 125,000.
  • the discrimination result is displayed by the pain level visualization unit 130000. Both processes may be combined, and if the discrimination result is not valid during real-time monitoring, the result of the pain level discrimination estimation unit 150,000 is fed back to the pain discrimination model generation unit 160000, and after the model is modified, the model is corrected. The modified model is sent to the pain level discrimination estimation unit 150,000 again.
  • the recorded data, the created features, and the discrimination model are timely stored in the data storage unit 170000.
  • FIG. 59 shows an example of the configuration of a medical system to which a reference stimulus is applied in another exemplary embodiment.
  • the medical system shown in FIG. 59 includes a device portion (left side) and a cloud / server portion (right side).
  • the medical system shown in FIG. 58 has a function of acquiring brain waves and transmitting / receiving data in the device portion (left side), storing a discrimination model so that discrimination can be performed on-site, and visualizing these.
  • Such an embodiment is an embodiment assuming implementation in a facility or place where it is difficult to transmit and receive radio waves such as a hospital.
  • the generation of the discrimination model is performed in the cloud / server part, and the actual application of the measured data to the model is performed in the device part. Extraction of EEG features (analytical data) may be performed in the device portion or in the cloud / server portion.
  • the discrimination model is generated in the cloud / server portion, but the present disclosure is not limited to this. It is also possible to generate the discrimination model in the device part. That is, it is a stand-alone type.
  • pain was analyzed using an eye-closed sample. At that time, sample amplification was performed.
  • An eye-closure sample is data on the response to a stimulus when a subject closes his eyes.
  • the response data to several gradual heat stimuli from "painless (36 ° C)” to "painful (48 ° C)", here, brain waves. I got the data.
  • "No pain (36 ° C.)” indicates a state when there is a heat stimulus of 36 ° C.
  • "painful (48 ° C.)” indicates a state when there is a heat stimulus of 48 ° C.
  • the experimental trial is as follows. (1) pre: Stepwise thermal stimulation (36 ° C to 48 ° C): Reference stimulation given to the subject in advance (2) main: Post-surgery (long-time (6 hours) measurement at bedside)
  • FIG. 62A shows an example of the stepwise thermal stimulation of (1) of the experimental trial, an example of the corresponding COVAS template, and an example of the sorted COVAS template in which the COVAS template is sorted in ascending order from the minimum value 0 to the maximum value 100. Shown.
  • the sampling rate was 500 Hz.
  • EEG was measured using a total of 18 channels by adding 6 channels with a bipolar electrode arrangement and 6 channels with a CAR (Common Average Reference) electrode arrangement to the 6 channels on the forehead (monopolar electrode arrangement).
  • CAR Common Average Reference
  • the COVAS template can be associated with the electroencephalogram data used for learning as a label. That is, the brain wave data used for learning is associated with the subjective evaluation of pain.
  • the experimental trial (1) is for model creation
  • the experimental trial (2) is for testing.
  • the 16-second time window was cut out with a 1-second shift with respect to the entire length of the EEG data. Multiple original samples were generated by shifting the time window in the time axis direction and cutting multiple times.
  • a unique noise processing method was applied as preprocessing to multiple original samples.
  • the brain wave data of each channel was cut out so as to secure 9 sequences while shifting the time window of 8 seconds by 1 second with respect to the preprocessed original sample 16 seconds of brain wave data.
  • absolute amplitude, entropy, and eight frequency bands (2-5Hz, 5-8Hz, 8-14Hz, 14-28Hz, 28-58Hz, 62-118Hz, 122-178Hz, 182-238Hz ).
  • Four types of features, coherence were extracted.
  • Four types of features amplitude, frequency power, coherence, entropy
  • 324 ⁇ 9 features were obtained in units of 324 features and 9 time-series sequences.
  • the number of samples was increased by applying the sample amplification method for each individual to the extracted features. Using the increased sample, a model that fits the individual was created using LSTM (Long short-term memory).
  • the pre-created COVAS templates were sorted in ascending order from a minimum value of 0 to a maximum value of 100. From the sorted COVAS templates, 19 ranges were cut out from the minimum value 0 to the maximum value 100 in 10 units, shifted by 5 by 5. These 19 ranges are 19 kinds of standardization parameters, and the mean value and standard deviation of each of these 19 kinds of standardization parameters were obtained. 19 mean values and 19 standard deviations were saved for use in later offline time series data analysis.
  • Regression In (sample amplification) learning, it is known that if labels are evenly present, generalization ability can be easily acquired. Therefore, when sample amplification is performed, (sorted) COVAS corresponding to each feature amount. Define a parameter that adjusts the number of amplified samples for each label so that the ratio of the values on the template labels is even. 2) Regression: (Sample amplification) In units of 5 samples, increase the number of samples generated by random numbers from the multivariate normal distribution based on the mean value and covariance matrix by the parameters defined for each label in 1). Increase the sample by the number of repetitions. 3) Regression: (Model creation: (Learning)) The amplified sample is defined as a training sample, trained with the corresponding label, and a model is created by LSTM regression.
  • FIG. 62B shows the range of 19 standardization parameters cut out from the sorted COVAS template and 10 models corresponding to the 10 standardization parameters.
  • the pain score was predicted by inputting standardized features into the model.
  • FIG. 62C shows the results according to this embodiment.
  • the matrix on the left side represents the combination of 19 standardized parameters and 10 models used, and the rows represent the models and the columns represent the standardized parameters.
  • the colored cells indicate the selected combination.
  • the ensemble learning (ie, mean) of the selected ones corresponds to the pain score (black line) in the graph on the right side of FIG. 62C.
  • the gray line in the graph on the right side of FIG. 62C shows the NRS, which is a subjective assessment of patient pain.
  • the position of the dashed triangle indicates when the patient heard the NRS.
  • the first graph from the top shows the results when the first to fourth models and the first to seventh standardized parameters are used
  • the second graph from the top shows the results from the fourth to the fourth.
  • the results when the 7th model and the 7th to 13th standardization parameters are used are shown
  • the third graph from the top shows the results when the 7th to 10th models and the 13th to 19th standardization parameters are used.
  • the fourth graph from the top shows the results when all models and standardized parameters are used.
  • pain was analyzed using an eye-closed sample. At that time, sample amplification was performed.
  • An eye-closure sample is data on the response to a stimulus when a subject closes his eyes.
  • the response data to several gradual heat stimuli from "painless (36 ° C)” to "painful (48 ° C)", here, brain waves. I got the data.
  • "No pain (36 ° C.)” indicates a state when there is a heat stimulus of 36 ° C.
  • "painful (48 ° C.)” indicates a state when there is a heat stimulus of 48 ° C.
  • the experimental trial is as follows. An experiment (minimum_set_heat) that requires the minimum data acquisition performed for algorithm development was performed. (1) minimum_set_heat 1st time: stepwise thermal stimulation (36 ° C to 48 ° C) (2) minimum_set_heat 2nd time: stepwise thermal stimulation (36 ° C to 48 ° C) In the minimum_set_heat, the thermal stimulus was given in a stepwise manner from 36 ° C. to 48 ° C., and then in a stepwise manner from 48 ° C. to 36 ° C.
  • the sampling rate was 1000 Hz.
  • EEG was measured using a total of 18 channels by adding 6 channels with a bipolar electrode arrangement and 6 channels with a CAR (Common Average Reference) electrode arrangement to the 6 channels on the forehead (monopolar electrode arrangement).
  • CAR Common Average Reference
  • the COVAS template can be associated with the electroencephalogram data used for learning as a label. That is, the brain wave data used for learning is associated with the subjective evaluation of pain.
  • the experimental trial (1) is for model creation
  • the experimental trial (2) is for testing.
  • the time window of 8 seconds was cut out while shifting by 1 second with respect to the entire length of the EEG data. Multiple original samples were generated by shifting the time window in the time axis direction and cutting multiple times.
  • a unique noise processing method was applied as preprocessing to multiple original samples.
  • the brain wave data of each channel was cut out so as to secure 9 sequences while shifting the time window of 8 seconds by 1 second with respect to the preprocessed original sample 16 seconds of brain wave data.
  • absolute amplitude, entropy, and eight frequency bands (2-5Hz, 5-8Hz, 8-14Hz, 14-28Hz, 28-58Hz, 62-118Hz, 122-178Hz, 182-238Hz ).
  • Four types of features, coherence were extracted.
  • Four types of features amplitude, frequency power, coherence, entropy
  • 324 ⁇ 9 features were obtained in units of 324 features and 9 time-series sequences.
  • the number of samples was increased by applying the sample amplification method for each individual to the extracted features. Using the increased sample, a model that fits the individual was created using LSTM (Long short-term memory).
  • the pre-created COVAS templates were sorted in ascending order from a minimum value of 0 to a maximum value of 100. From the sorted COVAS templates, 10 ranges were cut out from the minimum value 0 to the maximum value 100 in 10 units, shifted by 10 by 10. These ranges are 10 types of standardization parameters, and the mean value and standard deviation of these 10 types of standardization parameters were obtained. Ten mean values and ten standard deviations were saved for later use in offline time series data analysis.
  • Regression In (sample amplification) learning, it is known that if labels are evenly present, generalization ability can be easily acquired. Therefore, when sample amplification is performed, (sorted) COVAS corresponding to each feature amount. Define a parameter that adjusts the number of amplified samples for each label so that the ratio of the values on the template labels is even. 2) Regression: (Sample amplification) In units of 5 samples, increase the number of samples generated by random numbers from the multivariate normal distribution based on the mean value and covariance matrix by the parameters defined for each label in 1). Increase the sample by the number of repetitions. 3) Regression: (Model creation: (Learning)) An amplified sample is defined as a training sample, trained with a corresponding label, and a model is created by LSTM regression.
  • FIG. 63A shows the range of 10 standardization parameters cut out from the sorted COVAS template and 10 models corresponding to the 10 standardization parameters.
  • the pain score was predicted by inputting standardized features into the model.
  • the top several (top 1, top 5, top 10, all) that meet the criteria in advance are secured based on a certain threshold value from the correlation coefficient and RMSE. Every time, an ensemble learning of the pain score (predicted value of regression) was performed for each condition, the correlation coefficient and RMSE (RootMeanQuareError) were calculated, and the result of regression was displayed.
  • FIG. 63B shows the results according to this embodiment.
  • the matrix on the left side represents the combination of the 10 standardized parameters used and the 10 models, with rows representing models and columns representing standardization parameters. It is colored according to whether the correlation coefficient and RMSE satisfy the threshold value.
  • the diagonal lines represent combinations with RMSE smaller than the threshold, pointillism represents combinations with higher correlation coefficient than threshold, and light colors represent combinations with RMSE smaller than threshold and higher correlation coefficient than threshold. Represents. The higher the correlation coefficient indicating the goodness of fitting, the better the standard, and the lower the RMSE indicating the error, the better the standard.
  • the top 1, top 5, top 10, and all selected ones that meet the criteria that RMSE is smaller than the threshold and the correlation coefficient is higher than the threshold are shown in dark color. , Each result is shown in the first graph, the second graph, the third graph, and the fourth graph from the top, respectively.
  • the graph on the right side of FIG. 63B corresponds to the result when the combination on the left side is used.
  • Ensemble learning of combinations selected in dark colors that is, the mean value represents the pain score (black line: predicted value), and the gray line is the COVAS template (measured value) that is the subjective evaluation of the patient's pain. ) Is shown.
  • the present disclosure can provide a method for determining pain with a discrimination model using a smaller number of features or a model with a high discrimination accuracy improvement rate, and can perform more detailed diagnosis and treatment of pain.
  • Subject 1100 System including pain level discrimination / estimation device 1110: Pain level discrimination / estimation device 1111: Measurement unit

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Abstract

生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法であって、　生体から反応データを取得することであって、　前記生体が第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与したときの第１の反応データを取得することと、　前記生体が前記第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第２の反応データを取得することと、　前記生体が第２の状態にあるときに前記生体に刺激を付与したときの第３の反応データを取得することと、　前記生体が前記第２の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第４の反応データを取得することと、　を含む、ことと、　前記取得された第１の反応データないし第４の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することと　を含む、方法を提供する。

Description

リファレンス刺激
　本開示は、リファレンス刺激を用いた信号処理に関する。より特定すると生理信号の処理においてリファレンス刺激を利用する技術に関する。さらに特定すると、脳波に関するリファレンス刺激の利用に関する。
　Ｐａｉｎ　Ｖｉｓｉｏｎという機械がある。これは、痛みを数値化したという点で画期的であったが、その痛みの程度をボタンを押すことで知らせたデータをもとに数値化するものであった。
　誘発電位という脳波を用いて刺激に対する脳活動を測定する技術が存在する。痛みに対する測定ができることはすでに明らかになっており、大きな刺激に対し大きな脳活動がおこることがわかっている。この研究は海外で先行している。しかし、神経障害を見出す手段として考えられており、痛みの大きさそのものを測るという状況に至っていない。
特許第６３７３４０２号公報 特許第６３７１３６６号公報 特許第５９０９７４８号公報 特許第６０４９２２４号公報 特許第５２１５５０８号公報 特許第６１２５６７０号公報 特開２０１８－１６６９３５号公報 特表２０１７－５３６９４６号公 特開２０１８－１８７２８７号公報 特開２０１９－３２７６７号公報 特開２００９－１８０４７号公報
　本開示は、［１］事前に刺激を与え、［２］その後、脳波などのシグナルを測定し、［３］あてはめを行い、［４］対象のなんらかの状態を判定する方法により、予想外に分析精度が改善したことを見出したことにより完成された。特に、本開示は、［１］事前に刺激を与え、［２］その後、脳波などのシグナルを測定し、［３］個人に対する（判別）モデルを作成し、［４］あてはめを行い、［５］作成したモデルを用いて、対象のなんらかの状態を判定する方法により、予想外に分析精度が改善したことも見出した。
　特に、本開示は、リファレンス刺激を与えて得られたデータ（前もってとったデータ）に基づいて、実際の診断をするものであり、ノイズ処理について特に注目される。従来技術では７０％正解率を目的とするものであれば、３０％のノイズについて、２０％でも改善できることも特徴の一つである。本開示の手法は、ノイズ発生行動（例えば、意味のない行動）を行い、ノイズを伴うデータを取得し、取得したデータを４分割ラベルし（ノイズあるなし、痛みあるなし）、各々機械学習させて判別式を作成し、実際に得られた信号をその判別式に当てはめ痛みの有無を判定する方法を提供する。
　本開示の実施形態の例として、以下のものが挙げられる。
（項目１）
　生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法であって、
　生体から複数の反応データを取得することであって、
　　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、
　　前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することと
　を含む、ことと、
　前記取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することと
　を含む、方法。
（項目２）
　前記第１の反応データは、前記生体が第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与したときのデータであり、
　前記第２の反応データは、前記生体が第２の状態にある時に前記生体に刺激を付与したときのデータである、
　項目１に記載の方法。
（項目３）
　前記生体から複数の反応データを取得することは、
　前記生体が前記第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第３の反応データを取得することと、
　前記生体が前記第２の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第４の反応データを取得することと
　を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
　前記生体の反応は、痛み有りの反応と、痛み無しの反応とを含む、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
　前記第１の状態は、前記反応データにノイズが付加される状態であり、
　前記第２の状態は、前記反応データにノイズが付加されない状態である、
　項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
　前記第２の状態は、前記生体が視覚遮断行動、聴覚遮断行動またはこれらの組合せを行っている状態を含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
　前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための既存のモデルを更新することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
　前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための複数の既存のモデルから前記生体に特有のモデルを選択することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
　前記生体の反応は、痛み有りの反応と、痛み無しの反応とを含み、前記モデルを構築することは、
ａ）複数の被験体に対して疼痛試験を行うことにより、複数のＣＯＶＡＳデータを取得するステップと、
ｂ）前記複数のＣＯＶＡＳデータを平均することにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを作成するステップと、
ｃ）前記生体に対して前記疼痛試験を行うことにより、前記生体から脳波データまたはその分析データを得るステップと、
ｄ）前記ＣＯＶＡＳテンプレートに基づいて、前記脳波データまたはその分析データを切り取るステップと、
ｅ）前記切り取られた脳波データまたはその分析データを学習用データとし、前記切り取られた脳波データまたはその分析データに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの値をラベルとして学習することにより、モデルを作成するステップと
を含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
　項目１～９のいずれか一項に記載の方法によって構築されたモデルと、
　生体から反応データを取得する取得手段と、
　前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段と
　を備えるシステム。
（項目１１）
　生体から反応データを取得する取得手段であって、前記取得手段は、参照モードと測定モードとを含む取得手段と、
　前記取得手段から得た反応データを参照刺激として用いてモデルを構築するモデル構築手段であって、前記モデルは、
　前記参照モードにおいて、前記生体から複数の反応データを取得することであって、
　　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、
　　前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することと
　を含むことによって取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することによって構築される、モデル構築手段と、
　前記測定モードにおいて前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段と
　を備えるシステム。
（項目１２）
さらに、標準的なモデルを備える、項目１１に記載のシステムであって、前記モデル構築手段は、前記複数の反応データに基づいて前記標準的なモデルを修正する、システム。
（項目１３）
　生体の反応を識別するためのモデルを構築するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、
　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データと、前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データとに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築すること
　を含む処理を前記プロセッサに実行させる、プログラム。
　本開示において、上記１又は複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態及び利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　痛みの感度は、高齢者や幼年者でまったくことなるが、絶対的な基準がなく、正確な診断ができない。本開示は、このような状況のもと、対象毎にリファレンス刺激を与えてデータをとることで、個人ごとに標準化することができるという効果を奏する。また、どの患者にもノイズがつきもの（特に筋電図）であり、これを除去できないため、正確な診断ができない。改良発明として、ノイズがあっても、正確な試験ができることも提供する。
図１は、４クラスＬＳＴＭ解析の解析条件を示す図である。 図２は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ１）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ１の条件は、ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼である。ノイズタスクのデータ収集に不備があったため、このデータに基づいたモデル作成は行っていない。 図３は、図２に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）と判定されるべきであるが、誤判別が観察されている。 図４は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ２）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ２の条件は、ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼である。 図５は、図４に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）と判定されるべきであるが、モデル作成用なので、正しく判定されていることが分かる。 図６は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１の条件は、痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図７は、図６に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）とノイズあり痛みあり（３）が、交互に現われているので、うまく判別できていることが分かる。 図８は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２の条件は、痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図９は、図８に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）とノイズあり痛みあり（３）が、交互に現われているので、うまく判別できていることが分かる。 図１０は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｒｅｆ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図１１は、図１０に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズなし痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまくモデルが作成できていることが分かる。 図１２は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ１）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図１３は、図１２に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。４クラスでは、ノイズなし痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまく判別ができていることが分かる。 図１４は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ２）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図１５は、図１４に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。後半の痛み刺激のないところでは、ノイズあり（２ｏｒ３）と判定されており、誤判別も多くなっていることが分かる。 図１６は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ３）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激時にノイズテスト、閉眼である。 図１７は、図１６に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。全体的に、ノイズあり（２または３）と判定されており、２クラスでの誤判別も多くなっていることが分かる。 図１８は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（２ｔｅｍｐ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）、開眼である。 図１９は、図１８に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。全体的に、ノイズあり（２）と判定されており、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。 図２０は、４クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図２１は、図２０に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。閉眼タスクを行っていないが、痛み刺激時に痛みに反応するタスクを行っているためか、少し判別精度が改善されている。 図２２は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における評価基準を示す図である。 図２３は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における各条件の判別精度を示す図である。 図２４は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における各条件の適合率を示す図である。 図２５は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における各条件の再現率を示す図である。 図２６は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における各条件のＦ１値を示す図である。 図２７は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較における評価基準の平均値を示す図である。 図２８は、２クラスＬＳＴＭ解析流れを示す図である。 図２９は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ１）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ１の条件は、ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼である。ノイズタスクのデータ収集に不備があったため、このデータに基づいたモデル作成は行っていない。 図３０は、図２９に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスでは、痛みなし（０）と判定されるべきであるが、誤判別されている。 図３１は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ２）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ２の条件は、ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼である。 図３２は、図３１に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスなので、痛みなし（０）と判定されるべきであるが、痛みありと誤判別されている。 図３３は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１の条件は、痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図３４は、図３３に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスでは、痛みなし（０）と痛みあり（１）が、交互に現われているので、うまく判別できている。 図３５は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２）を示す図である。ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２の条件は、痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図３６は、図３５示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスでは、痛みなし（０）とノイズあり（１）が、交互に現われているので、うまく判別できている。 図３７は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｒｅｆ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図３８は、図３７に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスでは、痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまくモデルが作成できている。 図３９は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ１）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図４０は、図３９に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。２クラスでは、痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまく判別ができている。 図４１は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ２）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激、安静、閉眼である。 図４２は、図４１に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。後半の痛み刺激のないところでは、ノイズあり（１）と判定されており、誤判別も多くなっている。 図４３は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（ｍａｉｎ３）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激時にノイズテスト、閉眼である。 図４４は、図４３に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。全体的に、痛みあり（１）と判定されており、２クラスでの誤判別も多くなっている。 図４５は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（２ｔｅｍｐ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）、開眼である。 図４６は、図４５に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。全体的に、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。 図４７は、２クラスＬＳＴＭ解析に用いた生データ（２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ）を示す図である。ｒｅｆの条件は、痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼である。 図４８は、図４７に示した生データのオフライン時系列データ解析を行った結果を示す図である。全体的に、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。 図４９は、スタンドアローン型のシステム模式図である。 図５０は、熱刺激提示のＰａｔｈｗａｙプログラムを示す図である。４０℃から４８℃まで、５段階でランダムに３回ずつ熱刺激を提示した。 図５１は、脳波電極の装着箇所を示す図である。絶対振幅と６つの周波数帯域（２－５Ｈｚ、５－８Ｈｚ、８－１４Ｈｚ、１４－２９Ｈｚ、３１－４０Ｈｚ、４０－４９Ｈｚ）から周波数パワーを特徴量として抽出し、前処理として、ＥＯＧ除去とバンドパスフィルターをかけた。 図５２は、モデル作成用の熱刺激実験を示す図である。 図５３は、本番（０－７６分）の痛み判別値、痛み推定値および特徴量を示す図である。 図５４は、本番（０－３０分）の痛み判別値、痛み推定値および脳波を示す図である。 図５５は、本番（３０－７６分）の痛み判別値、痛み推定値および脳波を示す図である。 図５６は、本番（０－７６分）の痛み判別値および痛み推定値を示す図である。 図５７は、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す図である。 図５８は、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す図である。 図５９は、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す図である。 図６０は、モデル回帰式生成の一例を示す図である。 図６１は、スパースモデル解析の流れを示すフローチャートの一例である。 図６２Ａは、実験トライアルの（１）の段階的熱刺激の例と、それに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの例と、ＣＯＶＡＳテンプレートを最小値０から最大値１００まで昇順にソートしたソート済みＣＯＶＡＳテンプレートの例を示す。 図６２Ｂは、ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから切り取られた１９種類の標準化パラメータと１０種類の標準化パラメータに対応する１０個のモデルとの範囲を示す。 図６２Ｃは、実施例４による結果を示す。 図６３Ａは、ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから切り取られた１０種類の標準化パラメータと１０種類の標準化パラメータに対応する１０個のモデルとの範囲を示す。 図６３Ｂは、実施例５による結果を示す。
　以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義等）
　以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。
　本明細書において「リファレンス刺激」とは、ある刺激に基づいて検査、分析または診断を行う際に、実際の検査、分析または診断を行う前に与える刺激をいう。本明細書では、「Ｒｅｆ刺激」などと省略されることがある。リファレンス刺激は、任意の大きさの刺激であり得、例えば、診断時に与えられる刺激より小さいことが多い。
　本明細書において「生体の反応」とは、生体に与えられた刺激に応じて生じる任意の現象をいう。生体の反応としては、痛覚、味覚、視覚、嗅覚、聴覚などの生体により認知できる感覚が挙げられる。
　本明細書において、「モデル（ｍｏｄｅｌ）」または「仮説（ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」とは、同義に用いられ、入力される予測対象から、予測結果への対象対応を記述する写像、もしくはそれらの候補集合で、数学的な関数か論理式を用いて表現する。機械学習での学習では、訓練データを参照して、モデル集合から真のモデルを最もよく近似すると思われるモデルが選択される。
　モデルとしては、生成モデル、識別モデル、関数モデルなどが挙げられる。入力（予測対象）ｘと出力（予測結果）ｙとの写像関係の分類モデルを表現する方針の違いを示すものである。生成モデルは、入力ｘが与えられたときの出力ｙの条件付分布を表現する。識別モデルは、入力ｘと出力ｙの同時分布を表現する。識別モデルと生成モデルは写像関係が確率的である。関数モデルは、写像関係が確定的なもので、入力ｘと出力ｙの確定的な関数関係を表現する。識別モデルと生成モデルでは識別の方がやや高精度といわれることもあるが、ノーフリーランチ定理により基本的には優劣はない。
　本明細書において「機械学習」とは、明示的にプログラミングすることなく、コンピュータに学ぶ能力を与える技術をいう。機能単位が新しい知識・技能を獲得すること、又は既存の知識・技能を再構成することによって、自身の性能を向上させる過程である。経験から学ぶように計算機をプログラミングすることで、細部をプログラミングするのに必要になる手間の多くは減らせ、機械学習分野では、経験から自動的に改善を図れるようなコンピュータプログラムを構築する方法について議論している。データ分析・機械学習の役割としては、アルゴリズム分野と並んで知的処理の基盤になる要素技術であり、通常他の技術と連携して利用され、連携する分野の知識（ドメインスペシフィック（領域特有）知識；例えば、医学分野）が必要である。その応用範囲としては、予測（データを集め、これから起こることを予測する）、探索（集めたデータの中から、何か目立つ特徴を見つける）、検定・記述（データの中のいろいろな要素の関係を調べる）などの役割がある。機械学習は、実世界の目標の達成度を示す指標に基づくものであり、機械学習の利用者が、実世界での目標を把握していなければならない。そして、目的が達成されたときに、良くなるような指標を定式化する必要がある。機械学習は逆問題で、解が解けたかどうかが不明確な不良設定問題である。学習したルールの挙動は確定的ではなく確率（蓋然）的である。何らかの制御できない部分が残ることを前提とした運用上の工夫が必要であり、本開示のテイラーメイド法はこの解決手段ともいいうるものである。訓練時と運用時の性能指標をみながら、機械学習の利用者が、データや情報を実世界の目標に合わせて逐次的に取捨選択することも有用である。
　機械学習としては、線形回帰、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンなどが用いられ得、および交差検証（交差検定、交差確認ともいう。Ｃｒｏｓｓ　Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ；ＣＶ）を行うことで、各モデルの判別精度を算出することができる。ランキングした後、１つずつ特徴量を増やして機械学習（線形回帰、ロジスティック回帰、サポートベクターマシンなど）と交差検証を行い、各モデルの判別精度を算出することができる。それにより、最も高い精度のモデルを選択することができる。本開示において、機械学習は、任意のものを使用することができ、教師付き機械学習として、線形、ロジスティック、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）などを利用することができる。
　機械学習では論理的推論を行う。論理的推論にはおおまかに３種類あり、演繹（ｄｅｄｕｃｔｉｏｎ）、帰納（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）、アブダクション（ａｂｄｕｃｔｉｏｎ）、類推（アナロジー）がある。演繹は、ソクラテスは人間、すべての人間は死ぬとの仮説があったときにソクラテスは死ぬとの結論を導き出すもので特殊な結論といえる。帰納は、ソクラテスは死ぬ、ソクラテスは人間との仮説があったときにすべての人間は死ぬとの結論を導き出すもので一般的な規則を導くものである。アブダクションは、ソクラテスは死ぬ、すべての人間は死ぬとの仮定があった時にソクラテスは人間であると導き出すものであり、仮説・説明にあたる。とはいえ、帰納にしてもどう一般化するかは前提によるため、客観的であるとは言えない可能性があることに留意する。類推は、対象Ａと対象Ｂがあり、対象Ａが４つの特徴を持ち、かつ対象Ｂがその特徴のうち共通して３つ持つ場合、対象Ｂは、残り一つの特徴を同様にもち、対象Ａと対象Ｂは同種か類似した近親性を持つと推論するような蓋然的な論理的思考法である。
　機械学習において、特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）・属性（ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）とは、予測対象をある側面で見たときに、どのような状態にあるのかを表すものである。特徴ベクトル・属性ベクトルとは、予測対象を記述する特徴（属性）をベクトルの形式にまとめたものである。
　本明細書において「反応データ」とは、対象への刺激に応じて生じる現象のデータをいう。対象が生物の場合、対象とした生物の生理学的活性、例えば、痛覚等を示すデータをいう。反応データは、例えば、脳波データを含む。
　本明細書において「刺激」とは、対象に対して何らかの反応を生じさせるものをいい、対象が生物の場合、生物やそのある部分の生理学的活性に、一時的な変化をもたらす要因をいう。
　本明細書において「状態」とは、対象の様子をいい、内部または外部からの刺激に応じて変化する。
　本明細書において「行動」とは、能動的または受動的な、対象の任意の動きをいう。能動的な動きとしては、例えば、眼を閉じることなどが挙げられ、受動的な動きとしては、ヘッドホンを付けられることなどが挙げられる。
　本明細書において「視覚遮断」とは、任意の手段により、対象の視覚を遮断することまたは対象の視覚に由来する脳波の変化を妨げることをいう。視覚遮断行動としては、例えば、閉眼、光を通さない物質で目を覆うこと、光を通さない空間にいることなどが挙げられる。
　本明細書において「聴覚遮断」とは、任意の手段により、対象の聴覚を遮断することまたは対象の聴覚に由来する脳波の変化を妨げることをいう。聴覚遮断行動としては、例えば、耳栓をすること、ヘッドホンをしてホワイトノイズ音を聞くこと、音を遮断した空間にいることなどが挙げられる。
　（脳波関連）
　本明細書において、「対象」（英文ではｏｂｊｅｃｔ）とは、患者（ｐａｔｉｅｎｔ）または被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）と同義に用いられ、疼痛測定および脳波測定などの本開示の技術が対象とする任意の生体または動物をいう。対象としては、好ましくは、ヒトであるがこれに限定されない。本明細書において、疼痛の推定を行う場合、「推定対象」とすることがあるが、これは対象などと同じ意味である。「対象」は、複数存在し得る。そのような場合、個々の例については、（対象の）「サンプル」と称することがある。
　本明細書において「脳波」は当該分野で通常用いられるのと同義であり、頭皮上に１対の電極を置いて脳の神経活動にともなう電位差によって発生する電流をいう。脳波には、電流の時間的変化を導出記録した脳電図（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ，ＥＥＧ）を包含する。安静時には振幅約５０μＶ，周波数１０Ｈｚ前後の波が主成分をなすとされる。これをα波という。精神活動時にはα波は抑制され，振幅の小さい１７～３０Ｈｚの速波が現われるとされ、これはβ波という。浅い睡眠の時期にはα波はしだいに減少して４～８Ｈｚのθ波が現われるとされる。深い睡眠中は１～４Ｈｚのδ波が現われるとされる。これらの脳波は特定の振幅、周波数、複雑性指標、相関等で表現することができ、本開示では、特定の振幅および周波数、あるいは、振幅の解析で表すことができる。
　本明細書において「脳波データ」は、脳波に関する任意のデータであり（「脳活動量」、「脳特徴量」等ともいう）、振幅データ（ＥＥＧ振幅）、周波数特性などが含まれる。これらの脳波データを分析した「分析データ」は、脳波データと同様に用いることができることから、本明細書では、「脳波データまたはその分析データ」とまとめて呼ぶことがある。分析データとしては、例えば、脳波データの平均振幅やピーク振幅（例えば、Ｆｚ、Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４）、周波数パワー（例えば、Ｆｚ（δ）、Ｆｚ（θ）、Ｆｚ（α）、Ｆｚ（β）、Ｆｚ（γ）、Ｃｚ（δ）、Ｃｚ（θ）、Ｃｚ（α）、Ｃｚ（β）、Ｃｚ（γ）、Ｃ３（δ）、Ｃ３（θ）、Ｃ３（α）、Ｃ３（β）、Ｃ３（γ）、Ｃ４（δ）、Ｃ４（θ）、Ｃ４（α）、Ｃ４（β）、Ｃ４（γ）など）等を挙げることができる。もちろん、脳波データまたはその解析データとして通常使用される他のデータを排除するものではない。例えば、生データを一定時間切り出しただけのものを判別に使えば、それも特徴量であることから、本開示において用いることができる。
　本明細書において「脳波特徴量」または「脳波の特徴量」とは、脳波の任意の特徴量をいい、「脳波データまたはその分析データ」を包含し、例えば、振幅、脳波特徴量相互関係、周波数パワー、および複雑性指標等を包含しうる。これらの例として、前記振幅は、平均振幅（例えば、絶対平均振幅、相対平均振幅など）や振幅中央値、振幅最頻値、振幅最大値、ピーク振幅や四分位振幅などの振幅分布特性値を含み、前記脳波特徴量相互関係は、電位相関（例えば、前頭－頭頂電位相関（相関係数、偏相関係数、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ、Ｃａｕｓａｌｉｔｙ、ならびにそれらの亜種））または電極間位相同期（例えば、コヒーレンス、Ｐｈａｓｅｌｏｃｋｉｎｇ　ｖａｌｕｅ、ならびにそれらの亜種）を含み、前記周波数パワーはスペクトラム密度、パワースペクトラムやそれらの亜種を含み、前記複雑性指標はエントロピー（例えば、マルチスケールエントロピー（ＭＳＥ）、サンプルエントロピー、自己エントロピー、平均エントロピー、結合エントロピー、相対エントロピー、および条件付エントロピーなど）、また、痛み発生と連動して事象関連的に起こる生体電位特徴量（瞬目反射などの眼球運動を反映した眼球運動電位など）から選択される少なくとも１つを含み得る。
　本明細書において「振幅データ」とは、「脳波データ」の一種であり、脳波の振幅のデータをいう。単に「振幅」ということもあり、「ＥＥＧ振幅」ともいう。このような振幅データは、脳活動の指標であることから、「脳活動データ」「脳活動量」などと称されることもある。振幅データは、脳波の電気信号を測定することによって得ることができ、電位（μＶ等で表示され得る）で表示される。振幅データとしては、平均振幅を使用することができるがこれに限定されない。
　本明細書において「痛み」および「疼痛」は同義であり、身体部分に傷害・炎症など一般に強い侵害のあるとき、これを刺激として生ずる感覚をいう。痛みは、疾患ではなく症状であり、中枢性、侵害受容性、ならびに神経障害性疼痛の３つの主要特性の組み合わせにより、その様態が決まる。また、急性疼痛と慢性疼痛は区別され、両者では関連する脳部位ネットワーク（結合性）で違いがあり、慢性の場合、実際には痛くないのに、痛いという主観報告をするような場合もあり、疼痛刺激の感覚強度では説明できない心因性要因も含む。
　ヒトでは、痛覚などの強い不快感情を伴う感覚として一般感覚も含む。加えて、皮膚痛覚などはある程度は外部受容の性格も備え、他の皮膚感覚や味覚と協同して，外物の硬さ・鋭さ・熱さ（熱痛）・冷たさ（冷痛）・辛さなどの質の判断に役立つとされる。ヒトの痛覚は皮膚・粘膜以外に身体のほとんどあらゆる部分（例えば、胸膜、腹膜、内臓（内臓痛覚，脳を除く）、歯、眼および耳など）に起こり得、いずれも脳において脳波またはその変動として感知され得る。この他、内臓痛に代表される内部痛覚もまた、痛覚に包含される。内臓痛に対して上述した痛覚は体性痛という。体性痛および内臓痛に加えて、実際に障害されている部位と異なる部位の表面が痛くなるような現象である「関連痛」という痛覚も報告されており、本開示は、これらの多様な疼痛タイプの時間変化をリファレンス刺激を応用することにより正確に診断・分析することができる。
　痛覚には、感受性（痛閾）に個人差があり、通刺激の起こり方や受容器部位の相違により、質的相違があり、鈍痛や鋭利痛などの分類があるが、本開示ではいずれの種類の痛覚でも測定、推定および分類することができる。また、速い痛覚（Ａ痛覚）および遅い痛覚（Ｂ痛覚）、（速い）局所的痛みおよび（遅い）瀰漫性痛みにも対応可能である。本開示は、痛覚異常過敏などの痛覚の異常症などにも対応し得る。痛みを伝える末梢神経には「Ａδ繊維」と「Ｃ繊維」の２つの神経繊維が知られており、例えば手をたたくと、始めの痛みはＡδ繊維の伝導により、局在が明確な鋭い痛み（一次痛；鋭利痛）が伝わる。その後、Ｃ繊維の伝導により、局在が不明確なじんじんとした痛み（二次痛；鈍痛）を感じるとされている。痛みは４－６週間以内持続する「急性疼痛」、と４－６週間以上持続する「慢性疼痛」に分類される。痛みは、脈拍や体温、血圧、呼吸と並ぶ重要なバイタルサインであるが、客観的データとして表示することは難しい。代表的な痛みスケールＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ　ｓｃａｌｅ）やｆａｃｅｓ　ｐａｉｎ　ｒａｔｉｎｇ　ｓｃａｌｅは主観的な評価法であり、患者間の痛みを比較することはできない。他方で、本発明者は、痛みの客観的評価のための指標として、末梢循環系の影響を受けにくい脳波に着目し、その痛み刺激に対する振幅／潜時の変化を観測し、トレンド分析を行えば、疼痛の判別および分類が可能であることが導かれた。瞬間刺激も持続刺激も検出可能である。特に、瞬間痛とじんじんした持続痛は、本開示のトレンド分析でも区別できる可能性がある。瞬間痛は、短い時間区間の痛みなので、トレンド分析における、少なくとも数十秒にわたる時間方向平均法を使うと関連する脳活動は減衰する可能性がある（例．痛み評価と有意な相関がみられない）。一方、持続痛の場合は継続的なので、時間方向平均法により、痛み評価と有意な相関が逆に強まる可能性がある。本発明者はまた、痛みの客観的評価のための指標として、末梢循環系の影響を受けにくい脳波に着目し、その痛み刺激に対する振幅／潜時の変化を観測し、リファレンス刺激を応用することで、その精度が増すことが見出された。
　本開示では、強度自体よりも「治療が必要な」痛みかどうかということが区別できることが重要な点の一つであり、リファレンス刺激によりこれをより正確に診断することができる。したがって「治療」という概念を軸に「痛み」の類別化を明確にできることも重要である。例えば、「快不快」や「耐えられない」といった痛みの「質的」分類につながるものであるといえる。例えば、「疼痛指数」の位置づけと、ベースラインやその関係性も定義することができ、ｎ＝２の場合の他、ｎ＝３以上の場合もあり得ると想定される。また３つ以上の場合は、「痛くない」「痛気持ちいい」「痛い」に分けることができる。例えば、「耐えられない、治療が必要」な痛み、「中間」、「痛いけど気にならない」という判別が可能である。本開示のトレンド解析を用いた場合、強い痛みに関連する信号の持続時間の長短の閾値を特定することにより、「耐えられない」と「痛いけど耐えられる」痛みであることが識別できる。
　本明細書において「主観的疼痛感覚レベル」とは、対象が有する疼痛感覚のレベルをいい、コンピュータ化された可視化アナログスケール（ＣＯＶＡＳ）等の慣用技術または他の公知技術、例えば、Ｓｕｐｐｏｒｔ　Ｔｅａｍ　Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ　Ｓｃｈｅｄｕｌｅ（ＳＴＡＳ－Ｊ）、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）、Ｆａｃｅｓ　Ｐａｉｎ　Ｓｃａｌｅ（ＦＰＳ）、Ａｂｂｅｙ　ｐａｉｎ　ｓｃａｌｅ（Ａｂｂｅｙ）、Ｃｈｅｃｋｉｎｌｉｓｔ　ｏｆ　Ｎｏｎｖｅｒｂａｌ　Ｐａｉｎ　Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｒｓ（ＣＮＰＩ）、Ｎｏｎ－ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ‘ｓ　Ｐａｉｎ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＮＯＰＰＡＩＮ）、Ｄｏｌｏｐｌｕｓ２などで表現することができる。
　（好ましい実施形態）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参照して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　なお、以下で説明する実施の形態は、いずれも包括的または具体的な例を示すものである。以下の実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置位置及び接続形態、ステップ、ステップの順序などは、一例であり、請求の範囲を限定する主旨ではない。また、以下の実施の形態における構成要素のうち、最上位概念を示す独立請求項に記載されていない構成要素については、任意の構成要素として説明される。
　（リファレンス刺激）
　１つの局面において、本開示は、生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法であって、生体から複数の反応データを取得することであって、前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することとを含む、ことと、前記取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することとを含む、方法を提供する。種々の分析、診断、検査が、リファレンス刺激を応用することにより正確に行うことができる。
　１つの実施形態では、前記第１の反応データは、前記生体が第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与したときのデータであり、前記第２の反応データは、前記生体が第２の状態にある時に前記生体に刺激を付与したときのデータである。
　１つの実施形態では、前記生体から複数の反応データを取得することは、前記生体が前記第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第３の反応データを取得することと、前記生体が前記第２の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第４の反応データを取得することとを含む。
　１つの実施形態では、前記生体の反応は、痛み有りの反応と、痛み無しの反応とを含む。
　１つの実施形態では、前記第１の状態は、前記反応データにノイズが付加される状態であり、前記第２の状態は、前記反応データにノイズが付加されない状態である。
　１つの実施形態では、前記第２の状態は、前記生体が五感のうちの少なくとも１つを遮断する行動を含む。１つの実施形態では、前記第２の状態は、前記生体が視覚遮断行動、聴覚遮断行動またはこれらの組合せを行っている状態を含む。
　１つの実施形態では、前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための既存のモデルを更新することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む。
　１つの実施形態では、前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための複数の既存のモデルから前記生体に特有のモデルを選択することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む。
　１つの実施形態では、刺激を付与したときの反応データは、付与した刺激を対象に想起させることで取ることもできる。刺激付与と刺激想起との間隔は短いほど、より正確な反応データをとることができる。例えば、対象が、痛みを想像すると、実際に痛みが付与されているかのような反応データを呈することがある。
　１つの局面では、本開示の方法によって構築されたモデルと、生体から反応データを取得する取得手段と、前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段とを備えるシステムを提供する。
　別の局面では、本開示は、生体から反応データを取得する取得手段であって、前記取得手段は、参照モードと測定モードとを含む取得手段と、前記取得手段から得た反応データを参照刺激として用いてモデルを構築するモデル構築手段であって、前記モデルは、前記参照モードにおいて、前記生体から複数の反応データを取得することであって、前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することとを含むことによって取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することによって構築される、モデル構築手段と、前記測定モードにおいて前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段とを備えるシステムを提供する。種々の分析、診断、検査が、リファレンス刺激を応用することに、都度カスタマイズすることで、個人に沿ったより正確に行うことができる。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（テーラーメイド機械学習（テーラーメイド法）とも称される）の一つの実現例としてこの実施形態を挙げることができる。
　別の局面において、本開示は、さらに、標準的なモデルを備える、上述のシステムであって、前記モデル構築手段は、前記複数の反応データに基づいて前記標準的なモデルを修正する、システムを提供する。種々の分析、診断、検査が、リファレンス刺激を応用することにより正確に行うことができる。ここでは、予め標準的なモデルが想定されている場合でも、個人にとって最適化されているとは言えないことも多いため、このような場合に種々の分析、診断、検査が、リファレンス刺激を応用することにより正確に行うことができる。
　（プログラム）
　本開示はさらに、生体の反応を識別するためのモデルを構築するためのプログラムを提供し、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データと、前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データとに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することを含む処理を前記プロセッサに実行させる。
　（スタンドアローン）
　本開示の生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法は、例えば、ユーザに提供される痛み分析装置などの分析装置において全てのステップが実行され得る。すなわち、痛み分析装置は、スランドアローン型であり得る。スタンドアローン型の痛み分析装置などの分析装置は、リファレンス刺激を生体に付与し、その反応データを取得し、取得された反応データに基づいてその生体に特有のモデルを構築するという一連の動作を行う。これにより、痛み分析装置などの分析装置は、外部と通信することなく、その生体に特有のモデルを用いて、精度よくその生体の反応を識別することができる。
　本開示の生体の反応を識別するためのモデルを構築するためのプログラムを実行するコンピュータシステムは、例えば、ユーザに提供される痛み分析装置などの分析装置であり得る。痛み分析装置などの分析装置のプロセッサは、リファレンス刺激を生体に付与し、その反応データを取得し、取得された反応データに基づいてその生体に特有のモデルを構築するという一連の動作を行う。これにより、痛み分析装置などの分析装置は、外部と通信することなく、その生体に特有のモデルを用いて、精度よくその生体の反応を識別することができる。
　（クラウド）
　本開示の生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法は、例えば、ユーザに提供される痛み分析装置などの分析装置と、痛み分析装置などの分析装置がネットワークを介して接続可能なサーバ装置とを備えるシステムにおいて実行され得る。生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法のうちの一部のステップが痛み分析装置などの分析装置で実行され、残りのステップがサーバ装置で行われ得る。例えば、痛み分析装置が、生体から複数の反応データを取得するステップを実行し、取得された複数の反応データをサーバ装置に送信し、サーバ装置が、痛み分析装置などの分析装置から複数の反応データを受信し、受信された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための生体に特有のモデルを構築するステップを実行することができる。これにより、痛み分析装置などの分析装置の処理負荷を低減することができる。
　（大規模システム）
　別の局面において、本開示はさらに、生体の反応を識別するためのモデルを構築するためのシステムを提供する。このシステムは、プロセッサと、分析装置を備え、ここでプロセッサは、生体が第１の状態にあるときの第１の反応データと、生体が第２の状態にあるときの第２の反応データとに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することを含む処理を実行する。種々の分析、診断、検査が、リファレンス刺激を応用することに、都度カスタマイズすることで、個人に沿ったより正確に行うことができる。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（テーラーメイド機械学習（テーラーメイド法）とも称される）の一つの実現例としてこの実施形態を挙げることができる。大規模システムでの応用としては、まず、データベースに保存されている複数の標準モデルを用いて、痛みの判別を試みることも可能であるが、更に、リファレンス刺激を用いて、その都度微調整を行うようなケースも考えられる。
　（システム）
　図４９は、本開示の生体の反応を識別するためのモデルを構築するためシステム１００の構成の一例を示す。ここでは、痛み分析装置を説明する。
　システム１００は、例えば、ユーザに提供される痛み分析装置であり得る。
　システム１００は、刺激付与部１１０と、反応データ取得部１２０と、プロセッサ１３０と、メモリ１４０と、出力部１５０とを備え得る。
　刺激付与部１１０は、生体に刺激を付与するように構成されている。刺激付与部１１０によって付与される刺激は、例えば、電気刺激、冷刺激、熱刺激、物理的刺激、化学的刺激のうちの少なくとも１つであり得る。刺激付与部１１０は、付与する刺激に応じた構成を備え得る。電気刺激、冷刺激、熱刺激、物理的刺激、化学的刺激を付与する例示的な構成をとしては、Ｐａｉｎ　Ｖｉｓｉｏｎ（オサチ）を小型化したものが考えられる。例示的な構成をとしては、電気刺激は、Pain Vision(オサチ)を、冷刺激、および、熱刺激は、Pathway(MEDOC)を、小型化したものが考えられる。 
　反応データ取得部１２０は、生体から反応データを取得するように構成されている。反応データ取得部１２０は、例えば、刺激付与部１１０によって刺激を付与された生体による反応データを取得する。反応データ取得部１２０は、例えば、刺激付与部１１０によって刺激を付与された生体による反応データをリアルタイムに測定することにより、反応データを取得するようにしてもよいし、刺激付与部１１０によって刺激を付与された生体による反応データが予め格納された記憶部から反応データを取得するようにしてもよい。　
　　　
　プロセッサ１３０は、システム１００の処理を実行し、かつ、システム１００全体の動作を制御する。プロセッサ１３０は、メモリ１４０に格納されているプログラムを読み出し、そのプログラムを実行する。これにより、システム１００を所望のステップを実行するシステムとして機能させることが可能である。プロセッサ１３０は、取得手段１１０が取得した教師データが処理に適さない形式である場合は、処理に適した形式に変換する処理を行うようにしてもよい。プロセッサ１３０は、単一のプロセッサによって実装されてもよいし、複数のプロセッサによって実装されてもよい。
　メモリ１４０は、システム１００の処理を実行するために必要とされるプログラムやそのプログラムの実行に必要とされるデータ等を格納する。メモリ１４０は、生体の反応を識別するためのモデルを構築するための処理をプロセッサ１２０に行わせるためのプログラム（例えば、後述する図６０に示されるフローの一部を実現するプログラム、図６１に示される処理を実現するプログラム）を格納してもよい。プロセッサ１２０は、構築されたモデルを用いて、生体の反応を識別する処理をプロセッサ１２０に行わせるためのプログラムを格納してもよい。ここで、プログラムをどのようにしてメモリ１４０に格納するかは問わない。例えば、プログラムは、メモリ１４０にプリインストールされていてもよい。あるいは、プログラムは、ネットワークを経由してダウンロードされることによってメモリ１４０にインストールされるようにしてもよい。この場合、ネットワークの種類は問わない。メモリ１４０は、任意の記憶手段によって実装され得る。
　出力部１５０は、システム１００の外部にデータを出力することが可能であるように構成されている。出力部１５０は、例えば、構築された生体に特有のモデルを出力することができる。出力部１５０は、例えば、構築されたモデルを用いて、生体の反応を識別した結果を出力することができる。出力部１５０がどのような態様で増幅された教師データを出力するかは問わない。例えば、出力部１５０が送信器である場合、送信器がネットワーク５００を介してシステム１００の外部にデータを送信することにより出力してもよい。例えば、出力部１５０がデータ書き込み装置である場合、システム１００に接続された記憶媒体またはデータベース部２００にデータを書き込むことによりデータを出力するようにしてもよい。例えば、出力部１５０は、データの出力先のハードウェアまたはソフトウェアによって取り扱い可能な形式に変換して、または、データの出力先のハードウェアまたはソフトウェアによって取り扱い可能な応答速度に調整してデータを出力するようにしてもよい。
　リファレンス刺激を用いて構築する際には、例えば、本発明者らが以前に出願したＷＯ２０１８／０３８１２１およびＷＯ２０１９／００９４２０等を参考にして、これらにリファレンス刺激の処理を行うことで、実現することができる。例えば、リファレンス刺激を用いたモデル構築手法は、（ｉ）新規モデルの構築、（ｉｉ）既存モデルの更新、（ｉｉｉ）既存モデルの選択の３通りであると理解され得る。
　図６０を用いて、例示的な痛みレベル算出の手法を説明する
　モデル用の刺激強度（判別モデル作成用の痛み刺激の提示、Ｓ１００）に対応するモデル用脳波データまたはその分析データを取得する（判別モデル作成用データの取得）工程（Ｓ２００）では、推定対象が複数レベル（強さまたは大きさ）の刺激（例えば、冷温刺激、電気刺激など）で刺激され脳波が取得される。刺激強度の種類の数は関数パターンの作成に必要である数であり得、例えば、通常少なくとも弱・中・強の３種類必要である。１種類または２種類であっても、前もって入手された情報と組み合わせることにより、モデル構築への適用が可能であることもあるから、必ずしもこの種類数必要というわけではない。他方で、新たに適用を行う場合は、通常少なくとも３種類、好ましくは４種類、５種類、６種類またはそれより多い種類レベルの刺激で刺激することが有利であり得る。３種類あれば、弱・中・強がわかることから、好ましく、それより多ければ、関数パターンがより詳細に分かるので、理想的と言えるがそれに限定されない。ここで、推定対象への負担を極力少なくするべきであることから、刺激強度は該推定対象に対する侵襲性が高い（別の言葉でいえば、被験者が我慢できない強度）数は最低限またはゼロであることが好ましい。他方で、推定対象に対する侵襲性が高い刺激は、より正確なフィッティングのために必要であり得ることから、目的に応じて最低限の数を入れることができる。例えば、そのような侵襲性が高いレベルの種類の数は、少なくとも１種類、少なくとも２種類または少なくとも３種類であってもよく、推定対象が許容し得る場合４種類以上であってもよい。脳波データまたはその分析データは、脳活動デー夕、脳活動量などともいう。例えば、振幅データ（「ＥＥＧ振幅」）、周波数特性、などを含む。このような脳波データは、当該分野で周知の任意の手法を用いて取得することができる。脳波データは、脳波の電気信号を測定することによって得ることができ、振幅データなどとして電位（μｖ等で表示され得る）で表示される。周波数特性はパワースペクトル密度などで表示される。
　Ｓ３００は、目的とする痛みレベルを設定し、該モデル用脳波特徴量と該痛みレベルとをスパースモデル解析に導入し、適切なλ（好ましくは最適λ）を求め、該適切なλ（好ましくは最適λ）に対応する該モデル用脳波特徴量のパラメータ（偏回帰係数）およびアルゴリズムの定数（切片）を決定し回帰モデルを生成する工程である。ここでは痛みレベルを設定し、工程ｂ）で得られた脳波特徴量を用いて、回帰モデル（疼痛分類器／予測器（モデル回帰式））を作成する（Ｓ４００）。回帰モデルは、当該分野で公知の任意の手法を用いて行うことができる。このような具体的な解析手法としては、例えば、ＬＡＳＳＯが挙げられる。
　以下に、リファレンス刺激を用いたモデル構築の一例として、スパースモデリングを用いたモデル構築を示す。
　＜回帰モデル生成＞
　該推定対象の脳波に基づいて該推定対象が有する痛みを判別または推定するための回帰モデルを生成するための方法を以下に示す。この方法は、ａ）レファレンス刺激に対応するモデル用脳波データまたはその分析データを取得する工程と、ｂ）該脳波データまたはその分析データからモデル用脳波特徴量を抽出する工程と、ｃ）目的とする痛みレベルを設定し、該モデル用脳波特徴量（独立変数）と該痛みレベル（従属変数）とをスパースモデル解析に導入し、適切なλ（好ましくは最適λ）を求め、該適切なλ（好ましくは最適λ）に対応する該モデル用脳波特徴量のパラメータ（偏回帰係数）およびアルゴリズムの定数（切片）を決定し回帰モデルを生成する工程とを含む。
　スパースモデル解析では、データ入力、判別／推定部のアルゴリズム決定および判別／推定の出力を複数回（例えば、１０００回、またはそれ以上あるいはそれ以下）行って、適切な値に（好ましくは、最適化）することができる。例えば、２０００回、３０００回、５０００回、１００００回行ってもよい。
　適切な（好ましくは最適な）λ係数を用いて、特徴量のパラメータ（係数）とアルゴリズムの定数（切片）を決定し、テストデータの判別推定をする際に、これを１０００回繰り返し行い、その平均が判別精度となる。従来技術の精度判別とは、かなり厳密性が異なるといえる。また、一般を対象に生成した回帰モデルを用いる場合は、個人ごとにキャリブレーションを行うことが好ましい。このモデルで使う特徴量のパラメータ（係数）やアルゴリズムの定数（切片）を個人ごとに補正する技術を追加することができる。
　本開示においてモデリングをする際にスパースモデル解析を行う場合、以下の点に留意して行うべきである。例えば、ＬＡＳＳＯでは、すべての係数にλ値を同じようにかけて正則化するため、用いる特徴量が同じ単位で扱われる必要がある。したがって、特徴量の正規化を行い統制する必要がある。
　＜スパースモデリング＞
　例示的なスパースモデリングのより詳細な手順を以下に示す。
　Ｓ１０００では、データ入力がされ、特徴量データおよび痛みレベルデータが入力される。
　Ｓ２０００では、データの分割がされる。ここでは、学習データとテストデータに分割され、学習データはモデル決定に使用されテストデータはモデル精度のテストに使用される。
　Ｓ３０００では、学習データを用いた交差検証（図では１０分割交差検証が例示されている）による適切な（好ましくは最適な）λ値の決定を行う（例えば、ＬＡＳＳＯ解析）。
　Ｓ４０００では、特徴量のパラメータ（偏回帰係数）および回帰式モデルの定数（切片）を決定する。
　Ｓ５０００では、テストデータの痛みレベルの推定および実際の痛みレベルの照合を行う。照合は、たとえば、既存の回帰モデルがあり、その推定値が、痛み強≧０．３以上、痛み弱＜０．３未満とする。そこで、≧０．３以上の場合「２」、＜０．３の場合「１」とする。ここで、実際の痛みレベルも「強＝２」と「弱＝１」で表現されているので、両者を照合して一致しているなら正解として、判別精度を算出する。
　Ｓ６０００では判別精度（％）の算出を行う。Ｓ６０００からＳ２０００に戻り事後複数回（図６１では１０００回）繰り返し精度を計算する。
　本明細書の記載される各実施形態において、痛みに関する生体の反応を判別するためのモデルを生成することは、例えば、以下の方法によって行われ得る。すなわち、ａ）複数の被験体に対して疼痛試験を行うことにより、複数のＣＯＶＡＳデータを取得するステップと、
ｂ）該複数のＣＯＶＡＳデータを平均することにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを作成するステップと、
ｃ）該生体に対して該疼痛試験を行うことにより、該生体から脳波データまたはその分析データを得るステップと、
ｄ）該ＣＯＶＡＳテンプレートに基づいて、該脳波データまたはその分析データを切り取るステップと、
ｅ）該切り取られた脳波データまたはその分析データを学習用データとし、該切り取られた脳波データまたはその分析データに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの値をラベルとして学習することにより、モデルを作成するステップと
を含む方法である。
　この方法では、生体とは別の複数の被検体に対して疼痛試験を行っておき、その疼痛試験から得られた複数のＣＯＶＡＳデータを平均することにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを作成することを特徴としている。
　疼痛試験は、任意の疼痛を与える試験であり、疼痛は、所定のプロファイルに従って複数の被検体に与えられる。疼痛は、例えば、電気刺激であってもよいし、熱刺激であってもよい。疼痛は、例えば、弱い刺激から強い刺激まで階段状に上昇する強度の刺激であってもよいし、強い刺激から弱い刺激まで階段状に下降する強度の刺激であってもよいし、これらの組み合わせであってもよいし、弱い刺激と強い刺激との間で上下する強度の刺激であってもよい。
　ＣＯＶＡＳ（コンピュータ化された可視化アナログスケール）データは、複数の被検体に対して疼痛試験を行ったときの複数の被検体による痛みの主観的評価を表している。ＣＯＶＡＳデータは、疼痛試験での各痛みに対するそれぞれの主観的評価を関連付けている。ＣＯＶＡＳデータは、疼痛試験の時間分の長さを有している。
　複数の被検体は、好ましくは、痛みに対する健常体であり得る。これにより、複数の被検体によるＣＯＶＡＳデータの平均をとることにより、ＣＯＶＡＳテンプレートが健常体による痛みの主観的評価を表すことになる。
　さらに、この方法では、疼痛を判別する生体に対して疼痛試験を行うことによって得られた脳波データまたはその分析データを、予め作成されたＣＯＶＡＳテンプレートに基づいて、切り取ることを特徴としている。ここで、疼痛試験では、ＣＯＶＡＳテンプレートを作成するために行われた疼痛試験と同じプロファイルに従って疼痛が生体に与えられる。
　脳波データまたはその分析データを、予め作成されたＣＯＶＡＳテンプレートに基づいて、切り取る際、疼痛刺激の開始タイミングをＣＯＶＡＳテンプレートと脳波データまたはその分析データとで整合させて切り取ることが好ましい。これにより、切り取られた脳波データまたはその分析データにＣＯＶＡＳテンプレートをラベルとして対応付けることができる。すなわち、脳波データまたはその分析データがどのような疼痛によるものなのかを、ＣＯＶＡＳテンプレートの主観的評価を介して判別することができるようになる。ＣＯＶＡＳテンプレートによってラベルを付けられた脳波データまたはその分析データは、疼痛を判別するためのモデルを作成するための学習に用いられることができる。
　疼痛刺激の開始タイミングを整合させることは、例えば、脳波データまたはその分析データに含まれる、疼痛刺激の開始タイミングを示すトリガーと、ＣＯＶＡＳテンプレートに含まれる、疼痛刺激の開始タイミングを示すトリガーとを一致させることによって達成され得る。
　さらにこの方法では、切り取られた脳波データまたはその分析データを学習用データとし、切り取られた脳波データまたはその分析データに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの値をラベルとして学習することにより、モデルを作成することを特徴としている。
　学習に用いられる手法は、任意の手法であり得る。学習に用いられる手法は、例えば、ＬＳＴＭ（Ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ）であり得る。例えば、ＬＳＴＭの入力に切り取られた脳波データまたはその分析データを用い、そのラベル（教師出力）にＣＯＶＡＳテンプレートの値を用いることによって学習が行われる。
　なお、上記各実施の形態において、各構成要素は、専用のハードウェアで構成されるか、各構成要素に適したソフトウェアプログラムを実行することによって実現されてもよい。各構成要素は、ＣＰＵまたはプロセッサなどのプログラム実行部が、ハードディスクまたは半導体メモリなどの記録媒体に記録されたソフトウェアプログラムを読み出して実行することによって実現されてもよい。ここで、上記各実施の形態の痛み推定装置などを実現するソフトウェアは、本明細書において上述したプログラムであり得る。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下に実施例を記載する。以下の実施例で用いる対象の取り扱いは、必要な場合、大阪大学において規定される基準を遵守し、臨床研究が関係する場合はヘルシンキ宣言およびＩＣＨ－ＧＣＰに準拠して行った。
　（実施例１：閉眼サンプル増幅）
　本実施例では、閉眼サンプル増幅（Ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ（ＬＳＴＭ）４　ｃｌａｓｓ）の実験を行った。以下に方法等を示す。
　（方法１）
　「痛みなし・痛みあり・ノイズあり痛みなし・ノイズあり痛みあり」の４クラスの判別をＬＳＴＭを用いて行った。ノイズを含むクラスのラベル付けのため、ノイズテスト、及び、痛み刺激中でのノイズテストを行った。被験者には、一部のトライアルで、目を閉じてもらった（閉眼タスク）。行った実験トライアルの条件を以下に示す。
・実験トライアル：
（１）ａｒｔｉｆａｃｔ１：ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼
（２）ａｒｔｉｆａｃｔ２：ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼
（３）ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１：痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼
（４）ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２：痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼
（５）ｒｅｆ：痛み刺激、安静、閉眼
（６）ｍａｉｎ１：痛み刺激、安静、閉眼
（７）ｍａｉｎ２：痛み刺激、安静、閉眼
（８）ｍａｉｎ３：痛み刺激時にノイズテスト、閉眼
（９）２ｔｅｍｐ：痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）、開眼
（１０）２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ：痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼
（方法２）
　電極として前額の６ｃｈを用いて実験を行った。各ｃｈにおいて、以下の周波数帯域を用いた。
－ｆ１＝２－５Ｈｚ
－ｆ２＝５－８Ｈｚ
－ｆ３＝８－１４Ｈｚ
－ｆ４＝１４－２９Ｈｚ
－ｆ５＝３１－４０Ｈｚ
－ｆ６＝４０－４９Ｈｚ
　特徴量抽出の際には、ＥＯＧ除去とバンドパスフィルターをかけた。「ノイズなし痛みなし」、「ノイズなし痛みあり」、「ノイズあり痛みなし」および「ノイズあり痛みあり」の各クラスでずらしながら切り取り、それぞれオリジナルのサンプルを増やした。得られたサンプルに対し、サンプル増幅法を個人ごとに適用し、個人にフィットさせるモデルを作成した。
　次いで、２ｃｌａｓｓと４ｃｌａｓｓの評価基準（判別精度、適合率、再現率、Ｆ１値）を比較した。今回は、閾値を設定して判別する方法は行わず、２ｃｌａｓｓおよび４ｃｌａｓｓともに、ソフトマックス関数を使用して、比較した。以下の表１に４クラスＬＳＴＭ解析の流れを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　図２８に、従来技術である２クラスＬＳＴＭの流れを示す。
　解析条件はを図１に示す
　解析条件は、具体的には以下のとおりである。
　以下のネットワークを用いた
ｌａｙｅｒｓ＝次の層をもつ６ｘ１のＬａｙｅｒ　配列：
１　シーケンス入力　７　次元のシーケンス入力
２　ＬＳＴＭ　　　　３００　隠れユニットのある　ＬＳＴＭ
３　ドロップアウト　５０％　ドロップアウト
４　全結合　　　　　４　全結合層
５　ソフトマックス　ソフトマックス
６　分類出力　　　　ｃｒｏｓｓｅｎｔｒｏｐｙｅｘ
ハイパーパラメータは以下の通り
・パラメータの更新手法：Ａｄａｍ
・学習率：０．００１
・ミニバッチサイズ：１２８
・エポック数：２０
・Ｌ２正則化（λ）：０．０１
・ドロップアウト：０．５
　（オフライン時系列データ解析）
　オフライン時系列データ解析は以下のとおり行った。
（１）判別値（ソフトマックス：４ｃｌａｓｓ）
　　→（０：ノイズなし痛みなし、１：ノイズなし痛みあり、２：ノイズあり痛みなし、３：ノイズあり痛みあり）
・・・全結合層の結果をソフトマックス関数に入力し、確率が最も高いクラスを判別値とする。
（２）判別値（ソフトマックス：２ｃｌａｓｓ）
　→（０：痛みなし、１：痛みあり）
・・・（１）の結果（４クラス）を２クラスに変換した。
　　　　　　　（［４クラス］０，２→［２クラス］０、［４クラス］１，３→［２クラス］１）
・今回、この２クラスの判別値と正解ラベル（熱刺激が出ているところ）を比較して評価（判別精度、適合率、再現率、Ｆ１値）を行った。
熱刺激の正解ラベルがあるのは、以下の８つのトライアルである：
（３）ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１、（４）ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２、（５）ｒｅｆ、（６）ｍａｉｎ１、（７）ｍａｉｎ２、（８）ｍａｉｎ３、（９）２ｔｅｍｐ、（１０）２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ。
（３）痛み推定値：－ｌｏｇ（１－ｘ）
　　→痛み推定値（０－１）を－ｌｏｇ（１－ｘ）で変換した痛み推定値
・・・１に近い閾値（例えば、０．９９）を設定する場合に、推定値の変動を見やすくしたもの。
（４）脳波：Ｆｐ１
（５）特徴量
　　→１４７ｘ１５個の特徴量
・・・１４７個の特徴量と１５個の時系列シークエンスを単位とした特徴量。
　（結果）
　以下に結果を示す。
　ａｒｔｉｆａｃｔ１（ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼）条件の生データを図２に示す。オフライン時系列データ解析を行った結果を図３に示す。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）と判定されるべきであるが、誤判別が観察されていることが分かる。
　ａｒｔｉｆａｃｔ２（ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼）条件の生データを図４に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図５に示す。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）と判定されるべきであるが、モデル作成用なので、正しく判定されていることが分かる。
　ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１（痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを図６に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図７に示す。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）とノイズあり痛みあり（３）が、交互に現われているので、うまく判別できていることが分かる。
　ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２（痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを図８に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図９に示す。４クラスでは、ノイズあり痛みなし（２）とノイズあり痛みあり（３）が、交互に現われているので、うまくモデルが作成できていることが分かる。
　ｒｅｆ（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図１０に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図１１に示す。４クラスでは、ノイズなし痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまくモデルが作成できていることが分かる。
　ｍａｉｎ１（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図１２に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図１３に示す。４クラスでは、ノイズなし痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまく判別ができていることが分かる。
　ｍａｉｎ２（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図１４に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図１５に示す。後半の痛み刺激のないところでは、ノイズあり（２または３）と判定されており、誤判別も多くなっていることが分かる。ノイズありと判別された原因としては、実際には被験者が体を動かしていた可能性があること、または痛み刺激後の余韻が残っていたことが考えられる。すなわち、刺激が終わった後も、痛みが尾を引いて持続することが考えられる。
　ｍａｉｎ３（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図１５に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図１７に示す。全体的に、ノイズあり（２または３）と判定されており、２クラスでの誤判別も多くなっていることが分かる。ノイズありと判別された原因としては、実際には被験者が体を動かしていた可能性があることが考えられ、２クラスのソフトマックスにおいて、前半でも痛みありと誤判別された原因としては、この時作成したモデルがうまく機能なかったことが考えられる。
　２ｔｅｍｐ（痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）、開眼）条件の生データを、図１８に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図１９に示す。全体的に、ノイズあり（２）と判定されており、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。
　２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ（痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを、図２０に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図２１に示す。閉眼タスクを行っていないが、痛み刺激時に痛みに反応するタスクを行っているためか、少し判別精度が改善されている。
　（考察）
　これらの結果から、ノイズあり痛みなし、ノイズあり痛みありクラスを追加することで、４クラスのＬＳＴＭでは、ノイズがある場合にも判別できる可能性が示唆された。
　（実施例２：４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較）
　本実施例は、４クラスと２クラスのＬＳＴＭの比較を行った。
　（方法）
　正と負の２クラスの分類問題において、分類器の予測結果と、真の結果に基づいて以下のように分類する。例えば、真に正であるデータで、かつ、予測結果も正であったようなデータ数をＴＰ（Ｔｒｕｅ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）個とし、真に負であるデータで、かつ、予測結果も負であったようなデータ数をＴＮ（Ｔｒｕｅ　Ｎｅｇａｔｉｖｅ）個とし、真に負であるデータで、かつ、予測結果が正であったようなデータ数をＦＰ（Ｆａｌｓｅ　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）個とし、真に正であるデータで、かつ、予測結果が負であったようなデータ数をＦＮ（Ｆａｌｓｅ　Ｎｅｇａｔｉｖｅ）個とした。
　（評価基準）
　以下、４つの評価基準を以下のように定義する（図２２）。
正解率　（精度，　ａｃｃｕｒａｃｙ）：正や負と予測したデータのうち，実際にそうであるものの割合
ａｃｃｕｒａｃｙ＝（ＴＰ＋ＴＮ）／（ＴＰ＋ＦＰ＋ＴＮ＋ＦＮ）
 
適合率　（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）：正と予測したデータのうち，実際に正であるものの割合
ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）
 
再現率　（ｒｅｃａｌｌ，　感度，　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）：実際に正であるもののうち，正であると予測されたものの割合
ｒｅｃａｌｌ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）
 
Ｆ１値　（Ｆ１尺度，　Ｆ１－ｓｃｏｒｅ，　Ｆ１－ｍｅａｓｕｒｅ）：精度と再現率の調和平均
Ｆ１－ｓｃｏｒｅ＝２＊ｒｅｃａｌｌ＊ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ／（ｒｅｃａｌｌ＋ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）
　（結果）
　判別精度を図２３～図２７に示す。
　（考察）
・ノイズあり痛みなし、ノイズあり痛みありクラスを追加することで、4クラスのLSTMでは、ノイズがある場合にも判別できる可能性が示唆された。
・(9)2tempおよび(10)2temp_artifactで、判別精度が低かったのは、閉眼タスクを行っていなかったためだと考えられる。
・今回の被験者に限ると、評価基準の平均値では、判別精度と適合率が、4クラスの方が2クラスよりも良かった。逆に、再現率とF1値は、2クラスの方が良かった。判別精度で評価する場合は、4クラスの方が優れていると考えられる。
　（実施例３：２クラスＬＳＴＭ解析）
　本実施例では、２クラスＬＳＴＭ解析を行った。２クラスＬＳＴＭ解析の流れを図２８に示す。
　（結果）
　以下に結果を示す。
　ａｒｔｉｆａｃｔ１（ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼）条件の生データを、図２９に示す。以下にオフライン時系列データ解析を行った結果を図３０に示す。２クラスでは、痛みなし（０）と判定されるべきであるが、誤判別されている。
　ａｒｔｉｆａｃｔ２（ノイズテスト（強く目をつむる、体の伸び、音読）、開眼）条件の生データを、図３１に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図３２に示す。２クラスなので、痛みなし（０）と判定されるべきであるが、痛みありと誤判別されている。
　ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ１（痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを、図３３に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図３４に示す。２クラスでは、痛みなし（０）と痛みあり（１）が、交互に現われているので、うまく判別できている。
　ａｒｔｉｆａｃｔ＿ｐａｉｎ２（痛み刺激時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを、図３５に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図３６に示す。２クラスでは、痛みなし（０）とノイズあり（１）が、交互に現われているので、うまく判別できている。
　ｒｅｆ（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図３７に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図３８に示す。２クラスでは、痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまくモデルが作成できている。
　ｍａｉｎ１（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図３９に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図４０に示す。２クラスでは、痛みあり（１）が、痛み刺激のある時に現われているので、うまく判別ができている。
　ｍａｉｎ２（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図４１に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図４２に示す。後半の痛み刺激のないところでは、ノイズあり（１）と判定されており、誤判別も多くなっている。
　ｍａｉｎ３（痛み刺激、安静、閉眼）条件の生データを、図４３に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図４４に示す。全体的に、痛みあり（１）と判定されており、２クラスでの誤判別も多くなっている。
　２ｔｅｍｐ（痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）、開眼）条件の生データを、図４５に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図４６に示す。全体的に、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。
　２ｔｅｍｐ＿ａｒｔｉｆａｃｔ（痛み刺激（中：４６℃、大：４８℃）時にノイズテスト（ノイズが入る自発的反応）、開眼）条件の生データを、図４７に示す。モデル作成用のオフライン時系列データ解析を図４８に示す。全体的に、誤判別が多くなっている。閉眼タスクを行っていないためだと考えられる。
　（考察）
２クラスは、４クラスに比べて、ラベルの種類が少ない分、リファレンス刺激を用いて、個人にフィットさせた場合に、判別精度が落ちる可能性が示唆された。このことから、逆に、リファレンス刺激を用いる場合は、できるだけ多くのラベルを具体的に定義することで、判別精度を向上させることができる可能性が示唆された。
　（実施例４：事前検査により作成したモデルを用いた痛み判別）
実験パラダイムは、以下の通りである。
被検者（患者）：Ｆ０３０　年齢：６１歳　性別：女性
病名：両下肢静脈瘤
術式：両下肢静脈レーザー焼灼術
日時：２０１８年１１月１７日　１３：５５－１９：５２（５時間５７分）
　データを、事前検査をモデル作成用、手術中の本番をテスト用として、２回に分けて収集した。テスト用データには、痛みのラベルが存在しないが、手術中の手技を記録し、ＮＲＳを尋ねて、その代替とした。
　被験者には、４０℃から４８℃まで、５段階でランダムに３回ずつ熱刺激を提示した。この内、４０、４２、４４℃を「痛みなし」、４８℃を「痛みあり」とし、２クラスを調べた（図５０）。
　脳波は前額の６ｃｈを用い、絶対振幅と６つの周波数帯域（２－５Ｈｚ、５－８Ｈｚ、８－１４Ｈｚ、１４－２９Ｈｚ、３１－４０Ｈｚ、４０－４９Ｈｚ）から周波数パワーを特徴量として抽出した（図５１）。前処理として、ＥＯＧ除去とバンドパスフィルターをかけた。
　学習モデルは、２クラスのクラスごとに、サンプル増幅を行い、ＬＳＴＭ（Ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ）を用いて作成した。特徴量は１４７ｘ１５個を用い、サンプル増幅を、特徴量抽出後、モデルの作成時前に行った。
　オフラインの時系列データに対して、２クラス（「０：痛みなし・１：痛みあり」）の判別を行い、閾値を個別に設定して、痛み判別値として結果を出力した。
　事前検査および本番の結果を図５２～５６に示す。
　（結果）
　手術中における、患者の痛み主観評価（ＶＡＳ）が高い時（特に局所麻酔時）の時系列データをＬＳＴＭを用いて評価したところ、高い一致度を得ることに成功した。
　（実施例５：仮想実施例、レファレンス刺激を応用した医療装置、医療システム）
　図５７は、例示的な実施例における、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す。図５７に示される医療システムは、デバイス部分（左側）とクラウド／サーバ部分（右側）とを含む。デバイス部分は、脳波取得、特徴量抽出およびデータの送受信を行い、可視化する機能を有し、この機能のために、脳波データ測定部１１００００と、データ送受信部１２００００と、疼痛レベル可視化部１３００００と、脳波特徴量抽出部１４００００とを備える。クラウド／サーバ部分は、分析や判定判別モデルの生成などを行う機能を持ち、データ送受信部１２５０００と、疼痛レベル判別推定部１５００００と、疼痛判別モデル生成部１６００００と、データ保存部１７００００とを備える。デバイス部分とクラウド／サーバ部分とは、データ送受信部１２００００および１２５０００を介して接続され得る。クラウド／サーバ部分には、脳波データベース１８００００が接続され得る。このモデルでは、脳波特徴量（分析データ）の抽出は、デバイス部分で行われる。
　図５７に示されるように、本実施例の医療システムは、判別モデルを作成、もしくは決定するとき（白矢印）と実際の疼痛をモニタリングするとき（黒矢印）に使うことができる。モデルを作成もしくは決定するとき、レファレンス刺激が対象に与えられる。脳波データ測定部１１００００は、対象がレファレンス刺激を受けているときの脳波を測定する。レファレンス刺激は、例えば、対象が安静にしている状態（ノイズなし）、および対象がノイズ発生行動をしている状態（ノイズあり）において与えられる。測定されたデータは、脳波特徴量抽出部１４００００に送られ、複数の特徴量が抽出される。抽出された特徴量は、データ送受信部１２００００を介してクラウド／サーバ部分に送信される。クラウド／サーバ部分が、データ送受信部１２５０００を介して特徴量を受信すると、特徴量は、疼痛判別モデル生成部１６００００に送られる。疼痛判別モデル生成部１６００００は、特徴量に基づいて判別モデルを生成する。判別モデルは、痛みの有無を判別することができるモデルである。例えば、判別モデルに生体反応データを入力すると、痛みが有りのときの生体反応データであるか、痛み無しのときの生体反応データであるかを出力することができる。
　ここで、判別モデルの生成は、例えば、新たに判別モデルを構築することによって判別モデルを生成することであってもよいし、既存の判別モデルを更新することによって判別モデルを生成することであってもよい。あるいは、判別モデルの生成は、既存の判別モデルから、レファレンス刺激による脳波特徴量に最も適合する１の判別モデルを選択することも含意し得る。
　判別モデルは、疼痛レベル判別推定部１５００００に送られ、疼痛レベル判別推定部１５００００は、判別モデルを用いて、入力されたデータが、痛みが有りのときの生体反応データであるか、痛み無しのときの生体反応データであるかを判別することができる。疼痛レベル判別推定部１５００００による判別結果は、データ送受信部１２５０００を介してデバイス部分に送信される。デバイス部分がデータ送受信部１２００００を介して判別結果を受信すると、判別結果は、疼痛レベル可視化部１３００００に送られ、疼痛レベル判別結果の妥当性確認のために表示される。
　なお、本実施例では、レファレンス刺激を用いることなく、脳波データベース１８００００に格納されている脳波データの特徴量から、疼痛判別モデルを生成するようにしてもよい。
　判別モデルを決定した後、実際の疼痛レベルのリアルタイムモニタリングが黒矢印の流れで起こる。すなわち、疼痛モニタリングが開始されると、対象に刺激が与えられ、脳波データ測定部１１００００が、対象からの脳波データを測定する。測定された脳波データは脳波特徴量抽出部１４００００に送られ、複数の脳波特徴量が抽出される。抽出された特徴量は、データ送受信部１２００００を介してクラウド／サーバ部分に送信される。クラウド／サーバ部分が、データ送受信部１２５０００を介して特徴量を受信すると、特徴量は、疼痛レベル判別推定部１５００００に送られ、疼痛レベル判別推定部１５００００は、判別モデルを用いて、特徴量が、痛みが有りのときの生体反応データのものであるか、痛み無しのときの生体反応データのものであるかを判別することができる。疼痛レベル判別推定部１５００００による判別結果は、データ送受信部１２５０００を介してデバイス部分に送信される。デバイス部分がデータ送受信部１２００００を介して判別結果を受信すると、判別結果は、疼痛レベル可視化部１３００００で表示される。なお、両過程は、組み合わされても良く、リアルタイムモニタリング時に判別結果が妥当ではないようなら、疼痛レベル判別推定部１５００００の結果が疼痛判別モデル生成部１６００００にフィードバックされ、モデルが修正された後、再度、疼痛レベル判別推定部１５００００に修正モデルが送られる。なお、記録されたデータや作成された特徴量、判別モデルはデータ保存部１７００００に適時保存される。
　図５８は、例示的な別の実施例における、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す。図５８に示される医療システムは、デバイス部分（左側）とクラウド／サーバ部分（右側）とを含む。図５８に示される医療システムは、デバイス部分が特徴量を抽出する機能を有さず、代わりにクラウド／サーバ部分が特徴量を抽出する機能を有する点で、図５７に示される医療システムと異なっている。このため、図５８に示される医療システムでは、クラウド／サーバ部分が脳波特徴量抽出部１４００００を備えている。
　図５８に示されるように、本実施例の医療システムは、判別モデルを作成、もしくは決定するとき（白矢印）と実際の疼痛をモニタリングするとき（黒矢印）に使うことができる。モデルを作成もしくは決定するとき、レファレンス刺激が対象に与えられる。脳波データ測定部１１００００は、対象がレファレンス刺激を受けているときの脳波を測定する。レファレンス刺激は、例えば、対象が安静にしている状態（ノイズなし）、および対象がノイズ発生行動をしている状態（ノイズあり）において与えられる。測定されたデータは、データ送受信部１２００００を介してクラウド／サーバ部分に送信される。クラウド／サーバ部分が、データ送受信部１２５０００を介してデータを受信すると、データは、脳波特徴量抽出部１４００００に送られ、複数の特徴量が抽出される。抽出された特徴量は、疼痛判別モデル生成部１６００００に送られる。疼痛判別モデル生成部１６００００は、特徴量に基づいて判別モデルを生成する。判別モデルは、痛みの有無を判別することができるモデルである。例えば、判別モデルに生体反応データを入力すると、痛みが有りのときの生体反応データであるか、痛み無しのときの生体反応データであるかを出力することができる。
　ここで、判別モデルの生成は、例えば、新たに判別モデルを構築することによって判別モデルを生成することであってもよいし、既存の判別モデルを更新することによって判別モデルを生成することであってもよい。あるいは、判別モデルの生成は、既存の判別モデルから、レファレンス刺激による脳波特徴量に最も適合する１の判別モデルを選択することも含意し得る。
　判別モデルは、疼痛レベル判別推定部１５００００に送られ、疼痛レベル判別推定部１５００００は、判別モデルを用いて、入力されたデータが、痛みが有りのときの生体反応データであるか、痛み無しのときの生体反応データであるかを判別することができる。疼痛レベル判別推定部１５００００による判別結果は、データ送受信部１２５０００を介してデバイス部分に送信される。デバイス部分がデータ送受信部１２００００を介して判別結果を受信すると、判別結果は、疼痛レベル可視化部１３００００に送られ、疼痛レベル判別結果の妥当性確認のために表示される。
　なお、本実施例では、レファレンス刺激を用いることなく、脳波データベース１８００００に格納されている脳波データの特徴量から、疼痛判別モデルを生成するようにしてもよい。
　判別モデルを決定した後、実際の疼痛レベルのリアルタイムモニタリングが黒矢印の流れで起こる。すなわち、疼痛モニタリングが開始されると、対象に刺激が与えられ、脳波データ測定部１１００００が、対象からの脳波データを測定する。測定された脳波データは、データ送受信部１２００００を介してクラウド／サーバ部分に送信される。クラウド／サーバ部分が、データ送受信部１２５０００を介してデータを受信すると、データは、脳波特徴量抽出部１４００００に送られ、複数の脳波特徴量が抽出される。抽出された特徴量は疼痛レベル判別推定部１５００００に送られ、疼痛レベル判別推定部１５００００は、判別モデルを用いて、特徴量が、痛みが有りのときの生体反応データのものであるか、痛み無しのときの生体反応データのものであるかを判別することができる。疼痛レベル判別推定部１５００００による判別結果は、データ送受信部１２５０００を介してデバイス部分に送信される。デバイス部分がデータ送受信部１２００００を介して判別結果を受信すると、判別結果は、疼痛レベル可視化部１３００００で表示される。なお、両過程は、組み合わされても良く、リアルタイムモニタリング時に判別結果が妥当ではないようなら、疼痛レベル判別推定部１５００００の結果が疼痛判別モデル生成部１６００００にフィードバックされ、モデルが修正された後、再度、疼痛レベル判別推定部１５００００に修正モデルが送られる。なお、記録されたデータや作成された特徴量、判別モデルはデータ保存部１７００００に適時保存される。
　図５９は、例示的な別の実施例における、レファレンス刺激を応用した医療システムの構成の一例を示す。図５９に示される医療システムは、デバイス部分（左側）とクラウド／サーバ部分（右側）とを含む。図５８に示される医療システムは、デバイス部分（左側）では、脳波取得およびデータの送受信を行い、判別モデルを格納してオンサイトでの判別を行うことができるようにし、これらを可視化する機能を有している。このような実施形態は、病院などの電波の送受信を行いにくい施設や場所での実施を想定した実施形態である。判別モデルの生成はクラウド／サーバ部分で行われ、実際にモデルに実測データを当てはめることはデバイス部分で行われる。脳波特徴量（分析データ）の抽出はデバイス部分で行われてもよいし、クラウド／サーバ部分で行われてもよい。
　なお、図５９に示される例では、判別モデルの生成がクラウド／サーバ部分で行われることを説明したが、本開示はこれに限定されない。判別モデルの生成をデバイス部分で行うようにすることも可能である。すなわち、スタンドアローン型である。
　（実施例４：痛み解析結果の増幅＝閉眼サンプル増幅）
　本実施例では、閉眼サンプルを用いて、痛みの解析を行った。その際サンプル増幅を行った。
　（方法と材料）
　（閉眼サンプル）
　閉眼サンプルとは、被験者が目を瞑ったときの刺激に対する反応データのことである。本実施例では、被験者に目を瞑ってもらう閉眼タスクにおいて、「痛みなし（３６℃）」から「痛みあり（４８℃）」までのいくつかの段階的な熱刺激に対する反応データ、ここでは脳波データを取得した。「痛みなし（３６℃）」は３６℃の熱刺激があるときの状態を示し、「痛みあり（４８℃）」は４８℃の熱刺激があるときの状態を示す。
　実験トライアルは以下のとおりである。
（１）ｐｒｅ：段階的熱刺激（３６℃～４８℃）：事前に被験者に与えるリファレンス刺激
（２）ｍａｉｎ：手術後（ベッドサイドでの長時間（６時間）計測）
　（ＣＯＶＡＳテンプレート）
　予め複数の健常者（Ｎ＝１５０）に対して、実験トライアルの（１）を行い、Ｎ＝１５０のＣＯＶＡＳデータを取得した。これらのＣＯＶＡＳデータの平均値をとることにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを予め作成した。ＣＯＶＡＳテンプレートは、実験トライアルの（１）の段階的熱刺激と、健常者の痛みの主観的評価とを対応付けるものである。
　図６２Ａは、実験トライアルの（１）の段階的熱刺激の例と、それに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの例と、ＣＯＶＡＳテンプレートを最小値０から最大値１００まで昇順にソートしたソート済みＣＯＶＡＳテンプレートの例を示す。
　（前処理）
　サンプリングレートは、５００Ｈｚとした。
　脳波は、前額の６ｃｈ（ｍｏｎｏｐｏｌａｒ電極配置）に、ｂｉｐｏｌａｒ電極配置の６ｃｈ、ＣＡＲ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ａｖｅｒａｇｅ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）電極配置の６ｃｈを追加し、計１８ｃｈを用いて計測した。
　熱刺激(痛み刺激）の開始タイミングを示すトリガーを開始点として、予め作成しておいたＣＯＶＡＳテンプレートの長さ分だけ、１８チャンネルの脳波データを切り取った。これにより、ＣＯＶＡＳテンプレートと１８チャンネルの脳波データの長さとは一致することになる。ＣＯＶＡＳテンプレートと１８チャンネルの脳波データの長さとを一致させることにより、学習に用いられる脳波データにＣＯＶＡＳテンプレートをラベルとして対応付けることができる。すなわち、学習に用いられる脳波データに、痛みの主観的評価対応付けられることになる。
　データは、臨床実験においてモデル作成用とテスト用（本番）に分けて収集した。実験トライアルの（１）がモデル作成用であり、実験トライアルの（２）がテスト用である。脳波データの長さ全体に対して、１６秒の時間窓を１秒ずらしながら切り取った。時間窓を時間軸方向にずらして複数回切り取ることにより複数のオリジナルサンプルを生成した。
　複数のオリジナルサンプルに対し、前処理として、固有のノイズ処理方法を適用した。前処理されたオリジナルサンプル１６秒の脳波データに対して、８秒の時間窓を１秒ずつずらしながら、９シークエンス分を確保するように、各チャンネルの脳波データを切り取った。各チャンネルの脳波データから、絶対振幅と、エントロピーと、８つの周波数帯域（２－５Ｈｚ、５－８Ｈｚ、８－１４Ｈｚ、１４－２８Ｈｚ、２８－５８Ｈｚ、６２－１１８Ｈｚ、１２２－１７８Ｈｚ、１８２－２３８Ｈｚ）からの周波数パワーと、コヒーレンスとの４種類の特徴量を抽出した。４種類の特徴量（振幅、周波数パワー、コヒーレンス、エントロピー）を結合し、合計で、３２４個の特徴量を抽出した。これにより、３２４個の特徴量と９個の時系列シークエンスとを単位とした３２４×９個の特徴量を得た。
　抽出された特徴量に対して、サンプル増幅法を個人ごとに適用してサンプル数を増加させた。増加させたサンプルを利用して、個人にフィットさせるモデルをＬＳＴＭ（Ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ）を用いて作成した。
　(モデルの探索のための標準化パラメータの定義）
　予め作成されたＣＯＶＡＳテンプレートを最小値０から最大値１００まで昇順にソートした。ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから、最小値０から最大値１００まで、１０単位で、５ずつずらして１９個の範囲を切り取った。これらの１９個の範囲は、１９種類の標準化パラメータであり、これらの１９種類の標準化パラメータのそれぞれの平均値と標準偏差とを求めた。後のオフライン時系列データ解析時に利用するために、１９個の平均値と１９個の標準偏差をそれぞれ保存した。
　（１０個の標準化パラメータによる特徴量データの標準化）
　ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから、最小値０から最大値１００まで、１０単位で、１０ずつずらして１０個の範囲を切り取った。これらの１０個の範囲は、１０種類の標準化パラメータであり、ＣＯＶＡＳテンプレートと脳波データとが対応付けられていることから、１０種類の標準化パラメータに対応付けられた特徴量が抽出される。抽出された特徴量は、対応する標準化パラメータを用いて、標準化（ｚ値化）された。
　１０個の標準化された特徴量に対して、以下の工程を繰り返し行うことにより、１０個モデルの作成（ＬＳＴＭ回帰）を行った。
　１）回帰：（サンプル増幅）学習においては、均等にラベルが存在すると、汎化能を獲得しやすいことが分かっているため、サンプル増幅する際に、各特徴量に対応する（ソート済み）ＣＯＶＡＳテンプレートのラベルの値の比率が均等になるように、各ラベルごとに増幅サンプル数を調整するパラメータを定義する。
　２）回帰：（サンプル増幅）５サンプルを単位として、その平均値と共分散行列を基に多変量正規分布から乱数によって生成されるサンプルを、１）で各ラベルごとに定義したパラメータだけ増やす。繰り返し数分だけ、サンプルを増やす。
　３）回帰：（モデルの作成：（学習））増幅したサンプルを学習サンプルとして定義し、対応するラベルと共に学習させ、ＬＳＴＭ回帰によりモデルを作成する。
　図６２Ｂは、ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから切り取られた１９種類の標準化パラメータと１０種類の標準化パラメータに対応する１０個のモデルとの範囲を示す。
　（オフライン時系列データ解析）
　１９個の標準化パラメータと１０個のモデルとの組み合わせからベストな組み合わせを探索するために、１９個の標準化パラメータと１０個のモデルとを用いて、１９０個の回帰の結果を計算した。オフライン時系列データ解析では、まず、テストデータの時間方向の全体に対して、特徴量を抽出した。特徴量抽出後のデータは、標準化されていない状態で保持した（未標準化特徴量）。未標準化特徴量に対して、１９個の標準化パラメータのそれぞれを用いて、標準化（ｚ値化）を行うことにより、標準化特徴量を算出した。すなわち、１９個の標準化パラメータのうちの第ｉの標準化パラメータ（０＜ｉ≦１９）について平均μｉ、標準偏差σｉとし、未標準化特徴量をｘ、標準化パラメータｉについての標準化特徴量をｘ’ｉとすると、
ｘ’ｉ＝（ｘ－μｉ）／σｉ
で算出される。
　モデルに標準化特徴量を投入することによって痛みスコアの予測を行った。
　本例では、１０種類のモデルのうちの４種類のモデルについて、１０×１９のマトリックスの対角成分のみを用いて、痛みスコア（回帰の予測値）のアンサンブル学習を行い、相関係数とＲＭＳＥ（Ｒｏｏｔ　Ｍｅａｎ　Ｓｑｕａｒｅ　Ｅｒｒｏｒ）を計算し、回帰の結果を表示した。
　（結果）
　図６２Ｃは、本実施例による結果を示している。
　図６２Ｃにおいて、左側のマトリックスが、利用した１９個の標準化パラメータと１０個のモデルの組み合わせを表しており、行がモデル、列が標準化パラメータを表している。着色されたセルが、選択された組み合わせを示している。選択されたもののアンサンブル学習（すなわち、平均値）が、図６２Ｃの右側のグラフの痛みスコア（黒線）に対応している。図６２Ｃの右側のグラフの灰色の線が、患者の痛みの主観評価であるＮＲＳを示している。破線の三角形の位置が、患者にＮＲＳを聞いたタイミングを示している。
　４つのグラフのうち、上から１番目のグラフは、第１～第４のモデルと第１～第７の標準化パラメータを用いた場合の結果を示し、上から２番目のグラフは、第４～第７のモデルと第７～第１３の標準化パラメータを用いた場合の結果を示し、上から３番目のグラフは、第７～第１０のモデルと第１３～第１９の標準化パラメータを用いた場合の結果を示し、上から４番目のグラフは、全てのモデルおよび標準化パラメータを用いた場合の結果を示している。
　図６２Ｃの結果から、ＮＲＳと痛みスコアとがある程度、対応しているのが読み取れる。
　（実施例５：：痛み解析結果の増幅＝閉眼サンプル増幅）
　本実施例では、閉眼サンプルを用いて、痛みの解析を行った。その際サンプル増幅を行った。
　（方法と材料）
　（閉眼サンプル）
　閉眼サンプルとは、被験者が目を瞑ったときの刺激に対する反応データのことである。本実施例では、被験者に目を瞑ってもらう閉眼タスクにおいて、「痛みなし（３６℃）」から「痛みあり（４８℃）」までのいくつかの段階的な熱刺激に対する反応データ、ここでは脳波データを取得した。「痛みなし（３６℃）」は３６℃の熱刺激があるときの状態を示し、「痛みあり（４８℃）」は４８℃の熱刺激があるときの状態を示す。
　実験トライアルは以下のとおりである。
　アルゴリズム開発用に行った最小限のデータ取得で済む実験（ｍｉｎｉｍｕｍ＿ｓｅｔ＿ｈｅａｔ）を行った。
（１）ｍｉｎｉｍｕｍ＿ｓｅｔ＿ｈｅａｔ１回目：段階的熱刺激（３６℃～４８℃）
（２）ｍｉｎｉｍｕｍ＿ｓｅｔ＿ｈｅａｔ２回目：段階的熱刺激（３６℃～４８℃）
　ｍｉｎｉｍｕｍ＿ｓｅｔ＿ｈｅａｔでは、熱刺激を３６℃から４８℃まで階段状に上昇させ、次いで、４８℃から３６℃まで階段状に下降させるという熱刺激を与えた。
　（ＣＯＶＡＳテンプレート）
　予め複数の健常者（Ｎ＝１５０）に対して、実験トライアルの（１）を行い、Ｎ＝１５０のＣＯＶＡＳデータを取得した。これらのＣＯＶＡＳデータの平均値をとることにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを予め作成した。ＣＯＶＡＳテンプレートは、実験トライアルの（１）の段階的熱刺激と、健常者の痛みの主観的評価とを対応付けるものである。
　（前処理）
　サンプリングレートは、１０００Ｈｚとした。
　脳波は、前額の６ｃｈ（ｍｏｎｏｐｏｌａｒ電極配置）に、ｂｉｐｏｌａｒ電極配置の６ｃｈ、ＣＡＲ（Ｃｏｍｍｏｎ　Ａｖｅｒａｇｅ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）電極配置の６ｃｈを追加し、計１８ｃｈを用いて計測した。
　熱刺激(痛み刺激）の開始タイミングを示すトリガーを開始点として、予め作成しておいたＣＯＶＡＳテンプレートの長さ分だけ、１８チャンネルの脳波データを切り取った。これにより、ＣＯＶＡＳテンプレートと１８チャンネルの脳波データの長さとは一致することになる。ＣＯＶＡＳテンプレートと１８チャンネルの脳波データの長さとを一致させることにより、学習に用いられる脳波データにＣＯＶＡＳテンプレートをラベルとして対応付けることができる。すなわち、学習に用いられる脳波データに、痛みの主観的評価対応付けられることになる。
　データは、モデル作成用とテスト用（本番）に分けて収集した。実験トライアルの（１）がモデル作成用であり、実験トライアルの（２）がテスト用である。脳波データの長さ全体に対して、８秒の時間窓を１秒ずらしながら切り取った。時間窓を時間軸方向にずらして複数回切り取ることにより複数のオリジナルサンプルを生成した。
　複数のオリジナルサンプルに対し、前処理として、固有のノイズ処理方法を適用した。前処理されたオリジナルサンプル１６秒の脳波データに対して、８秒の時間窓を１秒ずつずらしながら、９シークエンス分を確保するように、各チャンネルの脳波データを切り取った。各チャンネルの脳波データから、絶対振幅と、エントロピーと、８つの周波数帯域（２－５Ｈｚ、５－８Ｈｚ、８－１４Ｈｚ、１４－２８Ｈｚ、２８－５８Ｈｚ、６２－１１８Ｈｚ、１２２－１７８Ｈｚ、１８２－２３８Ｈｚ）からの周波数パワーと、コヒーレンスとの４種類の特徴量を抽出した。４種類の特徴量（振幅、周波数パワー、コヒーレンス、エントロピー）を結合し、合計で、３２４個の特徴量を抽出した。これにより、３２４個の特徴量と９個の時系列シークエンスとを単位とした３２４×９個の特徴量を得た。
　抽出された特徴量に対して、サンプル増幅法を個人ごとに適用してサンプル数を増加させた。増加させたサンプルを利用して、個人にフィットさせるモデルをＬＳＴＭ（Ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ）を用いて作成した。
（モデルの探索のための標準化パラメータの定義）
　予め作成されたＣＯＶＡＳテンプレートを最小値０から最大値１００まで昇順にソートした。ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから、最小値０から最大値１００まで、１０単位で、１０ずつずらして１０個の範囲を切り取った。これらの範囲は、１０種類の標準化パラメータであり、これらの１０種類の標準化パラメータの平均値と標準偏差とを求めた。後のオフライン時系列データ解析時に利用するために、１０個の平均値と１０個の標準偏差とをそれぞれ保存した。
　（１０個の標準化パラメータによる特徴量データの標準化）
　ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから、最小値０から最大値１００まで、１０単位で、１０ずつずらして１０個の範囲を切り取った。これらの１０個の範囲は、１０種類の標準化パラメータであり、ＣＯＶＡＳテンプレートと脳波データとが対応付けられていることから、１０種類の標準化パラメータに対応付けられた特徴量が抽出される。抽出された特徴量は、対応する標準化パラメータを用いて、標準化（ｚ値化）されるた。
　１０個の標準化された特徴量に対して、以下の工程を繰り返し行うことにより、１０個のモデルの作成（ＬＳＴＭ回帰）を行った。
　１）回帰：（サンプル増幅）学習においては、均等にラベルが存在すると、汎化能を獲得しやすいことが分かっているため、サンプル増幅する際に、各特徴量に対応する（ソート済み）ＣＯＶＡＳテンプレートのラベルの値の比率が均等になるように、各ラベルごとに増幅サンプル数を調整するパラメータを定義する。
　２）回帰：（サンプル増幅）５サンプルを単位として、その平均値と共分散行列を基に多変量正規分布から乱数によって生成されるサンプルを、１）で各ラベルごとに定義したパラメータだけ増やす。繰り返し数分だけ、サンプルを増やす。
　３）回帰：（モデルの作成：（学習））増幅サンプルを学習サンプルとして定義し、対応するラベルと共に学習させ、ＬＳＴＭ回帰によりモデルを作成する。
　図６３Ａは、ソートされたＣＯＶＡＳテンプレートから切り取られた１０種類の標準化パラメータと１０種類の標準化パラメータに対応する１０個のモデルとの範囲を示す。
　（オフライン時系列データ解析）
　１０個の標準化パラメータと１０個のモデルとの組み合わせからベストな組み合わせを探索するために、１０個の標準化パラメータと１０個のモデルとを用いて、１００個の回帰の結果を計算した。オフライン時系列データ解析では、まず、テストデータの時間方向の全体に対して、特徴量を抽出した。特徴量抽出後のデータは、標準化されていない状態で保持した（未標準化特徴量）。未標準化特徴量に対して、１０個の標準化パラメータのそれぞれを用いて、標準化（ｚ値化）を行うことにより、標準化特徴量を算出した。すなわち、１０個の標準化パラメータのうちの第ｉの標準化パラメータ（０＜ｉ≦１０）について平均μｉ、標準偏差σｉとし、未標準化特徴量をｘ、標準化パラメータｉについての標準化特徴量をｘ’ｉとすると、
ｘ’ｉ＝（ｘ－μｉ）／σｉ
で算出される。
　モデルに標準化特徴量を投入することによって痛みスコアの予測を行った。
　本例では、１０ｘ１０のマトリックスの中から、相関係数とＲＭＳＥからある閾値を基準に、事前に基準を満たす上位数個（上位１個、上位５個、上位１０個、全て）を確保しておき、それぞれの条件ごとに、痛みスコア（回帰の予測値）のアンサンブル学習を行い、相関係数とＲＭＳＥ（ＲｏｏｔＭｅａｎＳｑｕａｒｅＥｒｒｏｒ）を計算し、回帰の結果を表示した。
　（結果）
　図６３Ｂは、本実施例による結果を示している。
　図６３Ｂにおいて、左側のマトリックスは、利用した１０個の標準化パラメータと１０個のモデルの組み合わせを表しており、行が、モデル、列が標準化パラメータを表している。相関係数およびＲＭＳＥが閾値を満たすか否かで着色されている。斜線は、ＲＭＳＥが閾値よりも小さい組み合わせを表しており、点描は、相関係数が閾値よりも高い組み合わせを表しており、淡色は、ＲＭＳＥが閾値より小さくかつ相関係数が閾値よりも高い組み合わせを表している。当てはめの良さを示す相関係数は、高いほど良い基準となり、誤差を示すＲＭＳＥは低いほど良い基準となる。淡色の組み合わせの中で、ＲＭＳＥが閾値より小さくかつ相関係数が閾値よりも高いという基準を満たす上位１個、上位５個、上位１０個、および全てを選択したものが、濃色で示され、それぞれの結果は、上から１番目のグラフ、２番目のグラフ、３番目のグラフ、４番目のグラフにそれぞれ示されている。
　図６３Ｂの右側のグラフは、左側の組み合わせを用いた場合の結果に対応している。濃色で選択された組み合わせのアンサンブル学習、すなわち、平均値が、痛みスコア（黒線：予測値）を表しており、灰色の線が、患者の痛みの主観評価であるＣＯＶＡＳのテンプレート（実測値）を示している。
　図６３Ｂの結果から、ＣＯＶＡＳテンプレート（実測値）と痛みスコア（予測値）がある程度、対応しているのが読み取れる。
（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に２０２０年４月２６日に出願された特願２０１９－８５７７９に対して優先権主張をするものであり、その内容は全体が、本願において参考として援用される。
　本開示は、疼痛等の整理信号を精確に判別することができ疼痛に関する診断、治療をよりきめ細やかに行うことができる。
　本開示は、より少ない特徴量を使った判別モデルや判別精度改善率が高いモデルで疼痛を判定することができる方法を提供でき、疼痛に関する診断、治療をよりきめ細やかに行うことができる。
１０００：対象
１１００：疼痛レベル判別／推定装置を含むシステム
１１１０：疼痛レベル判別／推定装置
１１１１：測定部

Claims (13)

  1. 　生体の反応を識別するためのモデルを構築するための方法であって、
    　生体から複数の反応データを取得することであって、
    　　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、
    　　前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することと
    　を含む、ことと、
    　前記取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することと
    　を含む、方法。
  2. 　前記第１の反応データは、前記生体が第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与したときのデータであり、
    　前記第２の反応データは、前記生体が第２の状態にある時に前記生体に刺激を付与したときのデータである、
    　請求項１に記載の方法。
  3. 　前記生体から複数の反応データを取得することは、
    　前記生体が前記第１の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第３の反応データを取得することと、
    　前記生体が前記第２の状態にあるときに前記生体に刺激を付与しないときの第４の反応データを取得することと
    　を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 　前記生体の反応は、痛み有りの反応と、痛み無しの反応とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　前記第１の状態は、前記反応データにノイズが付加される状態であり、
    　前記第２の状態は、前記反応データにノイズが付加されない状態である、
    　請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　前記第２の状態は、前記生体が視覚遮断行動、聴覚遮断行動またはこれらの組合せを行っている状態を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 　前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための既存のモデルを更新することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　前記モデルを構築することは、前記取得された複数の反応データに基づいて、生体の反応を識別するための複数の既存のモデルから前記生体に特有のモデルを選択することによって、前記生体に特有のモデルを構築することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　前記生体の反応は、痛み有りの反応と、痛み無しの反応とを含み、前記モデルを構築することは、
    ａ）複数の被験体に対して疼痛試験を行うことにより、複数のＣＯＶＡＳデータを取得するステップと、
    ｂ）前記複数のＣＯＶＡＳデータを平均することにより、ＣＯＶＡＳテンプレートを作成するステップと、
    ｃ）前記生体に対して前記疼痛試験を行うことにより、前記生体から脳波データまたはその分析データを得るステップと、
    ｄ）前記ＣＯＶＡＳテンプレートに基づいて、前記脳波データまたはその分析データを切り取るステップと、
    ｅ）前記切り取られた脳波データまたはその分析データを学習用データとし、前記切り取られた脳波データまたはその分析データに対応するＣＯＶＡＳテンプレートの値をラベルとして学習することにより、モデルを作成するステップと
    を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の方法によって構築されたモデルと、
    　生体から反応データを取得する取得手段と、
    　前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段と
    　を備えるシステム。
  11. 　生体から反応データを取得する取得手段であって、前記取得手段は、参照モードと測定モードとを含む取得手段と、
    　前記取得手段から得た反応データを参照刺激として用いてモデルを構築するモデル構築手段であって、前記モデルは、
    　前記参照モードにおいて、前記生体から複数の反応データを取得することであって、
    　　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データを取得することと、
    　　前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データを取得することと
    　を含むことによって取得された複数の反応データに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築することによって構築される、モデル構築手段と、
    　前記測定モードにおいて前記取得手段によって取得された反応データに基づいて前記モデルが前記生体の反応を識別した結果を出力する出力手段と
    　を備えるシステム。
  12. さらに、標準的なモデルを備える、請求項１１に記載のシステムであって、前記モデル構築手段は、前記複数の反応データに基づいて前記標準的なモデルを修正する、システム。
  13. 　生体の反応を識別するためのモデルを構築するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、
    　前記生体が第１の状態にあるときの第１の反応データと、前記生体が第２の状態にあるときの第２の反応データとに基づいて、前記生体の反応を識別するための前記生体に特有のモデルを構築すること
    　を含む処理を前記プロセッサに実行させる、プログラム。
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