JP2001504102A - 改善された抗ウイルス活性を有するジヒドロピロン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は３および（または）６位におけるある種の極性置換分を慎重に置換することによって6,6−ジ置換された−5,6−ジヒドロピラン−２−オンの改善された抗ウイルス活性を得ることに関する。細胞の活性を強化する同じ置換分はまた、細胞毒性を低減し、抗ウイルス剤としてのこれらの剤の望ましい性質を強化する。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された抗ウイルス活性を有するジヒドロピロン 序説 ある種の6,6−ジ置換−３−チオ−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−２−オンが、同時US係属出願08／319,820およびその中の引用文献におい て製造されている。これらの化合物は、すべて、HIVプロテアーゼ酵素に対して 強力な活性を有しており、そしてそれに基づいて後天性免疫不全症候群（AIDS） を治療するための強力な抗ウイルス剤となるようにデザインされている。 他の因子が細胞内における実際の抗ウイルス活性のレベルに影響を与え、HIV プロテアーゼ阻害に基づき期待されるよりも小なる細胞の抗ウイルス活性を生ず るということは当該技術においてよく知られている。このような因子は、細胞媒 質中における化合物の不安定性、細胞に入る剤の無能性、血漿蛋白質または細胞 蛋白質に対する剤の結合などである。同様に、若干の剤は細胞それ自体に対して 細胞毒性であり、その結果それらの抗ウイルス活性を低減少させる。これらは、 すべての抗ウイルス剤が事実上克服しなければならないすべての問題である。 発明の要約 本発明は、6,6−ジ置換−5,6−ジヒドロピロンの３および（または）６位で置 換されたある種の極性置換分は、劇的に細胞の活性を強化し、その結果、このよ うな置換された剤の抗ウイルス性を非常に改善するという優れた発見に基づくも のである。細胞の活性を強化する同じ置換分は、また、細胞毒性を減少し、さら に、抗ウイルス剤としてのこれらの剤の望ましい性質を強化する。 選択的に置換された5,6−ジヒドロピロンは、複製および感染がアスパルチル プロテアーゼ活性に依存するウイルス、特にレトロウイルスにより起こる感染の 治療の進展に非常に有用であることが期待される。このよう なレトロウィルスの一つは、HIVである。このために、抗ウイルス剤である5,6− ジヒドロピロンは、また、ウイルス病原体に関連した疾患および症候群の治療に 非常に有用であることが期待される。このような症候群の一つはAIDSである。 本発明は、以下に示す式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。 R₁は、Ｈ、２−または３−または４−(CH₂)_n'OR'または(CH₂)_n'N(R')₂（式中 、n'は０または１であり、そして２−または３−または４−はフェニル環上の置 換点を意味する）であり； R₂およびR₃は、独立して、Ｈ、OR、N(R)₂、１〜４個の炭素の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素のシクロアルキル、Ｆ、Cl、Br、NRCOR、COR 、CON(R)₂、OCOR、CO₂R、NRSO₂R、SO₂N(R)₂、NRSO₃R、NRSO₂N(R)₂、NRCON(R)₂で あるか、またはR₂およびR₃は、一緒になって場合によっては１または２個のヘテ ロ原子を有していてもよい５〜６個の原子の環を形成することができ； R₄は１〜７個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜７個の炭素のシ クロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子を有する複素環 または(CH₂)_nPh（これらのすべては、場合によりＦ、Cl、Br、Ｒ、OR、SR、N(R)₂ 、CON(R)₂、NRCOR、SO₂RおよびCORによって置換されていてもよい）であり； R₅は、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、(CH₂)_nO SO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCON(R)₂、 (CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、 (CH₂)_nCO₂R、O(CH₂)_n"CO₂R、OCON(R)₂、NR(CH₂)_nCO₂R、−(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、 (CH₂)_n-NRSO₂OR(式中、ｎは０〜３の整数である）であり； R₆はメチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒは独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、-(CH₂ )_n−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有し、そしてｎ は０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は１〜３個 のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有し、そしてｍは、０〜３の整数であ る)でありそしてN(R)₂中の(R)₂は窒素を有する複素環であってもよく〔すべての 置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、=O(=Oはケトンを示す)、-CN、-CF₃、OR'、CO R'、N(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によって置換されていてもよい〕； R'はＨ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり； そしてn"は１〜２の整数である。 ヒトに投与したときに式Ｉよる化合物に変換される化合物も、本発明の範囲に 包含される。 式Ｉを有する好ましい化合物は、 R₁が、Ｈ、２−または３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は 、０または１である)であり； R₂およびR₃が、独立して、Ｈ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、Cl、Brである かまたはR₂およびR₃が一緒になって場合により１または２個のヘテロ原子を有し ていてもよい５員環を形成することができ； R₄が、１〜７個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜７個の炭素の シクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７個の原子の複素環または (CH₂)_nPh（これらのすべては、場合によりＦ、Cl、Br、Ｒ、OR、SR、N(R)₂、CON (R)₂、NRCOR、SO₂RおよびCORによって置換されていてもよい）であり； R₅が、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、 (CH₂)_nOSO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCO N(R)₂、(CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、(CH₂)_nCO₂R、 O(CH₂)_n"CO₂R、OCON(R)₂、NR(CH₂)_nCO₂R、-(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、(CH₂)_n-NRSO₂O R（式中、ｎは０〜２の整数であり、そしてn"は１〜２の整数である）であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、-( CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有しそしてｍ は０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は１〜３個 のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有しそしてｍは０〜３の整数である) であり、そしてN(R)₂における(R)₂が窒素を有する複素環であってもよく〔すべ ての置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂、CON(R')₂ 、NR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり そしてｎが０〜２でありそしてn"が１〜２である化合物である。 式Ｉを有するより好ましい化合物は R₁が、Ｈ、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または１ である)であり； R₂およびR₃が、独立して、Ｈ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、ClまたはBrで あり； R₄が、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素の シクロアルキル、１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の炭素を有する複素環ま たはPh(これらのすべては、場合によりOR、N(R)₂、SO₂RおよびCORによって置換 されていてもよい)であり； R₅が、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、(CH₂)_nO SO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、 (CH₂)_nCON(R)₂、(CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、(CH₂ )_nCO₂R、O(CH₂)_n"CO₂R、OCON(R)₂、NR(CH₂)_nCO₂R、-(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、(CH₂)_n -NRSO₂ORであり； ｎが、０〜２の整数であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、-( CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有し、そして ｍは０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は、１〜 ３個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有し、そしてｍは０〜３の整数で ある)であり、そしてN(R)₂における(R)₂は窒素を含有する複素環であってもよく 〔すべての置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂、C ON(R')₂またはNR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり ；ｎが０〜２であり、そしてn"が１〜２である化合物である。 式Ｉを有するより好ましい化合物は、 R₁が、Ｈであり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、場合によってはOR、SR、N(R)₂、CON(R)₂、NRCOR、SO₂RまたはCORによっ て置換されていてもよいPhまたはピリジニルであり； R₅が、Ｈ、CH₂OH、OCH₂CH₂OH、OHまたはNH₂であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、場合によりOR'、N(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によって置換されてい てもよい１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有する(CH₂)_m複素環 であり； ｍが、２〜３の整数であり；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPh であり；ｎが０〜２でありそしてn"が１〜２である化合物である。 もっとも好ましい化合物は、 R₁が、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または１であ る)であり； R₂およびR₃が、独立してＨ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、ClまたはBrであ り； R₄が、１〜６個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素の シクロアルキルであり； R₅が、CH₂OH、OCH₂CH₂OH、OHまたはNH₂であり；そして R₆が、メチルである化合物である。 式Ｉを有するもっとも好ましい他の化合物は、 R₁が、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または１であ る)であり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、１〜６個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは３〜６個の炭 素のシクロアルキルであり； R₅が、(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NRSO₂N(R)₂、CON(R)₂、NRSO₂R、(CH₂)_nN(R)₂ま たはOSO₂Rであり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、-( CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有し、そし てｍは０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は、１ 〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有しそしてｍは０〜３の整数で ある)であり、そしてN(R)₂中の(R)₂が窒素を有する複素環であってもよく〔すべ ての置換分は、場合により、Ｆ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂、CON(R ')₂またはNR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり ；ｎが０〜２である化合物である。 式Ｉを有するもっとも好ましい化合物は、 R₁が、4-OHまたはNH₂であり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで あり； R₅が、(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NHSO₂N(R)₂、NH₂またはOSO₂Rであり； R₆が、メチルであり； Ｒが、Ｈ、１〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ph、複素環（ 該複素環は１〜２個のヘテロ原子を含有する５または６個の原子を有する）〔す べてのこれらの置換分は、場合によってはN(R')₂、CON(R')₂、NR'COR'によって 置換されていてもよい〕であり；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり ；ｎが０〜２である化合物である。 その他のもっとも好ましい化合物は、 R₁が3-OHまたはNH₂であり； R₂およびR₃がＨであり； R₄がイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ り； R₅が(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NHSO₂N(R)₂、NH₂またはOSO₂Rであり； R₆がメチルであり； ＲがＨ、１〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ph、複素環（該 複素環は１〜２個のヘテロ原子を含有する５または６個の原子を有する）〔すべ てのこれらの置換分は、場合によりN(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によって置 換されていてもよい〕であり； R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPh であり； ｎが０〜２である式Ｉの化合物である。 特に好ましい化合物は、 ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニ ル)−エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドローピラン−２−オン，(＋／−)； ３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル 〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドローピラン−２−オン，(＋／−)； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔２− （４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル，(＋／−) ； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔２ −（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6− ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル，(＋／− )； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニ ル)−エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋／ −)； (Ｓ)−３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エ チル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋)； (Ｓ)３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス ルファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロ キシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋)； (Ｓ)−（６−〔２−（４−アミノーフェニル）−エチル〕−３−(２−第３ブ チル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４−ヒド ロキシ−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)3−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル ）−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６ −イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 第３ブチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔 ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6 −ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエ ステル，(＋／−)； ６−ブチル−３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋／−)； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{６−シクロヘキシル−４−ヒ ドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−２−オキソ− 5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルスルファニル}−２−メチル−フェニル エステル； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ −フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルフ ァニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ −フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドローピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）− ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メ チル−5,6−ジヒドローピラン−２−オンモノ塩酸塩； Ｎ−〔４−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒド ロキシフェニル）エチル〕−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕チオ〕−５ −（1,1−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル〕−N',N'−ジメチル−スルフ ァミド； Ｎ−（５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ −フェニル)−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−３−イルスルファニル｝−２−メチルーフェニル）−４−シアノ−ベンゼン スルホンアミド； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシフェニル)エチ ル）−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（２−第３ブチル−４−ヒ ドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６− フェニル−5,6−ジヒドローピラン−２−オン； 6,6−ビス−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−(２−第３ブチル− ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４−ヒドロキシ −5,6−ジヒドロピラン−２−オン； ３−(第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニ ル)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン −２−オン（Ｓ−異性体）； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４− ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； （５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキ シ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イ ルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル； ３−(４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４ −ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)エ チル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6−ビ ス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−(４−ヒドロキシ−３ −メトキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニル ）−４−ヒドロキシ−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕− ６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔４−(２−ヒドロキシ−エトキ シ)−フェニル〕−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−２ −オキソ−６−フェネチル−６−〔４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ) −フェニル〕−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メ チル−フェニルエステル； ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6−ビス −〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル； エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6−ビス− 〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル； エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛6,6−ビス−〔２−(４−アミ ノ−フェニル)−エチル〕−４−ヒドロキシ−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ −ピラン−３−イルスルファニル｝２−メチル−フェニルエステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロ キシ−6,6−ビス−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−２−オキ ソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェ ニルエステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロ キシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２− オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル− フェニルエステル； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 ５−第３ブチル−４−｛ ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メ チル−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝− ２−メチル−フェニルエステル； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ シ−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−フェネチル− 5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ シ−６−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−６−フ ェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ シ−６−フェネチル−６−〔４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フ ェニル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル)−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕 −６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルフ ァニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル 〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン から選択される。 ウンデカペプチド酵素基質の加水分解の研究に基づくHIVアスパルチルプロテ アーゼの阻害剤としての特定の5,6−ジヒドロピロンの試験およびHIV-1iiib菌株 によるＨ９細胞系の感染の研究に基づくウイルス増殖および感染の疎外剤として の5,6−ジヒドロピロンの試験も、また開示した。ナノモルのレベルにおいて相 当する抗−HIV活性を有する著しい酵素阻害が観察された。使用した方法は、Tum mino等（Archives of Biochemistry and Biophysics 1995，316，523）の操作に よる。 本発明者等は、１種以上の本発明の5,6−ジヒドロピロンおよび関連した化合 物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬的に有用な抗ウイルス組成物の 製造を企図する。本発明者等は、また、AIDSを包含するレトロウイルスにより引 き起こされる感染および疾患の治療に、単独でまたは 他の抗ウイルス治療(AZTのようなヌクレオシド、RT阻害剤のような非−ヌクレオ シドおよび他のプロテアーゼ阻害剤の使用を包含する)と組み合わせてこれらの 組成物を使用することを企図する。他の抗レトロウイルス剤には、例えば逆転写 酵素を阻害するAZT、TIBOおよびddCが包含される。トランスアクチベーター蛋白 質の機能を阻害することによってトランスアクチベーションを阻害する抗ウイル ス剤を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。 最終生成物を製造する方法もまた、本発明の一部である。限定するものではな いが、新規な中間体には次の化合物がある。 〔１Ｒ−〔１α(S^*),2β,5α〕〕−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペン タン酸 ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペンタン酸； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ− ４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ− ４−メチル−ペンタン酸； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ− ４−メチル−ペンタン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕 −４−メチル−ペンタン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル） −４−メチル−ペンタン酸； ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキ シ−ペンタン酸第３ブチルエステル； (Ｓ)５−(３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒド ロキシ−ペンタン酸第３ブチルエステル； (Ｓ)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−5,7−ジフェニル−ヘプタン酸メ チルエステル； ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−ブチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； （1,1−ジメチルエチル）〔(3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ− ２Ｈ−ピラン−2,2−ジイル)ビス〔2,1−エタンジイルー(4,1−フェニレン)〕ビ スカルバメート； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕 −5,6−ジヒドロ）−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニ ル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｎ−｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチル〕−フェニル｝−アセトアミド； ６−｛４−〔２−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕− フェニル｝−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２− オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒド ロ−ピラン−２−オン； ４−（２−｛〔４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フェノキシ｝エチル）−ピペラジン−１−カル ボン酸第３ブチルエステル； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕 −5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−6,6−ジフェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−(３−メチル−ブチル)−６−フェネチル−5,6−ジヒド ロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕 −６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−６−シクロペンチ ル−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェニ ル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル −５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(第３ブチル−ジ メチル−シラニルオキシ)−５−メチル−フェニル〕エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−｛２−第３ブチル−４−〔２−(第３ブチ ル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝エステ ル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシ５−メ チル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ジメチルスルファ モイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−エチルスルファモ イルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸，５−第３ブチル−２−メチル−４ −(トルエン−４−スルホニルスルファニル)−フェニルエステル； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸，５−第３ブチル−２−メ チル−４−（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−フェニルエステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−第３ブチルスルフ ァモイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(２−メトキシメ トキシ−エトキシ)−５−メチル−フェニル〕エステル； 〔５−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−４−〔〔(４−メチルフェニル )スルホニル〕チオ〕−フェニル〕−イミドジ炭酸ビス（1,1−ジメチルエチル） エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチ ル−フェニル)エステル； ４−メチル−ベンゼンスルホノチオ酸〔４−〔〔（ジメチルアミノ）スルホニ ル〕アミノ〕−２−（1,1−ジメチルエチル）−５−メチルフェニル〕エステル ； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(４−シアノ−ベ ンゼンスルホニルアミノ)−５−メチル−フェニル〕エステル； ２−第３ブチル−５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート；およ び 〔５−第３ブチル−２−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルスルファニ ル）−フェノキシ〕−酢酸。 発明の詳述 本明細書において使用される“アルキル”の用語は、特記しない限り、 １〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例え ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イ ソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシルおよびドデシルが包含される。アル キル基は、二重または三重炭素一炭素結合のような１個以上の不飽和の部位を有 することができる。アルキル基は、置換されていないかまたはアルキル、アルコ キシ、チオアルコキシ（すべて明細書において定義されている通りである）、ヒ ドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシル、ニ トリル、-NH-CO-R、-CO-NH-、-CO₂R、-COR、アリールまたはヘテロアリール（ア リール(Ｒ)、アリールおよびヘテロアリールは明細書において定義した通りであ る）から選択された１〜３個の置換分により置換されている。 “シクロアルキル”の用語は、特記しない限りは、３〜12個の炭素原子を有す る炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシルおよびアダマンチルを意味する。可能である場合は、シクロアルキル基 は二重結合を有することができる。シクロアルキル環は、置換されていないかま たはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ（すべて明細書に定義した通りであ る）、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキ シル、ニトリル、-NH-CO-R、-CO-NHR-、-CO₂R、-COR、アリールまたはヘテロア リール(アルキル(Ｒ)、アリールおよびヘテロアリールは明細書において定義し た通りである)から選択された１〜３個の置換分によって置換されている。 アルキルシクロアルキルの用語は、上述したようなアルキル基に直接結合した 上述したようなシクロアルキル基を意味する。 “アルコキシ”および“チオアルコキシ”の用語は、アルキルに対して上述し た通りであるＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。 スピロサイクルの用語は、末端が鎖または他の環における単一の炭素に おいて結合している炭素環式またはそ複素環式環を意味する。 ヘテロアリールおよび複素環の用語は、２−または３−チエニル、２−または ３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、 ３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４ −または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４− または５−イソキサゾリル、３−または５−1,2,4−トリアゾリル、４−または ５−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジニル、 ３−、４−または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピ リミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１− 、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４− 、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７− ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、 ２−、４−、５、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６− または７−ベンゾチアゾリル、１−または２−ピペラジニル、２−、３−または ４−モルホリニル、２−、３−または４−チオモルホリニル、１−、２−または ３−ピロリジニル、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−、３−または４ −テトラヒドロピラニル、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、４ −、５−または６−テトラヒドロピリミジニル、２−ジオキソリニル、２−、４ −または５−イミダゾリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７ −インドリニルである複素環式基を意味し、これらの基は、置換されていないか または上述したようなアルキル、上述したようなアリール、上述したようなアル コキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロ ゲン、ホルミル、アミノ、カルボキシル、ニトリル、-NHCOR、-CO₂R、-COR（ア ルキルは上述した通りである）またはフェニルから選択された１〜２個の置換分 によって置換されている。硫黄を有する複素環においては、SOまたは SO₂基を有する酸化された硫黄複素環もまた包含される。 ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。 式Ｉの若干の化合物は、さらに、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または ）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲内にあ る。 式Ｉを有する化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩には、非毒性の無機酸、例 えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸な どから誘導された塩、ならびに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカ ルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン 二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩が包含さ れる。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、 重亜硫酸塩、硝酸塩、硫酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸 塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プ ロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、 スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息 香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸 塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。 また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン 酸塩も企図する(例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Solts”，Journal o f Pharmaceutical Science，66：1-19（1977）参照)。 上記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を塩を生成させ るのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。 医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリまたは アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。カチオンとして使用 される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、 カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N'−ジベンジルエチレンジアミ ン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン 、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである(例えば、B erge S.M.等、“Pharmaceutical Solts”，Journal of Pharmaceutical Science ，66：1-19（1977）参照)。 上記の酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を塩を生成する のに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。 本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和 形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶 媒和形態と均等でありそして本発明の範囲内に包含されるものである。 本発明のある種の化合物は、１個以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中 心は、Ｒ(Ｄ)またはＳ(Ｌ)配置で存在することができる。本発明は、すべてのエ ナンチオマー形態およびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する 。 本発明の化合物は、広範囲な種々の経口および非経口投与形態で製造し、投与 することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静 脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することができる。 また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内に投与することもできる。 さらに、本発明の化合物は、経皮に投与することができる。当業者には明らかな ように、以下の投与形態は、活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の 相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して、医薬的に許容し得る担体 は固体または液体であってよい。固体の形態の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カ プセル、カシェー、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体の担体は、希釈剤 、風味料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物 質としても作用することのできる１種以上の物質であってよい。 粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合した微細な固体である。 錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合 して、所望の形状および大きさに圧縮する。 粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物５または10〜約70％を含有する。適 当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク トース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセ ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバ ターなどである。“製剤”の用語は、活性化合物と、他の担体を含有しているか または含有していない活性成分が担体によって囲まれ、すなわち、活性成分が担 体と一緒になっているカプセルを与える担体としての封入物質との処方を包含す るものである。同様に、カシェーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カ プセル、ピル、カシェーおよびロゼンジは経口投与に適した固体の投与形態とし て使用することができる。 坐剤の製造に際しては、はじめに低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセライ ドの混合物またはココアバターを融解しそして活性成分を撹拌によって、その中 に均一に分散する。それから、融解した均質な混合物を普通の大きさの型に注入 し、冷却しそしてそれによって固化する。 液状形態の製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水溶液または水プロ ピレングリコール溶液が包含される。非経口の注射に際しては、液状製剤はポリ エチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。 経口使用に敵した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な 着色剤、風味料、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することがで きる。 経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠な物質、例えば天然 または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造すること ができる。 また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換するための固体形態の製 剤も包含される。このような液状形態には、溶液、懸濁液および乳濁液がある。 これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤、人工お よび天然甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含有することができる。 医薬製剤は単位投与形態が好ましい。このような形態においては、製剤は適当 な量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は包装され た錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末ような不連続の量の製 剤を含有する包装された製剤であってよい。また、単位投与形態はカプセル、錠 剤、カシェーまたはロゼンジそれ自体であってもよく、または包装された形態の これらが適当な任意の数からなるものであってもよい。 単位投与製剤における活性成分の量は、担当の医者によって決定される特定の 適用および活性成分の力価によって、0.1〜100mg、好ましくは0.5〜100mgに変化 または調節することができる。所望により、組成物はまた他の適合した治療剤を 含有することができる。 レトロウイルスプロテアーゼのアンタゴニストとして、HIVを含むレトロウイ ルスにより起こる感染を治療する剤としてまたはAIDSによる疾患を治療する剤と しての、本発明の製剤法で使用される化合物は、一日につき約0.01mg〜約100mg ／kgの初期使用量で投与される。約0.01mg〜約10mg／kgの一日当たりの投与量範 囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者の要件、処置される疾患の重篤度 、使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な 使用量の決定は当業者の載量の範 囲にある。一般に、治療は化合物の最適の投与量より少ない小使用量で開始され る。その後、状況下における最適の作用に達するまで、使用量を少しずつ増加す る。便宜上、必要に応じて、全体の一日当たりの使用量を分割しそして一日中小 量ずつ投与することができる。 本発明の化合物は以下の種々の合成スキームによって製造することができる。 多くのスキームを通して適当な場合には、保護基を使用することができる。ある 種のスキームにおいては具体的に記載したけれども、保護基の適当な使用および 選定は、当業者には公知でありそして以下の特定の例に限定されるものではない 。また、このような基は化学的に反応性の部位を保護するのに役立つばかりでな く、また、可溶性を強化するかまたはさもなければ物理的性質を変化させるのに 役立つことを理解すべきである。保護基の製造および脱保護に対する良好な一般 的文献は、Theodora Greenによる“Protecting Groups in Organic Synthesis” である。酸化および還元のような多数の一般的反応は詳細に示していないけれど も、当業者によって知られている方法によって実施することができる。一般的変 換は、Richard Larockによる“Comprehensive Organic Transformation”および Wiley-Interscienceから発行された“Compendium of Organic synthetic Method s”に記載されている。一般に、出発物質は、とくにことわりない限りは、商業 的源から得た。 所望の生成物の合成の３つの主な構成成分がある。ケトンプレカーサーの形成 、ジヒドロピロン環系へのケトンの環化および本発明の化合物の製造を完成させ るチオール成分の付加。スキーム１〜６は、Ｄ、Ｇ、ＫおよびＭとして示される ケトンを製造する種々な方法を示す。 スキーム１参照 Synthesis 1983，502-504、Am．Quim．Ser．C，1981，77(2)，222-224およびP ol．J．Chem.，1982，56(10-112)，1435に記載されているように、EtOH中でBa(O H)₂を使用して適当なメチルケトンとアルデヒドを反応させ ることによってカルコン(Ｃ)を製造することができる。このようにする代わりに 、KohlerおよびChadwell，Org．Synth．Coll．Vol．I，78，1941によって記載さ れているように、EtOH中でNaOHを使用して適当なメチルケトンとアルデヒドを反 応させることによってカルコン(Ｃ)を製造することができる。アルデヒド、ケト ン、塩基の相対比および温度（RT〜還流温度）は、アルデヒドとケトンの置換パ ターンによって変化する。また、H₂SO₄および無水酢酸を使用して酸性条件下で ＡおよびＢをカルコンＣに変換するレポートがある。これは、酸による直接的な 処理によって達成するか、または、反応中塩基で脱水しない場合は、酸を使用し てアルドール中間体を脱水することができる。 得られたカルコン(Ｃ)は、還元によってケトン(Ｄ)に変換する。この還元は、 一般に、テトラヒドロフラン中室温でパラジウム付硫酸バリウムを使用して水素 添加することによって達成される。しばしば、アルコールへの過還元が観察され る。単離されたアルコールまたは粗製混合物はJones試薬によってケトンに酸化 することができる。 相当するケトンへのエノンの還元は、これらに限定するものではないが、Org ．Reactions 1976，Vol．23，1-253に記載されているようなアンモニア中の金属 ；Synthesis 1973，359に記載されているようなエチレングリコールおよびRuCl₂ 〔P(Ph)₃〕₃およびJ．Amer．Chem．Soc.，1974，96，3686に記載されているよう な水素化銅試薬を含む多数の他の方法によって実施することができる。 スキーム２参照 ケトンＧの製造はTetrahedron Letters 1987，1857に記載されているWeinreb 方法を使用して適当な酸(Ｅ)および適当な求核試薬から達成することができる。 適当な酸は正味の塩化チオニルで処理することによってまたは触媒量のDMFを使 用して塩化メチレン中で塩化オキサリルで処理することによって酸塩化物に変換 することができる。この酸塩化物を、０℃〜 還流温度で塩化メチレンのような不活性溶剤中でピリジンまたはトリエチルアミ ンのような塩基を使用してN,O−ジメチルヒドロキシルアミンで処理して、中間 体Ｆを得る。それから、中間体Ｆは、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテ ルのような溶剤中で０℃〜還流温度で、グリニャール試薬のような適当な求核試 薬による処理によってＧに変換することができる。酸ＥをケトンＧに変換する他 の方法は、J．Med．Chem．1996，39，2659およびJ．Am．Chem．Soc.，1970，92 ，2590に記載されているように、−78℃〜還流温度でアルキルリチウムで処理す るものである。その他の方法は、Org．React．1954，8，28；Tetrahedron Lette rs 1992，33，31，4439；およびTetrahedron Lett．1970，4647に記載されてい るような、求核試薬（有機マグネシウム、銅、カドミウム、マンガンまたは亜鉛 試薬）による酸塩化物の処理である。 スキーム３参照 ケトンＤの他の製造は、Tetrahedron 1979，35，329およびTetra-hedron Lett ers 1991，32，2121に記載されているように、酢酸パラジウムを使用してアリル アルコール(Ｉ)を適当なハライド(Ｈ)と反応させることによって達成することが できる。RT〜還流温度におけるPd(OAc)₂、NaHCO₃、DMF、塩化テトラブチルアン モニウム；RT〜還流温度におけるPd(OAc)₂、トリエチルアミン、アセトニトリル のようなこの変換を行う多数の触媒および条件がある。 スキーム４参照 ケトンＧの他の製造は、不活性溶剤中で−78℃〜室温でアルデヒドＡを有機リ チウムまたはグリニャール試薬のような適当な求核試薬と反応させてアルコール を得ることによって達成することができる。所望のケトンＧは得られたアルコー ルを、Jones試薬または当業者に公知のSwern酸化のような他の酸化条件によって 酸化することによって生成することができる。 スキーム５参照 A.I．Vogel，Practical Organic Chemistry 1962，729-732に記載されている ように、適当に置換された芳香族化合物のフリーデルクラフツアシル化を、酸塩 化物と塩化アルミニウムとの反応によって達成してケトンＫを得ることができる 。酸塩化物、三塩化アルミニウムおよび芳香族基質（溶剤として使用することも できる）を、ベンゼン、ニトロベンゼンまたはヘキサンのような溶剤中において ０℃〜還流温度で反応させてケトンＫを得る。酸塩化物は、未置換の芳香族化合 物ならびに置換された芳香族化合物と反応させることができる。保護されていな いアルコールが存在する場合は、追加的な相当量の酸塩化物を使用してアルコー ルをエステルに変換することができ、その結果、最終生成物は芳香族環上にアシ ル基およびエステルを有する。 スキーム６参照 酸Ｅは、スキーム６に示された４工程の経路を利用して所望のケトン(Ｍ)に変 換することができる。適当な酸Ｅは、Tetrahedron Letters 1992，1945およびAn gew．Chem．Int．Ed.，1979，72に記載されている条件を用いて相当するβ−ケ トエステル(Ｌ)に変換することができる。得られたβ−ケトエステルＬを、NaH またはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）のような塩基でそれから０℃〜室 温で適当なアルキル化剤R'Xで処理してアルキル化されたβ−ケトエステルを得 る。このβ−ケトエステルは、還流温度でテトラヒドロフラン中で酸で脱カルボ キシル化することができる。あるいはまた、β−ケトエステルを塩基で酸に加水 分解し、それから酸を使用または使用しないで加熱して所望のケトン(Ｍ)を得る 。 スキーム７は、本発明の化合物に関係するフェノールまたはアミンを製造する のに有用な一般的方法を示す。これらのフェノールおよびアミンはジヒドロピロ ン生成物の３および６位における種々な置換分に使用される。 スキーム７参照 相当するエチレンヒドロキシル化化合物(Ｏ)へのフェノールおよびアミン(Ｎ) の鎖延長は、エチレンカーボネートおよび沃化テトラブチルアンモニウムと加熱 することによって達成することができる。これに代わる他の方法は、ジオキサン 、アセトンおよび塩化メチレンのような溶剤中で炭酸セシウムのような塩基を使 用して化合物ＮをヨードエタノールまたはTosO(CH₂)₂OH(J．Med．Chem.，1995， 1608)でアルキル化する方法である。場合によっては、触媒量の沃化ナトリウム を使用して反応性を強化することができる。あるいはまた、フェノールをブロモ アセテートと反応させ、そして得られたエステルを不活性溶剤中でLiAl₄のよう な水素化物で還元して化合物Ｏを得ることができる。中間体Ｏ上のアルコールは 、第３ブチルジメチルシリルまたはメトキシエトキシメチルのような標準保護基 で保護し、そして脱保護前に追加的な工程を通じて保持することができる。また は、アルコールをメシレートに変換するかまたは脱離基に活性化しそしてそれか らモルホリン、ピペラジンまたはアジドのような求核試薬で置換してＰを得るこ とができる。この典型的なスキームは異なる芳香族環上の種々な位置におけるフ ェノールを変性するために使用することができる。 ケトンＤ、Ｇ、Ｋ、Ｍおよびスキーム７から製造したケトンは、スキーム８お よび９に示した経路にしたがって環化してジヒドロピロン環を得ることができる 。スキーム９は、また、本発明の確認されそして重要な態様である光学的に純粋 な形態のジヒドロピロンを得る方法を記載する。分割工程を除くと、同じ方法を 使用してラセミ化合物を生成することができる。 スキーム８参照 ジヒドロピロン環系は、Can．J．Chem.，1974，52，2157-2164およびSyntheti c Communications 1988，18(9)，949-963に記載されているように製造すること ができる。０℃〜室温でテトラヒドロフランのような不活性溶剤中でアセトアセ テート(Ｑ)のジアニオンを適当なケトン（Ｄ、Ｇ、 ＫまたはＭ）と反応させてアルドール中間体Ｒを得る。水を、直接に反応混合物 に加えて閉環を行うことができる。このようにする代わりに、反応混合物を酢酸 または塩化アンモニウムの添加によって処理し、そしてアルドール生成物を単離 しそして確認するかまたは粗製生成物として得ることができる。アルドール生成 物(Ｒ)は、テトラヒドロフランを存在させるかまたは存在させないで希水酸化ナ トリウムで処理することによって閉環することができる。テトラヒドロフランは アルドール中間体(Ｒ)の可溶化を助けるのに必要である。中間体Ｒ上の保護基は 、塩基中における該中間体の可溶化を助けるために閉環前に除去することができ る。 J.C.S．Chem．Comm．1979，578；J．Am．Chem．Soc．1984，106，4294およびJ ．Org．Chem．1975，40，1610に記載されている経路のような他の経路を利用し てジヒドロピロン環を形成することもできる。 スキーム９参照 スキーム９に示したようにして光学的に強化されたジヒドロピロン環系を製造 することもできる。−78℃〜還流温度でテトラヒドロフランのような不活性溶剤 中において、適当なケトン（Ｄ、Ｇ、ＫまたはＭ）を、等価のランタニド種の適 当なReformatsky試薬(Tetrahedron 1981，37(Supp.1)175；J．Org．Chem.，1984 ，49，3904)または酢酸ｔ−ブチルのアニオンと反応させてアルドール中間体を 得ることができる。２種の対掌体は、キラルセルOD（90％ヘキサン／0.1％TFA／ 10％イソプロピルアルコール）のようなキラルHPLCカラムまたは室温でのイソプ ロピルアルコールのような補助溶剤を含有する燐酸塩緩衝液中におけるCondida antarctica“Ｂ”リパーゼのような酵素による選択的酵素加水分解によって分離 することができる。分割したエステルは、標準の条件下で塩基を使用して酸（T^* ）に加水分解することができる。 中間体T^*はまたケトンＧをキラルエステル(Ｕ)と反応させてジアステレオマー の混合物である中間体を得ることによって、キラル形態で製造する こともできる(J．Org．Chem.，1982，47，1；Tetrahedron 1980，36，227)。ア ルドール混合物は、再結晶によりまたはクロマトグラフィーにより分離してそれ ぞれのエナンチオマーを得ることができる。塩基を使用したエステルの加水分解 により、酸T^*が得られる。 中間体Ｔをラセミ形態で製造し、次いで水およびイソプロピルアルコールのよ うな溶剤中における１−（１−ナフチル）エチルアミンのようなキラルアミンと の共結晶化のような古典的方法によって分割することができる。Ｘ−線によるキ ラル塩の分析により中間体T^*の絶対立体化学の測定が可能になる。 中間体T^*は、酸による活性化およびスキーム６にも記載した半酸エステルのマ グネシウム塩による処理によって、R^*に変換することができる。 スキーム10〜14は、本発明のジヒドロピロンに３−チオール部分を導入するた めに使用される多数のトシル試薬（AA、EE、LL）の合成を記載している。 スキーム10参照 フェノールＶを、０℃〜室温で不活性溶剤中でBr₂のような求電子試薬と反応 させてパラ置換されたフェノールを得ることができる。フェノールは、当業者に 知られているメトキシエトキシメチルまたは第３ブチルジメチルシリルのような 基で保護することができる。誘導体Ｗ中の臭素は、低温度〜室温でアルキルリチ ウムで処理することによりアニオンに変換しそして二酸化炭素のような求電子試 薬と反応させることができる。誘導されたフェノールは、種々な方法（Tetrahed ron Letters 1996，4523；Chem．Let．1985，1307およびTetrahedron Lett．199 3，393）を使用して相当するチオールに変換することができる。J．Org．Chem． 1966，3980；Synth．1975，43；およびJ．Chem．Eng．Data．1975，20，443に記 載されているように、Newman-Kwart転位もまたフェノールをチオフェノールに変 換するのに有用である。フェノールＸを、０℃〜還流温度でDMFまたはテトラヒ ドロフランのような溶剤中で水素化ナトリウムのような塩基およびジメチルチオ カルバモイルクロライドで処理してＹを得ることができる。200℃〜330℃の範囲 におけるＹのはげしい加熱により、中間体Ｚが得られる。Ｚのような誘導体を、 −78℃〜室温でトルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中でジイ ソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL-H)または水素化アルミニウムリチウムで 還元することによってまたは塩基中で加水分解することによって、遊離チオール を製造することができる。所望のチオトシレートAAは、０℃〜室温で四塩化炭素 またはトルエンのような不活性溶剤中で、チオールを臭化トシルおよびトリエチ ルアミンまたはピリジンのような塩基と反応させることによって製造することが できる。 スキーム11参照 所望のチオトシル試薬への他の経路はスキーム11に示される。アニリンBBは、 種々な条件(J．Org．Chem．1951，16，586；Org．Synth．1955，Coll．Vol．3， 130)を使用して相当するフェノールに変換することができる。このフェノールを 、０℃〜50℃でメタノール中でチオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび 臭素で処理してチオシアネートを導入してCCを得ることができる（Synth．1992 ，656）。フェノールは、当業者に知られている条件を使用して変性または保護 することができる。このチオシアネートは、室温〜還流温度でエタノール中の燐 酸塩緩衝液中でジチオスレイトール(DTT)で処理することによってまたは０℃〜 室温でテトラヒドロフランのような不活性溶剤で水素化アルミニウムリチウム(L AH)で処理することによってチオール（DD）に変換することができる。所望のチ オトシレートEEは、スキーム10に記載したようにチオールと臭化トシルおよび塩 基との反応によって製造することができる。 スキーム12参照 チオールDDは酢酸エチル中で沃素およびトリエチルアミンで処理することによ って、ジスルフィド（FF）に変換することができる。このジスルフ ィドは硫黄に対する保護基として作用することができる。それから、種々な反応 をFFに対して実施し、そしてジスルフィドをスキーム11に記載したと同様な条件 を使用してジチオスレイトール(DTT)で処理することによって、チオールに逆変 換する。遊離チオフェノールを上述したように臭化トシルと反応させて所望のト シル試薬（EE）を得る。 スキーム13参照 上述したスキームに記載した条件を使用して、チオシアネートCCをチオール、 次いでチオトシレートGGに変換することができる。チオトシレートGGは当業者に 知られている条件を使用して、誘導化または保護基を導入してEEを得ることがで きる。 スキーム14参照 ニトロ芳香族化合物HH(J．Org．Chem．1951，586)は、室温におけるラネーニ ッケル上の水素添加によって相当するアニリンに還元することができる。スキー ム11に記載したと同様な方法で、チオシアネートをアミンに対してパラの位置に 導入することができる。アニリンIIはアミンの変性、チオール（JJ）への変換お よび上述したようなトシル化によって、LLに変換することができる。あるいはま た、アニリンIIを保護し、チオールに変換しそして臭化トシルと反応させてKKを 得ることができる。アニリンKKを脱保護し、次いで変性してLLを得ることができ る。このスキームにおける反応は前述した通りであるかまたは当業者に既知であ る。 スキーム15は本発明の所望の化合物の集中製造を示す。スキーム８および９に 記載されたジヒドロピロン(Ｓ)を、スキーム10〜14に記載されたトシル試薬（AA 、EE、LL）と反応させて標的化合物を生成させる。 スキーム15参照 所望のジヒドロピロン（MM）は室温でジメチルホルムアミド(DMF)中で適当な ジヒドロピロン(Ｓ)、チオトシレート（AA、EE、LL）および炭酸カリウムを反応 させることによって製造することができる。エタノール中の トリエチルアミンまたは０℃〜還流温度におけるテトラヒドロフラン中の水素化 ナトリウムのような他の塩基および溶剤もこの反応を行うために使用することが できる。このようにする代わりに、中間体Ｓを第３ブタノール中においてNBSで 臭素化し、それからDDおよびJJのようなチオールで置換することができる。 スキーム16はジヒドロピロン環の形成後に、光学的に純粋な形態へのエナンチ オマーの分離を行う他の方法を記載する。 スキーム16参照 テトラヒドロピロンを、ICI特許WO 93／06235に記載されているようにして分 割することができるということは証明されている。４−ヒドロキシジヒドロピロ ンをエステルに変換し、そしてこのエステルを酵素で加水分解してキラル物質を 得ることができる。このまたは他の同様な酵素方法をスキーム16に示されたよう なジヒドロピロンに適用することができる。４−ヒドロキシジヒドロピロンはま た、１−（１−ナフチル）エチルアミンのようなキラルアミンとの塩に変換する 古典的な方法によって分割することもできる。この塩を再結晶化そしてそれから 遊離させて所望のキラル物質OO^*を得ることができる。 一般的方法１ カルコンはKohlerおよびChadwell，Org．Synth．Coll．Vol．I，78，1941の方 法によって製造した。 実施例Ａ 1,5−ビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタ−1,4−ジエン−３−オ ン 標題化合物を４−ベンジルオキシベンズアルデヒド42.4ｇ（0.2モル）、無水 エタノール（EtOH）700ml、アセトン5.8ｇ(0.1モル)および10％NaOH 10mlを使用 して、一般的方法１に記載したようにして製造した。反応混合物を２時間還流し た。冷却後、反応混合物を濾過しそして得られた固体を 乾燥した。それを、さらに精製することなしに、次の反応に使用した。 一般的方法２ 所望のカルコンは、Synthesis 1983，502-504；An．Quim．Ser．C，1981，77( 2)，222-224；およびPol．J．Chem.，1982，56(10-112)：1435に記載されている 方法によって、適当なメチルケトンおよびアルデヒドの反応により製造した。反 応フラスコに、アルデヒド（１〜２当量）、ケトン（１〜２当量）、95％エタノ ール（EtOH）および無水のBa(OH)₂(１ミリモル当たり23mg)を加えた。反応混合 物を、２日間室温で撹拌するかまたは加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し た。エタノールを蒸発しそして粗製反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)と１Ｎ HCl との間に分配した。水性層を、EtOAcで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（MgS O₄）しそして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは再結 晶によって精製した。 実施例Ｂ １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペント−１−エン−３− オン 標題化合物を３−メチル−ブタン−２−オン81.1ｇ(942ミリモル)、４−ベン ジルオキシベンズアルデヒド100ｇ（474ミリモル）、無水の水酸化バリウム10ｇ およびEtOH 500mlを使用して、一般的方法２に記載したようにして製造した。 実施例Ｃ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−プロプ−２−エ ン−１−オン 標題化合物をシクロヘキシルメチルケトン17.40ｇ（138ミリモル）、４−ベン ジルオキシベンズアルデヒド29.26ｇ（138ミリモル）、無水の水酸 化バリウム3.17ｇおよび95％EtOH 300mlを使用して、一般的方法２に記載したよ うにして製造した。反応混合物を、８時間加熱還流した。粗製生成物をEtOAcか ら再結晶した。４−ベンジルオキシベンズアルデヒドが若干混入している生成物 25.85ｇを、さらに精製することなしに得た。 実施例Ｄ 1,5−ビス−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ペンタ−1,4−ジ エン−３−オン 標題化合物を４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド24.2ｇ（10 0ミリモル）、EtOH 500ml、アセトン2.95ｇ（55ミリモル）および0.3Ｎ Ba(OH)₂ （H₂O中の溶液）10mlを使用して、一般的方法２に記載したようにして製造した 。混合物を60℃で６時間加熱し、室温に冷却しそして濾過して標題化合物を得た 。 実施例Ｅ 1,5−ビス−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタ−1,4−ジエン−３−オ ン 標題化合物を３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド5.03ｇ（23.7ミリモル） 、EtOH 150ml、アセトン0.65ml（11.2ミリモル）およびBa(OH)₂・(H₂O)₈ 0.31ｇ を使用して、一般的方法２に記載したようにして製造した。混合物を、室温で一 夜加熱しそして濾過して標題化合物を得た。 一般的方法３ 触媒として５％パラジウム（Pd）付硫酸バリウム（BaSO₄）を使用して、テト ラヒドロフラン（THF）中で室温において50psiで、相当するカルコンを水素添加 することによって、置換されたフェニルプロピオフェノンを製 造した。触媒を濾去しそして得られたケトンを再結晶するかまたはフラッシュク ロマトグラフィーによって精製した。 実施例Ｆ １−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オン 水素雰囲気下で５％Pd付BaSO₄ 1.08ｇおよびTHF 1000mlを使用して一般的方法 ３に記載したようにして、実施例Ｂにおいて製造された１−（４−ベンジルオキ シ−フェニル）−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン50ｇ（190ミリモル ）の水素添加を実施した。 実施例Ｇ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−プロパン−１− オン 標題化合物を室温でTHF 600ml中で５％Pd付BaSO₄ 1.0ｇを使用して一般的方法 ３に記載したようにして、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロ ヘキシル−プロプ−２−エン−１−オン(実施例Ｃにおいて製造した25.85ｇ、84 ミリモル)を水素添加することによって製造した。粗製生成物をCH₂Cl₂：MeOH（9 9：１〜98：２）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理してゴム状の固 体を得た。 実施例Ｈ 1,5−ビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン−３−オン 水素雰囲気下で５％Pd付BaSO₄ 1.0ｇおよびTHF 1000mlを使用して一般的方法 ３に記載したようにして、実施例Ａで製造された1,5−ビス−(４−ベンジルオキ シ−フェニル)−ペンタ−1,4−ジエン−３−オン24.4ｇ（54.7ミリモル）の水素 添加を実施した。生成物は、ケトンおよびアルコ ールの両方を含有している。そのため、混合物をアセトン（約500ml）に溶解し 、8.0Ｎ Jones試薬100mlで処理しそして室温で一夜撹拌した。イソプロパノール を加えそして混合物をセライトを通して濾過した。濾液を、濃縮して標記ケトン を得た。 実施例Ｉ 1,5−ビス−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ペンタン−３− オン 水素雰囲気下で５％Pd付BaSO₄ 1.0ｇおよびTHF 600mlを使用して一般的方法３ に記載したようにして、実施例Ｄにおいて製造された1,5−ビス−（４−ベンジ ルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−ペンタ−1,4−ジエン−３−オン21.5ｇ （42.6ミリモル）の水素添加を実施した。生成物は、ケトンおよびアルコールの 両方を含有している。従って、混合物をアセトン（約500ml）に溶解し、8.0Ｎ J ones試薬20mlで処理し、そして室温で一夜撹拌した。イソプロパノールを加えそ して混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮しそして残留物を１：１の ヘキサン：EtOAcと一緒にすりつぶして標題化合物を得た。 実施例Ｊ 1,5−ビス−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン−３−オン 水素雰囲気下において５％Pd付BaSO₄ 0.5ｇおよびTHF 150mlを使用して一般的 方法３に記載したようにして、実施例Ｅにおいて製造された1,5−ビス−(３−ベ ンジルオキシ−フェニル)−ペンタ−1,4−ジエン−３−オン5.20ｇ（42.6ミリモ ル）の水素添加を実施した。生成物は、ケトンおよびアルコールの両方を含有し た。そこで、混合物をアセトン(約200ml)に 溶解しそして8.０Ｎ Jones試薬５mlで処理した。混合物を、室温で２時間撹拌し 、イソプロパノールで処理しそしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮しそ して残留物を１：１のヘキサン：EtOAcと一緒にすりつぶして標題化合物を得た 。 実施例Ｋ １−(４−ヒドロキシ−フェニル)−３−フェニル−プロパン−１−オン 標題化合物は１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロプ−２ −エン−１−オン（16.5ｇ、74.0ミリモル）、５％Pd付BaSO₄（1.0ｇ）およびTH F（400ml）から、一般的方法３に記載したようにして製造した。生成物を50％Et OAcから再結晶して標題化合物を得た。融点102〜105℃。 実施例Ｌ ３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１−フェニル−プロパン−１−オン 標題化合物は３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−プロプ−２ −エン−１−オン（25.5ｇ、113.6ミリモル）、５％Pd付BaSO₄(1.0ｇ)およびTHF （400ml）から一般的方法３に記載したようにして製造した。触媒を濾過しそし て濾液を濃縮した。残留物を、50％EtOHから再結晶して標題化合物を得た。融点 118〜119℃。 実施例Ｍ ３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−フェニル−プロパン−１−オン 標題化合物は２時間の反応時間における３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１ −フェニル−プロプ−２−エン−１−オン(8.0ｇ、35.7ミリモル)、５％Pd付BaS O₄（0.4ｇ）およびTHF（100ml）から、一般的方法３に記載し たようにして製造した。粗製生成物を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(10：90〜25 ：75)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物 を得た。融点81〜83℃。 一般的方法４ ベンジル保護基はＴ肝中で20％Pd付Ｃを使用して室温で水素添加(約50psi)す ることによって除去した。触媒を濾去しそして得られたフェノールを粗製のまま 使用するかまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 一般的方法５ 適当なアルコール（１当量）およびイミダゾール(1.2当量)を反応容器に加え 次いでCH₂Cl₂またはTHF(アルコール１ミリモル当たり７〜10ml)を加えた。ｔ− ブチルジメチルシリルクロライド(1.1当量)を加えそして反応混合物を室温で撹 拌（３時間〜４日間）した。反応混合物を、濾過し、H₂Oおよびブラインで洗浄 し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー 処理するかまたは粗製生成物として得た。 実施例Ｎ １−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−３−フェニル−プロパ ン−１−オン 実施例Ｋからの１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロパン −１−オン（6.9ｇ、30.5ミリモル）および炭酸セシウム(19.9ｇ、61ミリモル) の混合物を、ジオキサン（300ml）に溶解した。この混合物を、１時間加熱還流 し、それからヨードエタノール（2.85ml、36.5ミリモル）で処理しそして一夜還 流した。反応混合物を、冷却しそして濃縮した。生成物をEtOAcと１Ｎ HClとの 間に分配した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮乾固した。遊離剤としてEtO Ac：ヘキサン(30：70〜50：50)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し標題化合物を得た。融点41〜43℃。 実施例Ｏ １−｛４−〔２−(第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−フェ ニル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン 標題化合物は、実施例Ｎからの１−〔４−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−フェ ニル〕−３−フェニル−プロパン−１−オン(2.21ｇ、8.2ミリモル)、イミダゾ ール(0.67ｇ、9.8ミリモル)、ｔ−フセチルジメチルシリルクロライド(1.36g、9 .0ミリモル)およびCH₂Cl₂（70ml）を使用して、一般的方法５に記載したように して製造した。生成物を粗製生成物として次の工程に使用した（実施例ＳＳ参照 ）。 実施例Ｐ ３−〔４−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル〕−１−フェ ニル−プロパン−１−オン 標題化合物は実施例Ｌからの３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニ ル−プロパン−１−オン4.53ｇ(20ミリモル)、イミダゾール1.64ｇ(24ミリモル) 、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド3.62ｇ(24ミリモル)およびCH₂Cl₂ 80ml を使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。生成物は粗製生成物 として次の工程に使用した(実施例ＴＴ参照)。 実施例Ｑ ３−〔３−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル〕−１−フェ ニル−プロパン−１−オン 標題化合物は実施例Ｍからの３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−フェニル −プロパン−１−オン4.11ｇ(18.2ミリモル)、イミダゾール1.5ｇ(22ミリモル) 、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド3.0ｇ（20ミリモル）およびCH₂Cl₂ 75ml を使用して、一般的方法５に記載したようにして製造した。生成物は粗製生成物 として次の工程に使用した(実施例ＵＵ参照)。 実施例Ｒ ４−(４−第３ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル)−２−ブタノン 標題化合物は４−(４−ヒドロキシフェニル)−２−ブタノン10ｇ(60.9ミリモ ル)、第３ブチルジメチルシリルクロライド10.1ｇ（67ミリモル）、イミダゾー ル4.56ｇ(67ミリモル)およびDMF 150mlを使用して、一般的方法５に記載したよ うにして製造した。粗製生成物はそのまま次の工程に使用した（実施例ＫＫ参照 ）。 実施例Ｓ ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−プロパン酸 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（15ｇ、90.3ミリモル）をアセ トン300ml中に入れた。それに、臭化ベンジル33.8ｇ(197ミリモル)次いで無水の K₂CO₃ 25ｇを加えた。反応混合物を、一夜還流下に保持した。溶剤を蒸発しそし てH₂Oに注加した。生成物を、EtOAcに抽出した。有機層をブラインで洗滌し、乾 燥（MgSO₄）しそして濃縮した。 粗製生成物をTHF 100mlに入れた。それに、水酸化リチウムモノ水和物（7.66 ｇ、182ミリモル）およびMeOH 50mlを加えた。反応混合物を、室温で２〜４時間 撹拌しそしてそれから濃縮した。残留物を、希HClで酸性にしそしてEtOAcおよび CH₂Cl₂中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発して標題化合物 を得た。 実施例Ｔ ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオ ンアミド 実施例Ｓにおいて製造された３−(４−ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸 （30ｇ、117ミリモル）を塩化チオニル300mlに入れた。反応混合物を５時間還流 下に保持し、それから冷却し濃縮した。残留物を、CH₂Cl₂ 300mlに溶解しそして０℃でN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(14.1ｇ、146 ミリモル)およびピリジン60mlで処理した。反応混合物を一夜撹拌した。反応を 希HClでクエンチしそしてEtOAc中に抽出し、そして有機層を、重炭酸ナトリウム 溶液および希HClで洗浄しそして乾燥した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮し た。残留物は粗製反応混合物として使用するかまたは溶離剤としてEtOAc：ヘキ サン（１：９それから２：３に切り替える）を使用してフラッシュシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーによって精製した。 実施例Ｕ １−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−３−オン 標題化合物は実施例Ｔにおいて製造された３−（４−ベンジルオキシ−フェニ ル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(8.5ｇ、28ミリモル)を、T HF 100ml中において塩化マグネシウムｎ−ブチル（21.4ml、2.0Ｍ、42.8ミリモ ル）で処理することによって製造した。反応混合物を、室温で１時間撹拌しそし て３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ HClでクエンチしそしてEt OAcで抽出した。溶剤の蒸発後、粗製生成物を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（５ ：95それから３：７に切り替える）を使用して、フラッシュシリカゲルカラムク ロマトグラフィーによって精製した。実施例Ｖ メタンスルホン酸２−〔４−(３−フェニル−プロピオニル)−フェノキシ〕−エ チルエステル CH₂Cl₂（50ml）中の１−〔４−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル〕−３ −フェニル−プロパン−１−オン（実施例Ｎにおいて製造された； 6.0ｇ、22.2ミリモル）およびトリエチルアミン（NEt₃）(4.60ml、33.3ミリモル )の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、そして塩化メシル（2.1ml、26.6ミリモ ル）で処理した。混合物を45分撹拌し、追加のCH₂Cl₂でうすめそしてH₂Oで洗浄 した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそし溶剤を真空中で除去して標題化合物を得た 。この化合物はさらに精製することなしに使用した。 実施例Ｗ ４−｛２−〔４−（３−フェニル−プロピオニル）−フェノキシ〕−エチル｝− ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 12Ｌの反応容器中において、DMF（800ml）中の実施例Ｖにおいて製造されたメ タンスルホン酸２−〔４−(３−フェニル−プロピオニル)−フェノキシ〕−エチ ルエステル（648ｇ、1860ミリモル）の溶液を、沃化カリウム（625ｇ、3770ミリ モル）、ジイソプロピルエチルアミン(620ml、3580ミリモル)およびピペラジン （700ｇ、8130ミリモル）で処理した。はじめの30分間に発熱が観察された。こ の濃厚な混合物を86℃で30分加熱し、それから室温に冷却した。氷約２kgおよび EtOAc ４Ｌを加え、混合物を撹拌しそして層を分離した。水性層を追加のEtOAc ４Ｌで洗浄した。この操作を２回反復しそしてそれぞれの有機層を乾燥(MgSO₄) しそして真空中で濃縮した。それから、粗製生成物（508ｇ）を、１：１のジオ キサン：H₂O(2600ml)に溶解し、氷浴中で冷却しそして水酸化ナトリウム（60ｇ 、1500ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（370ｇ、1700ミリモル ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、室温にしそしてこの温度で96時間撹拌し た。冷H₂O（４Ｌ）およびEtOAc(６Ｌ)を加え、有機層を乾燥（MgSO₄）しそして 真空中で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン中20％のEtOAc）処理に付して標題化合物を得た。 実施例Ｘ ３−（４−アミノーフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン ３−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−プロプ−２−エン−１−オン （24.9ｇ、98.3ミリモル）、ラニーニッケル（7.0ｇ）、MeOH(100ml)およびTHF （400ml）の混合物を、20℃で18.5時間、51psiの水素雰囲気中で振盪した。触媒 を濾過しそして濾液を濃縮した。残留物を95％EtOHから再結晶して標題化合物を 得た。融点76〜78℃。 実施例Ｙ Ｎ−〔４−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−フェニル〕−アセトアミ ド 無水酢酸（2.45ml、26ミリモル）をCH₂Cl₂（50ml）中の実施例Ｘからの３−（ ４−アミノ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン(4.5ｇ、20ミリモ ル)、NEt₃（3.1ml、22.2ミリモル）およびDMAPの結晶の溶液に加えた。反応混合 物を室温で一夜撹拌し、それから１Ｎ HClに注加した。生成物を、CH₂Cl₂とH₂O との間に分配して有機相を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例Ｚ 〔１Ｒ−〔1α(S^*),2β,5α〕〕−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペンタン 酸２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル THF（375ml）中のジイソプロピルアミン(16.4ml、125ミリモル)を−10℃に冷 却しそして1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム(82ml、130ミリモル)を15分にわたって加 えた。溶液を−10℃で40分間撹拌し、それから−60℃に冷却した。THF（75ml） 中の(−)〔ＩＲ−(1α,2β,5α)〕−酢酸２−イソプロピル−５−メチル−シク ロヘキシルエステル(26.8ml、125ミリモル)を１時間にわたって加え、そして反 応混合物を−60℃〜−40℃で１時間撹拌した。THF（50ml）中の1,3−ジフェニル −プロパン−１−オン(21.0ｇ、100ミリモル)を15分にわたって加え、そしてそ れから反応混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。反応混合物を破砕氷上の １Ｎ HClに注加した。生成物を、EtOAcと１Ｎ HClとの間に分配し、乾燥（MgSO₄ ）しそして濃縮した。生成物を、ヘキサンから３回再結晶させて標題化合物を得 た。融点94〜96℃。 実施例ＡＡ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペンタン酸 標題化合物は実施例Ｚからの〔１Ｒ〔1α,(S^*),2β,5α〕〕−３−ヒドロキシ −3,5−ジフェニル−ペンタン酸２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシ ルエステル9.71ｇ（23.8ミリモル）を95％EtOH（80ml）に溶解することによって 製造した。H₂O（18ml）中の水酸化カリウム(1.85ｇ、33.0ミリモル)を加え、反 応混合物を５時間加熱還流し、冷却しそして真空下でポンプ乾固した。生成物を H₂Oとエーテル(Et₂O)との間に分配した。水性層を傾瀉分離し、１Ｎ HClで酸性 にしそしてEt₂Oで抽出した。溶液を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮して標題化合物 を得た。融点134〜135℃。 実施例ＢＢ ビス〔３−メトキシ−３−オキソプロパノエート(１−)−O,O'〕マグネセート THF（50ml）中のマロン酸モノメチル(2.39ｇ、20ミリモル)およびマグネシウ ムエトキシド（1.16g、10ミリモル）を室温で３時間撹拌した。溶液を真空下で 濃縮して標題化合物を得た。生成物は粗製生成物として次の工程に使用した。 実施例ＣＣ (Ｓ)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−5,7−ジフェニル−１−ヘプタン酸メチル エステル 標題化合物は実施例ＡＡからの(Ｓ)−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペ ンタン酸(0.7ｇ、2.59ミリモル)、THF（30ml）およびカルボニルジイミダゾール (0.5ｇ、3.08ミリモル)を使用して製造した。反応混合物を、室温で６時間撹拌 した。実施例ＢＢからのビス〔３−メトキシ−３−オキソプロパノエート(１−) O,O'〕マグネセート(0.8ｇ、3.10ミリモル)を加え、そして反応混合物を室温で ３日間撹拌した。反応混合物を濃縮しそして残留物をEtOAcと１Ｎ HClとの間に 分配した。有機層を、水性NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそ して濃縮した。溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(20：80)を使用するシリカゲルク ロマトグラフィーによって精製し標題化合物を得た。 実施例ＤＤ ３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸 H₂O（100ml）中の４−ニトロ桂皮酸（13.5ｇ、70ミリモル）の懸濁液を、０℃ でヒドロキシルアミン硫酸塩(18.5ｇ、113ミリモル)およびヒドロキシルアミン −ｏ−スルホン酸（43.5ｇ、385ミリモル）で処理した。pHを、 50％NaOHで7.6に調節しそして必要に応じて追加の塩基を次の６時間にわたって 加えて7.6のpHを維持した。それから、混合物を濾過しそして濾液を、２Ｎ H₂SO₄ でpH２に酸性化した。形成した固体を濾過し、H₂Oで洗浄しそしてEtOH：H₂O（3 0ml：150ml）から再結晶して標題化合物を得た。 実施例ＥＥ ３−（４−ニトロフェニル）プロパノイルクロライド 実施例ＤＤにおいて製造された３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（12.5 ｇ、64ミリモル）をCH₂Cl₂（300ml）に懸濁し、そして塩化オキサリル（7.4ml、 85ミリモル）およびDMF（５滴）で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶液 を濃縮し、残留物をCH₂Cl₂に溶解しそして再濃縮した。粗製生成物をそのまま次 の工程に使用した。 実施例ＦＦ ５−(４−ニトロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル 乾燥THF（200ml）中のマロン酸モノエチルエステル（16.9ｇ、128ミリモル） の溶液を窒素下で−78℃に冷却し、塩化マグネシウムイソプロピル（THF中2.0Ｍ ；130ml、260ミリモル）で滴加処理しそして−78℃で45分間撹拌した。乾燥THF （100ml）中の実施例ＥＥで製造された３−（４−ニトロフェニル）プロパノイ ルクロライド（13.5ｇ、64ミリモル）の溶液を、滴加した。添加を完了したとき に、反応混合物を−78℃で１時間撹拌しそして室温に加温し、そして溶液をさら に３時間撹拌した。氷（50ml）および３Ｎ HCl（100ml）の混合物を加えた。溶 液をEtOAcで抽出し、合した抽出液をブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。 濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＧＧ ２−（４−ニトロ−ベンジル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ− ペンタン酸エチルエステル 乾燥THF(150ml)中の実施例ＦＦにおいて製造された５−（４−ニトロ−フェニ ル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(14.2ｇ、54ミリモル)の溶液に、 NaH（油中の60％分散液2.43ｇ、57.5ミリモル）を加え、そして混合物を室温で4 5分撹拌した。４−ニトロベンジルブロマイド（13.9ｇ、64.3ミリモル）を一度 に加え、そして得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。希HCl(２Ｎ、100ml)を加 えた。溶液をEtOAcで抽出し、抽出液を合し、ブラインで洗浄しそして乾燥（MgS O₄）した。濃縮して残留物を得、これを溶離剤として５：１のヘキサン：EtOAc 〜１：１のヘキサン：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処 理し標記化合物を得た。 実施例ＨＨ 1,5−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン 実施例ＧＧにおいて得られた２−（４−ニトロ−ベンジル）−５−（４−ニト ロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（18.2ｇ、45.4ミリモ ル）、６Ｎ HCl（250ml）およびTHF（50ml）の混合物を、18時間還流しそして室 温に冷却した。H₂Oを加えそして溶液をEtOAcで抽出した。抽出液を合し、ブライ ンで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。残留物をEt₂Oと一緒にすりつぶし そして濾過して標題化合物を得た。 実施例ＩＩ 1,5−ビス（４−アミノ−フェニル）−ペンタン−３−オン 実施例ＨＨからの1,5−ビス−(４−ニトロ−フェニル)−ペンタン−３−オン( 9.00ｇ、27.4ミリモル)、５％Pd付BaSO₄（0.7ｇ）およびTHF(600ml)の混合物を 、26℃で17時間、52psiの水素雰囲気中で振盪した。触媒を濾過しそして濾液を 濃縮した。残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂中の４％のMeOHを使用して、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を得た。 実施例ＪＪ ビス（1,1−ジメチルエチル）〔(３−オキソ−1,5−ペンタンジイル)ジ−4,1− フェニレン〕ビスカルバメート THF（100ml）中の実施例ＩＩからのケトン(3.1ｇ、11ミリモル)の溶液に、THF （50ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(6.3ｇ、29ミリモル)の溶液を加え た。反応混合物を55℃で５時間撹拌し、それから室温に冷却しそして濃縮した。 残留物をEtOAcとH₂Oとの間に分配し、有機相を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した 。残留物を溶離剤として２：１のヘキサン：EtOAcを使用して、シリカゲル上で クロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 一般的方法６ アセト酢酸メチルを０℃の無水のTHF中のヘキサン洗浄した水素化ナトリウム のスラリーに滴加し、そして反応混合物を０℃で撹拌（15分〜３時間）した。そ れから、ｎ−ブチルリチウムを０℃で加え、そして反応混合物を０℃で撹拌(15 分〜24時間)した。THF中の必要なケトンの溶液を加えそして反応混合物を０℃〜 室温で15分〜24時間撹拌した。反応混合物に、撹拌しながら酢酸〔または希HCl または飽和塩化アンモニウム(NH₄Cl)〕を 加え、そしてTHFを回転蒸発器上で除去した。粘稠な反応混合物を、H₂OとEtOAc との間に分配した。層の分離後、水性層を再びEtOAcで抽出した。合した有機抽 出液を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。アルドール中間体はフラッシュクロマト グラフィー処理するかまた粗製のまま使用した。 一般的方法７ アルドール中間体をTHF（１容量）に溶解しそしてNaOH（0.1Ｎ〜1.0Ｎ）９〜1 0容量で処理した。反応混合物を室温で１〜24時間撹拌した。塩基性溶液をEt₂O で抽出し、次いで０℃に冷却した。混合物をHCl(0.1Ｎ〜６Ｎ)または酢酸を使用 してpH４〜５に酸性化した。場合により生成物を濾過によって単離することがで きる。このようにする代わりに、酸性化混合物をEtOAcで抽出することができる 。有機抽出液を合し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。精製はEt₂Oからのすり つぶしまたはフラッシュクロマトグラフィーによって行った。 一般的方法８ 適当なシラニルオキシ化合物（１当量）を反応容器に加え次いでTHF(シラニル オキシ化合物１ミリモル当たり３〜５ml)を加えた。この溶液を、テトラブチル アンモニウムフルオライド（1.2〜2.0当量）で処理しそして室温で撹拌(１時間 〜１日間）した。生成物を、EtOAcと１Ｎ HClとの間に分配した。有機層を乾燥( MgSO₄)しそして濃縮した。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー処理するか または粗製生成物で使用した。 実施例ＫＫ ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メ チル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−（４−第３ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２−ブ タノン（実施例Ｒにおいて製造された）16.9ｇ（60.9ミリモル）、鉱油中の60％ NaH分散液7.32g（183ミリモル）、アセト酢酸メチル21.2ｇ（183ミリモル）、ｎ −ブチルリチウム114ml（1.64Ｍ、183ミリモル）およ びTHF 360mlを使用して、一般的方法６に記載したようにして製造した。反応混 合物を0.1N HClでクエンチし、そして生成物をEtOAc中に抽出した。有機層を乾 燥（MgSO₄）しそして溶剤を蒸発した。 上記の粗製生成物は粗製のアルドール生成物、THF 137mlおよび0.2Ｎ NaOH 13 70mlを使用して、一般的方法７に記載したようにして環化した。生成物はフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例ＬＬ ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−イ ソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−ペンタン− ３−オン（実施例Ｆにおいて製造された）40ｇ(142ミリモル)、アセト酢酸メチ ル41.2ｇ（355ミリモル）、鉱油中の60％NaH分散液14.2ｇ（355ミリモル）、ｎ −ブチルリチウム216ml（1.64Ｍ、355ミリモル）およびTHF 700mlを使用して、 一般的方法６に記載したようにして製造した。反応混合物を、0.1N HClでクエン チしそして生成物をEtOAc中に抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を 蒸発した。 上記の粗製生成物はTHF 319mlおよび0.2Ｎ NaOH 3191mlを使用して、一般的方 法７に記載したようにして環化した。生成物は、0.1Ｎ HClによる反応混合物の 酸性化によって得た。このようにして得られた沈澱を濾過しそしてMeOHから結晶 化した。 標題化合物は６−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−４− ヒドロキシ−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（上記パラ グラフにおいて製造した）30ｇ、20％Pd付木炭３ｇおよびTHF 600mlを使用して 、一般的方法４に記載したようにして製造した。粗製化合物は、シリカゲル濾過 によって精製した。実施例ＭＭ ６−ブチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ ル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−３−オン（実 施例Ｕにおいて製造された）4.0ｇ(13ミリモル)、アセト酢酸メチル6.3ｇ（54ミ リモル）、鉱油中の60％NaH分散液2.2ｇ(54ミリモル)、ｎ−ブチルリチウム33ml (1.64Ｍ、54ミリモル)およびTHF 110mlを使用して、一般的方法６によって製造 した。反応混合物を0.1Ｎ NH₄Clによりクエンチしそして混合物を普通の方法で 処理した。 上記の粗製生成物は粗製のアルドール生成物、THF 30mlおよび0.2Ｎ NaOH 304 mlを使用して、一般的方法７に記載したようにして環化した。生成物は溶離剤と してEtOAc：ヘキサン(１：４、それから３：７に切り替えた)を使用して、フラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。 標題化合物は一般的方法４に記載したように水素雰囲気下で20％Pd付炭素0.15 ｇおよびTHF 75mlを使用して、６−〔２−(４−ベンジルオキシフェニル)−エチ ル〕−６−ブチル−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（上記 のパラグラフにおいて製造された）1.7ｇ（4.5ミリモル）を脱ベンジル化するこ とによって製造した。 実施例ＮＮ ６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル ）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は、アセト酢酸メチル11.6ｇ（99.9ミリモル）、NaH(油中の60％分 散液)4.19ｇ(105ミリモル)、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム64.0ml(102 ミリモル)、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−プ ロパン−１−オン（実施例Ｇにおいて製造された）16.1ｇ(49.9ミリモル)および THF 550mlを使用して、一般的方法６に記載したようにして製造した。ケトンの 添加後、反応混合物を、０℃で120分、それから室温で１時間撹拌した。反応混 合物を酢酸（12ml）でクエンチしそして普通の方法で処理した。粗製生成物はさ らに精製することなしに使用した。 上述したようにして製造した化合物を、室温でテトラヒドロフラン400ml中で2 0％Pd付炭素2.0ｇを使用して、一般的方法４に記載したようにして水素添加した 。粗製生成物はさらに精製することなしに使用した。 粗製の５−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル(前記パラグラフにおいて製造さ れた)を、テトラヒドロフラン（100ml）に溶解しそして一般的方法７に記載した ように0.2Ｎ NaOH(900ml)で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次い で例のとおり処理した。得られた有機抽出液を合し、乾燥（MgSO₄）しそして濃 縮した。CH₂Cl₂：MeOH（99：１〜98：２）を使用したフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製を行い固体として所望の生成物を得た。融点52〜58℃。 実施例ＯＯ （1,1−ジメチルエチル）〔(3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２ Ｈ−ピラン−2,2−ジイル)ビス〔2,1−エタンジイル−(4,1−フェニレン)〕ビス カルバメート 標題化合物は一般的方法６に記載したようにTHF中の実施例ＪＪで得られたビ ス（1,1−ジメチルエチル）〔(３−オキソ−1,5−ペンタンジイル)−ジ−4,1− フェニレン〕ビスカルバメート(2.8ｇ、6.0ミリモル)、アセト酢酸メチル（3.5 ｇ、30ミリモル）、60％NaH（1.45ｇ、36ミリモル）およびｎ−ブチルリチウム （1.35Ｍの27ml、36ミリモル）から製造した。生成物は粗製生成物として次の工 程に使用した。 上述したようにして得られた残留物（3.4ｇ、6.0ミリモル）を、一般的方法７ に記載したようにして１Ｎ NaOH（750ml）およびTHF(75ml)を使用して環化した 。pH4.5に酸性化した後に溶液をEtOAcで抽出した。この抽出液をブラインで洗浄 し、乾燥し、濃縮しそして溶離剤として１：１のヘキサン：EtOAcを使用してシ リカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 実施例ＰＰ ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5 ,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は1,5−ビス(４−ベンジルオキシ−フェニル)−ペンタン−３−オ ン（実施例Ｈにおいて製造された）11.2ｇ（25ミリモル）、鉱油中の60％NaH分 散液1.0ｇ（25ミリモル）、アセト酢酸メチル2.88ｇ（25ミリモル）、ｎ−ブチ ルリチウム15.6ml（1.6Ｍ、25ミリモル）およびTHF 300 mlを使用して、一般的方法６に記載したようにして製造した。反応混合物を、室 温で12時間撹拌し、水性NH₄Clでクエンチしそして普通の方法で処理した。 上記の粗製生成物をTHF 20mlおよび0.1Ｎ NaOH 200mlを使用して、一般的方法 ７に記載したようにして環化した。14時間後に、反応混合物を部分的に濃縮し、 それからEt₂Oで抽出した。水性層を冷却し、50％水性酢酸で処理しそしてEtOAc で抽出した。有機層をブラインで洗浄しそして乾燥（Na₂SO₄）した。溶液を濃縮 して残留物を得、これをEt₂Oに懸濁しそして得られた固体を濾過しそして乾燥し て所望のジヒドロピロンを得た。 上記のパラグラフにおいて得られた物質7.5ｇ(14ミリモル)、20％Pd付炭素1.0 ｇ、THF 50mlおよびMeOH 50mlを使用して、一般的方法４に記載したようにして ベンジル基を除去した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＱＱ ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル )−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は1,5−ビス−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)− ペンタン−３−オン（実施例Ｉにおいて製造された）3.72ｇ(7.3ミリモル)、鉱 油中の60％NaH分散液0.32ｇ（8.0ミリモル）、アセト酢酸メチル0.85ｇ（7.3ミ リモル）、ｎ−ブチルリチウム5.0ml(1.6Ｍ、8.0ミリモル)およびTHF 100mlを使 用して、一般的方法６に記載したようにして製造した。反応混合物を、室温で12 時間撹拌しそして普通の方法において処 理した。 上記の粗製生成物をTHF 10mlおよび0.1Ｎ NaOH 100mlを使用して、一般的方法 ７に記載したようにして環化した。14時間後に、反応混合物を部分的に濃縮し、 それからEt₂Oで抽出した。水性層を冷却し、酸性化しそして一般的方法６におい て記載したように処理した。得られた残留物を溶離剤として(１：１のCH₂Cl₂：E tOAc＋２％MeOH)を使用してクロマトグラフィー処理し、6,6−ビス−〔２−(４ −ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−４− ヒドロキシ−ピラン−２−オンを得た。 上記のパラグラフにおいて得られた物質0.90ｇ(1.5ミリモル)、20％Pd付炭素0 .10ｇおよびTHF 75mlを使用して一般的方法４に記載したようにしてベンジル基 を除去した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＲＲ Ｎ−｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチル〕−フェニル｝−アセトアミド アセト酢酸メチル（4.5ml、41.7ミリモル）を０℃のTHF(135ml)中の60％水素 化ナトリウム（1.75ｇ、43.7ミリモル）のスラリーに滴加した。15分撹拌した後 に、ｎ−ブチルリチウム(2.1Ｍの21ml、44.1ミリモル)を加えそして反応混合物 をさらに０℃で15分撹拌した。THF(15ml)中の実施例Ｙで製造された。Ｎ−〔４ −（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−フ ェニル〕−アセトアミド（5.3ｇ、19.8ミリモル）を、一度に加えそして反応混 合物を４時間にわたって室温に昇温させた。H₂Oを加えそして反応混合物を一夜 撹拌した。混合物をEt₂Oで抽出しそして水性層を１Ｎ HClで酸性にした。沈澱を 濾過し、それからEtOAcで洗浄して標題化合物を得た。融点155〜160℃。 実施例ＳＳ ６−{４−〔２−（第３ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ〕−フェニル} −４−ヒドロキシ−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物はアセト酢酸メチル2.5ml(23.2ミリモル)、60％水素化ナトリウム0 .96ｇ（24ミリモル）、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム15ml（24ミリモル）、実施例 Ｏからの１−｛４−〔２−(第３ブチルジメチルシラニルオキシ)−エトキシ〕フ ェニル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン4,5ｇ（11.7ミリモル）およびTHF 100mlを使用して、一般的方法６および７に記載したようにして製造した。溶離 剤としてEtOAc：ヘキサン(25：75〜50：50)を使用してシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して標題化合物を得た。 実施例ＴＴ ４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−フ ェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物はアセト酢酸メチル4.3ml(40ミリモル)、60％水素化ナトリ ウム1.64ｇ（41ミリモル）、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム25.6ml（41ミリモル）、 ３−〔４−（第３ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル〕−１−フェニル −プロパン−１−オン（実施例Ｐから）6.81ｇ(20ミリモル)およびTHF 200mlを 使用して、一般的方法６に記載したようにして製造した。生成物は粗製のまま次 の工程に使用した。 標題化合物は上記のパラグラフからの７−〔４−（第３ブチルジメチルシラニ ルオキシ）−フェニル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル−ヘプタ ン酸メチルエステル9.05ｇ（20ミリモル）、１Ｍテトラブチルアンモニウムフル オライド40ml（40ミリモル）およびTHF 20mlを使用して、一般的方法７および一 般的方法８に記載したようにして製造した。得られた粗製物質を0.1Ｎ NaOH：TH F（９：１）800mlと合した。処理後、生成物を溶離剤としてMeOH：CH₂Cl₂（５： 95〜10：90）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し標題化合 物を得た。 実施例ＵＵ ４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−フ ェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物はアセト酢酸メチル2.4ml(22.2ミリモル)、60％水素化ナトリウム1 .02ｇ（25.5ミリモル）、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム16ml（25.6ミリモル）、実 施例Ｑからの３−〔３−（第３ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル〕− １−フェニル−プロパン−１−オン6.2ｇ(18.2ミリモル)およびTHF 180mlを使用 して、一般的方法６および７に記載したようにして製造した。標準の処理後、粗 製のアルドール生成物をTHF(60ml)に溶解しそして0.2Ｎ NaOH（500ml）で処理し 、そして室温で撹拌した。標題化合物を通常の操作によって単離した。 実施例ＶＶ (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラ ン−２−オン 標題化合物は実施例ＣＣからの(Ｓ)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−5,7−ジ フェニル−ヘプタン酸メチルエステル0.46ｇ(1.41ミリモル)および0.1Ｎ NaOH(4 50ml)を使用して、一般的方法７に記載したようにして製造した。反応混合物を 、室温で２時間撹拌し、それから、Et₂Oで抽出した。水性層を傾瀉分離しそして １Ｎ HClで酸性にし、EtOAcで抽出し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。溶離剤 としてMeOH：CH₂Cl₂（２：98）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し標題化合物を得た。 実施例ＷＷ ４−（２−{〔４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フェノキシ}エチル）−ピペラジン−１−カルボン 酸第３ブチルエステル 標題化合物はアセト酢酸メチル37.2ｇ(320ミリモル)、水素化ナトリウム（油 中の60％分散液）13.2ｇ(330ミリモル)、1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム200ml（320 ミリモル）、実施例Ｗにおいて製造された４−｛２−〔４−（３−フェニル−プ ロピオニル）−フェノキシ〕−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチ ルエステル70.2ｇ（160ミリモル）およびTHF400mlを使用して、一般的方法６に 記載したようにして製造した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で１時間撹拌 し、それから酢酸：H₂Oの50：50混合物でクエンチした。標準処理によって粗製 のアルドール生成物を得、 これを精製することなしに使用した。 環化は上記のパラグラフから得られた生成物(160ミリモル)、THF 200mlおよび 0.2Ｎ NaOH 1.0Ｌを使用して、一般的方法７に記載したようにして実施した。混 合物を室温で30分撹拌し、次いで例のとおり処理した。得られた残留物を溶離剤 としてCH₂Cl₃(CHCl₃中の３％MeOHに切り替えた)を使用して、シリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して標題化合物を得た。 実施例ＸＸ ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)エチル〕−5,6 −ジヒドロ−ピラン−２−オン 乾燥THF（500ml）中のジイソプロピルアミン3.3ml(23.5ミリモル)の溶液を窒 素下で０℃に冷却し、1.64Ｍ ｎ−ブチルリチウム14.3ml(22.8ミリモル)で処理 しそして０℃で25分撹拌した。この溶液に、アセト酢酸メチル1.2ml（11.1ミリ モル）を加えそして混合物を30分撹拌した。それから、溶液を−78℃に冷却した 。乾燥THF（100ml）に溶解した1,5−ビス−(３−ベンジルオキシ−フェニル)− ペンタン−３−オン（実施例Ｊにおいて製造された）5.00ｇ（11.1ミリモル）の 溶液を滴加しそして混合物を低温度で３時間撹拌した。希酢酸(２当量)を加えそ して混合物をEtOAcで抽出した。この抽出液を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。 得られた残留物をTHF（250ml）に溶解し、0.1Ｎ NaOH（500ml）で処理しそして 室温で一夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、50％酢酸でクエンチしそしてEt OAcで抽出した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。残留物を溶離剤として MeOH：CH₂Cl₂（２：98）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し 、6,6−ビス−〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒ ドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを得た。 ベンジル基を上記のパラグラフにおいて製造された6,6−ビス−〔２−（３− ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピ ラン−２−オン、20％Pd付炭素1.0ｇ、THF 50mlおよびMeOH 50mlを使用して、一 般的方法４に記載したようにして除去した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＹＹ ４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−５−メチルフェノール ０℃のCCl₄（100ml）中の２−ｔ−ブチル−５−メチルフェノール(24.6ｇ、15 0ミリモル)の溶液に、CCl₄（100ml）中の臭素（7.7ml、150ミリモル）の溶液を ４時間にわたって加えた。混合物を、室温で30分撹拌し、それから、H₂Oでうす めた。有機相を分離し、飽和重亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄しそして 乾燥（MgSO₄）した。濃縮によって残留物を得、これを溶離剤として６：１のヘ キサン：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合 物を得た。 実施例ＺＺ １−ブロモ−５−第３ブチル−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−２− メチル−ベンゼン THF（150ml）中の実施例ＹＹからの４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−５−メチル フェノール（32.8ｇ、135ミリモル）の溶液を、NaH（油中の60％分 散液6.5ｇ、162ミリモル）の小量ずつで処理し、そして混合物を室温で１時間撹 拌した。この懸濁液に、２−メトキシエトキシメチルクロライド（18ml、158ミ リモル）を一度に加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。H₂O（200 ml）を徐々に加え次いでEtOAc（200ml）を加えた。有機層を分離し、H₂Oで洗浄 しそして乾燥（MgSO₄）した。濃縮によって標題化合物を得た。 実施例ＡＡＡ ５−第３ブチル−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−２−メチル安息香 酸 乾燥THF中の実施例ＺＺからの１−ブロモ−５−第３ブチル−４−(２−メトキ シ−エトキシメトキシ)−２−メチル−ベンゼン(44.7ｇ、135ミリモル)の溶液を 窒素下で−78℃に冷却し、そして1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム(93ml、149ミリモル )で処理した。溶液を−78℃で45分撹拌しそして破砕ドライアイス上に注加した 。混合物を室温に昇温した。Et₂O(100ml)および２Ｎ NaOH(200ml)を加えた。有 機層を分離しそして２Ｎ NaOHで抽出した。水性層を合し、６Ｎ HClで酸性にし てpH２となし、そしてEtOAcで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し 、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＢＢＢ ５−第３ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル 実施例ＡＡＡからの５−第３ブチル−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ ）−２−メチル安息香酸（20.9ｇ、70.5ミリモル）、MeOH（150ml）およびH₂SO₄ （10ml）の溶液を５時間還流し、そして室温で一夜撹拌した。 混合物を半分濃縮し、H₂OでうすめそしてEtOAcで抽出した。合した抽出液を、ブ ラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＣＣＣ ５−第３ブチル−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−安息香酸 メチルエステル DMF（150ml）中の実施例ＢＢＢからの５−第３ブチル−４−ヒドロキシ−２− メチル安息香酸メチルエステル（15.1ｇ、68ミリモル）の溶液に、NaH（60％分 散液の3.3ｇ、82ミリモル）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。N,N −ジメチルチオカルバモイルクロライド(10.1ｇ、82ミリモル)を一度に加えた。 反応混合物を55℃で36時間撹拌しそして室温に冷却した。H₂O（200ml）を加えそ して溶液をEtOAcで抽出した。合した抽出液を１Ｎ NaOH、１Ｎ HClおよびブライ ンで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を、溶離剤と して６：１のヘキサン：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー 処理し標題化合物を得た。実施例ＤＤＤ ５−第３ブチル−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−安息香 酸メチルエステル 実施例ＣＣＣからの５−第３ブチル−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ− ２−メチル−安息香酸メチルエステル（13.4ｇ、43.3ミリモル）を、280℃で２ 時間そのまま加熱しそして室温に冷却した。残留物をEt₂O：ヘキサンと一緒にす りつぶして標題化合物を得た。 実施例ＥＥＥ （５−第３ブチル−４−メルカプト−５−メチル−フェニル）−メタノール 窒素下で−78℃に冷却したトルエン(140ml)中の５−第３ブチル−４−ジメチ ルカルバモイルスルファニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｄ ＤＤにおいて製造された）12.2ｇ（39.4ミリモル）の撹拌溶液に、1.0Ｍ DIBAL ／CH₂Cl₂(236.6ml)を2.5時間にわたって滴加した。添加後、反応混合物を−78℃ でさらに30分、それから０℃で１時間撹拌した。飽和クエン酸水溶液（約600ml ）を、非常に徐々にそして注意深く加えた。それから、混合物をEtOAcで２回抽 出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾過しそして濃 縮して標題化合物を得た。 実施例ＦＦＦ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル− ５−メチル−フェニル)エステル ０℃のｐ−トルエンスルホニルブロマイド（12.0ｇ、50.9ミリモル）、NEt₃（ 5.15ｇ、50.9ミリモル）およびCCl₄（325ml）の溶液に、CCl₄（510ml）中の実施 例ＥＥＥからの生成物（8.93ｇ、42.4ミリモル）の溶液を非常に徐々に滴加した 。添加は11時間で完了した。反応混合物を室温に一夜昇温させた。H₂OおよびCHC l₃を加えた。有機層を分離し、飽和水性NH₄Clおよびブラインで洗浄しそして乾 燥（MgSO₄）した。濃縮して残留物を得、これを、溶離剤としてヘキサン：EtOAc (４：１それから１：１)を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し 標題化合物を得た。 実施例ＧＧＧ ５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノール ５Ｌのフラスコ中に、５−第３ブチル−２−メチルーフェノール350ｇ（2.13 モル）、チオシアン化ナトリウム（555ｇ、6.85モル）およびMeOH（1400ml）を 入れそして得られた混合物を７℃に冷却した。臭化ナトリウム（214ｇ、2.08モ ル）、臭素（126ml、2.38モル）およびMeOH（1800ml）の溶液を、徐々に加え、 そして温度を30分にわたって40℃に上昇させた。沈澱を濾過しそして濾液を半分 濃縮した。飽和炭酸ナトリウム(3.5Ｌ)およびH₂O(4.5Ｌ)を加えた。混合物をEtO Ac(３Ｌ)で抽出し、そして有機層を合しそして濃縮した。この残留物にｔ−ブチ ルメチルエーテル（500ml）およびヘキサン（500ml）を加えそして混合物を−５ ℃で17時間放置した。沈澱を濾過して標題化合物を得た。融点99〜102℃。 実施例ＨＨＨ 第３ブチル−（５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノキシ ）−ジメチル−シラン ５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノール（実施例ＧＧ Ｇで製造された）2.0ｇ（9.0ミリモル）、イミダゾール(0.800ｇ、11.8ミリモル )およびDMF（10ml）の溶液を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（1.64ｇ、 10.9ミリモル）で処理しそして一夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで うすめそして混合物をヘキサンで抽出した。ヘキサン層を合し、乾燥（Na₂SO₄） しそして溶剤を真空中で除去して標題化合物を得た。 実施例ＩＩＩ ２−第３ブチル−４−（第３ブチルジメチル−シラニルオキシ）−５−メチル− ベンゼンチオール 第３ブチル−（５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノキ シ）−ジメチル−シラン（実施例ＨＨＨにおいて製造された）3.02ｇ(9.00ミリ モル)、ジチオスレイトール2.3ｇ（12ミリモル）、EtOH（20ml）および0.02Ｍ二 塩基性燐酸カリウム緩衝液（10ml）の溶液を、一夜50℃に加熱した。混合物を室 温に冷却し、ヘキサンでうすめそしてH₂Oで洗浄した。それから、有機層を乾燥 （Na₂SO₄）しそして溶剤を真空中で除去して標題化合物を得た。 実施例ＪＪＪ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(第３ブチルジメチ ルシラニルオキシ)−５−メチル−フェニル〕エステル 臭化トシル(1.82ｇ、7.76ミリモル)、Et₃N（1.08ml、7.76ミリモル）およびCC l₄(15ml)の混合物を、０℃に冷却しそして滴下漏斗により45分にわたってCCl₄（ 15ml）中の２−第３ブチル−４−（第３ブチルジメチル−シラニルオキシ）−５ −メチル−ベンゼンチオール（実施例ＩＩＩにおいて製造された；1.94ミリモル ）の溶液で処理した。それから混合物を室温に昇温させそれを４日間撹拌した。 混合物をCH₂Cl₂でうすめそして飽和NH₄Clでクエンチした。層を分離し、有機層 を乾燥(Na₂SO₄)しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグ ラフィー処理（３：１のヘキサン：CH₂Cl₂〜１：１のヘキサン：CH₂Cl₂）して、 標題化合物を得た。 実施例ＫＫＫ （５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノキシ）酢酸メチル エステル 磁気撹拌器および凝縮器を具備した丸底フラスコ(500ml)に、５−第３ブチル −２−メチル−４−チオシアネート−フェノール（実施例ＧＧＧにおいて製造さ れた）2.0ｇ（9.0ミリモル）、炭酸セシウム(5.88ｇ、18.0ミリモル)、沃化ナト リウム（4.8ｇ、32.0ミリモル）およびアセトニトリル(100ml)を加えた。この懸 濁液を30分加熱還流しそして酢酸ブロモメチル（1.76ml、18.0ミリモル）を注射 器により加えた。反応混合物を一夜還流し、室温に冷却し、H₂Oでクエンチしそ してEtOAcで抽出した。有機層を合しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を蒸発しそし て残留物を高真空下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＬＬＬ ２−（５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−エタノー ル 磁気撹拌器および滴下漏斗を具備した丸底フラスコに、水素化アルミニウムリ チウム1.50ｇ（39.5ミリモル）および新しく蒸溜したTHF(40ml)を加えた。この スラリーを０℃に冷却しそして新しく蒸溜したTHF(40ml)に溶解した(５−第３ブ チル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノキシ)酢酸メチルエステル(実施 例ＫＫＫにおいて製造された；4.48ｇ、15.3ミリモル)の溶液で滴加処理した。 反応混合物はスラリーをEtOAcでうすめそして水素ガス発生が止むまでH₂Oを徐々 に加えることによって処理した。溶液を１Ｎ HClで中和しそしてEtOAcで抽出し た。有機層を合し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を高真空下で乾燥 しそして粗製のまま次の工程（実施例ＭＭＭ参照）に使用した。 実施例ＭＭＭ ２−｛５−第３ブチル−４−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−５−メチルフェニルジスルファニル〕−２−メチル−フェノキシ｝エタノ ール 磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、実施例ＬＬＬにおいて製造された２− （５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−エタノール3. 60ｇ（15.0ミリモル）、沃素(2.24ｇ、8.8ミリモル)、EtOAc（50ml）およびNEt₃ （10ml、71.8ミリモル）を加えた。この混合物を、室温で一夜撹拌した。それか ら、反応混合物をEtOAcでうすめそして10％NaSSO₄溶液、次いで２Ｎ NaOH、１Ｎ HClおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を蒸発した 。残留物を高真空下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＮＮＮ 〔ジチオビス〔〔２−（1,1−ジメチルエチル）−５−メチル−4,1−フェニレン 〕オキシ−2,1−エタンジイルオキシ〕〕ビス〔(ジメチルエチル)ジメチル〕シ ラン 磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、２−{５−第３ブチル−４−〔２−第 ３ブチル−４−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−５−メチル−フェニルジスルファ ニル〕−２−メチル−フェノキシ}エタノール(実施例ＭＭＭにおいて製造された ；3.6ｇ、7.53ミリモル)、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（2.57ｇ、17.0 ミリモル）、イミダゾール(1.156ｇ、17.0ミリモル)およびDMF（80ml）を加えた 。この溶液を室温で３時間撹拌し、H₂O（500ml）でクエンチしそしてEtOAc（500 ml）で抽出した。それから、有機層を再びH₂O（500ml）およびブライン(500ml) で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を蒸発した。残留物を高真空 下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＯＯＯ ２−第３ブチル−４−〔２−（第３ブチルジメチルシラニルオキシ）−エトキシ 〕−５−メチル−ベンゼンチオール 磁気撹拌器および凝縮器を具備した丸底フラスコに、〔ジチオビス〔〔２−(1 ,1−ジメチルエチル)−５−メチル−4,1−ファニレン〕オキシ−2,1−エタンジ イルオキシ〕〕ビス〔(ジメチルエチル)ジメチル〕−シラン（実施例ＮＮＮにお いて製造された；4.76ｇ、6.74ミリモル）、ジチオスレイトール（6.0ｇ、38.9 ミリモル）、0.02Ｍ KH₂PO₄緩衝液（20ml）およびEtOH(150ml)を加えた。フラス コの内容物を、還流しそして一夜撹拌した。EtOHを蒸発しそして残留物をH₂O(50 0ml)でクエンチしそしてEtOAcで抽出した。有機層を合しそして溶剤を蒸発した 。残留物をヘキサン(500ml)にとり、そしてH₂O（500ml）およびブライン(500ml) で洗浄した。有機層を、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を蒸発した。残留物を高真空 下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＰＰＰ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−｛２−第３ブチル−４−〔２−(第３ブチル ジメチルシラニルオキシ)−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝エステル 磁気撹拌器および滴下漏斗を具備した丸底フラスコに、臭化トシル（6.07ｇ、 26.0ミリモル）、CCl₄（70ml）およびNEt₃（3.59ml、26.0ミリモル）を加えそし てこの溶液を０℃に冷却した。実施例ＯＯＯにおいて製造された２−第３ブチル −４−〔２−(第３ブチルジメチルシラニルオキ シ)−エトキシ〕−５−メチル−ベンゼンチオール(4.6ｇ、13.0ミリモル)、CCl₄ （70ml）に溶解しそして臭化トシル溶液に滴加した。添加は3.5時間で完了した 。この時点で、氷浴を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を CH₂Cl₂でうすめそして飽和NH₄Clで洗浄しそして乾燥（MgSO₄）した。それから溶 剤を蒸発しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のCH₂Cl₂：ヘ キサン）にかけて標題化合物を得た。実施例ＱＱＱ ５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノール 磁気撹拌器および凝縮器を具備した丸底フラスコに、実施例ＧＧＧにおいて製 造された５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノール35ｇ(1 58ミリモル)、ジチオスレイトール(25.61ｇ、166ミリモル)、EtOH（250ml）およ び0.02Ｍ KH₂PO₄緩衝溶液（25ml）を加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間 後に追加のジチオスレイトール(5.0ｇ、32.4ミリモル)および0.02Ｍ KH₂PO₄緩衝 溶液（25ml）を加えた。２時間の還流後に、溶液を室温に冷却しそして濃縮した 。反応をブラインでクエンチしそして１：１のEt₂O：ヘキサンで抽出した。有機 層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を、カラムク ロマトグラフィー（100％CHCl₃、シリカゲル）にかけて標題化合物を得た。 実施例ＲＲＲ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ チル−フェニル)エステル 磁気撹拌器および滴下漏斗を具備した丸底フラスコに、臭化トシル （30.6ｇ、130ミリモル）、CCl₄（150ml）およびピリジン(10.51ml、130ミリモ ル)を加えた。このスラリーを０℃に冷却しそしてCCl₄（150ml）中の５−第３ブ チル−４−メルカプト−２−メチル−フェノール(実施例ＱＱＱにおいて製造さ れた)24.3ｇ（124ミリモル）の溶液で滴加処理した。混合物を、CHCl₃でうすめ 、ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発して固体を得た。こ の固体をヘキサン：Et₂O（４：１）で洗浄および濾過して標題化合物を得た。実施例ＳＳＳ ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート− フェニルエステル 凝縮器および磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、実施例ＧＧＧにおいて製 造された５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェノール（1.5 ｇ、6.8ミリモル）、炭酸セシウム（2.44ｇ、7.49ミリモル）およびアセトニト リル（30ml）を加えた。このスラリーを15分還流した。ジメチルスルファモイル クロライド（0.80ml、7.49ミリモル）を注射器によりスラリーに加えた。反応を ブラインでクエンチしそしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして濃 縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサンEtOAc）にか けて標題化合物を得た。 実施例ＴＴＴ ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェ ニルエステル 磁気撹拌器および凝縮器を具備した丸底フラスコに、ジメチル−スルファミン 酸５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェニル エステル（実施例ＳＳＳにおいて製造された）1.1ｇ（3.3ミリモル）、ジチオス レイトール(1.29ｇ、8.35ミリモル)、EtOH（40ml）および0.02MKH₂PO₄緩衝溶液 （５ml）を加えた。反応混合物を一夜還流した。それから、混合物をH₂O（250ml ）でクエンチしそしてヘキサン：Et₂Oの１：１混合物で抽出した。有機層を再び H₂Oおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物を高真空 下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＵＵＵ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−ジメチルスルファモ イルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル 磁気撹拌器および滴下漏斗を具備した丸底フラスコに、臭化トシル（1.64ｇ、 7.0ミリモル）、CCl₄（25ml）およびNEt₃（0.98ml、7.0ミリモル）を加えた。そ れから、生じたスラリーを０℃に冷却した。CCl₄(25ml)中のジメチル−スルファ ミン酸５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェニルエステル(実施 例ＴＴＴにおいて製造された)1.07ｇ(3.5ミリモル)の溶液をスラリーに滴加した 。添加は1.0時間で完了した。添加完了後に、氷浴を除去しそして反応混合物を 室温で一夜撹拌した。混合物をCH₂Cl₂でうすめ、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄ ）しそして濃縮した。残留物を小量のEtOAcにとり、そしてヘキサンと一緒にす りつぶした。生成物を濾過しそして高真空下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＶＶＶ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−エチルスルファモイ ルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル 磁気撹拌器および窒素導入口を具備した丸底フラスコに、トルエン−４ −チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニ ル)エステル（実施例ＲＲＲにおいて製造された；6.86ｇ、19.6ミリモル）、Et₂ O（100ml）およびNEt₃（3.25ml、23.4ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し そしてEt₂O（10ml）中の（エチルアミノ）スルホニルクロライド（3.37ｇ、23.4 ミリモル）の溶液で急速に処理した。反応混合物を、30分撹拌しそしてそれから 濾過した。固体をEt₂Oで洗浄しそして濾液を濃縮した。得られた残留物を高真空 かま中で40℃で一夜乾燥して標題化合物を得た。実施例ＷＷＷ ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−２−メチル−４−（ トルエン−４−スルホニルスファニル）−フェニルエステル 磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−( ２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)エステル（実施例Ｒ ＲＲにおいて製造された）2.0ｇ（5.6ミリモル）、４−メチル−ピペラジン−１ −スルホニルクロライドモノ塩酸塩(5.26ｇ、22.4ミリモル)、THF(50ml)、ピリ ジン(50ml)、触媒量のDMAPおよびNEt₃（6.24ml、44.8ミリモル）を加えた。反応 混合物を室温で一夜撹拌し、１Ｎ HClおよびブラインでクエンチしそしてEtOAc で抽出した。有機層をブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を蒸発し そして残留物をカラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：EtOAc）にかけ て標題化合物を得た。 実施例ＸＸＸ １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸，５−第３ブチル−２−メチ ル−４−（トルエン−４−スルホニルスファニル）−フェニルエステル 磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（ ２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）エステル（実施例Ｒ ＲＲにおいて製造された）0.78ｇ（2.21ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダ ゾール−４−スルホニルクロライド(0.50ｇ、2.70ミリモル)、CH₂Cl₂(20ml)およ びNEt₃(0.38ml、2.70ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。 溶液を濃縮し、そして残留物をEtOAcに溶解し、１Ｎ HClおよびブラインで洗浄 しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を蒸発し、得られた固体を小量のEtOAcにとり、 濾過しそして高真空下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＹＹＹ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−第３ブチルスルファ モイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル 磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（ ２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）エステル（実施例Ｒ ＲＲおいて製造された）1.10ｇ（3.20ミリモル）、Et₂O(50ml)およびNEt₃ 0.90m l（6.40ミリモル）をこれらの順序で加えた。溶液を０℃に冷却した。この溶液 に、Et₂O(10ml)中の(第３ブチルアミノ)スルホニルクロライド(Matler W.L.，Co mer W.T.およびDeitchman D.，Journal of Medicinal Chemistry 1972，15(5)， 538-541)1.10ｇ（6.40ミリモル）の溶液を急速に加えた。沈澱が続いて起こり反 応混合物を30分撹拌した。Et₂O（10ml）中の（第３ブチルアミノ）スルホニルク ロライド（1.10ｇ、 6.40ミリモル）およびNEt₃（0.90ml、6.40ミリモル）の他の２つの相当する量を 加えそして反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応を、ブラインでクエンチし そして有機層をEt₂Oで抽出した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。残留 物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：CHCl₃１：９）にかけて標題化合物 を得た。 実施例ＺＺＺ ビス〔２−（1,1−ジメチルエチル）−４−〔２−(メトキシメトキシ)エトキシ 〕−５−メチルフェニル〕ジスルフィド 標題化合物は、２−｛５−第３ブチル−４−〔２−第３ブチル−４−(２−ヒ ドロキシ−エトキシ)−５−メチル−フェニルジスルファニル〕−２−メチル− フェノキシ｝エタノール（実施例ＭＭＭにおいて製造された）7.0ｇ(29ミリモル )、CH₂Cl₂ 200ml、ジイソプロピルエチルアミン15.2g（118ミリモル）およびク ロロメチルエーテル9.45ｇ（118ミリモル）を使用して製造した。試薬を０℃で 混合しそしてこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温しそして15時 間撹拌し、それからEtOAcでうすめそして１Ｎ HClでクエンチした。有機層を重 炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を除 去し、そして残留物を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(５：95、それから１：４に 切り替える)を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。 実施例ＡＡＡＡ ２−第３ブチル−４−（２−メトキシメトキシ−エトキシ）−５−メチル−ベン ゼンチオール 実施例ＺＺＺにおいて製造されたビス〔２−(1,1−ジメチルエチル)−４−〔 ２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕−５−メチルフェニル〕ジス ルフィド(7.0ｇ、12ミリモル)をEtOH 100mlに入れた。それに、ジチオスレイト ール21ｇ（136ミリモル）および二塩基性燐酸塩緩衝液（pH4.5）10mlを加えた。 反応混合物を80〜90℃に一夜保持し、それから０℃に冷却しそしてH₂Oに注加し た。生成物をヘキサン：EtOAc（８：２）溶剤系で抽出した。有機層をH₂Oで洗浄 しそして乾燥(Na₂SO₄)した。生成物は、精製することなしにそのまま使用した。 実施例ＢＢＢＢ トルエン４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ブチル−４−（２−メトキシメトキ シ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕エステル 臭化トシル（21.0ｇ、89.32ミリモル）、トリクロロエタン50mlおよびNEt₃ 20 mlの溶液を０℃に冷却した。この溶液に、トリクロロエタン100ml中の２−第３ ブチル−４−(２−メトキシメトキシ−エトキシ)−５−メチル−ベンゼンチオー ル（実施例ＡＡＡＡにおいて製造された）12.4ミリモルの溶液を徐々に加えた。 13時間後に、反応混合物を、EtOAcでうすめそしてブラインで洗浄した。生成物 は、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(５：95、それから３：７に切り替える)を使 用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。 実施例ＣＣＣＣ ５−第３ブチル−２−メチル−フェニルアミン MeOH(1.0L)中の４−第３ブチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（M.S．C arpenter，W.M．Easter，T.F．Wood，J．Org．Chem．(1951)，586）239ｇ（1.2 モル）の溶液を、パール振盪器中においてラニーニッケル(25ｇ)で処理した。装 置は、52psiの水素圧下で密閉し、35℃に15時間加熱しそして室温に冷却した。 装置を排気しそして内容物を濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして蒸溜して主 なフラクション(75〜85℃、1.0トール)を集めた。 実施例ＤＤＤＤ ５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェニルアミン 実施例ＣＣＣにおいて製造された５−第３ブチル−２−メチル−フェニルアミ ン1.0ｇ（6.1ミリモル）、チオシアン化ナトリウム(1.62ｇ、20.0ミリモル)およ びMeOH（4.0ml）の溶液を、０℃に冷却し、そして滴下漏斗により、臭素（0.35m l、6.7ミリモル）、臭化ナトリウム(0.63ｇ、6.13ミリモル)およびMeOH(5.0ml) の溶液で処理した。混合物を30分撹拌し、それから飽和重炭酸ナトリウムで注意 深くうすめた。混合物をCH₂Cl₂で抽出しそして有機層を合し、乾燥（Na₂SO₄）し そして溶剤を蒸発した。それから、残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１ のCH₂Cl₂：ヘキサン〜19：１のCH₂Cl₂：ヘキサン＋１％MeOH）にかけて標題化合 物を得た。 実施例ＥＥＥＥ 〔４−（シアノチオ）−５−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル〕 −イミドジ炭酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル THF(80ml)中の５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシアネート−フェニル アミン(実施例ＤＤＤＤにおいて製造された)(8.0ｇ、36.36ミリモル)およびジ− ｔ−ブチルジカーボネート（31.7ｇ、145.3ミリモル）の溶液を、N₂下60℃で一 夜撹拌した。それから、溶剤を真空中で除去しそしてEt₂Oを加えた。溶液を、飽 和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過しそして濃縮した 。得られた物質を、溶離剤として４：１のヘキサン：EtOAc〜１：１のヘキサン ：EtOAcを使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して、標題化合物を得た。 実施例ＦＦＦＦ 〔５−（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプト−２−メチルフェニル〕−イ ミドジ炭酸ビス（1,1−ジメチルエチル）エステル 変性したEtOH（160ml）中の実施例ＥＥＥＥで得られた〔４−(シアノチオ)− ５−(1,1−ジメチルエチル)−２−メチルフェニル〕−イミドジ炭酸ビス（1,1− ジメチルエチル）エステル（11.65ｇ、27.7ミリモル）の溶液に、ジチオスレイ トール(16.8ｇ、109.1ミリモル)および0.2M KH₂PO₄溶液（40ml）を加えた。混合 物を、50℃で一夜撹拌した。溶剤を蒸発しそしてH₂OおよびCHCl₃を加えた。有機 層をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過しそして濃縮した。得られた残留 物を、溶離剤として１：１のCHCl₃：ヘキサンそれから19：１のCHCl₃：EtOAcへ の切り替えを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、標 題化合物を得た。 実施例ＧＧＧＧ 〔５−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−４−〔〔(４−メチルフェニル) スルホニル〕チオ〕フェニル〕−イミドジ炭酸ビス(1,1−ジメチルエチル)エス テル CCl₄(250ml)中の臭化トシル(17.1ｇ、72.73ミリモル)およびNEt₃(7.36ｇ、72. 73ミリモル)の溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、CCl₄（250ml）中の実施例 ＦＦＦＦから得られた〔５−(1,1−ジメチルエチル)−４−メルカプト−２−メ チルフェニル〕−イミドジ炭酸ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルを８時間に わたって滴加した。それから、混合物を一夜室温に加温させた。クロロホルムを 加えそして溶液をH₂Oおよびブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそし て濃縮した。得られた物質を、溶離剤として４：１のCHCl₃：ヘキサンを使用し てシリカゲル上でフラッ シュクロマトグラフィー処理し、標題化合物を得た。 実施例ＨＨＨＨ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル −フェニル）エステル 実施例ＧＧＧＧからの生成物（10.95ｇ、19.92ミリモル）をCH₂Cl₂(200ml)に 溶解し、そして室温で40分撹拌しながらHClガスを導入した。溶剤を蒸発しそし て単離した残留物を、Et₂Oと一緒にすりつぶして塩酸塩を得た。得られた固体を Me0Hに溶解しそしてpH7.5のK₂HPO₄／KH₂PO₄緩衝液を沈澱が形成されるまで加え た。得られた沈澱を濾去しそしてH₂Oそれからヘキサンで洗浄して標題化合物を 得た。 実施例ＩＩＩＩ ４−メチル−ベンゼンスルホノチオ酸〔４−〔〔(ジメチルアミノ)スルホニル〕 アミノ〕−２−(1,1−ジメチルエチル)−５−メチルフェニル）エステル ピリジン（10ml）中の実施例ＨＨＨＨからのトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ −（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニル）エステル0.40ｇ(1.1 4ミリモル)およびN,N−ジメチルスルファモイルクロライド（0.31ｇ、2.18ミリ モル）の溶液を、窒素下室温で一夜撹拌した。それから、ジクロロメタンを加え そして有機混合物を飽和CUSO₄：H₂O溶液それから１Ｎ HClおよびブラインで洗浄 し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして濃縮した。得られた残留物を、溶離剤とし てCHCl₃を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し標題化 合物を得た。 実施例ＪＪＪＪ トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ブチル−４−（４−シアノベンゼ ンスルホニルアミノ）−５−メチル−フェニル〕エステル 実施例ＨＨＨＨから得られたトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（４−アミノ −２−第３ブチル−５−メチル−フェニル）エステル(0.20ｇ、0.57ミリモル)、 ４−シアノベンゼンスルホニルクロライド(0.15ｇ、0.74ミリモル)、ピリジン（ ７ml）およびCH₂Cl₂（１ml）の溶液を、窒素下室温で一夜撹拌した。それから、 １Ｎ HClを加えそして混合物をEtOAcで抽出した。有機相を、１Ｎ HClおよびブ ラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過しそして濃縮した。得られた残留物を 、溶離剤として19：１のCHCl₃:Et0Acを使用して、シリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 実施例ＫＫＫＫ ２−第３ブチル−５−メチル−ベンゼンチオール DMF 150ml中の２−ｔ−ブチル−５−メチルフェノール32.8ｇ（200ミリモル） の溶液を、60％NaH9.6ｇ（240ミリモル）の小量ずつで処理した。混合物を室温 で１時間撹拌し、次いで、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロライド32.3ｇ（2 60ミリモル）で一度に処理した。反応混合物を、50℃で16時間撹拌した。水およ びEtOAcを加え、有機層を分離しそして１Ｎ NaOH、１Ｎ HClおよびブラインで洗 浄した。溶液を乾燥しそして濃縮した。残留物を、溶離剤として６：１のヘキサ ン：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 上述したようにして製造した中間体を310℃で２時間加熱し、それから室温に 冷却した。生成物を、溶離剤として６：１のヘキサン：EtOAc〜２：１のヘキサ ン：EtOAcの勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 ５℃のEt₂O 200ml中の水素化アルミニウムリチウム8.5ｇ(220ミリモル)の懸濁 液に、Et₂O(100m1)中の上記のパラグラフにおいて単離された生成物31.1g(124ミ リモル)の溶液を加えた。添加は、45分で完了した。氷浴を除去しそして混合物 を室温で15時間撹拌した。懸濁液をEtOAc(100ml)、H₂O（100ml）および１Ｎ NCl ：５％クエン酸で注意深く処理した。混合物を濾過しそして濾液を分離漏斗に移 した。有機相を分離し、ブラインで洗浄しそして乾燥した。濃縮によって標題化 合物を得たが、この化合物は精製することなしに次の工程に使用した。 実施例ＬＬＬＬ ２−第３ブチル−５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート 臭化トシル15.8ｇ(67ミリモル)、NEt₃ 9.4ml(67ミリモル)およびCCl₄ 250mlの 溶液に、添加が３時間で完了するような速度で、CCl₄100ml中の２−第３ブチル −５−メチル−ベンゼンチオール（実施例ＫＫＫＫにおいて製造された）11.0ｇ （61ミリモル）の溶液を加えた。添加が完了したときに、溶液を３Ｎ HCl、飽和 水性NaHCO₃およびブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。濃縮して残留物を 得、そしてこれを、溶離剤として５：１のヘキサン：EtOAcを使用して、シリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 実施例ＭＭＭＭ （５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエス テル 実施例ＫＫＫにおいて製造された（５−第３ブチル−２−メチル−４−チオシ アネート−フェノキシ）酢酸メチルエステル1.00ｇ(3.4ミリモル)を、0.02Ｍ K₂ PO₄緩衝液10mlおよびEtOH 40mlの溶液中のジチオスレイトール(DTT)3.16ｇ（20 ミリモル）と合した。反応混合物を一夜還流し、それから冷却しそして部分的に 濃縮した。水で稀釈した後、混合物をEtOAcで抽出しそして有機層を飽和水性ブ ラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。残留物を溶離剤として３： １のヘキサン：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標 題化合物を得た。 実施例ＮＮＮＮ 〔５−第３ブチル−２−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルスルファニル ）−フェノキシ〕−酢酸 臭化トシル1.86ｇ（7.9ミリモル、２当量）およびNEt₃1.05ml(7.9ミリモル)を CCl₄ 200ml中で合し、そして混合物を、窒素下で氷浴中で冷却した。この混合物 に、CCl₄ 125ml中の（５−第３ブチル−４−メルカプト−２−メチル−フェノキ シ）酢酸メチルエステル（実施例ＭＭＭＭにおいて製造された）1.06ｇ（3.95ミ リモル）の溶液を３時間にわたって加え、そして反応混合物を一夜周囲温度にし た。それから、混合物をCH₂Cl₂で稀釈し、水性塩化アンモニウムおよび水性塩化 ナトリウムで洗浄して乾燥（Na₂SO₄）した。濃縮によって残留物を得そしてこれ を溶離剤として３：１のヘキサン：EtOAcを使用してシリカゲル上でフラッシュ クロマトグラフィー処理し、標題化合物を得た。実施例ＯＯＯＯ ４−ヒドロキシ−6,6−ジフェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 新しく蒸留したTHF(25ml)を窒素雰囲気下において氷浴中で冷却し、それから 水素化ナトリウム（60％分散液）660mg(16.5ミリモル)を充填した。この懸濁液 をアセト酢酸メチル1.89ｇ（16.3ミリモル）で滴加処理し、そして反応混合物を 10分撹拌した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6Mの10.3ml；16.5ミリモル) を滴加し、そして反応混合物を30分撹拌した。この時、THF 20ml中の1,5−ジフ ェニル−３−ペンタノン（RamおよびSpicer，Tetrahedron Lett.，1988，29(31) ，3741）3.10ｇ（13ミリモル）を15分にわたって滴加した。４時間後にH₂O 100m lを加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで 抽出しそして有機層を取っておく。水性層を冷却し、沈澱が形成されるまで50％ HOAcで処理し、次いでEtOAcで抽出した。これらの有機層を飽和ブラインで洗浄 し、乾燥（Na₂SO₄）しそして濃縮した。 実施例ＰＰＰＰ ４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ブチル）−６−フェネチル−5,6−ジヒド ロ−ピラン−２−オン 標題化合物はアセト酢酸メチル2.56ｇ（22ミリモル）、油中のNaH 60％分散液 0.97ｇ（24.2ミリモル）、ヘキサン中の1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウム14.4ml（23.1 ミリモル）、６−メチル−１−フェニル−ヘプタン−３−オン（A．Katritzky等 ，J．Org．Chem.，1995，60(23)，7605）4.5ｇ（22.0 ミリモル）およびTHF 60mlを使用して、一般的方法５に記載したようにして製造 した。ケトンの添加後、反応混合物を０℃で90分、次いで室温で30分撹拌した。 水(400ml)を、はげしく撹拌しながら、徐々に加えそして反応混合物を一夜撹拌 した。反応混合物を一般的方法６におけるように処理した。生成物をエーテルで すりつぶして固体を得た。融点99〜100.5℃。 一般的方法９ 適当なジヒドロピロン中間体（１当量）を反応フラスコに加え、次いでDMF（ ジヒドロピロン１ミリモル当り１〜12ml）を加えた。炭酸カリウム（K₂CO₃）(４ 〜８当量)を加え、次いで適当なチオトシレート試薬（1.1〜1.5当量）を加えた 。反応混合物を、室温で2.5時間〜一夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび１ Ｎ HClまたは飽和水性NH₄Clの混合物に注加することによって処理した。層を分 離しそして水性層を再びEtOAcで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄 し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。 実施例ＱＱＱＱ ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル THF（125ml）中のジイソプロピルアミン(44.8ml、320ミリモル)を−15℃に冷 却した。ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ、200ml、320ミリモル)を20分にわたって加 えた。溶液を、−40℃に冷却しそして20分撹拌した。THF(90ml)中の酢酸第３ブ チル(43ml、320ミリモル)を30分にわたって加え、そして反応混合物を、−40℃ で30分撹拌した。THF（125ml）中の実施例Ｆからの１−（４−ベンジルオキシ− フェニル）−４−メチル−ペンタン−３−オン(21.0ｇ、100ミリモル)を10分に わたって加え、そして反応混合物を−40℃で５分撹拌した。酢酸(40ml、700ミリ モル)を加えそして反応混 合物を室温に加温した。反応混合物をストリップ乾固し、そして生成物を酢酸エ チルと飽和NH₄Clとの間に分配した。有機層を水、５％NaHCO₃およびブラインで 洗浄した。それを乾燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＲＲＲＲ ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタン酸 標題化合物は実施例ＱＱＱＱからの３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニ ル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル (28ｇ、70.3ミリモル)をMeOH（150ml）に溶解することによって製造した。水（5 0ml）中の水酸化リチウム(5.9ｇ、140.6ミリモル)を加えそして反応混合物を５ 時間加熱還流し、冷却しそして真空下でポンプ乾固した。生成物を水とEt₂Oとの 間に分配した。水性層を傾瀉分離し、１Ｎ HClで酸性にしそして沈澱を濾過し、 そして真空中で乾燥して標題化合物を得た。融点97〜98℃。 実施例ＳＳＳＳ ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタン酸メチルエステル 実施例ＲＲＲＲからの３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル 〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸(10.1ｇ、29.5ミリモル)、MeOH(3 00ml)およびH₂SO₄(0.2ml)の溶液を、３日間還流した。反応混合物を、ストリッ プ乾固し、そして生成物を酢酸エチルと５％NaHCO₃との間に分配した。溶液を乾 燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＴＴＴＴ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕− ４−メチル−ペンタン酸メチルエステル 標題化合物は実施例ＳＳＳＳからの３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニ ル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（8. 6ｇ、24.2ミリモル）、20％Pd付木炭３ｇおよびTHF：MeOH１：１(100ml)を使用 して、一般的方法４に記載したようにして製造した。粗製化合物を、ヘキサン− 酢酸エチルから再結晶してラセミの標題化合物（融点89〜91℃）を得た。標題化 合物は、溶離剤として90％ヘキサン、10％イソプロパノールおよび0.1％トリフ ルオロ酢酸を使用して、半−分取用キラルセルＯＤカラム上で分割することによ って得た。 実施例ＵＵＵＵ (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕− ４−メチル−ペンタン酸 標題化合物は実施例ＴＴＴＴからの(Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４− ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル(0 .57ｇ、2.15ミリモル)をMeOH（300ml）に溶解することによって製造した。水（1 0ml）中の水酸化リチウム(0.18ｇ、4.29ミリモル)を加えそして反応混合物を１ 時間加熱還流し、冷却しそして真空下でポンプ乾固した。生成物を水とEt₂Oとの 間に分配した。水性層を、傾瀉分離し、１Ｎ HClで酸性にしそしてEt₂Oで抽出し た。溶液を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題化合物を得た。融点137〜140℃。 実施例ＶＶＶＶ ビス〔３−エトキシ−３−オキソプロパノエート（１−）−0,0'〕−マグネセー ト THF（10ml）中のマロン酸モノエチル（0.7ｇ、5.25ミリモル）を−78℃に冷却 し、そしてジブチルマグネシウム（1.5ml、1.5ミリモル）を加え、 そして反応混合物を−78℃で10分撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に昇温 した。溶液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＷＷＷＷ (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕− ６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＵＵＵＵからの(Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−(４− ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−４−メチル−ペンタン酸(0.45ｇ、1.78ミリ モル)、THF（10ml）およびCDI(0.58ｇ、3.58ミリモル)を使用して製造した。反 応混合物を室温で一夜撹拌し、それから、実施例ＶＶＶＶからのビス〔３−エト キシ−３−オキソプロパノエート(１−)−0,0'〕−マグネセート（1.5ｇ、5.2ミ リモル）に加え、そして反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮 しそして残留物を酢酸エチルと１Ｎ HClとの間に分配した。有機層を、水性NaHC O₃およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。 粗製生成物をTHF 10mlおよび0.1Ｎ NaOH 150mlを使用して一般的方法７に記載 したようにして環化した。溶離剤としてCH₂Cl₂：MeOH（98：２）を使用してシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物をを得た。 実施例ＸＸＸＸ ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン酸 ３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸(100g、0.601ミリモル)お よび無水のK₂CO₃をアセトン1000mlに入れた。このスラリーに、臭化ベンジル（1 50.1ml、1.262ミリモル）を滴加した。添加完了後に、スラリーを一夜加熱還流 した。反応をLCにより監視しそして朝に完了していな いことが証明された。臭化ベンジルの別の一部分(20ml、0.168モル)を加えそし て反応混合物をさらに２時間還流した。反応が完了している（２〜４時間）こと が証明された。スラリーを室温に冷却しそして焼結ガラス漏斗を通して濾過した 。フィルターケーキをアセトンで洗浄しそして母液を真空中でストリップ乾固し て粘稠な油状物を得た。 粗製生成物をTHF(300ml)およびMeOH（150ml）に入れた。この溶液に、水酸化 リチウムモノ水和物(62.94ｇ、1.5モル）を加え、そして溶液をTLCによって完了 するまで室温で撹拌した。スラリーを焼結ガラス漏斗を通して濾過し、生成物の リチウム塩を集めた。ケーキをＴ肝で洗浄し、風乾し、酸性になるまで１Ｎ HCl 中でスラリー化した。それから、酸を濾過しそして一夜乾燥した。それから、生 成物をEtOAcに溶解しそしてMgSO₄で乾燥した。溶剤を真空下で除去し、ヘキサン を加えそして生成物が固体となるまで除去した。それから、固体をヘキサン中で スラリー化し、焼結ガラス漏斗上で集めそして一夜乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＹＹＹＹ ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロペンチル−プロパン−１− オン 実施例ＸＸＸＸからの３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン酸（ ５ｇ、19.5ミリモル）を塩化チオニル（20ml）にとり、そして２時間還流した。 過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、そして数回四塩化炭素を加えそして減圧 下で除去して、すべての過剰の塩化チオニルを除去した。得られた油状物を、新 しく蒸留したTHF（50ml）にとり、MnCl₂（0.49ｇ、3.9ミリモル）およびLiCl(0. 331ｇ、7.8ミリモル)を加えた。これを窒素下室温で均質になるまで撹拌した。 それから、溶液を、氷浴で０℃に冷却し、そしてEt₂O中の2.0Ｍシクロペンチル マグネシウムクロライド （11.0ml、22ミリモル）を、0.5時間にわたって溶液に滴加した。添加完了後に 、反応混合物を10分撹拌し次いで酸性になるまで１Ｎ HClおよびブラインでクエ ンチした。反応混合物をEtOAcに抽出し次いでブラインで洗浄しそしてMgSO₄で乾 燥した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー( シリカゲル、３：７のEtOAc：ヘキサン)にかけて粘稠な油として標題化合物を得 た。 実施例ＺＺＺＺ ６−〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−６−シクロペンチル −４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＹＹＹＹからの３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１ −シクロペンチル−プロパン−１−オン(3.3ｇ、11.3ミリモル)、アセト酢酸メ チル2.45ml(22.7ミリモル)、鉱油中の60％NaH分散液0.93ｇ(23.2ミリモル)、ｎ −ブチルリチウム14.5ml（1.6Ｍ、23.2ミリモル)およびTHF 40mlを使用して、一 般的方法６に記載したようにして製造した。反応混合物をHOAc 5mlでクエンチし そして混合物を普通の方法で処理した。 上記の粗製生成物を、粗製アルドール生成物、THF 85mlおよび0.1Ｎ NaOH 600 mlを使用して、一般的方法７に記載したようにして環化した。生成物は溶離剤と してEtOAc：ヘキサン：CH₂Cl₂(１：１：１)の混合物を使用してシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーにより精製し、85％の収率で油状物として生成物を得 た。 実施例ＡＡＡＡＡ ６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル ）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン ジヒドロピロン６−〔２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル〕−６− シクロペンチル−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例Ｚ ＺＺＺにおいて製造された；2.92ｇ、7.4ミリモル)を、一般的方法４により水素 添加してベンジル保護基を除去して定量的収率で生成物を得た。 実施例ＢＢＢＢＢ ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ −ペンタン酸第３ブチルエステル ジイソプロピルアミン(9.56ml、68.2ミリモル)を、新しく蒸留したTHF（30ml ）に溶解しそしてドライアイス／アセトン浴で−15℃に冷却した。それから、ヘ キサン中の1.6Ｍ ｎ−BuLi（42.7ml、68.2ミリモル）を20分にわたって滴加した 。それから、溶液を−40℃に冷却しそして20分撹拌した。それから、酢酸第３ブ チル(9.2ml、68.2ミリモル)を、新しく蒸留したTHF(20ml)に溶解しそして−40℃ の溶液に30分にわたって滴加した。添加完了後に、これを、−40℃でさらに30分 撹拌した。 実施例ＹＹＹＹからの３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロペ ンチル−プロパン−１−オン(10.51ｇ、34.1ミリモル)を新しく蒸留したTHF（35 ml）に溶解し、そして温度が−40℃を超えないようにして−40℃の溶液に急速に 加えた。反応をTLCにより監視して５分以内に完了することが証明された。氷酢 酸（20ml）を滴加して溶液を中和しそして室 温に加温した。THFの大部分を減圧下で除去しそして残った反応混合物をEtOAcで 抽出した。有機層をブライン、飽和重炭酸ナトリウムおよび再びブラインで洗浄 した。有機層をMgSO₄上で乾燥しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、15％EtOAc／85％ヘキサン）して 、粘稠な油状物として標題化合物を得た。 実施例ＣＣＣＣＣ (Ｓ)５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロ キシ−ペンタン酸第３ブチルエステル 実施例ＢＢＢＢＢのエナンチオマーを１ml／分の流速で溶離剤として全体で0. 5％のトリフルオロ酢酸を含有する95％イソオクタン／５％イソプロパノールを 使用して、キラルセルＯＤカラム上で分割した。これらの条件下において、7.75 分および9.60分の保持時間における２種のエナンチオマーが検出（214nm）され た。 実施例ＤＤＤＤＤ (Ｓ)５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロ キシ−ペンタン酸 標題化合物は、実施例ＣＣＣＣＣからの(Ｓ)５−（３−ベンジルオキシ−フェ ニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−ペンタン酸第３ブチルエステル （1.6ｇ、3.8ミリモル）をメタノール（20ml）に溶解することによって製造した 。H₂O（５ml）中の水酸化リチウム（0.32ｇ、7.6ミリモル）を加えそして反応混 合物を一夜加熱還流し、冷却しそして真空下でポンプ乾固した。生成物をH₂OとE t₂Oとの間に分配した。水性層を傾瀉分離し、１Ｎ HClで酸性にしそしてEtOAcで 抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄) しそして濃縮して標題化合物を得た。 実施例ＥＥＥＥＥ (Ｓ)６−〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−６−シクロペン チル−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は、実施例ＤＤＤＤＤからの(Ｓ)−５−(３−ベンジルオキシ−フ ェニル)−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−ペンタン酸(0.92ｇ、2.51ミリ モル)、THF（30ml）およびCDI（0.49ｇ、3.02ミリモル）を使用して製造した。 反応混合物を、室温で一夜撹拌し、それから実施例ＶＶＶＶからのビス〔３−エ トキシ−３−オキソプロパノエート（１−）−0,0'〕マグネセート（2．15ｇ、7 .5ミリモル）に加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃 縮しそして残留物を、EtOAcと１Ｎ HClとの間に分配した。有機層を水性NaHCO₃ およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。 粗製生成物を、THF 10mlおよび0.1Ｎ NaOH 150mlを使用して、一般的方法７に 記載したように環化した。溶離剤としてCH₂Cl₂：MeOH（98：２）を使用してシリ カゲルクロマトグラフィーによって精製し標題化合物を得た。 実施例ＦＦＦＦＦ (Ｓ)−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシーフ ェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＥＥＥＥＥからの(Ｓ)−６−〔２−（３−ベンジル オキシ−フェニル）−エチル〕−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン（0.64ｇ、1.63ミリモル）、20％Pd付木炭0.1ｇお よびTHF（16ml）を使用して、一般的方法４に記載したようにして製造した。溶 離剤としてCH₂Cl₂：MeOH(97.5：2.5)を使用してシリカゲルクロマトグラフィー によって精製し標題化合物を得た。 実施例ＧＧＧＧＧ ５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オン ２−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（Y．Huang ，L．Shi，S．Li，Synthesis，1988，975-977）13.6g(62ミリモル)、THF 400ml およびラニーニッケル2.6ｇを、水素雰囲気（24p.s.i.）中において25℃で56時 間振盪した。触媒を濾過しそして濾液を濃縮して標題化合物を得た。実施例ＨＨＨＨＨ 〔４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−フェニル〕−カルバミン酸ベン ジルエステル アセトニトリル100ml中の粗製の５−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル− ペンタン−３−オン（実施例ＧＧＧＧＧにおいて製造された）11.9ｇ（62ミリモ ル）の溶液を、炭酸セシウム24.3ｇ（75ミリモル）で処理し、そして混合物を50 ℃で15分撹拌した。クロロギ酸ベンジル（10.7ml、75ミリモル）を一度に加えそ して混合物を室温で90分撹拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をEtOAcとH₂Oとの 間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮 した。生成物を溶離剤としてEtOAc： ヘキサン（30：70）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題 化合物を得た。 実施例ＩＩＩＩＩ ３−〔２−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル)−エチル〕−３− ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 乾燥THF(100ml)中のジイソプロピルアミン21.9ml（156ミリモル）の溶液を窒 素下で−40℃に冷却し、1.2Ｍ n-BuLi 125ml(150ミリモル)で滴加処理しそして3 0分撹拌した。この溶液に、乾燥THF(70ml)中の酢酸ベンジル22.5g(150ミリモル) の溶液を加えた。混合物を−40℃で45分撹拌し、次いで、〔４−(４−メチル− ３−オキソ−ペンチル)−フェニル〕カルバミン酸ベンジルエステル（実施例Ｈ ＨＨＨＨにおいて製造された）16.2ｇ（50ミリモル）の溶液で急速な滴加速度で 処理した。添加を完了したときに、反応混合物を−40℃で30分撹拌した。酢酸（ 50ml）を加えそして混合物を室温に加温した。EtOAcおよびH₂Oを加えた。有機層 を分離し、ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)した。濃縮によって残留物を得 、これを、溶離剤としてEtOAc；ヘキサン(40：60)を使用して、シリカゲル上で クロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 実施例ＪＪＪＪＪ (Ｓ)−（３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−エチ ル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル 実施例ＩＩＩＩＩからの(＋／−)−３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸ベ ンジルエステル（13.5ｇ、28ミリモル）を、キラルクロマトグラフィーHPLC法に よって、そのエナンチオマーに分離した。用いたカラムはキラセルＡＤ分取−カ ラム（２cm×25cm、粒子の大きさ10ミクロン）であった。移動相は36％IPAおよ び64％ヘプタンからなる。流速は９〜11ml／分であった。波長は、275nmで監視 した。注入の大きさはラセミ物質200mg(0.4ミリモル)を含有する移動相10mlであ った。Ｓエナンチオマー（ピーク１）は26分で溶離しはじめそして10分間各50ml の２つのフラクションを集めた。再循環ピークは36分と38分との間で集めた。こ れは、第１のピークの後部および第２のピークの前部を含有する。Ｒエナンチオ マー（ピーク２）は15分間（38〜53分）集めそして各50mlの３つのフラクション からなる。この方法を数回反復しそしてピーク１に対するフラクションを合しそ して溶剤を真空中で除去した。得られた結晶性固体をEt₂O中でスラリー化し、そ してヘキサンと一緒にすりつぶした。固体を濾過しそして乾燥して、白色の結晶 性固体として標題化合物を得た。 実施例ＫＫＫＫＫ (Ｓ)−（３−〔２−（４−アミノ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４ −メチル−ペンタン酸 パール振盪器中に、実施例ＪＪＪＪＪからの(Ｓ)−（３−〔２−（４−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチ ル−ペンタン酸ベンジルエステル（4.11ｇ、8.6ミリモル）、20％Pd／C（0.5ｇ ）およびTHF(100ml)を充填した。それから、反応器に 水素ガス(50psi)を充填しそして３時間振盪した。反応混合物を焼結ガラス漏斗 を通して濾過しそして溶剤を真空中で除去しそして減圧下で乾燥して標題化合物 を得た。 実施例ＬＬＬＬＬ (Ｓ)−（３−〔２−（４−第３ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−エチル 〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸 丸底フラスコに、実施例ＫＫＫＫＫからの(Ｓ)−（３−〔２−（４−アミノ− フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（2.2ｇ、8.7 ミリモル）および無水のTHF（50ml）を充填した。得られた溶液にジ−第３ブチ ルジカーボネート(2.0ｇ、9.15ミリモル)を充填しそして得られた溶液を一夜還 流した。それから、反応混合物を室温に冷却しそして溶剤を真空中で除去した。 得られた残留物を小量のEt₂Oにとりそしてヘキサンと一緒にすりつぶした。固体 を濾過しそして乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＭＭＭＭＭ (Ｓ)−（５−〔２−（４−第３ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−エチル 〕−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル 丸底フラスコに実施例ＬＬＬＬＬからの(Ｓ)−（３−〔２−（４−第３ブトキ シカルボニルアミノ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペ ンタン酸（1.1ｇ、3.12ミリモル）および無水のTHF(25ml)を 充填した。この溶液にCDI（1.0ｇ、6.24ミリモル）を加えた。溶液を室温で4.5 時間撹拌した。それから、実施例ＶＶＶＶからのビス〔３−エトキシ−３−オキ ソプロパノエート(１−)−0,0'〕−マグネセート（1.78ｇ、6.24ミリモル）を加 え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。それから、反応を１Ｎ HClおよび ブラインでクエンチし、それからEtOAc(３×)で抽出した。有機層を合し、ブラ インで洗浄し、MgSO₄で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッ シュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、60％ヘキサン／40％EtOAc）して標 題化合物を得た。 実施例ＮＮＮＮＮ (Ｓ)−（{４−〔２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−3,6− ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル〕−フェニル}−カルバミン酸第 ３ブチルエステル 丸底フラスコに実施例ＭＭＭＭＭからの(Ｓ)−（５−〔２−（４−第３ブトキ シカルボニルアミノ−フェニル）−エチル〕−５−ヒドロキシ−６−メチル−３ −オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（2.9ｇ、6.90ミリモル）およびTHF（25ml ）を充填した。この溶液に、0.1Ｎ NaOH（250ｇ、25ミリモル）を急速に加えそ して反応混合物を一夜撹拌した。次の日に、水溶液をEt₂Oで洗浄しそして、飽和 塩化アンモニウム溶液で酸性にしてpH6.5にした。得られた沈澱をEtOAc(３×)で 抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄しそしてMgSO₄で乾燥した。溶剤を減 圧下で除去して標題化合物を得た。 実施例ＯＯＯＯＯ (Ｓ)−（（４−｛２−〔５−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メ チル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキ ソ−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−エチル｝−フェニル）−カル バミン酸第３ブチルエステル 丸底フラスコに実施例ＮＮＮＮＮからの(Ｓ)−（{４−〔２−（４−ヒドロキ シ−２−イソプロピル−６−オキソ−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル ）−エチル〕−フェニル}−カルバミン酸第３ブチルエステル(1.20ｇ、3.2ミリ モル)、実施例ＦＦＦにおいて製造されたトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（ ２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル(1.2 2ｇ、3.35ミリモル)、K₂CO₃（1.76ｇ、12.80ミリモル）およびDMF(5.0ml)を充填 した。反応混合物を、窒素雰囲気下室温で５時間撹拌した。それから、反応をH₂ O（20ml）それから1.0Ｎ NaOH（20ml）でクエンチした。水性塩基をEt₂Oで洗浄 しそして、飽和NH₄HPO₄でpH7.0の酸性にした。得られた沈澱を、EtOAc(３×)中 に分配した。有機層を合し、ブライン(２×)で洗浄しそしてMgSO₄で乾燥した。 溶剤を減圧下で除去しそして高真空下で乾燥して標題化合物を得た。 実施例ＰＰＰＰＰ 〔４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−フェニル〕−カルバミン酸1,1 −ジメチルエチルエステル ５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オン（実 施例ＧＧＧＧＧにおいて製造された）1.5ｇ（7.8ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジ カーボネート（1.9ｇ、8.7ミリモル）およびTHF（30ml）の溶液を、一夜50℃に 加熱した。混合物を室温に冷却しそして濃縮した。残留物をEtOAcとH₂Oとの間に 分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。溶離 剤としてヘキサン：EtOAc(４：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し標題化合物を得た。 実施例ＱＱＱＱＱ ｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−3,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチル〕−フェニル｝−カルバミン酸1,1−ジメチ ルエチルエステル 標題化合物は一般的方法６に記載したようにして、THF中の実施例ＰＰＰＰＰ で得られた〔４−（４−メチル−３−オキソ−ペンチル）−フェニル〕−カルバ ミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(2.1ｇ、7.2ミリモル)、アセト酢酸メチル （2.1ｇ、18.1ミリモル）、60％NaH(0.80ｇ、20ミリモル)、およびｎ−ブチルリ チウム（1.5Mの14ml、21ミリモル）から製造した。生成物は粗製のまま次の工程 に使用した。 上述したようにして得られた残留物（2.9ｇ、7.2ミリモル）を、一般的方法７ に記載したように１Ｎ NaOH(500ml)およびTHF（50ml）を使用して環化した。pH 5.5に酸性化した後、溶液をEtOAcで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO₄)しそして濃縮した。溶離剤としてCH₂Cl₂中の２％MeOHを使用してシリカ ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理した後に、標題化合物を得た。 参照例Ａ ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −6,6−ジフェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ジフェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン− ２−オン（実施例ＯＯＯＯにおいて製造された）233mg（0.7ミリモル）、２−第 ３ブチル−５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート（実施例ＬＬＬ Ｌにおいて製造された）290mg（0.84ミリモル、1.2当量）、炭酸カリウム400mg （2.8ミリモル、４当量）およびDMF ８mlから、一般的方法９に記載したように して製造した。反応混合物を雰囲気下で一夜撹拌し次いで普通の方法で処理した 。残留物を、溶離剤として１：１のEtOAc：CH₂Cl₂＋２％メタノールを使用して 、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 参照例Ｂ ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（＋／− ） ４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン− ２−オン（U.S.特許出願08/319.820）0.40ｇ(1.35ミリモル)、２−第３ブチル− ５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート（実施例ＬＬＬＬにおいて 製造された）0.50ｇ(1.50ミリモル)、NEt₃0.20ml(1.4ミリモル)、NaHCO₃1.13ｇ （13ミリモル）およびEtOH 25mlの溶液を、室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し そして残留物を、CHCl₃と飽和NH₄Clとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗 浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。残留物を溶離剤として４：１のヘキサン ：EtOAcを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合物を得 た。融点71〜74℃。 参照例Ｃ ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −６−(３−メチル−ブチル)−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２− オン 25mlの反応フラスコに、ヘキサン（２×20ml）で洗浄した油中のNaH 60％分散 液42mg(1.04ミリモル)を加えた。THF（15ml）を加えそして反応混合物を０℃に 冷却した。４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ブチル）−６−フェネチル−5, 6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＰＰＰＰにおいて製造された；150mg、0 .52ミリモル)を加えそして反応混合物を０℃で30分撹拌した。２−第３ブチル− ５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート(実施例ＬＬＬＬにおいて 製造された；174mg、0.52ミリモル)を加えそして反応混合物を室温で５日間撹拌 した。反応混合物をEtOAcおよび２Ｎ HClに注加することによって処理した。層 を分離しそして水性層を再びEtOAcで抽出した。合した有機抽出液を、乾燥（MgS O₄）しそして濃縮した。粗製生成物を、CH₂Cl₂：MeOH(99：１〜198：２)を使用 してフラッシュクロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。融点46〜50℃。 実施例１ ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェ ニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル) −エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋／−) 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造 された；0.5ｇ、2.03ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ ブチル−４−（２−メトキシメトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル〕エ ステル(実施例ＢＢＢＢにおいて製造され；0.91ｇ、2.03ミリモル)、無水のK₂CO₃ （1.0ｇ）およびDMF 5mlを使用して、 一般的方法９において記載したようにして製造した。粗製化合物を溶離剤として EtOAc：ヘキサン(１：４、次いで１：１に切り替える)を使用して、フラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。融点88〜90℃。３−〔２−第３ブチル−４−（２−メトキシメトキシ−エトキシ）−５−メチル −フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フ ェニル)−エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 上記のパラグラフにおいて製造された0.125ｇ(0.24ミリモル)、THF ２ml、MeO H ２mlおよび濃HCl ２mlを使用して、保護基を除去した。反応混合物を一夜撹拌 し溶剤を蒸発させた。残留物をEtOAcおよびEt₂Oですりつぶして標題化合物を得 た。融点203〜205℃。 実施例２ ３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕 −６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（＋／−） 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル) −エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＬＬ において製造された)0.15ｇ（0.41ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステ ル（実施例ＦＦＦにおいて製造された）0.16ｇ(0.45ミリモル)、無水のK₂CO₃ 0. 5ｇおよびDMF ３mlを使用して、一般的方法９において記載したようにして製造 した。粗製物質を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（１：４、それから４：１に切 り替えた）を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し 標題化合物を得た。融点116〜118℃。 実施例３ エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔２−（ ４−ヒドロキシーフェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル(＋／−) 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造 された)0.075ｇ(0.27ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ ブチル−４−エチルスルファモイルオキシ−５−メチルーフェニル）エステル（ 実施例ＶＶＶにおいて製造された）0.12ｇ（0.27ミリモル）、無水のK₂CO₃ 0.15 ｇおよびDMF ２mlを使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。粗 製物質を、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(１：４、それから４：１に切り替えた )を使用して、フ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。 融点102〜104℃。 実施例４ ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔２− （４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル(＋／−) 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ チル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＫＫにおいて 製造された）0.15ｇ（0.62ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２ −第３ブチル−４−ジメチルスルファモイルオキシ−５−メチル−フェニル）エ ステル（実施例ＵＵＵにおいて製造された）0.29ｇ（0.62ミリモル）、無水のK₂ CO₃ 0.25ｇおよびDMF３mlを使用して、一般的方法９に記載したようにして製造 した。粗製物質を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(１：４、それから４：１に切り 替えた)を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標 題化合物を得た。融点181〜183℃。 実施例５ ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル −フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フ ェニル)−エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋ ／−) 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ チル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＬＬに おいて製造された）0.15ｇ（0.41ミリモル）、トルエン４−チオスルホン酸Ｓ− 〔２−第３ブチル−４−（２−メトキシメトキシ−エトキシ）−５−メチル−フ ェニル〕エステル（実施例ＢＢＢＢにおいて製造された）0.28ｇ(0.62ミリモル) 、無水のK₂CO₃ 0.5ｇおよびDMF ２mlを使用して、一般的方法９に記載したよう にして製造した。 粗製化合物を溶離剤としてEtOAc：ヘキサン(１：４、それから１：１に切り替 えた)を使用して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 した。 上述したようにして製造した３−〔２−第３ブチル−４−（２−メトキシメト キシ−エトキシ）−５−メチル−フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６ −〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−イソプロピル−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン0．12ｇ（0.22モル）、THF２ml、MeOH ２mlおよび 濃HCl ２mlを使用して保護基を除去した。反応混合物を一夜撹拌しそして溶剤を 蒸発させた。残留物をEtOAcおよびEt₂Oですりつぶして標題化合物を得た。融点9 0〜92℃。 実施例６ 第３ブチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６ −〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ− 5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニル エステル(＋／−) 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造 された)0.15ｇ（0.62ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第 ３ブチル−４−第３ブチルスルファモイルオキシ−５−メチル−フェニル）エス テル(実施例ＹＹＹにおいて製造された)0.3ｇ(0.62ミリモル)、無水のK₂CO₃ 0.2 5ｇおよびDMF ２mlを使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。 残留物を、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（１：４、それから95：５に切り替え た）を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化 合物を得た。融点108〜110℃。実施例７ ６−ブチル−３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェ ニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル ）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋／−) 標題化合物は６−ブチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フ ェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＭＭにおいて 製造された）0.2ｇ(0.69ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２− 第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例 ＦＦＦにおいて製造された）0.28ｇ（0.76ミリモル）、無水のK₂CO₃ 0.25ｇおよ びDMF ３mlを使用して、一般的方法９に 記載したようにして製造した。粗製化合物を、溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（ ３：７、それから４：１に切り替えた）を使用して、フラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製した。融点128〜130℃。 実施例８ エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−{６−シクロヘキシル−４−ヒド ロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−２−オキソ−5, 6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエ ステル 標題化合物は６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロ キシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＮＮ におけるようにして製造した；156mg、0.499ミリモル）、トルエン−４−チオス ルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−エチルスルファモイルオキシ−５−メチル −フェニル）エステル(実施例ＶＶＶにおいて製造した；250mg、0.546ミリモル) 、K₂CO₃（303mg、2.195ミリモル）およびDMF(４ml)から、一般的方法９に記載し たようにして製造した。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、そして、普通の 方法で処理した。粗製生成物を、CH₂Cl₂：MeOH（98：２〜97：３）を使用してフ ラッシュシクロマトグラフィー処理して、無定形の固体として所望の生成物を得 た。 実施例９ ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ− フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロ キシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＮＮ において製造された；156mg、0.499ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル)エステル (実施例ＦＦＦにおいて製造された；250mg、0.546ミリモル)、K₂CO₃（303mg、2. 195ミリモル）およびDMF（４ml）から、一般的方法９に記載したようにして製造 した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し次いで、普通の方法で処理した。粗製 生成物をCH₂Cl₂：MeOH（98：２）を使用しフラッシュクロマトグラフィー処理し 、固体として所望の生成物を得た。融点138〜139℃（分解）。実施例10 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニル） −６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロ キシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＮＮ において製造された；210mg、0.664ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）エステル（実 施例ＲＲＲにおいて製造された：256mg、0.730ミリモル）、K₂CO₃（367mg、2.65 5ミリモル）およびDMF（４ml）から、一般的方法９に記載したようにして製造し た。反応混合物を室温で一夜撹拌 し、そして普通の方法で処理した。粗製の生成物をCH₂Cl₂：MeOH(98：２)を使用 しフラッシュクロマトグラフィー処理して、固体として所望の生成物を得た。融 点100〜103℃。 実施例11 ３−(４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４− ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル −5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オンモノ塩酸塩 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造 された；0.25g、1.0ミリモル)、DMF（12ml）、K₂CO₃（0.31ｇ、2.2ミリモル）お よび〔５−(1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−４−〔〔(４−メチルフェニ ル)スルホニル〕チオ〕フェニル〕−イミドジ炭酸ビス(1,1−ジメチルエチル)エ ステル(実施例ＧＧＧＧにおいて製造された；0.55ｇ、1.0ミリモル)から、一般 的方法９に記載したようにして製造した。混合物を室温で一夜撹拌した。標準的 処理の後、得られた残留物を、溶離剤として19：１のCHCl₃：MeOHを使用してシ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。単離した固体をCH₂Cl₂（ 50ml）に溶解しそしてHCl(ガス)を室温で撹拌しながら30分導入した。それから 、溶剤を真空中で除去した。残留物をEt₂Oと一緒にすりつぶし、濾過しそしてEt OAcで洗浄して標題化合物を得た。融点158〜168℃（分解）。 実施例12 Ｎ−〔４−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒドロ キシフェニル）エチル〕−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕チオ〕−５− （1,1−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル〕−N',N'−ジメチルスルファミ ド 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル )−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製造され た；0.16ｇ、0.46ミリモル）、DMF（６ml）、K₂CO₃（0.14ｇ、1.01ミリモル）お よび（４−メチル−ベンゼンスルホノチオ酸〔４−〔〔(ジメチルアミノ)スルホ ニル〕アミノ〕−２−(1,1−ジメチルエチル)−５−メチルフェニル〕エステル ）(実施例ＩＩＩＩにおいて製造された；0.21ｇ、0.46ミリモル)から、一般的方 法９に記載したようにして製造した。混合物を室温で一夜撹拌した。標準的処理 の後、得られた残留物を溶離剤として19：１のCHCl₃：MeOHを使用してシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、それから、EtOAc：Et₂O：ヘキサ ンと一緒にすりつぶして標題化合物を得た。実施例13 Ｎ−（５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ− フェニル)−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン −３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）−４−シアノ−ベンゼンス ルホンアミド 標題化合物は４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＫＫ において製造された；0.09ｇ、0.37ミリモル)、DMF(６ml)、K₂CO₃（0.11ｇ、0.8 1ミリモル）およびトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ブチル−４− （４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−フェニル〕エステル （実施例ＪＪＪＪにおいて製造された；0.19ｇ、0.37ミリモル）から、一般的方 法９に記載したようにして製造した。混合物を、室温で一夜撹拌した。標準的処 理の後、得られた残留物を、溶離剤として２％EtOH：EtOAcを使用してシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、次いで、EtOAc：CH₂Cl₂：ヘキサ ンと一緒にすりつぶして標題化合物を得た。 実施例14 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシフェニル）エチル 〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシフェニル) エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製造された ）0.14ｇ（0.39ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチ ル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＦＦＦに おいて製造された）0．19ｇ（0.52ミリモル）、K₂CO₃ 0.22g(1.6ミリモル)およ びDMF ３mlを使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。溶液を室 温で一夜撹拌した。溶離剤としてCH₂Cl₂：MeOH(100：０〜90：10)を使用しシリ カゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。融点192〜194℃ 。 実施例15 ６−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（２−第３ブチル−４−ヒド ロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−フ ェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物はＮ−｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル −3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル〕−フェニル｝−アセトアミ ド（実施例ＲＲにおいて製造された）0.23ｇ(0.65ミリモル)、トルエン−４−チ オスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェ ニル）エステル（実施例ＦＦＦにおいて製造された）0.33ｇ(0.90ミリモル)、K₂ CO₃ 0.54g(3.9ミリモル)およびDMF ５mlを使用して、一般的方法９に記載したよ うにして製造した。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、氷酢酸(５ml)およびEtOA c（20ml）に注加した。標準的処理の後、残留物をEt₂Oと一緒にすりつぶしそし て固体を濾過した。前記中間体を、H₂O（30ml）、50％NaOH（４ml）およびMeOH （５ml）に溶解しそして18時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮しそして 燐酸塩緩衝液（pH7.5）に懸濁した。燐酸でpH6.8に酸性化し、次いでCH₂Cl₂で抽 出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題 化合物を得た。融点218〜221℃。 実施例16 6,6−ビス−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−(２−第３ブチ ル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４−ヒドロ キシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は、実施例ＯＯにおいて製造された（1,1−ジメチルエチル）〔(3, 6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−2,2−ジイル)ビス 〔2,1−エタンジイル−（4,1−フェニレン）〕ビスカルバメート0.38ｇ（0.69ミ リモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキ シメチル−５−メチルーフェニル）エステル（実施例ＦＦＦにおいて製造された ）0.35ｇ(0.96ミリモル)、K₂CO₃ 0.58ｇ(4.2ミリモル)およびDMF ５mlを使用し て、一般的方法９に記載したようにして製造した。反応混合物を、一夜撹拌し次 いで、氷酢酸(５ml)およびEtOAc（20ml）に注加した。標準的処理の後、残留物 を、溶離剤として１：１のヘキサン：EtOAcを使用してシリカゲル上でクロマト グラフィー処理しBOC−保護された中間体を得た。この物質をCH₂Cl₂に溶解し、 氷浴中で冷却しそしてガス状HClの一定の流れで10分処理した。溶剤を蒸発させ た。残留物をH₂Oに懸濁し、それから、これを10％NaOHでpH11.5の塩基性にして2 0分撹拌した。溶液をHOAcでpH6.5としそしてEtOAc(3×50ml)で抽出した。合した 抽出液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮して標題化合物を得た。 融点144〜146℃。 実施例17 ３−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドローピラ ン−２−オン（Ｓ異性体） 標題化合物は(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＶＶにおいて製造された)0.12 ｇ（0.40ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４ −ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＦＦＦにおいて 製造された）0.16ｇ（0.44ミリモル）、K₂CO₃ 0.22ｇ(1.6ミリモル)およびDMF( ２ml)を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。標準的処理の 後、残留物を溶離剤として４：１のCH₂Cl₂：EtOAcを使用してシリカゲル上でク ロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。融点186〜187℃。 実施例18 ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェ ニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フ ェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル )−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製造され た）0.07ｇ（2ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−｛２−第３ブチ ル−４−〔２−（第３ブチルジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−メ チル−フェニル｝エステル（実施例ＰＰＰにおいて製造された）1.00ｇ（２ミリ モル）、K₂CO₃ 1.06ｇ（８ミリモル）およびDMF(５ml)を使用して、一般的方法 ９に記載したようにして合成した。それから、得られた固体をMeOH 20mlおよび １Ｎ HCl 2mlに溶解した。15分後に、反応混合物を濃縮しそして残留物を、EtOA cとH₂Oとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄)しそして濃縮した。E t₂Oと一緒にすりつぶして標題化合物を得た。融点106〜107℃。 実施例19 （５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−（４−ヒドロキ シーフェニル）−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３− イルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル 標題化合物は、４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−（４−ヒドロキシ−フェ ニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製 造された）209mg（0.6ミリモル）、〔５−第３ブチル−２−メチル−４−（トル エン−４−スルホニルスルファニル）−フェノキシ〕−酢酸（実施例ＮＮＮＮに おいて製造された）250mg（0.6ミリモル）、K₂CO₃327mg（2.4ミリモル）およびD MF（２ml）を使用して、一般的方法９によって合成した。反応をEtOH中で行って エステル交換を実施した。反応混合物を上述したように処理した。残留物を溶離 剤として（１：１のCH₂Cl₂：EtOAc＋２％ MeOH）を使用してシリカゲル上でクロ マトグラフィー処理し生成物を得た。融点162〜163℃。 実施例20 ３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４ −ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル )−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製造され た）118mg(0.33ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例 ＨＨＨＨにおいて製造された）150mg（0.33ミリモル）、K₂CO₃184mg(1.32ミリモ ル)およびDMF ２mlを使用して、一般的方法９によって合成した。反応混合物を 、EtOAcとH₂Oとの間に分配することによって処理した。有機層を分離しそして濃 縮し、それからEt₂Oと一緒にすりつぶした。得られた固体を、冷却したHCl−飽 和したCH₂Cl₂に入れそして18時間撹拌した。濃縮後、残留物をEt₂Oと一緒にすり つぶして標題化合物を得た。融点140〜145℃。 実施例21 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)エチ ル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は、４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニ ル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＸＸにおいて製造さ れた）172mg（0.5ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブ チル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＦＦＦ において製造された）179mg（0.5ミリモル）、K₂CO₃ 270mg（2.0ミリモル）およ びDMF ２mlを使用して、一般的方法９によって合成した。反応混合物を上述した ように処理しそして溶離剤として１：１のCH₂Cl₂：EtOAc＋２％MeOHを使用して 、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を得た。融点92〜94℃ 。 実施例22 ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス −〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニルエステル 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル )−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＸＸにおいて製造され た）77mg(0.2ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル −４−ジメチルスルファモイルオキシ−５−メチル−フェニル）エステル（実施 例ＵＵＵにおいて製造された）100mg(0.2ミリモル)、K₂CO₃ 18mg（0.8ミリモル ）およびDMF ５mlを使用して、一般的方法９によって合成した。反応混合物を上 述したように処理しそして溶離剤として（１：１のCH₂Cl₂：EtOAC＋２％ MeOH） を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し標題化合物を得た。 実施例23 ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェ ニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−(４−ヒドロキシ−３− メトキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−３−メト キシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＱＱに おいて製造された）100mg(0.24ミリモル)、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ− ｛２−第３ブチル−４−〔２−（第３ブチルジメチル−シラニルオキシ）−エト キシ〕−５−メチル−フェニル｝エステル （実施例ＰＰＰにおいて製造された）123mg（0.24ミリモル）、K₂CO₃ 133mg（0. 96ミリモル）およびDMF 10mlを使用して、一般的方法９によって製造した。反応 混合物を1.0Ｎ HCl 10mlの添加によって処理し、そして10分撹拌し、次いでEtOA cで抽出した。有機層を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮しそして溶離剤として１：１のCH₂ Cl₂：EtOAc＋２％ MeOHを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し 標題化合物を得た。融点76〜82℃。 実施例24 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニル） −４−ヒドロキシ−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６ −フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は６−｛４−（２−(第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エ トキシ〕−フェニル｝−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピ ラン−２−オン（実施例ＳＳにおいて製造された；0.200ｇ、0.43ミリモル）、 実施例ＪＪＪにおいて製造されたトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−〔２−第３ ブチル−４−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−メチル−フェニ ル〕エステル（0.26ｇ、0.56ミリモル）、K₂CO₃（0.24ｇ、1.7ミリモル）および DMF（2.0ml）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。出発物 質の消費後、混合物をMeOHで稀釈しそして濃HCl 10滴で処理した。混合物を20分 撹拌し、次いで、H₂O 15mlで稀釈しそしてCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合し、乾 燥(Na₂SO₄)しそして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂〜CH₂ Cl₂中４％MeOH）により精製して固体を得た。融点168〜170℃（分解）。 実施例25 ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェ ニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔４−(２−ヒドロキシ−エトキシ) −フェニル〕−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、６− ｛４−（〔２−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−フェ ニル｝−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン （実施例ＳＳにおいて製造された；0.260ｇ、0.555ミリモル）、トルエン−４− チオスルホン酸Ｓ−｛２−第３ブチル−４−〔２−（第３ブチル−ジメチル−シ ラニルオキシ）−エトキシ〕−５−メチル−フェニル｝エステル（実施例ＰＰＰ において製造された；0.282ｇ、0.555ミリモル）、K₂CO₃（0.346ｇ、2.50ミリモ ル）およびDMF(５ml)を加えた。混合物を、室温で２日間撹拌した。この時点に おいて、MeOH(150ml)を加えそして溶液を濃HClでpH3.0にした。反応を、H₂O（50 0ml）でクエンチしそしてEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥しそして濃 縮した。残留物を小量のEtOAcにとりそしてヘキサンとともにすりつぶした。固 体を濾過しそして高真空下で乾燥して標題化合物を得た。融点＞190℃(分解)。 実施例26 ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−２−オキソ −６−フェネチル−６−〔４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−フェニ ル〕−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチルフ ェニルエステル 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トル エン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ジメチルスルファモイル オキシ−５−メチル−フェニル）エステル（実施例ＵＵＵにおいて製造された； 0.176ｇ、0.383ミリモル）、４−（２−｛〔４−ヒドロキシ−６−オキソ−２− フェネチル−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フェノキシ｝エチル ）−ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル（実施例ＷＷにおいて製造 された；0.200ｇ、0.383ミリモル）、K₂CO₃(0.221ｇ、1.60ミリモル)およびDMF （８ml）を加えた。スラリーを室温で一夜撹拌した。標準的処理の後、残留物を フラッシュクロマトグラフィー（97％CHCl₃、３％MeOH）にかけた。得られた生 成物をCH₂Cl₂(40ml)にとり、０℃に冷却しそしてガス状HClで30分処理した。溶 剤を蒸発しそして残留物を小量のMeOHにとり、すりつぶしそしてKH₂PO₄緩衝液（ pH7.5）で中和した。固体を濾過し、H₂O次いでEt₂Oで洗浄しそして高真空下で一 夜乾燥して標題化合物を得た。融点181℃（分解）。 実施例27 ジメチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス −〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェ ニルエステル 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トル エン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ジメチルスルファモイル オキシ−５−メチル−フェニル）エステル(実施例ＵＵＵにおいて製造された；0 .128ｇ、0.280ミリモル)、４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ −フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(実施例ＰＰにおい て製造された；0.100ｇ、0.280ミリモル)、K₂CO₃（0.154ｇ、1.12ミリモル）お よびDMF（８ml）を加えた。スラリーを室温で一夜撹拌した。標準的処理の後、 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（97％CHCl₃、３％MeOH）にかけて標題 化合物を得た。融点139℃。実施例28 エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス− 〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニルエステル 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、４− ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6− ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例ＰＰにおいて製造された；0.100ｇ、0.280 ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−エチル スルファモイルオキシ−５−メチル−フェニル）エステル(実施例ＶＶＶにおい て製造された；0.128ｇ、0.280ミリモル)、K₂CO₃（0.154ｇ、1.12ミリモル）お よびDMF（８ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして普通の方 法で処理した。残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー(95％CHCl₃：５％MeOH)にかけた。得られた生成物 を小量のEtOAcにとり、ヘキサンとともにすりつぶし、濾過しそして高真空下で 一夜乾燥して標題化合物を得た。融点130℃（分解）。 実施例29 エチル−スルファミン酸５−第３ブチル−４−｛6,6−ビス−〔２−(４−アミノ −フェニル)−エチル〕−４−ヒドロキシ−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ− ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニルエステル 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、トル エン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−エチルスルファモイルオ キシ−５−メチル−フェニル）エステル(実施例ＶＶＶにおいて製造された；0.2 18ｇ、0.470ミリモル)、（1,1−ジメチルエチル）〔(3,6−ジヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−2,2−ジイル)ビス〔2,1−エタンジイル− （4,1−フェニレン）〕ビスカルバメート（実施例ＯＯにおいて製造された；0.2 00ｇ、0.380ミリモル）、K₂CO₃（0.260ｇ、1.88ミリモル）およびDMF(８ml)を加 えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして普通の方法で処理した。残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（100％EtOAc）にかけた。クロマトグラフィー からの生成物をEtOAcにとり、ヘキサンとともにすりつぶし、濾過しそしてCH₂Cl₂ （20ml）にとった。この溶液にガス状HClを導入した。形成した固体を濾過し、 Et₂Oで洗浄しそして高真空下で乾燥して標題化合物を得た。融点194℃。 実施例30 ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキ シ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5 ,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニル エステル 一般的方法９に記載したようにして、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに４ −メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−２−メチル−４−（ト ルエン−４−スルホニルスルファニル）−フェニルエステル（実施例ＷＷＷにお いて製造された；0.150ｇ、0.290ミリモル）、４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔 ２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オ ン（実施例ＰＰにおいて製造された；0.104ｇ、0.290ミリモル）、K₂CO₃（0.166 ｇ、1.20ミリモル）およびDMF（８ml）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌 した。反応を飽和NH₄Cl溶液でクエンチしそしてEtOAcで抽出した。不溶性生成物 を有機層から濾過し、H₂O次いでEt₂Oで洗浄しそして高真空下50℃で乾燥して標 題化合物を得た。融点150℃。 実施例31 ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキ シ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オ キソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル −フェニルエステル 一般的方法９に記載したようにして磁気撹拌器を具備した丸底フラスコ に、４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸５−第３ブチル−２−メチル−４ −（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−フェニルエステル（実施例ＷＷ Ｗにおいて製造された；0.200ｇ、0.390ミリモル）、４−ヒドロキシ−６−〔２ −（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピ ラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造された；0.097ｇ、0.390ミリモル)、K₂ CO₃(0.221ｇ、1.60ミリモル)およびDMF（８ml）を加えた。反応混合物を室温で 一夜撹拌しそして標準の方法で処理した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（９：１のCHCl₃：MeOH）にかけた。得られた生成物をEt₂Oにとり、濾過しそ して高真空下で乾燥して標題化合物を得た。融点240℃（分解）。 実施例32 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸５−第３ブチル−４−｛４− ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル −２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝−２− メチル−フェニルエステル 一般的方法９に記載したように、磁気撹拌器を具備した丸底フラスコに、１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸５−第３ブチル−２−メチル−４ −（トルエン−４−スルホニルスルファニル）−フェニルエステル（実施例ＸＸ Ｘにおいて製造された；0.200ｇ、0.404ミリモル）、４−ヒドロキシ−６−〔２ −（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピ ラン−２−オン(実施例ＫＫにおいて製造された；0.100ｇ、0.404ミリモル)、K₂ CO₃（0.221ｇ、1.60ミリモル）およ びDMF(８ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして普通の方法で処理 した。得られた残留物をCHCl₃にとり、Et₂Oで稀釈し、濾過しそして高真空下50 ℃で一夜乾燥して標題化合物を得た。融点160℃（分解）。 実施例33 ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル〕−６−フェネチル−5,6 −ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は、実施例ＳＳからの６−｛４−〔２−（第３ブチル−ジメチル− シラニルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−４−ヒドロキシ−６−フェネチル −5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン3.05ｇ（6.5ミリモル）、２−第３ブチル− ５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート（実施例ＬＬＬＬにおいて 製造された）2.61ｇ(7.8ミリモル)、K₂CO₃ 3.6ｇ（26ミリモル）およびDMF 50ml を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。溶液を室温で一夜撹 拌した。溶離剤としてEtOAc：ヘキサン（10：90〜25：75）を使用してシリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製して必要な中間体を得た。融点70〜73℃。 1Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド5.4ml（5.4ミリモル）およびTHF 1 0mlを使用して、一般的方法８に記載したようにして、６−｛４−〔２−（第３ ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−３−（２−第 ３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−フェネ チル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(上記パラグラフにおいて製造された)1 .75ｇ(2.7ミリモル)の脱保護を行った。溶離剤としてMeOH：(50％ヘキサン−50 ％ CH₂Cl₂)(１：99〜５：95)を使 用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。融 点154〜156℃。 実施例34 ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −６−〔４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル〕−６−フェネ チル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ シ−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−フェネチル− 5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例33から；1.2ｇ、2.25ミリモル）をCH₂ Cl₂（25ml）に溶解しそして連続的にNEt₃（0.72ml、5.2ミリモル）およびメタ ンスルホニルクロライド（0.4ml、5.2ミリモル）で処理した。反応混合物を室温 で一夜撹拌し、それから１Ｎ HClに注加した。生成物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間に分 配した。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。残留物をDMF（２ml）に溶解 し、そして水酸化アンモニウム0.5mlで処理し、次いで室温で３時間撹拌した。 生成物をEtOAcと１Ｎ HClとの間に分配した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮 した。溶離剤としてMeOH：ヘキサン：CH₂Cl₂（１：50：50）を使用してシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。融点85〜87℃。 標題化合物はDMF(２ml)中において上記のパラグラフからのメタンスルホン酸 ２−｛４−〔５−(２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４− ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −イル〕−フェノキシ｝−エチルエステル(0.07ｇ、0.115ミリモル)、K₂CO₃（0. 08ｇ、0.57ミリモル）およびモルホリン(0.15ml、1.72ミリモル)を合することに よって製造した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、それからH₂Oと合しそして１ Ｎ HClでpH6.0の酸性にした。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥(MgSO₄)しそして濃 縮した。溶離剤としてMeOH：CH₂Cl₂：ヘキサン（３：50：50）を使用してシリカ ゲルクロマトグラフ トグラフィーにより精製して標題化合物を得た。融点140〜150℃。 実施例35 ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ −６−フェネチル−６−〔４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェ ニル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＷＷにおいて製造された４−（２−｛〔４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フ ェノキシ｝エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル2.0ｇ（3 .8ミリモル）、２−第３ブチル−５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホ ネート(実施例ＬＬＬＬにおいて製造された)1.41ｇ(4.22ミリモル)、K₂CO₃ 2.1 ｇ（15.2ミリモル）およびDMF 15mlを使用して、一般的方法９に記載したように して製造した。溶液を室温で３日間撹拌し、それから真空下でポンプ乾固した。 残留物を酢酸水溶液と合し、濾過しそしてEtOAcで洗浄して、４−（２−｛４− 〔５−(２−第３ブチル−５−メチルフェニルスルファニル)−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フ ェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチルエステルを得た 。融点194〜195℃。 上記のパラグラフにおいて製造された中間体（2.15ｇ、3.07ミリモル）を、CH₂ Cl₂（200ml）に溶解し、氷浴中で冷却しそしてガス状HClの一定の流れで10分処 理した。反応混合物を、２時間にわたって室温に加温しそして濃縮した。残留物 をCHCl₃およびヘキサンですりつぶして標題化合物を得た。融点175℃。 実施例36 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕− ６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＴＴからの４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ −フェニル)−エチル〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（0. 2ｇ、0.64ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル− ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル(実施例ＦＦＦにおい て製造された；0.26ｇ、0.71ミリモル)、K₂CO₃（0.35g、2.5ミリモル）およびDM F（３ml）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。溶液を室 温で一夜撹拌し、次いで、１Ｎ HClおよびEtOAcに注加した。有機相を乾燥(MgSO₄ )しそして濃縮した。溶離剤としてMeOH：CH₂Cl₂：ヘキサン（５：80：20〜５： 95：０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を 得た。融点196〜199℃。 実施例37 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕− ６−フェニル−5,6−ジヒドロ^-ピラン−２−オン 標題化合物は実施例ＵＵからの４−ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ −フェニル)−エチル〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（0. 155ｇ、0.5ミリモル）、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル− ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エステル(実施例ＦＦＦにおい て製造された；0.2ｇ、0.55ミリモル)、K₂CO₃（0.27ｇ、1.95ミリモル）およびD MF（３ml）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。溶液を、 室温で一夜撹拌し、濃縮しそして残留物を１Ｎ HClとEtOAcとの間に分配した。 有機相を乾燥（MgSO₄）しそして濃縮した。溶離剤としてMeOH：CHCl₃：ヘキサン （５：90：10〜10：90：10）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して、標題化合物を得た。融点132〜135℃。 実施例38 (Ｓ)−３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス ルファニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチ ル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋) 標題化合物は、実施例ＷＷＷＷからの(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４ −ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラ ン−２−オン(0.3ｇ、1.09ミリモル)、実施例ＦＦＦからのトルエン−４−チオ スルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニ ル）エステル(0.43ｇ、1.19ミリモル)、K₂CO₃（0.6ｇ、4.34ミリモル）およびDM F（５ml）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。溶液を室 温で一夜撹拌し、それからストリ ップ乾固した。生成物を、１Ｎ NaOHとEt₂Oとの間に分配した。水性層を１Ｎ HC lでpH４〜５に酸性化しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそ して濃縮した。Et₂Oとともにすりつぶすことにより精製して、標題化合物を得た 。融点205〜207℃。 実施例39 ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファ ニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ− フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物はDMF(10ml)中の実施例ＡＡＡＡＡからの６−シクロペンチル−４ −ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒ ドロ−ピラン−２−オン（0.26ｇ、0.9ミリモル）、トルエン−４−チオスルホ ン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）エ ステル（実施例ＦＦＦにおいて製造された：0.35ｇ、1.0ミリモル）、K₂CO₃ 0.5 4ｇ（3.9ミリモル）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。 生成物を、溶離剤としてEtOAc:ヘキサン：CH₂Cl₂（１：１：１）を使用してシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として81％の 収率で所望の生成物を得た。融点172〜174℃。 実施例40 (Ｓ)−３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス ルファニル）−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロ キシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋) 標題化合物は実施例ＦＦＦＦＦからの(Ｓ)−６−シクロペンチル−４−ヒドロ キシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピ ラン−２−オン（0.44ｇ、1.47ミリモル）、実施例ＦＦＦからのトルエン−４− チオスルホン酸Ｓ−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ ェニル）エステル（0.59ｇ、1.62ミリモル）、炭酸カリウム(0.81ｇ、5.86ミリ モル)およびDMF（５ml）を使用して、一般的方法９に記載したようにして製造し た。溶液を室温で一夜撹拌しそしてストリップ乾固した。生成物を、１Ｎ NaOH とEt₂Oとの間に分配した。水性層を１Ｎ HClでpH４〜５の酸性とし、そしてEtOA cで抽出した。有機相を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。Et₂Oとともにすりつぶす ことによって精製して、標題化合物得た。融点128〜132℃。 実施例41 (Ｓ)−６−〔２−（４−アミノ−フェニル）−エチル〕−３−（２−第３ブチル −４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキ シ−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 丸底フラスコに実施例ＯＯＯＯＯからの(Ｓ)−（（４−｛２−〔５−(２−第 ３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４− ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−3,6−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−エチル｝−フェニル）−カルバミン酸第３ブチ ルエステル（1.71ｇ、2.93ミリモル）およびCH₂Cl₂（５ml）を充填して透明な溶 液を形成させた。これにTFA（5.0ml）およびH₂O（1.0ml）の混合物を加えた。反 応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をpHが13.0になるまでの1.0Ｎ NaOHでク エンチした。水性層をEt₂Oで抽出しそして水性層を飽和NH₄HPO₄でpH6.5に酸性化 して沈澱を形成させた。沈澱を、tOAc（３×）中に分配した。有機層を合し、ブ ラインで洗浄しそしてMgSO₄で乾燥した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を 、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95％CH₂Cl₂：５％EtOH)にかけた 。フラクションを合しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物を、小量のCH₂Cl₂ にとりそしてヘキサンとともにすりつぶした。得られた固体を濾過しそして高真 空がま中で50℃で一夜乾燥して、標題化合物得た。 実施例42 (Ｓ)３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル） −４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン 標題化合物は(Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル) −エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン（実施例Ｗ ＷＷＷにおいて製造された）3.0ｇ（10.86ミリモル）、トルエン−４−チオスル ホン酸Ｓ−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルエステル(実 施例ＨＨＨＨにおいて製造された)3.98ｇ(11.4ミリモル)、無水のK₂CO₃ 4.50ｇ およびDMF 54mlを使用して、一般的方法９に記載したようにして製造した。反応 混合物を室温で一夜撹拌した。反 応を飽和NH₄Cl溶液でクエンチしそしてEtOAcで抽出した。有機相をMgSO₄上で乾 燥しそして濃縮した。粗製物質を溶離剤としてEtOAcを使用してフラッシュシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。融点147〜149℃ （分解）。 以下の表１は、上述したような実施例１〜42および実施例１〜42および以下の 実施例106に開示されている操作によって製造された追加実施例43〜105を示す。 実施例106 ６−〔２−（４−アミノ−フェニル）−エチル〕−３−（２−第３ブチル−４− ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６ −イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン CH₂Cl₂中の｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−オキソ−3 ,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチル〕−フェニル｝−カルバミン 酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例ＱＱＱＱＱにおいて製造された；0.26ｇ 、0.69ミリモル)の溶液を、５℃に冷却しそしてガス状HClの一定の流れで５分処 理した。溶液を濃縮しそして残留物をエーテルと一緒にすりつぶした。粗製物質 をDMF(５ml)に溶解しそしてK₂CO₃ 1.0ｇ（0.7ミリモル）およびトルエン−４− チオスルホン酸Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ ェニル)エステル（実施例ＦＦＦにおいて製造された）0.25ｇ（0.69ミリモル） で処理した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。水（30ml）およびEtOAc(50ml )を加え、混合物を氷浴中で冷却しそしてAcOHでpH5.5に酸性化した。有機層を分 離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。生成物を、溶離剤と してCHCl₃：MeOH(90：10)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し て標題化合物を得た。融点139〜141℃。 本発明の化合物を、HIV−１プロテアーゼの試験管内阻害およびHIV感染したリ ンパ球における抗ウイルス効能について評価した。 HIVプロテアーゼ検査： 材料 組換えHIV−１プロテアーゼ（純度＞96％）およびHIVプロテアーゼ基質 III（ウンデカペプチドH-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Nph-Glu-Ala-Nle-Ser-NH₂、 純度＞97％）は、Bachem Bioscience Inc．(King of Prussia，PA)から購入した 。 方法 使用した方法は、Tummino等（Archives of Biochemistry and Biophysics 199 5，316，523）の操作による。IC₅₀値の測定のために、HIV−１プロテアーゼ（6. 0nMの最終濃度）を、37℃におけるpH6.2の検査緩衝液：80mM MES、160mM NaCl、 1.0mM EDTA、0.1％ポリエチレングリコール(Mr 8000)中に阻害剤、40μM基質III および1.0％Me₂SOを含有する溶液（全容量100μl）に加えた。ポリエチレングリ コールはプロテアーゼのより有効な安定剤であることが報告されている(Jordan 等，J．Biol．Chem．1992，267，20028)ので、ポリエチレングリコールをグリセ ロールの代わりに検査に使用した。使用した最終の阻害剤の濃度は、０（一部の 実験では0.1、0.2）、0.5、１、２、５、10、20、50および100μMであった。溶 液を混合し、５分間インキュベートしそして反応を最終２％のトリフルオロ酢酸 の添加によって終了した。基質の(leu-p−ニトロ−phe）結合を酵素によって開 裂し、そして基質および生成物を逆相HPLCにより分離する。吸光度を220nmで測 定し、ピーク面積を測定しそして生成物への変換％（＝〔変換（＋阻害剤）％／ 変換（−阻害剤）％〕×100）を使用して抑制％を計算した。 細胞の感染検査 化合物は、Southern Research Instituteにおいて行われた(Buckheit等，Anti viral Res．1993，21，247；また、Weislow等，J．Nat．Cancer Inst．1989，81 ，577参照)、XTT細胞変性操作を使用するリンパ球誘導CEM細胞において試験した 。化合物濃度は0.32、１、3.2、10、32および100nMであった。EC₅₀は未処理の対 照に比べてHIV細胞変性効果を50％減少する剤の濃度を示す。EC₉₅は未処理の対 照に比べて細胞を95％保護基する剤の 濃度を示す。剤の細胞毒性は未感染細胞の生存率の50％を阻害する剤の濃度を示 すTC₅₀から評価される。 表２はHIVプロテアーゼ検査（IC₅₀）および抗ウイルス効能(EC₅₀、TC₅₀、EC₉₅ ）スクリーニングの結果を包含する。 表２は、本発明の化合物が参照実施例よりも有意に大なる抗ウイルス活性を示 すことを証明する。参照実施例は、良好なHIV−プロテアーゼ阻害剤(IC₅₀ 35-15 0nM)であるけれども、本発明のすべての化合物において存在する極性基置換を有 していない。極性基はHIV−プロテアーゼ阻害を増加するが、さらに、極性基は 、抗ウイルス活性を強化し、すべての場合において参照剤よりもより強力なEC₅₀ およびEC₉₅を有す。さらに、細胞毒性は参照剤に比べて減少（大なるTC₅₀）され る。このデータはジヒドロピロンプロテアーゼ阻害剤上の極性基の適当な置換が 細胞の感染検査における抗ウイルス活性を改善するという本発明を十分に支持す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/453 Ａ６１Ｋ 31/453 31/496 31/496 31/5355 31/5355 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 Ｃ０７Ｃ 39/26 Ｃ０７Ｃ 39/26 43/225 43/225 Ｃ 49/255 49/255 Ａ 59/68 59/68 69/734 69/734 Ｚ Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ０７Ｄ 233/84 295/22 295/22 Ａ 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エルスワース，エドマンド・リー アメリカ合衆国ミシガン州 48116．ブラ イトン．ケストレルコート6899 (72)発明者 ガイダ，クリストファー・アンドルー アメリカ合衆国ミシガン州 48104．アン アーバー．ベルウッド2684 (72)発明者 ヘイゲン，スーザン・エリザベス アメリカ合衆国ミシガン州 48187．カン トンタウンシップ．パディントンロード 1035 (72)発明者 ハミルトン，ハリエット・ウォール アメリカ合衆国ミシガン州 48118．チェ ルシー．ジェファーソンストリート204 (72)発明者 マルコウスキ，ラリー・ジェイムズ アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプ シランティ．レイクリッジドライブ4920. アパートメント２エイ (72)発明者 プラサード，ジョシューラ・ヴェンカー タ・ナジェンドラ・ヴァーラ アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．フォーンメドウコート3129 (72)発明者 テイト，ブラドリー・ディーン アメリカ合衆国ミシガン州 48187．カン トン．コングレスドライブ8431 (72)発明者 ラニー，エリザベス・アン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．リッジウッドコート619

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩： 上記式中、R₁は、Ｈ、２−または３−または４−(CH₂)_n'OR'または(CH₂)_n′ N(R')₂(式中、n'は０または１でありそして２−または３−または４−は、フェ ニル環上の置換点を意味する)であり； R₂およびR₃は、独立して、Ｈ、OR、N(R)₂、１〜４個の炭素の直鎖状または 分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素のシクロアルキル、Ｆ、Cl、Br、NRCOR、C OR、CON(R)₂、OCOR、CO₂R、NRSO₂R、SO₂N(R)₂、NRSO₃R、NRSO₂N(R)₂、NRCON(R)₂ であるか、またはR₂およびR₃は、一緒になって場合によっては１または２個のヘ テロ原子を有していてもよい５〜６個の原子の環を形成することができ； R₄は、１〜７個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜７個の炭素 のシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子の複素環ま たは(CH₂)_nPh（これらのすべては、場合によってはＦ、Cl、Br、Ｒ、OR、SR、N( R)₂、CON(R)₂、NRCOR、SO₂RおよびCORによって置換されていてもよい）であり； R₅は、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、(CH₂)_n OSO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCON(R)₂ 、(CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、(CH₂)_nCO₂R、O(CH₂ )_n"CO₂R、OCON(R)₂、NR(CH₂)_nCO₂R、-(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、(CH₂)_n-NRSO₂OR（式 中、ｎは０〜３の整数である）であり； R₆は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり； Ｒは、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 -(CH₂)_n−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有しそして ｎは０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は１〜３ 個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有し、そしてｍは、０〜３の整数で ある)でありそしてN(R)₂中の(R)₂は窒素を有する複素環であってもよく〔すべて の置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、=O(=Oはケトンを示す)、-CN、-CF₃、OR'、 COR'、N(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によって置換されていてもよい〕； R'はＨ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであり ；そしてn"は１〜２の整数である。 ２．R₁が、Ｈ、２−または３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n' は、０または１である）であり； R₂およびR₃が、独立して、Ｈ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、Cl、Brであ るかまたはR₂およびR₃が一緒になって場合により１または２個のヘテロ原子を有 していてもよい５員環を形成することができ； R₄が、１〜７個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜７個の炭素 のシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７個の原子の複素環また は(CH₂)_nPh（これらのすべては、場合によりＦ、Cl、Br、Ｒ、OR、SR、N(R)₂、C ON(R)₂、NRCOR、SO₂RおよびCORによって置換されていてもよい）であり； R₅が、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、(CH₂)_n OSO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCON(R)₂ 、(CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、(CH₂)_nCO₂R、O(CH₂ )_n"CO₂R、OCON(R)₂、NH(CH₂)_nCO₂R、-(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、(CH₂)_n-NRSO₂OR(式 中、ｎは０〜２の整数でありそしてn"は１〜２の整数である)であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 -(CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有しそして ｍは０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は１〜３ 個のヘテロ原子を有する５〜６個の原子を有し、そしてｍは０〜３の整数である )であり、そしてN(R)₂における(R)₂が窒素を有する複素環であってもよく〔すべ ての置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂、CON(R')₂ 、NR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ りそしてｎが０〜２でありそしてn"が１〜２である請求項１記載の化合物。 ３．R₁が、Ｈ、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または １である）であり； R₂およびR₃が、独立して、Ｈ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、ClまたはBr であり； R₄が、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素 のシクロアルキル、１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の炭素を有する複素環 またはPh(これらのすべては、場合によってはOR、N(R)₂、SO₂RおよびCORによっ て置換されていてもよい)であり； R₅が、Ｈ、(CH₂)_nOR、(CH₂)_nN(R)₂、(CH₂)_nNRCOR、(CH₂)_nOSO₂N(R)₂、(CH₂)_n OSO₂R、(CH₂)_nNRSO₂N(R)₂、OCH₂CH₂OR、NRCH₂CH₂OR、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCON(R)₂ 、(CH₂)_nNRCON(R)₂、C(CH₃)₂OR、(CH₂)_nCOR、(CH₂)_nNRSO₂R、(CH₂)_nCO₂R、O(CH₂ )_n"CO₂R、OCON(R)₂、NR(CH₂)_nCO₂R、-(CH₂)_n-NR-CS-N(R)₂、(CH₂)_n-NRSO₂ORであ り； ｎが、０〜２の整数であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 -(CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有しそして ｍは０〜３の整数である)、-(CH₂)_m-Ph、(CH₂)_m−複素環（式中、複素環は、１ 〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有し、そしてｍは０〜３の整数 である）でありそしてN(R)₂における(R)₂は窒素を含有する複素環であってもよ く〔すべての置換分は、場合によりＦ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂ 、CON(R')₂またはNR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ り；ｎが０〜２でありそしてn"が１〜２である請求項１記載の化合物。 ４．R₁が、Ｈであり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、場合によりOR、SR、N(R)₂、CON(R)₂、NRCOR、SO₂RまたはCORによって 置換されていてもよいPhまたはピリジニルであり； R₅が、Ｈ、CH₂OH、OCH₂CH₂OH、OHまたはNH₂であり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、場合によりOR'、N(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によって置換されて いてもよい１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有する(CH₂)_m複素 環であり； ｍが、２〜３の整数であり；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ り；ｎが０〜２である請求項１記載の化合物。 ５．R₁が、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または１で ある)であり； R₂およびR₃が、独立して、Ｈ、１〜３個の炭素のアルキル、Ｆ、ClまたはBr であり； R₄が、１〜６個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜６個の炭素 のシクロアルキルであり； R₅が、CH₂OH、OCH₂CH₂OH、OHまたはNH₂であり；そして R₆が、メチルである請求項１記載の化合物。 ６．R₁が、３−または４−(CH₂)_n'OHまたは(CH₂)_n'NH₂(式中、n'は０または１で ある）であり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、１〜６個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは３〜６個の 炭素のシクロアルキルであり； R₅が、(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NRSO₂N(R)₂、CON(R)₂、NRSO₂R、(CH₂)_nN(R)₂ またはOSO₂Rであり； R₆が、CH₃であり； Ｒが、独立して、Ｈ、１〜５個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 -(CH₂)_m−シクロアルキル(式中、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有し、そ してｍは０〜３の整数である)、Ph、(CH₂)_m−複素環(式中、複素環は、１〜３個 のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子を有しそしてｍは０〜３の整数である) でありそしてN(R)₂中の(R)₂が窒素を有する複素環であってもよく〔すべての置 換分は、場合により、Ｆ、Cl、Br、-CN、-CF₃、OR'、COH、N(R')₂、CON(R')₂ま たはNR'COR'によって置換されていてもよい〕；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ り；ｎが０〜２である請求項１記載の化合物。 ７．R₁が、4-OHまたはNH₂であり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル であり； R₅が、(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NHSO₂N(R)₂、NH₂またはOSO₂Rであり； R₆が、メチルであり； Ｒが、Ｈ、１〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ph、複素環 （該複素環は、１〜２個のヘテロ原子を含有する５または６個の原子を有する） 〔すべてのこれらの置換分は、場合によってはN(R')₂、CON(R')₂、NR'COR'によ って置換されていてもよい〕であり；そして R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ り：ｎが０〜２である請求項１記載の化合物。 ８．R₁が、3-OHまたはNH₂であり； R₂およびR₃が、Ｈであり； R₄が、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル であり； R₅が、(CH₂)_nOH、OSO₂N(R)₂、NHSO₂N(R)₂、NH₂またはOSO₂Rであり； R₆が、メチルであり； Ｒが、Ｈ、１〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ph、複素環 （該複素環は、１〜２個のヘテロ原子を含有する５または６個の原子を有する） 〔すべてのこれらの置換分は、場合によりN(R')₂、CON(R')₂またはNR'COR'によ って置換されていてもよい〕であり； R'が、Ｈ、１〜３個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはPhであ り； ｎが０〜２である請求項１記載の化合物。 ９．３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェ ニル）−エチル〕−６−メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋／−) ； ３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル 〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドローピラン−２− オン，(＋／−)； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔２ −（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6− ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル，(＋／− )； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６−〔 ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6 −ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−フェニルエステル，(＋／ −)； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェ ニル)−エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋ ／−)； 第３ブチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−６− 〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5, 6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエ ステル，(＋／−)； ６−ブチル−３−〔２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェ ニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン，(＋／−)； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{６−シクロヘキシル−４− ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ− 5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルスルファニル}−２−メチル−フェニル エステル； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２− （４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン ； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニ ル）−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フ ェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル） −４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６−メ チル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オンモノ塩酸塩； Ｎ−〔４−〔〔5,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒ ドロキシフェニル）エチル〕−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕チオ〕− ５−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル〕−N',N'−ジメチル−スル ファミド； Ｎ−（５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキ シ−フェニル)−エチル〕−６−メチル−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−３−イルスルファニル｝−２−メチル−フェニル）−４−シアノ−ベンゼ ンスルホンアミド； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシフェニル)エ チル）−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（２−第３ブチル−４− ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６ −フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； 6,6−ビス−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−(２−第３ブチル −４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４−ヒドロキ シ−5,6−ジヒドロピラン−２−オン； ３−(第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルス ルファニル)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ −ピラン−２−オン（Ｓ−異性体）； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−（４−ヒドロキ シ−フェニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； （５−第３ブチル−４−｛４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロ キシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３− イルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル； ３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル） −４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−5 ,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル）−４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル) エチル）−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6− ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル ； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−6,6−ビス〔２−(４−ヒドロキシ− ３−メトキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニルスルファニ ル）−４−ヒドロキシ−６−〔４−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル〕− ６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−〔２−第３ブチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル− フェニルスルファニル〕−４−ヒドロキシ−６−〔４−(２−ヒドロキシ−エト キシ)−フェニル）−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−２−オ キソ−６−フェネチル−６−〔４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−フ ェニル〕−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル −フェニルエステル； ジメチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6− ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル ； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒドロキシ−6,6−ビ ス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキソ−5,6−ジヒド ロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェニルエステル； エチル−スルファミン酸 ５−第３ブチル−４−{6,6−ビス−〔２−（４− アミノ−フェニル）−エチル〕−４−ヒドロキシ−２−オキソ−5,6−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}２−メチル−フェニルエステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒド ロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−２−オキ ソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル}−２−メチル−フェ ニルエステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−第３ブチル−４−{４−ヒド ロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６−メチル−２ −オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルス ルファニル}−２−メチル−フェニルエステル； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 ５−第３ブチル−４− ｛４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル〕−６− メチル−２−オキソ−5,6−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルスルファニル｝ −２−メチル−フェニルエステル； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロ キシ−６−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−フェネチル −5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロ キシ−６−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−６− フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニル）−４−ヒドロ キシ−６−フェネチル−６−〔４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）− フェニル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチ ル〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスル ファニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル 〕−６−フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オンからなる群から選択され る請求項１記載の化合物。 10．(Ｓ)−３−（２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニ ルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)− エチル〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋)からなる 請求項１記載の化合物。 11．(Ｓ)３−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フ ェニルスルファニル)−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−(３− ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン(＋)から なる請求項１記載の化合物。 12．(Ｓ)−(６−〔２−（４−アミノ−フェニル）−エチル〕−３−（２−第３ ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニルスルファニル)−４−ヒ ドロキシ−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オンからなる請求 項１記載の化合物。 13．(Ｓ)３−（４−アミノ−２−第３ブチル−５−メチル−フェニルスルファニ ル）−４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６ −イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オンからなる請求項１記載の化 合物。 14．約１〜50mg／kg／日の範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与える のに十分な請求項１記載の化合物の量および医薬的に有効な担体を含有するレト ロウイルスによって起こる感染または疾患を治療するための医薬組成物。 15．ヒトに投与したときに請求項１記載の化合物に変換される化合物。 16．約１〜50mg／kg／日の範囲の化合物の抗ウイルス的に有効な投与量を与える のに十分な請求項１記載の化合物の量および医薬的に有効な担体を含有するレト ロウイルスによって起こる感染または疾患を治療するための医薬組成物。 17．５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−３−オン； ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロヘキシル−プロパン− １−オン； 1,5−ビス(４−ベンジルオキシ−フェニル)−ペンタン−３−オン； 1,5−ビス−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ペンタン− ３−オン； 1,5−ビス−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−ペンタン−３−オン； １−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オン； ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニループロパン−１−オン； ３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン； １−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−３−フェニル−プ ロパン−１−オン； １−｛４−〔２−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕 −フェニル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン； ３−〔４−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル〕−１− フェニル−プロパン−１−オン； ３−〔３−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル〕−１− フェニル−プロパン−１−オン； ４−（４−第３ブチルジメチルシリルオキシ−フェニル）−２−ブタノン； ７−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−５−オン； ４−｛２−〔４−（３−フェニル−プロピオニル）−フェノキシ〕−エチル ｝−ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチルエステル； ３−(４−アミノ−フェニル)−１−フェニル−プロパン−１−オン； Ｎ−〔４−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−フェニル〕−アセト アミド； 1,5−ビス−（４−ニトロフェニル）−ペンタン−３−オン； 1,5−ビス（４−アミノ−フェニル）−ペンタン−３−オン； ビス（1,1−ジメチルエチル）〔(３−オキソ−1,5−ペンタンジイル) ジ−4,1−フェニレン〕ビスカルバメート；および ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−シクロペンチル−プロパン− １−オン からなる群から選択された化合物。 18．〔１Ｒ−〔1α(S^*),2β,5α〕〕−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペン タン酸 ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−3,5−ジフェニル−ペンタン酸； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ −４−メチル−ペンタン酸第３ブチルエステル； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ −４−メチル−ペンタン酸； ３−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−３−ヒドロキシ −４−メチル−ペンタン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル 〕−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル； (Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル ）−４−メチル−ペンタン酸； ５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒドロ キシ−ペンタン酸第３ブチルエステル；および (Ｓ)５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−３−ヒ ドロキシ−ペンタン酸第３ブチルエステル からなる群から選択された化合物。 19．(Ｓ)−５−ヒドロキシ−３−オキソ−5,7−ジフェニル−ヘプタン酸メチル エステルである化合物。 20．４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６− メチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕 −６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−ブチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）− エチル〕5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェ ニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； （1,1−ジメチルエチル）〔(3,6−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ −２Ｈ−ピラン−2,2−ジイル)ビス〔2,1−エタンジイル−(4,1−フェニレン)〕 ビスカルバメート； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル 〕−5,6−ジヒドロ）−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェ ニル)−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； Ｎ−｛４−〔２−(４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−3,6−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−エチル〕−フェニル｝−アセトアミド； ６−｛４−〔２−（第３ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕 −フェニル｝−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２ −オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６− フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル〕−６− フェニル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−フェニル−5,6−ジヒドロ− ピラン−２−オン； ４−（２−｛〔４−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェネチル−3,6−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−フェノキシ｝エチル）−ピペラジン−１−カ ルボン酸第３ブチルエステル； ４−ヒドロキシ−6,6−ビス−〔２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エチル 〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−6,6−ジフェネチル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ４−ヒドロキシ−６−(３−メチル−ブチル)−６−フェネチル−5,6−ジヒ ドロ−ピラン−２−オン； (Ｓ)−４−ヒドロキシ−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル 〕−６−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン； ６−〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル〕−６−シクロペン チル−４−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および ６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−〔２−（３−ヒドロキシ−フェ ニル）−エチル〕−5,6−ジヒドロ−ピラン−２−オン からなる群から選択される化合物。 21．トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシメチ ル−５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(第３ブチル− ジメチル−シラニルオキシ)−５−メチル−フェニル〕エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−{２−第３ブチル−４−〔２−(第３ブ チル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ〕−５−メチル−フェニル}エステ ル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ヒドロキシ５− メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−ジメチルスルフ ァモイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−エチルスルファ モイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸，５−第３ブチル−２−メチル− ４−（トルエン−４−スルホニルスファニル）−フェニルエステル； １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸，５−第３ブチル−２− メチル−４−（トルエン−４−スルホニルスファニル）−フェニルエステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(２−第３ブチル−４−第３ブチルスル ファモイルオキシ−５−メチル−フェニル)エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(２−メトキシ メトキシ−エトキシ)−５−メチル−フェニル〕エステル； 〔５−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−４−〔〔(４−メチルフェニ ル)スルホニル〕チオ〕−フェニル〕−イミドジ炭酸 ビス（1,1−ジメチルエチ ル）エステル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−(４−アミノ−２−第３ブチル−５−メ チル−フェニル)エステル； ４−メチル−ベンゼンスルホノチオ酸〔４−〔〔（ジメチルアミノ）スルホ ニル〕アミノ〕−２−（1,1−ジメチルエチル）−５−メチルフェニル〕エステ ル； トルエン−４−チオスルホン酸 Ｓ−〔２−第３ブチル−４−(４−シアノ− ベンゼンスルホニルアミノ)−５−メチル−フェニル〕エステル； ２−第３ブチル−５−メチルフェニル−ｐ−トルエンチオスルホネート；お よび 〔５−第３ブチル−２−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルスルファ ニル）−フェノキシ〕−酢酸 からなる群から選択される化合物。 22．レトロウイルスによって起こる感染または疾患の治療を必要とする患者に請 求項１記載の化合物を投与することからなる、前記感染または疾 患の治療方法。 23．レトロウイルスによって起こる感染または疾患の治療を必要とする患者に請 求項１記載の化合物をAZTと組み合わせて投与することからなる、前記感染また は疾患の治療方法。 24．レトロウイルスによって起こる感染または疾患の治療を必要とする患者に請 求項１記載の化合物をddCと組み合わせて投与することからなる、前記感染また は疾患の治療方法。 25．レトロウイルスによって起こる感染または疾患の治療を必要とする患者に請 求項１記載の化合物をHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与することからな る、前記感染または疾患の治療方法。 26．レトロウイルスによって起こる感染または疾患の治療を必要とする患者に請 求項９記載の化合物を投与することからなる、前記感染または疾患の治療方法。 27．ジヒドロピロン中間体およびチオトシレートを反応させる工程からなる、請 求項１記載の化合物の製法。