JP2024502601A - Ｔｙｋ２阻害剤 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

本開示は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、そのすべての変数が、本出願で定義されるとおりである。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）の活性を阻害することが可能である。本開示は、本開示の化合物を調製する方法、及びそれらの治療用途のための方法をさらに提供する。TIFF2024502601000345.tif8851【選択図】なし

Description

関連出願
米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年１月７日出願の米国仮出願第６３／１３４，７８６号の出願日の利益及び優先権を主張する。
サイトカインは、細胞によって放出される小さな分泌タンパク質であり、細胞間の相互作用及びコミュニケーションに特定の効果を有する。サイトカイン経路は、主に細胞外シグナル伝達を通じて、炎症及び免疫の多くの側面を含む幅広い生物学的機能を媒介する。
チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）は、サイトカイン受容体と会合する細胞質タンパク質キナーゼであり、サイトカインシグナル伝達媒介における中心的役割を果たす、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のメンバーである（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５，１、及びＹａｍａｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４，５，２５３）。また、ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３を含む。より具体的には、サイトカインの同族受容体との係合は、ＪＡＫに会合する受容体の活性化を引き起こし、これによって、シグナル伝達及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化、ならびに最終的には特定の遺伝子セットの転写活性化がもたらされる（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２００５９－６３）。ＪＡＫファミリーを活性化することが知られている多数のサイトカインとしては、インターフェロン（ＩＦＮ）ファミリー（ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－オメガ、リミチン、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２）、糖タンパク質（ｇｐ）１３０ファミリー（ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＯＳＭ、ＬｌＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ－１／ＢＳＦ－３、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＴ－１、レプチン、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＴＳＬＰ、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－４、ＩＬ－１３）、ＩＬ－３ファミリー（ＩＬ－３、ＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ）、一本鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ－１、ＨＧＦ）、及びＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）が挙げられる。
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－アルファ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３のシグナル伝達において重要である（Ｌｉａｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１４，１８，５，５７１－５８０、Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ ２８５：１－２４、及びＷａｔｆｏｒｄ，Ｗ．Ｔ．＆ Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：６９５－６９７）。これと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒト由来の一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＩＬ－２３シグナル伝達が欠損している。ＴＹＫ２は、以下の組み合わせ：ＴＹＫ２／ＪＡＫ１、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１／ＪＡＫ２でＪＡＫファミリーの他のメンバーとシグナルを伝達する。
不適切なＪＡＫ活性が、変異、過剰発現、または不適切な調節、調節異常もしくは調節解除、ならびに成長因子またはサイトカインの過剰または過少産生から生じ得、したがって、細胞成長、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス、及び細胞移動性に関連する様々な生物学的細胞応答を引き起こすことが、研究によって示されている。不適切なＪＡＫ活性は、限定されないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息及び他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病などの神経学的疾患及び神経変性疾患を含む、多くの疾患に関与している。
低分子ＪＡＫ阻害剤は、自己免疫疾患の治療における大きな治療上の進歩として浮上している。これまでに、開発へと進行したすべての既知の低分子ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫタンパク質の触媒ドメイン（ＪＨ１、すなわち「Ｊａｎｕｓ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ１」ドメインとも称される）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）部位に結合する活性部位指向性阻害剤であり、ＡＴＰ、下流リン酸化、及び生じる経路シグナル伝達を遮断することによってキナーゼの触媒活性を防止する（Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，９０３０－９０５８）。
キノーム全体、特にＪＡＫファミリー内のＡＴＰ活性部位の相同性の高さを理由に、キノーム内の選択性を維持しながら、特定のＪＡＫファミリーメンバーに対して高い選択性を達成することは重大な課題である。その結果、開発されている多くのＪＡＫ阻害剤が、汎ＪＡＫ阻害剤であるか、または１つ以上のＪＡＫファミリーメンバーに対してほどほどの選択的である。これらの阻害剤は、自己免疫疾患の治療において有望な結果を示しているが、狭い治療指数をもたらす望ましくない副作用が観察されており、改善された治療の必要性を示唆している。
ＴＹＫ２は、炎症性疾患及び自己免疫疾患において重要な、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、及びＴヘルパー細胞型を含む複数の細胞型の分化及び機能において重要であることが示されている。異常なＴＹＫ２発現は、複数の自己免疫または炎症性状態に関連付けられる。
ＪＡＫファミリーの他のメンバーを上回り、ＴＹＫ２に対して高い選択性を示す、強力な化合物が依然として必要とされている。
本開示の一態様は、式（Ｉ’）の化合物、
Figure 2024502601000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７を含有する環が、二環式ヘテロアリール環であることを条件として、
Figure 2024502601000003
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＲ１であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ５が、ＮＲ５またはＣＲ５であり、
Ｘ６及びＸ７が、両方ともＣであるか、またはＸ６及びＸ７のうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃであり、
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、存在する場合、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～７員部分飽和ヘテロシクリル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ５によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ６によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され、
Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～７員単環式ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ７によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～７員単環式ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ８が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１ｃが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
ｍが、０、または１～６の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。
本開示の別の態様は、ＴＹＫ２活性を阻害することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの態様では、本開示は、対象におけるＴＹＫ２の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。
本開示はまた、ＴＹＫ２活性を阻害するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用を含む。また含まれるのは、ＴＹＫ２の阻害に応答する疾患または障害を治療するための医薬品の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。
本開示はまた、ＴＹＫ２活性の阻害での使用のための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。また提供されるのは、ＴＹＫ２の阻害に応答する疾患または障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物である。
他の特徴または利点は、いくつかの実施形態の以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＴＹＫ２に対して高い効力を示す。加えて、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３などのＪＡＫファミリーの他のメンバーを上回ってＴＹＫ２を阻害するための高い選択性を有する。
第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物、
Figure 2024502601000004
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ’）に示される変数が、上記のとおりである。
第２の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、
Figure 2024502601000005
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲ２であるか、またはＸ２が、Ｎであり、Ｘ１が、ＣＲ１であり、他の変数についての定義が、第１の実施形態で定義されるとおりである。
第３の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ１が、ＣＲ１であり、Ｘ２が、Ｎであり、他の変数についての定義が、第２の実施形態で定義されるとおりである。
第４の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、存在する場合、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、他の変数についての定義が、第１、第２、または第３の実施形態で定義されるとおりである。
第５の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式によって表されるか、
Figure 2024502601000006
 またはその薬学的に許容される塩であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）に示される変数についての定義が、第１の実施形態で定義されるとおりである。
第６の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙが、Ｓ（Ｏ）２であり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態で定義されるとおりである。
第７の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｙが、Ｃ（Ｏ）であり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態で定義されるとおりである。
第８の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３が、存在する場合、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
第９の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３が、存在する場合、Ｈ、ハロであり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、または第８の実施形態で定義されるとおりである。
第１０の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ５が、Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～７員部分飽和ヘテロシクリル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または８～１０員二環式ヘテロアリールであり、Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～７員部分飽和ヘテロシクリル、５または６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員二環式ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換され、
Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態で定義されるとおりである。
第１１の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ５が、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または８～１０員二環式ヘテロアリールであり、５または６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員二環式ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換され、
Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態で定義されるとおりである。
第１２の実施形態では、本開示の化合物は、第１１の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ５が、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する５または６員単環式ヘテロアリールであり、５または６員単環式ヘテロアリールが、１、２、または３つのＲ７で任意選択的に置換される。
第１３の実施形態では、本開示の化合物は、第１１の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ５が、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、５員単環式ヘテロアリールが、１、２、または３つのＲ７で任意選択的に置換される。
第１４の実施形態では、本開示の化合物は、第１３の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、５員単環式ヘテロアリールが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、またはピロールであり、それらの各々が、１、２、または３つのＲ７で任意選択的に置換される。
第１５の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、または第１４の実施形態で定義されるとおりである。
第１６の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式によって表されるか、
Figure 2024502601000007
Figure 2024502601000008
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ９ａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
Ｒ９ｂ及びＲ９ｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、他の変数についての定義が、第１の実施形態で定義されるとおりである。
第１７の実施形態では、本開示の化合物は、第１６の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ９ａが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024502601000009
 であり、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃのうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。
第１８の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、及び（ＸＡ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６が、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ５－８二環式シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５～８員二環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ５－８二環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び５～８員二環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で置換され、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、または第１７の実施形態で定義されるとおりである。
第１９の実施形態では、本開示の化合物は、第１８の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ６が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルである。
第２０の実施形態では、本開示の化合物は、第１９の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ６が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それらの各々が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルである。
第２１の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、及び（ＸＡ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、ｍが、０であり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、または第２０の実施形態で定義されるとおりである。
第２２の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、及び（ＸＡ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、ｍが、１であり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、または第２０の実施形態で定義されるとおりである。
第２３の実施形態では、本開示の化合物は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、及び（ＸＡ）のうちのいずれか１つによって表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６が、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2024502601000010
 であり、他の変数についての定義が、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、または第１７の実施形態で定義されるとおりである。
第２４の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式によって表されるか、
Figure 2024502601000011
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ６が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ９ａが、Ｃ１－４アルキルであり、他の変数についての定義が、第１の実施形態で定義されるとおりである。
第２５の実施形態では、本開示の化合物は、第２４の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ６が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、Ｒ９ａが、Ｃ１－３アルキルである。
第２６の実施形態では、本開示の化合物は、第２４の実施形態で定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ６が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたシクロプロピルであり、Ｒ９ａが、Ｃ１－３アルキルである。
第２７の実施形態では、本開示の化合物は、以下に記載の実施例１～２５２、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に使用される。一般に、「任意選択的に置換された」という用語は、特定の置換基のラジカルでの、所定の構造内の水素ラジカルの置き換えを指す。具体的な置換基は、化合物についての定義及び記載、ならびにそれらの実施例に記載されている。別途示されない限り、任意選択的に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、基の炭素原子の数は、本明細書では、接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、ｘ及びｘｘが、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４つの炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全飽和分岐または非分岐炭化水素部分を指す。１～６つの炭素を有するアルキル基、すなわち、Ｃ１－６アルキルが、好ましい場合がある。「アルキル」の代表的な例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－３アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、線状または分岐状であり得、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２～６つの炭素原子を有するアルケニル基が、好ましい場合がある。アルケニル基は、１、２、もしくは３つ、またはそれ以上の炭素－炭素二重結合を含有し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソ－プロペニル、ｎ－ブタ－２－エニル、ｎ－ヘキサ－３－エニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素架橋（すなわち、アルキルが本明細書で定義されるとおりである－Ｏ－アルキル基）を通じて結合している完全飽和分岐または非分岐アルキル部分を指す。アルコキシの代表的な例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１～６つの炭素を有する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、水素原子のうちの少なくとも１つが、ハロ原子によって置き換えられている。１～６つの炭素を有するハロアルキル基、すなわち、Ｃ１－６ハロアルキルが、好ましい場合がある。Ｃ１－６ハロアルキルは、Ｃ１－６モノハロアルキル、Ｃ１－６ジハロアルキル、またはＣ１－６ペルハロアルキルを含むＣ１－６ポリハロアルキルであり得る。Ｃ１－６モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。Ｃ１－６ジハロアルキル及びＣ１－６ポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的には、Ｃ１－６ポリハロアルキル基は、２～１４個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。Ｃ１－６ペルハロアルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられたＣ１－６アルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、水素原子のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシ基によって置き換えられている。ヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシ－メチル、ジヒドロキシ－メチル、ペンタヒドロキシ－エチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「オキソ」（＝Ｏ）という用語は、二重結合によって炭素または硫黄原子に接続している酸素原子を指す。例としては、ケトン、アルデヒド、または酸、エステル、アミド、ラクトン、もしくはラクタム基の一部などの、カルボニル、スルフィニル、またはスルホニル基（－－Ｃ（Ｏ）－－、－－Ｓ（Ｏ）－－、または－－Ｓ（Ｏ）２－－）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族基」、及び「芳香族環」という用語は、芳香族６～１２員単環式または二環式炭素環系を指すために互換的に使用される。アリール系の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。６～１０員環系を有するアリール基、すなわち、Ｃ６－１０アリールが好ましい場合がある。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族」、及び「ヘテロ芳香族環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を有する芳香族５～１２員単環式または二環式環系を指すために互換的に使用され、Ｎが、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓが、スルホキシド及びスルホンへと任意選択的に酸化され得る。５～１０員環系を有するヘテロアリール基が好ましい場合がある。「ヘテロアリール」としては、フェニル基に縮合したヘテロ芳香族基、またはテトラヒドロフラン、ピラン、ピロリジン、ピペリジンなどの非芳香族複素環が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、ピロール、ピリジル、ピラゾール、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノキサリニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、及びピロールから選択される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子、３～６つの炭素原子、または５～７つの炭素原子の完全飽和単環式または二環式（例えば、縮合、スピロ、または架橋）炭化水素基を指す。３～８つの炭素を有するシクロアルキル基、すなわち、Ｃ３－８シクロアルキルが好ましい場合がある。Ｃ３－８シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を有する、完全飽和４～１２員単環式または二環式（例えば、縮合）環系を指す。４～１０員環系を有するヘテロシクロアルキル基が好ましい場合がある。
本明細書で使用される場合、「部分飽和ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を有する、不飽和非芳香族５～１２員単環式または二環式環系を指し、Ｃが、酸化され得（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎが、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓが、スルホキシド及びスルホンへと任意選択的に酸化され得る。一実施形態では、部分飽和ヘテロシクリルは、ピリジノンである。
「薬学的に許容される」という句は、物質、組成物、または剤形が、他の成分を含む製剤、及び／またはそれを用いて治療される哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性がある必要があることを示す。
別途指定されない限り、「本開示の化合物」という用語は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）、（ＩＸＡ）、（ＸＡ）、または（ＩＶＢ）の化合物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物、及び／または水和物）を指す。塩を形成することが可能である部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容される塩も同様に含まれる。その塩、水和物、及び溶媒和物を含む本開示の化合物は、本質的にまたは設計によって、多形体を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び本開示の文脈において（具体的には、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書で別途示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるものである。本明細書で提供される任意の及びすべての例、または例示的な言語（例えば、「～など」）の使用は、単に本開示をより良好に示すことを意図しており、特許請求されていない本開示の範囲に限定を課すものではない。
本明細書で提供される化合物が、安定な非毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製及び投与は、適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、またはα－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基からの塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、またはマグネシウム塩を挙げることができる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、三（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、またはアミン上の置換基のうちの少なくとも２つが、異なり得、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルなどであり得る、混合されたジ及びトリアミンなどの、一級、二級、または三級アミンの塩を挙げることができる。また挙げられるのは、２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンである。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジンなどを挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが有用であり得る。
本開示の化合物は、キラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得ることが、当業者によって認識されるであろう。本明細書で使用される場合、「光学的異性体」または「立体異性体」という用語は、本開示の所与の化合物に対して存在し得る様々な立体異性体配置のうちのいずれかを指す。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合され得ることが理解される。したがって、本開示は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む。
本明細書に記載のある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態のすべての様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマーが豊富な混合物など）を包含することが理解されるものである。そのような光学的に活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶化技法による、光学的に活性な出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によるラセミ形態の分解）は、当該技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、１つの立体中心を有し、立体異性体が、Ｒ配置にある、単離された立体異性体である。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、１つの立体中心を有し、立体異性体が、Ｓ配置にある、単離された立体異性体である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、２つの立体中心を有し、立体異性体が、ＲＲ配置にある、単離された立体異性体である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、２つの立体中心を有し、立体異性体が、ＲＳ配置にある、単離された立体異性体である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、２つの立体中心を有し、立体異性体が、ＳＲ配置にある、単離された立体異性体である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の各々が、２つの立体中心を有し、立体異性体が、ＳＳ配置にある、単離された立体異性体である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、各々、１つまたは２つの立体中心を有し、ラセミ混合物である。
化合物の特定の立体異性体が、名称または構造によって示される場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学純度」は、すべての立体異性体の合わせた重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
化合物の特定のエナンチオマーが、名称または構造によって示される場合、化合物の立体化学純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体化学純度」は、すべての立体異性体の合わせた重量に対する所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
開示の化合物の立体化学が、構造によって命名または示され、命名または示される構造が、（例えば、ジアステレオマー対におけるように）２つ以上の立体異性体を包含する場合、包含される立体異性体のうちの１つ、または包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解されるものである。命名または示される立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％であることがさらに理解されるものである。立体異性体純度は、すべての立体異性体の合わせた重量に対する、名称または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示の化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または示され、化合物が、１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、ならびにそれらの混合物（その化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学的異性体と比較して１つのエナンチオマーが豊富な混合物など）を包含することが理解されるものである。
別途指定されない限り、本開示の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、すべてのそのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法を使用して分解（例えば、良好な分離を達成するために、適切な溶媒または溶媒の混合物を使用する、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離）され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性形態も含まれることが意図される。
開示の化合物が、立体化学を示さない構造によって命名または示され、例えば、化合物が、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、ならびにそれらの混合物（立体異性体の混合物、及び１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）と比較して豊富である立体異性体の混合物など）を包含することが理解されるものである。
本開示の化合物は、互変異性形態及び混合物で存在し得、別個の個々の互変異性体が企図される。すべてのそのような形態は、本開示の範囲内に包含される。加えて、いくつかの化合物は、多形を呈し得る。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、（プロトトロピック互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２つの環窒素間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
さらに、それらの塩を含む本開示の化合物はまた、それらの水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本開示の化合物は、本質的に、または設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得、したがって、本開示は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。例えば、水、エタノールなどのそのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、薬学分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
水素結合のためのドナー及び／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する本開示の化合物は、好適な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で化合物を共結晶形成剤とともに粉砕、加熱、共昇温、共融解、または溶液中で接触させることと、それによって形成される共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものが挙げられる。したがって、本開示はさらに、本明細書に記載の化合物を含む共結晶を提供する。
一実施形態では、本開示は、本明細書に開示の重水素化化合物を提供し、水素によって占有される任意のまたはより多くの位置が、重水素の天然存在量を上回る重水素による濃縮を含み得る。例えば、１つ以上の水素原子は、０．０１５％（すなわち、重水素の少なくとも５０．１％の組み込み）、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）である、重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍の存在量で重水素と置き換えられる。一実施形態では、水素は、その天然存在量ですべての位置に存在する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語としては、当業者に既知であろうように、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体は、活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物または薬学的組成物中での使用が企図される。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち、本開示の化合物または安定化形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合形成剤との複合体））は、上記の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本開示の化合物は、典型的には、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、簡潔かつ容易に取り扱い可能な製品を患者に提供するために、薬学的剤形へと製剤化される。
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々な方式で包装され得る。一般に、流通のための物品としては、適切な形態でその中に薬学的製剤を配置した容器を挙げることができる。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、可塑性の袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、包装の内容物への不注意なアクセスを防止するための、不正開封防止集合体を含み得る。加えて、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に配置されている。ラベルはまた、適切な警告を含み得る。
本開示の化合物を含む薬学的組成物は、一般に、非経口または経口投与として使用するために製剤化される。
例えば、本開示の薬学的経口組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、または坐剤を含む）、または液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液、またはエマルションを含む）で構成され得る。薬学的組成物は、滅菌などの従来の薬学的操作を施され得、及び／または従来の不活性な希釈剤、潤滑剤、もしくは緩衝剤、ならびに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などのアジュバントを含有し得る。
典型的には、薬学的組成物は、活性成分と一緒に、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、及び／またはポリエチレングリコール；また錠剤では
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；及び／または
ｅ）吸収剤、着色料、香味料、及び甘味料、を含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当該技術分野で既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされ得る。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態の本開示の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に簡潔かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させるための既知の技法によってコーティングされており、それによって、より長い期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと有効成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と有効成分が混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
非経口組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、等張水溶液または懸濁液である。非経口組成物は、滅菌され得、及び／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／または緩衝液などのアジュバントを含有し得る。加えて、それらはまた、他の治療上有用な物質を含有し得る。組成物は、一般に、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１～７５％、または約１～５０％の活性成分を含有する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＴＹＫ２の活性を減少させるかもしくは阻害するか、またはＴＹＫ２の特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を与えるために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＹＫ２活性を阻害することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の顕著な減少を指す。
本開示の一実施形態は、対象におけるＴＹＫ２の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＴＹＫ２の阻害に応答する疾患または障害を治療し、疾患または障害としては、炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、痛み、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全及び心臓再灌流障害、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流障害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝臓疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型及び２型）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルス及び細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、生理痛、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚の赤み、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び日焼けが挙げられる。
「自己免疫障害」という用語は、急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、ループスエリテマトーデス、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウェーゲナー肉芽腫症などの、天然抗原に対する不適切な免疫応答を伴う疾患または障害を含む。
「炎症障害」という用語は、アレルギー、喘息、アトピー性皮膚炎、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再灌流障害、関節リウマチ、移植拒絶、及び血管炎などの急性または慢性炎症を伴う疾患または障害を含む。
「がん」という用語は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、胃腸間質腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌）などの、異常な細胞成長及び／または増殖を伴う疾患または障害を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、以下の結果：疾患、障害、もしくは症候群の程度を部分的にもしくは完全に低減すること；障害に関連付けられる臨床症状もしくは徴候を緩和もしくは改善すること；または疾患、障害、もしくは症候群の進行の可能性を遅延、阻害、もしくは減少させること、のうちの１つ以上の部分的または実質的な達成を含む、治療的なものであり得る。
対象に投与される本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入を介して、槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、または硝子体内投与することを含む。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することはまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩へと、哺乳動物の体内または体表面上で代謝される化合物を、哺乳動物に、局所、経腸、非経口、経皮、経粘膜、吸入を介して、槽内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚内、または硝子体投与することを含む。
したがって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて経口的に、全身投与され得る。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または患者の食事の食物に直接組み込まれ得る。経口治療投与のために、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の賦形剤と組み合わせられ得、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、またはウエハースなどの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、無論変動し得、所与の単位剤形の約２～約６０重量％であることが好都合であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるであろうようなものであり得る。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、以下を含み得る：トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；またはスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味剤、または香味剤。
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され得、任意選択的に非毒性の界面活性剤と混合され得る。
注射または注入のための例示的な薬学的剤形は、滅菌注射または注入溶液または分散液の即時調製のために適合されている活性成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌粉末を含み得る。すべての場合、最終的な剤形は、製造及び保存条件下で滅菌され、液体であり、安定であるべきである。
滅菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、続いてフィルター滅菌することによって調製され得る。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得ることができる、真空乾燥及び凍結乾燥技法であり得る。
例示的な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割された固体を挙げることができる。有用な液体担体としては、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、任意選択的に非毒性の界面活性剤の助けを得て、有効レベルで溶解または分散することができる、水、アルコール、もしくはグリコール、または水－アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性とインビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物における有効投薬量のヒトへの外挿のための方法は、当該技術分野に既知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
治療での使用に必要な、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変動し得、最終的には主治医または臨床医の裁量であり得る。しかしながら、一般に、用量は、１日当たり体重の約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、単位剤形当たり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与されることが好都合であり得る。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示されることが好都合であり得る。
開示の方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、細胞または対象に投与することについて記載し得る指示書と、を含む、キットを含み得る。これは、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を細胞または対象に投与する前に、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を溶解または懸濁するための（滅菌などの）溶媒を含むキットなどの、当業者に既知であるキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。
本開示の化合物は、特に本明細書に含有される記載に照らして、化学分野で周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的な供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．）、または（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能な）付属文書を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに概説される方法によって調製される）。保護基、保護基自体、及びそれらの切断反応による官能基の保護については、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２などの標準的な参照文献に記載されている。保護基の特徴は、例えば、溶媒分解、還元、光分解、または代替的に生理学的条件下（例えば、酵素切断）で、容易に（すなわち、望ましくない二次反応の発生を伴わずに）除去することができることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本開示の化合物の塩は、当業者に既知の様式で調製され得る。例えば、本開示の化合物の酸付加塩は、例えば、化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理することによる、慣習的な様式で得られる。塩は、当業者に既知の方法に従って、遊離化合物へと変換され得る。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性剤での処理によって変換され得る。
任意の生じた異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと、例えば、クロマトグラフィー及び／または分画結晶化によって分離することができる。
非対称な炭素原子を含有するそれらの化合物については、化合物は、個々の光学的に活性な異性体形態で、またはそれらの混合物として、例えばラセミもしくはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／または分画結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体へと分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させることによってジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオ異性体を分離し、対応する純粋なエナンチオマーへと個々のジアステレオ異性体を変換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。エナンチオマーはまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
本開示は、反応構成成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形をさらに含む。本開示の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に既知の方法に従って、互いに変換することができる。
例示目的のための以下に記載の反応は、本開示の化合物ならびに重要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、以下の実施例のセクションを参照されたい。特定の出発材料及び試薬が、スキームで示され、以下に論じられているが、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために、他の出発材料及び試薬に容易に置換してもよい。加えて、以下に記載の方法によって調製される化合物のうちの多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
例示
別途記載されない限り、以下に言及される精製方法のうちの１つに従って、実施例の化合物を分析または精製した。
シリカゲルでのクロマトグラフィーは、ＥＬＳＤ精製システムを用いる、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦまたはＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２のいずれかを使用して、２０～４０μＭ（粒径）、２５０～４００メッシュ、または４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用して実行した。
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書では単にＭＳとしても報告する）は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）を使用して記録し、報告されているすべての質量は、別途記録されない限り、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、またはＭｅＯＨなどの好適な溶媒に試料を溶解させ、自動化試料調製装置を使用してカラムに直接注入する。以下の方法のうちの１つを使用する分析：
本開示は、反応構成成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形をさらに含む。本開示の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に既知の方法に従って、互いに変換することができる。
分析ＨＰＬＣ：
酸性ＨＰＬＣ：水中２．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）、及びアセトニトリル中２．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍカラムを備えるＳｈｉｍａｄｚａ ２０Ａ機器で行った。
分析ＬＣＭＳ：
酸性ＬＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚａ ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚａ ２０２０シリーズ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨで行った。（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）機器は、水中１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）、及びアセトニトリル中０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出するＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ）を備えていた。
ＳＦＣ分析分離：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：ＣＯ２はＡ、エタノールはＢ（０．０５％のＤＥＡ）。勾配：Ｂ４０％。流量：２．５ｍＬ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃。波長：２２０ｎｍ
分取ＨＰＬＣ精製：
以下のコードは、実施例及び調製セクションに示されるように使用した、分取ＨＰＬＣ条件を指す。必要に応じて各実施例に対して、個々の勾配を最適化した。
Figure 2024502601000012
分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧ ＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＣＯ２はＡ、エタノールはＢ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）。勾配：Ｂ５０％。流量：４０ｍＬ／分背圧：１００バール。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍ。サイクル時間：約８分。
１Ｈ－ＮＭＲ：
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ ＭＲで記録した。化学シフトは、百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。***パターンは、見かけの多重性を記載し、ｓ（単線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）として示す。
典型的には、本明細書に記載の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製され得る。以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本開示を示すのに役立つ。そのような化合物を調製するための方法について、以下に記載する。
使用される略語は、当該技術分野での従来のもの、または以下である。
Ａｑ．は、水性を意味し、
Ｂｎは、ベンジルを意味し、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、
Ｂｏｃ２Ｏは、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを意味し、
ｂｒは、幅広線を意味し、
ｎ－ＢｕＯＨは、ブタン－１－オールを意味し、
ｔ－ＢｕＯＨは、三級ブタノールを意味し、
ｎ－ＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウムを意味し、
℃は、摂氏温度を意味し、
ＣＤＣｌ３は、重水素－クロロホルムを意味し、
δは、ケミカルシフトを意味し、
ｄは、二重線を意味し、
ｄｄは、二重の二重線を意味し、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、
ＤＥＡは、ジエチルアミンを意味し
ＤＩＰＥＡは、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＤＭＳＯ－ｄ６は、六重水素ジメチルスルホキシドを意味し、
Ｅｔは、エチルを意味し、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し、
Ｅｑ．は、当量を意味し、
ｇは、グラムを意味し、
ＨＡＴＵは、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、
ＨＣｌは、塩酸を意味し、
ＨＣＯ２Ｈは、ギ酸を意味し
１Ｈ ＮＭＲは、陽子核磁気共鳴を意味し、
Ｈ２Ｏは、水を意味し、
ＨＯＡｔは、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを意味し、
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを意味し、
ｈは、時間を意味し、
ＩＰＡは、２－プロパノールを意味し
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味し、
ＫＦは、フッ化カリウムを意味し、
ＫＯＨは、水酸化カリウムを意味し、
Ｌは、リットルを意味し、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味し、
ｍは、多重線を意味し、
Ｍは、モルを意味し、
Ｍｅは、メチルを意味し、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＭｅＩは、ヨードメタンを意味し
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、
ＭｅＯＨ－ｄ４は、重水素－メタノールを意味し、
ｍｇは、ミリグラムを意味し、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムを意味し、
ＭＨｚは、メガヘルツを意味し、
ｍｉｎｓは、分を意味し、
ｍＬは、ミリリットルを意味し、
ｍｍｏｌは、ミリモルを意味し、
ＭＳ ｍ／ｚは、質量スペクトルピークを意味し、
ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドを意味し、
Ｎ２は、窒素を意味し、
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムを意味し
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムを意味し、
ＮａＨは、水素化ナトリウムを意味し、
ＮａＨＣＯ３は、重炭酸ナトリウムを意味し、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味し、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムを意味し、
ＮＨ３は、アンモニアを意味し、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムを意味し、
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり、
ＰＥは、石油エーテルを意味し、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウムを意味し、
Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２は、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、を意味し、
Ｐｄ／Ｃは、を意味し、
ｑは、四重線を意味し、
ｒｔは、室温を意味し、
ＲＴは、保持時間を意味し、
ｓは、単線を意味し、
ｓａｔ．は、飽和を意味し、
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴは、２，４，６－トリメルカプトトリアジン官能化シリカゲルを意味し、
ＳＭは、出発材料を意味し、
ｓｏｌｎ．は、溶液を意味し、
ｔは、三重線を意味し、
Ｔ３Ｐ（登録商標）は、プロピルホスホン酸無水物溶液を意味し、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味し、
ＴｓＯＨは、パラ－トルエンスルホン酸を意味し、
μＬは、マイクロリットルを意味し、
μｍｏｌは、マイクロモルを意味し、
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）を意味する
一般手順
調製方法：
調製物１
６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
Figure 2024502601000013
 ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で約７に調整した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０～３５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを白色の固体として得た（２．６ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２
３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000014
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（調製物１、７．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１．５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得（１０．３８ｇ、８４％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物３
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩
Figure 2024502601000015
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２、２．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩を黄色の固体として得（２．０５ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
調製物４
３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000016
 ３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２、１０．３８ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（９．３１ｇ、３８．１３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．０Ｍ、２５．４ｍＬ）、及びＰｄ（アンフォス）Ｃｌ２（１．８０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１２７ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで６０℃まで一晩加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して残留物を精製して、３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１０．９ｇ、９６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物５
３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000017
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２、１．６０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．６３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７３ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（８００ｍｇ、収率４９．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１－４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物６
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩
Figure 2024502601000018
 ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４、２．４７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物７
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩
Figure 2024502601000019
 調製物６について記載のものと類似の方法を使用して、３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５）から、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物８
（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000020
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物３、２．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（９１０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて、（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノンを黄色の固体として得（１．９ｇ、収率８７％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８６－４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
調製物９
８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000021
 ＥｔＯＡｃ（４７ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（２．７０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１．９２ｇ、１１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中５０重量％のＴ３Ｐ（３０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで６０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ、０．５ＮのＮａＯＨ、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得（７．０３ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ４．９０－４．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１０
（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩
Figure 2024502601000022
 ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９、２４６．０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、反応物を１８℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩を淡黄色の固体として得た（１５０．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１
（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000023
 ＤＩＰＥＡ（４．５２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（調製物１、２．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物１０、２．７４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を９０℃まで一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）で洗浄した。合わせた有機物を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを得た（２．７６ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１２
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000024
 ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物１１、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６４５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３７４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０３．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～９０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（５２６ｍｇ、９３．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１３
シクロプロピル（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000025
 トルエン（５ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（８１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５２．２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（５～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって冷却した反応混合物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の固体として得（５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１４
（３－（６－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000026
 ＭｅＣＮ（２．６６ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＦ－ＴＥＤＡ（９４．１６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、シリカゲルカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製した粗製物（３－（６－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノンを得た（１８．０ｍｇ、収率１７．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１５
１－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2024502601000027
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．１８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、１－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾールを無色の油として得た（１３１ｍｇ、２０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）．
調製物１６
４－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024502601000028
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、純度６０％）及び４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１２９ｍｇ、０．９０９ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、４－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを得た（７２ｍｇ、６６．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７
シクロプロピル（３－（６－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000029
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、８１．６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３．５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の油として得た（１０５ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８－４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
調製物１８
（３－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩
Figure 2024502601000030
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（６－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１７、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、（３－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩を黄色の固体として得（９０ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８３－０．７４ （ｍ， ４Ｈ）．
調製物１９
２－（アゼチジン－１－イル）－４－クロロピリジン
Figure 2024502601000031
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びアゼチジン塩酸塩（３１６．１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルカラム（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、２－（アゼチジン－１－イル）－４－クロロピリジンを得た（１３３ｍｇ、２３．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２０
４－クロロ－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン
Figure 2024502601000032
 調製物１９に記載のものと類似の方法を使用して、２，４－ジクロロピリジン及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、標題化合物を調製した（３７ｍｇ、５．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２１
１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン
Figure 2024502601000033
 Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（３．９７ｇ）を、ＴＨＦ（４４２ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン１（４４ｇ、４０３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加し、混合物を－３０℃まで冷却し、ＮＢＳ（７１．８ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた混合物を２時間撹拌し、その後室温まで温め、濾過した。濾液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、生じた混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を真空中で蒸発乾固させ、残留物をＴＢＭＥに溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オンを白色の固体として得（７６．２ｇ）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２２
（Ｅ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024502601000034
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（３９０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（調製物２１、７６．２ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、８５℃まで一晩加熱した。黄色の懸濁液をヘプタンで希釈し、生じた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、乾燥させて、（Ｅ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンを薄茶色の固体として得た（６１．５ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２３
６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－オール
Figure 2024502601000035
 ＫＯｔＢｕ（４２．６ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．８５Ｌ）中の（Ｅ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（調製物２２、６１．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水浴上で冷却し、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（６９．１ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を滴加した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２ＮのＨＣｌ水溶液で３～４に調整し、ＴＢＭＥ（３回）で抽出した。合わせた有機物を体積の半分まで濃縮し、Ｈ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、次いで真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカのパッド（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して濾過して、６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－オールを得（５８ｇ、５４％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２４
トリフルオロメタンスルホン酸６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル
Figure 2024502601000036
 無水トリフルオロメタンスルホン酸（８８．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８７０ｍＬ）中の６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－オール（調製物２３、５８ｇ、約１４０ｍｍｏｌ、純度約５０％）及びＴＥＡ（３２．５ｇ、３２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加し、冷却しながら１時間、次いで室温で２時間、混合物を撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２％のＴＢＭＥ／ヘプタン）によって残留物を精製して、トリフルオロメタンスルホン酸６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イルを暗色の油として得た（２１．１ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２５
３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000037
 ＮＭＰ（５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル（調製物２４、５．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（４．２ｇ、収率７０．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２６～２９
調製物４に記載のものと同様の手順に従って、３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５）及び適切なボロン酸から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000038
Figure 2024502601000039
調製物３０
３－（６－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000040
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５、８０．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（５０．４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）によって残留物を精製して、３－（６－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（７０．０ｍｇ、収率７８．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４１－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物３１
３－（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000041
 調製物３０に記載の手順に従って、３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５）及び（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸から、３－（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、９０ｍｇ、８４．２％を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物３２
３－（６－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000042
 調製物３０に記載のものと同様の手順に従って、３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５）及び（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸から、３－（６－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、６２．４ｍｇ、収率７０％を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ： ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物３３
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000043
 ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２６、１．８３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍ、１１．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、高真空下で乾燥させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩を淡黄色の固体として得た（１．６８５ｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物３４
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000044
 ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２７、１５４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサンの溶液を添加し、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物３５～３９
調製物３４に記載のものと同様の手順に従って、適切なＢｏｃ保護化合物から、以下の表の化合物を得た。
Figure 2024502601000045
Figure 2024502601000046
調製物４０
（３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000047
 ＤＭＦ（３３．６２ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル（調製物２４、５．８０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物１０、３．９５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．５２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩温めた。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、（３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを得た（４．１９ｇ、６３．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４１
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000048
 ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物４０、４９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６４５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３７４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下、６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～９０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（４２０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４２
３－（６－ビニルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000049
 ジオキサン（５．９０ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５、１．２０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７９０．３ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（２０８．９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、２．９５ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、８０℃まで一晩加熱した。冷却した混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、３－（６－ビニルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５５２．０ｍｇ、収率５２．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４３
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024502601000050
 トルエン（０．５６ｍＬ）中の３－（６－ビニルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４２、１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１１４．６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（２．７３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％～１００％）によって粗生成物を精製して、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン、５８．０ｍｇ、収率６７．６％を得た。
調製物４４
３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000051
 ＭｅＣＮ（２．９４ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５、５９８．７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４６．５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４３２．８０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０．０５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下、６５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝０～５０％）によって粗製物を精製して、３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（５６０．０ｍｇ、収率８３．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４５
３－（６－（６－クロロピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000052
 ３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４４、５６３．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロピリダジン（２７７．１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（６１．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、１．２４ｍＬ）の混合物をジオキサン（６．２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物をＮ２で５分間パージし、次いで８０℃まで４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（２回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。自動化シリカゲルクロマトグラフィー（１０～５５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって粗残留物を精製して、３－（６－（６－クロロピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（２８７ｍｇ、収率５２．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４６
３－（６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000053
 ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（５０４μＬ／５００μＬ）中の３－（６－（６－クロロピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４５、４６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％重量、２３９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで一晩加熱した。冷却した反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４７
３－（６－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000054
 Ｎ－メチルメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．５４ｍＬ）及びＮＭＰ（１．５１ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中の３－（６－（６－クロロピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４５、１００．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下で１７０℃まで６時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、Ｂｏｃ２Ｏ（９９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８．３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０～９０％［３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）によって残留物を精製して、３－（６－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１０２ｍｇを定量的に得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４８
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000055
 ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の３－（６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４６、７３．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ（３３４．５ｕＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物４９
５－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリダジン－３－アミン塩酸塩
Figure 2024502601000056
 調製物４８に記載の手順に従って、３－（６－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物４７）から、５－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリダジン－３－アミン塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物５０
３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000057
 ＭｅＣＮ（７．３７ｍＬ）中の３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２５、３００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＦ－ＴＥＤＡ（２６０．９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（８８．０ｍｇ、収率２８．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．１，４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物５１
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000058
 ＤＣＭ（１．０３ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５０、８８．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ：ジオキサン（０．５２ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩、６７．０ｍｇを得た。
調製物５２
（３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000059
 ＤＭＦ（０．９２６ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（２３．９２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物５１、６７．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９３．７４ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０重量％のＴ３Ｐ（登録商標）（２３５．７９ｍｇ、３７０．５４μｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌し、次いで６０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水、０．５ＮのＮａＯＨ、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノンを得た（２４．０ｍｇ、収率３２．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物５３
（３－（６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000060
 調製物４に記載のものと同様の手順に従って、（３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物４０）及び２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボランから、（３－（６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン、３１ｍｇ、収率３１．９％を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物５４
３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000061
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４６．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１６３．５ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって残留物を精製して、３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（２６０．０ｍｇ、収率７９．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物５５
３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000062
 ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５４、２１５．０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３９．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、純度１０％）を１５ｐｓｉのＨ２下で添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（１６０．０ｍｇ、収率８１．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７－６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物５６
３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000063
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５５、１５０．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２４．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５６．９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって残留物を精製して、３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（９５．０ｍｇ、収率４９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４－４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物５７～６５
調製物５６に記載のものと同様の手順に従って、３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５５）及び適切なアルデヒド（ＲＣＯＨ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000064
Figure 2024502601000065
Figure 2024502601000066
Figure 2024502601000067
調製物６６
３－（２－（２－シアノピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000068
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－（２－（２－クロロピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５９、２２０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７５．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（５５．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって粗製物を精製して、３－（２－（２－シアノピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（１１０．０ｍｇ、収率５１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ） ５．０７－４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物６７
（３－（２－（１－フルオロシクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000069
 パートＡ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（６５．２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１９．４ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間撹拌した。ＴＥＡ（９５．０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）及び３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５５、１００．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で２０時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、３－（２－アミノ－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、粗製物）。
パートＢ：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－（２－アミノ－３－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（１３．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配３７～６７％）によって残留物を精製して、（３－（２－（１－フルオロシクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の油として得た（２５．０ｍｇ、収率６５．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５－４．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．３３－１．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．８２ （ｍ， １Ｈ）．
調製物６８
２－クロロ－５－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－アミン
Figure 2024502601000070
 ２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－アミン（１．１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を、０～５℃（氷浴）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に撹拌しながら慎重に添加し、次いで、内部温度を５℃未満に維持しながらＫＮＯ３（１．５９ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を０～５℃で１時間、２０℃でさらに２０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、収集し、真空中で乾燥させた。固体を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を２０℃で２０時間撹拌した。反応物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ約７に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２－クロロ－５－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－アミンを黄色の固体として得た（９７０．０ｍｇ、収率６７．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
調製物６９
５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミン
Figure 2024502601000071
 ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（調製物６８、９６０．０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルアミン（１．３７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）によって粗生成物を精製して、５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミンを黄色の固体として得た（８５０．０ｍｇ、収率６６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物７０
４－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2024502601000072
 ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミン（調製物６９、１．２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＮＯ２（６３５．７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（６１０．３ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）によって粗製物を精製して、４－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミンを黄色の固体として得た（８５０．０ｍｇ、収率６６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物７１
３－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000073
 ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の４－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（調製物７０、２００．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４８．８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９．８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）によって粗製物を精製して、３－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（８５０．０ｍｇ、収率６６．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物７２
３－（２，３－ジアミノ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000074
 ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物７１、２９０．０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、純度１０％）を添加し、反応物を５０ｐｓｉのＨ２下、５０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで数回洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、３－（２，３－ジアミノ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の固体として得た（１９０．０ｍｇ、収率９４．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物７３
３－（６－フルオロ－２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000075
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－（２，３－ジアミノ－５－フルオロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物７２、５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（７．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３８．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって粗製物を精製して、３－（６－フルオロ－２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の油として得た（２５ｍｇ、収率３７．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物７４
７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000076
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物５６、９５．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩を黄色の固体として得た（７０．０ｍｇ、収率８７．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物７５～８４
調製物７４に記載のものと同様の手順に従って、対応するＢｏｃ保護イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＳＭ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000077
Figure 2024502601000078
Figure 2024502601000079
Figure 2024502601000080
調製物８５
７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン１，１，１－トリフルオロアセテート
Figure 2024502601000081
 ＴＦＡ（７４５．０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物６５、４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン１，１，１－トリフルオロアセテートを黄色の固体として得た（４１．２ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物８６
２－ブロモ－７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000082
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロ－３Ｈ－イミダゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３４．４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＳＥＭＣｌ（１５７．８ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１～３／１）によって残留物を精製して、２－ブロモ－７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、収率４８．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０１－－０．０２ （ｍ， ９Ｈ）．
調製物８７
４－（７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン
Figure 2024502601000083
 ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（調製物８６、１３５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、モルホリン（３２．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、３７２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）によって残留物を精製して、４－（７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリンを黄色の固体として得た（５２ｍｇ、収率３７．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０３－－０．０９ （ｍ， ９Ｈ）．
調製物８８
３－（２－モルホリノ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000084
 トルエン（４ｍＬ）中の４－（７－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン（調製物８７、４２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．５ｍｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２及びマイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって残留物を精製して、３－（２－モルホリノ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（２５ｍｇ、収率４０．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物８９
４－（７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩
Figure 2024502601000085
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）中の３－（２－モルホリノ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物８８、２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン塩酸塩を白色の固体として得た（１３ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９０
（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000086
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（８０．０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１９．１ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び８－シクロプロパンカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（９９．９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～０／１）によって粗製物を精製して、（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノンを黄色の油として得た（１２０．０ｍｇ、収率８２．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９１
（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000087
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９、１５０．０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１１０．９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で４時間撹拌した。冷却した混合物を水（８．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを黄色の油として得た（１０７．０ｍｇ、収率４９．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．８２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
調製物９２
シクロプロピル（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000088
 ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物９０、１２０．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、純度１０％）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、シクロプロピル（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の油として得た（８５．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９３
（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000089
 調製物９２に記載の方法に従って、（３－（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物９１）から、（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９４
２－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000090
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物９３、７０．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１１．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって粗製物を精製して、２－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを紫色の固体として得た（１００．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９５
４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2024502601000091
 アセトン（２５０ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２５．０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴｓＣｌ（３７．２ｇ、１９５．４ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（９７．６ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、収集し、真空下で乾燥させて、４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを白色の固体として得た（４５．６ｇ、収率９１．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物９６
４－クロロ－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2024502601000092
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－クロロ－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（調製物９５、１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃のＬＤＡ（２Ｍ、２４．３７ｍＬ）をＮ２下で滴加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩ２（１０．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）を使用して反応物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）によって粗製物を精製して、４－クロロ－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを黄色の固体として得た（６．０ｇ、収率４２．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９７
３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000093
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（調製物９６、３．７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）によって粗製物を精製して、３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得た（４．０ｇ、定量的収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物９８
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩
Figure 2024502601000094
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、７３２．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．３ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩を黄色の固体として得た（７３２．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物９９
シクロプロピル（３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000095
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（調製物９８、７３２．０ｍｇ、粗製物）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２８７．３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７１０．３ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１／１）によって残留物を精製して、シクロプロピル（３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の油として得た（２９０．０ｍｇ、収率２７．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１００
シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000096
 ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物９９、１４０．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ジフルオロメチル）－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８８．８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、９０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～１／１）によって残留物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色のガムとして得た（９３．０ｍｇ、収率６７．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１０１
シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000097
 調製物１００に記載の手順に従って、シクロプロピル（３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物９９）及び１－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン、９３．２ｍｇ、収率７２．３％を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１０２
３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000098
 ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、２００．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ジフルオロメチル）－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９６．１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０．７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の油として得た（２００．０ｍｇ、粗製物）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製物１０３～１０９
調製物１０２に記載のものと同様の手順に従って、３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７）及び適切なボロン酸またはボロン酸エステル（ＲＢＹ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000099
Figure 2024502601000100
Figure 2024502601000101
調製物１１０
３－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000102
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、２７．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、（５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（１００．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０４．５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、８５℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）によって粗製物を精製して、３－（６－（５－フルオロピリジン－３－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油として得た（９２．７ｍｇ、収率９７．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１１
３－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000103
 ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、２００．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、（２－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（６７．４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３．８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを茶色の油として得た（１１８．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１２
（３－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000104
 ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（５０９．９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．４４ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、－７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の３－フルオロピリジン（３１８．６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中のＺｎＢｒ２（９６０．７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を２時間かけて２０℃まで温めた。３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、２００．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって粗製物を精製して、（３－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色の油として得た（８３．５ｍｇ、収率４４．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１３
３－（６－（ピリダジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000105
 ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、１４８．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリダジン（９０．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１～１／４）によって粗生成物を精製して、３－（６－（ピリダジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（８２．０ｍｇ、収率５９．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１４
（３－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000106
 ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７、１００．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（４５．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～４／３）によって粗製物を精製して、３－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（５０．０ｍｇ、収率７０．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１５
（３－（６－（６－シアノピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000107
 調製物１１４に記載の手順に従って、３－（６－ヨード－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９７）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリルから、（３－（６－（６－シアノピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、６３．９ｍｇ、収率９０．３％を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０－４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１１６
３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000108
 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１０２、２００．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～０／１）によって粗生成物を精製して、３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得た（９５．０ｍｇ、収率６３．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１１７～１２５
調製物１１６に記載のものと同様の手順に従って、適切なトシル保護ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＳＭ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000109
Figure 2024502601000110
Figure 2024502601000111
Figure 2024502601000112
調製物１２６
３－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000113
 ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（３－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１１２、８３．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によって粗製物を精製して、３－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（３４．９ｍｇ、収率５７．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１２７
３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000114
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１０３、３１６．７ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１０．６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（１５０．０ｍｇ、収率６５．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１２８
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩
Figure 2024502601000115
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１１６、９５．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５．０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩を黄色の固体として得た（９０．０ｍｇ、粗製物）。
調製物１２９～１４１
調製物１２８に記載のものと同様の手順に従って、適切なＢｏｃ保護ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＳＭ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000116
Figure 2024502601000117
Figure 2024502601000118
Figure 2024502601000119
Figure 2024502601000120
調製物１４２
４－ブロモ－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000121
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５８８ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（４１１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５～２５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（７２０ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）．
調製物１４３
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000122
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４２、７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃のＬＤＡ（２Ｍ、２．１１ｍＬ）を３０分間滴加した。これに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（１．１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（１５～２５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（６５０ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）．
調製物１４４
４－ブロモ－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000123
 ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４３、５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、３０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１５～２５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（２６０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物１４５
３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000124
 トルエン（３ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４４、２６０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４７．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中のＮ２下、１１０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（１４５ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１４６
３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000125
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１４５、１４５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１９．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５０～７５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって残留物を精製して、３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得た（８２ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１４７
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000126
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１４６、８２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩を黄色の固体として得（５５ｍｇ、７８％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１４８
４－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Ｓｃｈ１５－０４
Figure 2024502601000127
 ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．０ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（１．７５ｇ、純度６０％、３９．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴｓＣｌ（９．４ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって粗生成物を精製して、４－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（６．１ｇ、収率６０．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物１４９
４－クロロ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000128
 ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の４－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４８、２．０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７０℃のＬＤＡ（２Ｍ、３．９１ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。Ｉ２（２．０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって粗製物を精製して、４－クロロ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（８００．０ｍｇ、収率２８．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物１５０
４－クロロ－１－トシル－２－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000129
 ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の４－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４９、２．０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７０℃のＬＤＡ（２Ｍ、３．９１ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。混合物をＫＦ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって粗製物を精製して、４－クロロ－１－トシル－２－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを無色の油として得た（３．２ｇ、収率８２．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９－１．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４－０．９０ （ｍ， ９Ｈ）．
調製物１５１
４－クロロ－２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000130
 トルエン（１０．０ｍＬ）中の４－クロロ－１－トシル－２－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１５０、５００．０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１８０．３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって粗製物を精製して、４－クロロ－２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを黄色のガムとして得た（５２．０ｍｇ、収率１５．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１５２
４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024502601000131
 ＬＤＡ（２Ｍ、１４０．７ｍＬ）を、ＴＨＦ（６００．０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（５２．０ｇ、１８７．５７ｍｍｏｌ）の－７８℃の混合物にＮ２下で滴加し、混合物を１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ（８８．７２ｇ、２８１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを黄色の油として得た（５．１０ｇ、粗製物）。
調製物１５３
３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024502601000132
 ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．９ｍＬ）を、ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（調製物１５２、４．８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の－７８℃の混合物にＮ２下で滴加し、溶液を３０分間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０３ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって残留物を精製して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを黄色の油として得た（９４０．０ｍｇ、収率３３．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， ２Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１５４
４－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000133
 ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の４－クロロ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４９、５００．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２８９．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０．７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～１／１）によって残留物を精製して、４－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを黄色の固体として得た（２８７．０ｍｇ、収率６４．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物１５５～１５９
調製物１５４に記載のものと同様の手順に従って、４－クロロ－２－ヨード－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１４９）及び適切なボロン酸またはボロン酸エステル（Ｒ－ＢＹ）から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000134
Figure 2024502601000135
調製物１６０
４－クロロ－２－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000136
 ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１５５、５０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３．Ｈ２ＯをｐＨ８～９まで添加し、混合物を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって残留物を精製して、４－クロロ－２－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを無色の油として得た（２５．０ｍｇ、粗製物）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）．
調製物１６１
４－クロロ－２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000137
 ＮａＨ（８１．６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１６０、４００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加し、溶液を１０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２１７．２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって残留物を精製して、４－クロロ－２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを黄色の固体として得た（１５０．０ｍｇ、粗製物）。
調製物１６２
３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000138
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の４－クロロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（調製物１５４、２５０．０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３７．２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４２１．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～１／２）によって残留物を精製して、３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色のガムとして得た（３０２．０ｍｇ、収率８３．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１６３～１６８
調製物１６２に記載のものと同様の手順に従って、適切なクロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000139
Figure 2024502601000140
Figure 2024502601000141
調製物１６９
３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000142
 ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６２、２８０．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ、０．１ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色のガムとして得た（２１５．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７０
３－（２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000143
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６４、１９０．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．３２７ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって粗製物を精製して、３－（２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得た（１１０．０ｍｇ、収率７８．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７１～１７４
調製物１７０に記載のものと同様の手順に従って、適切なトシル保護ピロロ［２，３－ｄ］ピリジンから、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000144
Figure 2024502601000145
調製物１７５
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000146
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６２、２００．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩を黄色の油として得た（１８０．０ｍｇ、粗製物）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）．
調製物１７６
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000147
 調製物１７５に記載の手順に従って、３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６３）から、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩を黄色の油、１２０ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７７
シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000148
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１７５、１８０．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７３．０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（５６．６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の油として得た（１８０．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７８
シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000149
 調製物１７７に記載の手順に従って、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１７６）から、シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の油、９０ｍｇ、粗製物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１７９
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000150
 ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６９、２１５．０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩を黄色の固体として得た（１７３．０ｍｇ、収率９５．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１８０～１８４
調製物１７９に記載のものと同様の手順に従って、適切なＢｏｃ保護ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンから、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000151
Figure 2024502601000152
 調製物１８５
３－（３－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000153
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１６２、６５０．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２１５．９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１）によって粗生成物を精製して、３－（３－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の油として得た（７００．０ｍｇ、収率９４．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ４．３５－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１８６
３－（３－シアノ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000154
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１８５、２００．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４６．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（３４．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で２時間撹拌した。冷却した反応物をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～１／１）によって精製して、３－（３－シアノ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の固体として得た（６０．０ｍｇ、収率３２．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８－７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３８－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
調製物１８７
３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000155
 ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１８５、６００．０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（６７．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５８．５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、１００℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ）の混合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．２，５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１８８
３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000156
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１８７、４００ｍｇ）、及び５ＮのＮａＯＨ（１０９．２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて、３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物を茶色の固体として得た（２８０．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．２，４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１８９
４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩
Figure 2024502601000157
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１８８、２８０．０ｍｇ、粗製物）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－９（勾配０～２５％）によって残留物を精製して、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩を白色の固体として得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９０
２－ブロモ－８－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024502601000158
 濃ＨＣｌ（５ｍＬ、純度３６％）中の２－ブロモ－８－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－カルボン酸（中間体１、工程５、ＷＯ２０１４／０３９５９５、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ－８（勾配１７～４７％）によって残留物を精製して、２－ブロモ－８－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色の固体として得た（６０．０ｍｇ、収率２４．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．２，２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９１
２－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024502601000159
 ２－ブロモ－８－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物１９０、２０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３．２９ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加し、反応物を１２０℃で３時間撹拌した。さらにＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃でさらに１５時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、分取ＨＰＬＣ－８（勾配２５～５５％）によって精製して、２－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを黄色の固体として得た（２１．０ｍｇ、収率９６．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９２
３－（２－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000160
 ｎ－ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）中の２－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物１９１、２１．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～３／１）によって残留物を精製して、３－（２－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色のガムとして得た（２５ｍｇ、収率６７．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９３
３－（２－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000161
 ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３－（２－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９２、１５５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＳｅｌｅｃｔ－Ｆ（２０１．７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、３－（２－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（５０ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９４
３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000162
 ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の３－（２－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９２、２０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（７．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下、１００℃で１５時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～３／１）によって残留物を精製して、３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色のガムとして得た（１５．０ｍｇ、収率７０．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９５
３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000163
 調製物１９４に記載の手順に従って、３－（２－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９２）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから、３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１０５ｍｇ、収率６９．８％を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９６
３－（７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000164
 ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の３－（２－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９３、６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３８．９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（３：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、３－（７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色の固体として得た（２０ｍｇ、３３．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９７
３－（７－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024502601000165
 調製物１９６に記載の手順に従って、３－（２－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９３）及び２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸から、３－（７－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２０ｍｇ、３７．５％を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９８
８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000166
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中の３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９４、１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩を黄色の固体として得た（１２．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物１９９
８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩
Figure 2024502601000167
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９５、１０５．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩を黄色の固体として得た（８９．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
調製物２００
（３－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000168
 ＤＭＦ（４．２６ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４９５．３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物１０、５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン０～１００％）によって粗製物を精製して、（３－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン、７３２ｍｇ、収率８７．２％を得た。
調製物２０１
７－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024502601000169
 ＴＨＦ（１３６ｍＬ）中の７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５００．６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８２２．７ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及びＤ（＋）－１０－カンファースルホン酸（７５．７３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１４時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗製物を精製して、７－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン、１６４．０ｍｇ、収率２１．２％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物２０２
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000170
 トルエン（１．０５ｍＬ）中の７－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（調製物２０１、１００．０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物１０、１４８．１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２４．１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４．２ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ（５２．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって粗製物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン、１２３ｍｇ、収率７３．２％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製物２０３
（３－（２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩
Figure 2024502601000171
 ＭｅＯＨ（１．５４ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物２０２、１２３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．７７０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、（３－（２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１．（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000172
 Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．６７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６、５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（２０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６６３ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、及びブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。ＳｉＯ２（１２ｇ、０～７０％ ３：１のＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ－ヘプタン）によって残留物を精製して、（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを得た（３２１ｍｇ、５６．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｄ， ４Ｈ）， ２．５７－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， １．３５－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２～２７。
実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、適切なアミン及びカルボン酸から標題化合物を調製した。化合物を分取ＨＰＬＣ－１によって精製した。（表に記載されている以外）。
アミン－１：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（調製物７）、アミン－２：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（調製物６）、アミン－３：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３３）、アミン－４：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３４）、アミン－５：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３５）、アミン－６：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－シクロプロピルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３６）、アミン－７：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３７）、アミン－８：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物３８）。
Figure 2024502601000173
Figure 2024502601000174
Figure 2024502601000175
Figure 2024502601000176
Figure 2024502601000177
Figure 2024502601000178
Figure 2024502601000179
Figure 2024502601000180
Figure 2024502601000181
Figure 2024502601000182
Figure 2024502601000183
Figure 2024502601000184
Figure 2024502601000185
実施例２８及び２９。（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１ｒ，３ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン及び（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
Figure 2024502601000186
 ＊任意に割り当てた立体化学
実施例１４のキラルＳＦＣ分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；３５％のＭｅＯＨ＋ＣＯ２中０．１％のＤＥＡ）によって、標題化合物を得た。
ピーク１＊：（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１ｒ，３ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（実施例２８）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ４．７３－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）．
ピーク２＊：（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（実施例２９）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ４．７２－４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．４６－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例３０～３７。
Figure 2024502601000187
 以下に記載のワンステップライブラリープロトコルを使用して、標題化合物を調製した。
撹拌棒を備えた２ドラム反応バイアル内で、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６、９５．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の原液を、適切なカルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを密封し、５０℃まで一晩加熱した。反応物を濃縮し（Ｇｅｎｅｖａｃ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）、残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ－２（勾配５～６５％）によって精製した。
Figure 2024502601000188
Figure 2024502601000189
Figure 2024502601000190
実施例３７．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000191
 トルエン（０．２８４ｍＬ）中の（３－（２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物２０３、３０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシピリジン（２４．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６２ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９０．５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気し、反応物を１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）及びブラインで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣ－ＭＳ精製によって残留物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（６ｍｇ、１６．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８７－５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３８．Ｒａｃ－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000192
 パートＡ．Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、９０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６、６５３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸（２８６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７６５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５分間、次いで４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、０．５ＮのＮａＯＨ、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。ＳｉＯ２（１２ｇ、１０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－メチルをオフホワイトの泡沫として得た（５９４ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－［３－［６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル］シクロプロパンカルボン酸ｒａｃ－メチル（パートＡ、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、室温のＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を５０℃まで１時間加熱し、追加のＮａＢＨ４（４０．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。さらにＮａＢＨ４（４０．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨを添加し、室温で５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、ｒａｃ－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノンを白色の固体として得た（２３ｍｇ、収率４６．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．７６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３９及び４０。（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン及び（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000193
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＳＦＣ（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；４０％のＭｅＯＨ＋ＣＯ２中０．１％のＤＥＡ）によって、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸ｒａｃ－メチル（実施例３８、２０ｍｇ）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例３９；（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン（８ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．６６ （ｍ， １Ｈ）
ピーク２；実施例４０；（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メタノン（２．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１．１－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパン－１－オン
Figure 2024502601000194
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（調製物６、２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（５．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ－３（勾配２７～５７％）によって混合物を精製して、１－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパン－１－オンをオフホワイトの固体として得た（６．７ｍｇ、２６．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例４２～７２。
実施例４１に記載のものと類似の方法を使用して、ピラゾール－１，４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６）またはピラゾール－２，４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物７）のいずれか、及び適切なカルボン酸から標題化合物を調製した。
Figure 2024502601000195
Figure 2024502601000196
Figure 2024502601000197
Figure 2024502601000198
Figure 2024502601000199
Figure 2024502601000200
Figure 2024502601000201
Figure 2024502601000202
Figure 2024502601000203
Figure 2024502601000204
Figure 2024502601000205
Figure 2024502601000206
Figure 2024502601000207
Figure 2024502601000208
Figure 2024502601000209
Figure 2024502601000210
実施例７３．
（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000211
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５５％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、ｒａｃ－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（実施例４６）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例７３；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９－１．０２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７４．
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2024502601000212
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ；３０×２５０ｍｍ、５μｍ；４０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
（実施例６６）から標題化合物を得た。
ピーク２；実施例７４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７５及び７６。
（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン及び（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000213
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５５％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、Ｒａｃ－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（実施例５４）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例７５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３－４．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
ピーク２；実施例７６；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ４．９３－４．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７７．
（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000214
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；３０×２５０ｍｍ、５μｍ；４０％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（実施例４９）から標題化合物を得た。
ピーク２；実施例７７；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－２．２９ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例７８．
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2024502601000215
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；３０×２５０ｍｍ，５μｍ；４０％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、Ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（実施例５３）から標題化合物を得た。
ピーク２；実施例７８；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ４．７３－４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７９及び８０。
（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン及び（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000216
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；３０×２５０ｍｍ，５μｍ；５５％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、Ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（実施例６０）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例７９；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７５－４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９－１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２；実施例８０；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１－４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９－１．１２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８１及び８２。
（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン及び（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000217
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；３０×２５０ｍｍ，１０μｍ；５０％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、Ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（実施例６１）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例８１；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５８－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
ピーク２；実施例８２；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５８－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．４３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８３及び８４。
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン及び（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000218
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；４０％のＩＰＡ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（実施例６３）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例８３；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２；実施例８４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．３０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８５．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2024502601000219
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；５５％のＥｔＯＨ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（実施例６５）から標題化合物を得た。
ピーク１；実施例８５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１－４．８３－ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， １Ｈ）， ２．３３－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１－１．３８ （ｍ， １Ｈ）
実施例８６．
１－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 2024502601000220
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６、２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（１１．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ－５（勾配３８～６８％）によって混合物を精製して、１－（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンを黄色の固体として得た（９．０ｍｇ、３８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ）， ２．１４－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例８７．
２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）エタン－１－オン
Figure 2024502601000221
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６、２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６．７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（２２．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ－６（勾配３８～６３％）によって混合物を精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）エタン－１－オンを黄色の固体として得た（１８．１ｍｇ、６１．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６－４．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例８８．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000222
 （（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１２、２０．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン（１７．０８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（３．２２ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、０．０４５ｍＬ）の混合物をジオキサン（０．２２７ｍＬ）に溶解させ、反応物をＮ２で５分間パージし、次いで、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣによって粗製物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（１１．０ｍｇ、収率５７．５％）を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．３９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７７－４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ）， ２．５８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１４－１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８９～１３４。
実施例８８に記載のものと類似の方法を使用して、適切なボロネート－１：（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１２）またはボロネート－２：（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物４１）のいずれか、及び適切なハロゲン化物から標題化合物を調製し、質量分析分取ＨＰＬＣ－１（勾配０～１００％、各試料に対して最適化）によって精製した。
Figure 2024502601000223
Figure 2024502601000224
Figure 2024502601000225
Figure 2024502601000226
Figure 2024502601000227
Figure 2024502601000228
Figure 2024502601000229
Figure 2024502601000230
Figure 2024502601000231
Figure 2024502601000232
Figure 2024502601000233
Figure 2024502601000234
Figure 2024502601000235
Figure 2024502601000236
Figure 2024502601000237
Figure 2024502601000238
Figure 2024502601000239
Figure 2024502601000240
Figure 2024502601000241
Figure 2024502601000242
Figure 2024502601000243
Figure 2024502601000244
Figure 2024502601000245
実施例１３５及び１３６。
（３－（６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン及び（３－（６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000246
 ＊任意に割り当てた立体化学
ＤＭＦ（０．９５ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（調製物４３、５８．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（２９．８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９６．４ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２４２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２中３０％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、以下を得た：
ピーク１、実施例１３５：（３－（６－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（１１．６ｍｇ、１５．６％）
ピーク２、実施例１３６：（３－（６－（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（１１．４０ｍｇ、１５．３％）。
実施例１３７．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000247
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（６－メトキシピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物４８、６２．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１９．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２１３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物、ならびにＴＥＡ（８４．５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を合わせ、６０℃まで１時間加熱した。冷却した反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ－１によって粗製物を精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．００－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９７－４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１３ （ｍ， １Ｈ）
実施例１３８．
（３－（６－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000248
 実施例１３７に記載の手順に従って、５－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリダジン－３－アミン塩酸塩（調製物４９）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸から、（３－（６－（６－（ジメチルアミノ）ピリダジン－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９８－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７１－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１３９．
（３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000249
 実施例１３７に記載の手順に従って、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１４７）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸から、（３－（５－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９－４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５－１．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４０．
シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000250
 （３－（６－ブロモ－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物５２、１２．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１１．１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（２．１６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、３０．５１ｕＬ）の混合物をジオキサン（３０５．１ｕＬ）に溶解させ、反応物をＮ２で５分間パージし、次いで１００℃まで一晩加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ－１によって粗生成物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（２．５ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄｄ， ２Ｈ）， １．９６－２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９－０．８５ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１４１．
（３－（７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000251
 パートＡ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物２、２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させて、８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（１５ｍｇ、９８％）を得、これをパートＢに直接使用した。
パートＢ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（４．７７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、７２．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ－５（勾配２７～５７％）によって精製して、（３－（７－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを白色の固体として得た（４．４ｍｇ、２３．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０１－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４３－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４２．
（３－（７－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000252
 分取ＨＰＬＣ－４（勾配４５～７５％）によって化合物を精製したことを除いて実施例１４１に記載のものと同様の手順に従って、３－（７－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１９７）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から、（３－（７－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン、４．０ｍｇ、収率２６．８％を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４３．
シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000253
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１３、５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２５．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ－３（勾配２３～５３％）によって濾液を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを茶色の固体として得た（８．０ｍｇ、２５．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８－０．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１４４～１４５。
実施例１４３に記載のものと類似の方法を使用して、シクロプロピル（３－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１３）及び適切なハロゲン化物から、標題化合物を調製した。
Figure 2024502601000254
実施例１４６．
シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000255
 ジオキサン（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４４ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５５．３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５．１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０．９ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で１５分間パージし、次いで、７０℃まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過した。合わせた有機物をＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣ－１によって残留物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（４０ｍｇ、７９．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０－０．８６ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１４７～１５５。
実施例１４６に記載のものと類似の方法を使用して、（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８）及び適切なボロネートから標題化合物を調製した。表に別途指定されない限り、精製方法分取ＨＰＬＣ－１を使用した。
Figure 2024502601000256
Figure 2024502601000257
Figure 2024502601000258
Figure 2024502601000259
Figure 2024502601000260
実施例１５６及び１５７。
シクロプロピル（３－（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン及びシクロプロピル（３－（６－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000261
 ＊任意に割り当てた立体化学
キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；４５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）＋ＣＯ２中０．１％のＤＥＡによって、実施例１５２から標題化合物を得た。
ピーク１、実施例１５６；シクロプロピル（３－（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（９ｍｇ、１５．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．９６－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．３７－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９－０．８６ （ｍ， ５Ｈ）．
ピーク２、実施例１５７；シクロプロピル（３－（６－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（１０ｍｇ、１７．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ３．９６－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．３７－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９－０．８６ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１５８．
シクロプロピル（３－（６－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000262
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、２８．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１１ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ４（勾配３０～６０％）によって反応混合物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを茶色の固体として得た（８．９ｍｇ、１７．５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９５－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１５９．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000263
 （３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物４０、１．１２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８８９．５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（２０１．６６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、２．８５ｍＬ）の混合物をジオキサン（５．７０ｍＬ）に溶解させ、反応物をＮ２で５分間パージし、次いで８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（３３０．０ｍｇ、収率２９．４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７４－４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０－３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６０～１７４。
実施例１５９に記載の類似の方法を使用して、適切なブロミド（ブロミド－１、ブロミド－２、ブロミド－３、またはブロミド－４）及び適切なボロネートから、標題化合物を調製した。
ブロミド－１：（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８）；ブロミド－２：（３－（６－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物１４）；ブロミド－３：（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物１１）、ブロミド－４：（３－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物４０）
Figure 2024502601000264
Figure 2024502601000265
Figure 2024502601000266
Figure 2024502601000267
Figure 2024502601000268
Figure 2024502601000269
Figure 2024502601000270
Figure 2024502601000271
実施例１７５．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000272
 室温のＰｄ／Ｃ（８．６３ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、純度１０％）を、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ（３：１）（０．８１ｍＬ）中の（３－（６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物５３、３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温のＨ２（バルーン）の雰囲気下で１３時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（１６ｍｇ、５１．３％）。
実施例１７６～１８５。
Figure 2024502601000273
 以下に記載のワンステップライブラリープロトコルを使用して、標題化合物を調製した。バイアルに、（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（調製物８、１．０当量）及び適切なボロン酸（１．３当量）を充填した。不活性雰囲気中で、ジオキサン（０．４ｍＬ）、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＊（５％ｍｏｌ．）の溶液、及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２．５当量、０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で１５時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＦＡの添加によってｐＨを約７に調整し、真空中で蒸発乾固させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、金属スカベンジャーＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ（５０ｍｇ）で処理し、濾過した。分取ＨＰＬＣ－７（各化合物に対して最適化した勾配）によって濾液を精製して、標題化合物を得た。
＊表に示されるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用した。
Figure 2024502601000274
Figure 2024502601000275
Figure 2024502601000276
Figure 2024502601000277
Figure 2024502601000278
実施例１８６．
シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000279
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３－（６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩（調製物１８、７５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（３９．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７．６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過によって除去した。分取ＨＰＬＣ－３（勾配２３～５３％）によって濾液を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の固体として得た（１３．９ｍｇ、１９．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１－４．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９－０．８６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１８７．
４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
Figure 2024502601000280
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物７、３０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。シクロプロパンスルホニルクロリド（１８．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ－３（勾配２４～５４％）によって残留物を精製して、４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを黄色の固体として得た（１１．０ｍｇ、収率３０．６６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１８８．
４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
Figure 2024502601000281
 実施例１８７に記載の手順に従って、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩酸塩（調製物６）及びシクロプロパンスルホニルクロリドから、４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４１－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１８９．
４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024502601000282
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物３３、４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（８１．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ－４（勾配２９～５９％）によって残留物を精製して、４－（８－（シクロプロピルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色の固体として得た（２４．６ｍｇ、５１．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６－４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９０～１９６。
実施例１８９に記載のものと類似の方法を使用して、シクロプロパンスルホニルクロリド、適切なアミン、及び非プロトン性塩基から標題化合物を調製した。
Figure 2024502601000283
Figure 2024502601000284
Figure 2024502601000285
Figure 2024502601000286
実施例１９７及び１９８。
４－（８－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン及び４－（８－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 2024502601000287
 ＊任意に割り当てた立体化学
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物３３、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－スルホニルクロリド（７６．８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配２０～４０％）によって残留物を精製して、４－（８－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色の固体として得た（４２．０ｍｇ、収率３４．８％）。キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；４５％（ＥｔＯＨ＋ＣＯ２中０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって、標題化合物を得た。
ピーク１、実施例１９７、４－（８－（（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色の固体として（１５．８ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ピーク２、実施例１９８、４－（８－（（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）スルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色の固体として（１５．２ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１９９．
シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000288
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物７４、７４．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９．１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２２．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配１５～４５％）によって残留物を精製して、シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（２２．４ｍｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１－４．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２００．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000289
 ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物７４、３０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１２．１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２９．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、次いでＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３０．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配１９～４６％）によって残留物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（１８．０ｍｇ、４６．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２０１．
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000290
 実施例２００に記載のものと同様の手順に従って、（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸及び７－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物７４）から、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（１０ｍｇ、２７．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－１．９９ （ｍ， ７Ｈ）．
実施例２０２～２１３。
実施例２００に記載のものと同様の手順に従って、適切なイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＳＭ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000291
Figure 2024502601000292
Figure 2024502601000293
Figure 2024502601000294
Figure 2024502601000295
Figure 2024502601000296
Figure 2024502601000297
Figure 2024502601000298
Figure 2024502601000299
実施例２１４．
シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000300
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物９２、７０．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（４．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（４２．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ－３（勾配２２～５２％）によって混合物を精製して、シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た（５７．１ｍｇ、５６．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１－４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２－０．７１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２１５．
２－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2024502601000301
 実施例２１４に記載のものと同様の方法に従って、（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物９３）及び２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボニトリルから、２－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを白色の固体として得た（１３．４ｍｇ、３５．９％）（分取ＨＰＬＣ－３（勾配１８～４８％）によって精製））；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．８７－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２１６．
（３－（２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000302
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物９３、１５．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（０．７６８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（９．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－５（勾配２１～５１％）によって残留物を精製して、（３－（２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンを白色の固体として得た（４．３ｍｇ、２１．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．２９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２１７．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000303
 パートＡ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３－（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物９３、５０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（３．４６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－ホルミルピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって粗製物を精製して、（４－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油として得た（４５．０ｍｇ、粗製物）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
パートＢ：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（４－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－３（勾配２０～５０％）によって粗製物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の固体として得た（９．１ｍｇ、収率２５．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１２－４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－１．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１８．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000304
 パートＡ：ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の２－（７－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物９４、６５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ｐＨを中和し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配１５～４５％）によって混合物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（モルホリン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の固体として得た（３２ｍｇ、収率６１．５％）。
パートＢ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（モルホリン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（１９．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１０．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配１４～４４％）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（４－メチルモルホリン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（９．７ｍｇ、４９．３％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６０－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１９．
シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000305
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１００、９３．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－５（勾配３０～６０％）によって粗製物を精製して、シクロプロピル（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（２５．８ｍｇ、３８．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９７－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２２０．
シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000306
 実施例２１９に記載のものと同様の手順に従って、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－トシル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１０１）から、シクロプロピル（３－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（４３．３ｍｇ、６５．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２１．
（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Figure 2024502601000307
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（調製物１２８、４５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４５．７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１３．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－５（勾配２６～５６％）によって粗製物を精製して、（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノンをオフホワイトの固体として得た（１７．２ｍｇ、３３．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２２．
（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000308
 分取ＨＰＬＣ－４（勾配２５～５５％）を使用する実施例２２１に記載のものと同様の手順に従って、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩（調製物１２８）及び（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から、（（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）（３－（６－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを黄色の固体として得た（２１．７ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２２３～２３５。
実施例２２２に記載のものと同様の方法に従って、表に記載の分取ＨＰＬＣ方法を使用して、適切なピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＳＭ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸から、以下の表の化合物を調製した。
Figure 2024502601000309
Figure 2024502601000310
Figure 2024502601000311
Figure 2024502601000312
Figure 2024502601000313
Figure 2024502601000314
Figure 2024502601000315
実施例２３６．
シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000316
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１７７、１８０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．４ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ－３（勾配２３～５３％）によって濾液を精製して、シクロプロピル（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た（６８．５ｍｇ、５３．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２５－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９６－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２３７．
シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000317
 実施例２３６に記載のものと同様の手順に従って、シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（調製物１７８）から、シクロプロピル（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（３７．６ｍｇ、５２．７％）をオフホワイトの固体として得た（３７．６ｍｇ、５２．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．００－０．８７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２３８．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000318
 ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１７９、７６．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１７．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４５．５５μＬ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１６４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、反応物を１８℃で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ－４（勾配２１～５１％）によって残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（２６．３ｍｇ、４０．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ６．４５－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９－３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２３９～２４７。
実施例２３８に記載のものと同様の方法を使用して、適切なピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１～６）及び適切なカルボン酸（ＲＣＯ２Ｈ）から、以下の化合物を調製した。
ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１７９）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８１）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８０）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８２）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８３）、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６）：４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８４）
Figure 2024502601000319
Figure 2024502601000320
Figure 2024502601000321
Figure 2024502601000322
Figure 2024502601000323
実施例２４８．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000324
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物１９８、１２．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（３．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（登録商標）（０．３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液）を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ－４（勾配３７～６７％）によって混合物を精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（２－メトキシピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（１．７ｍｇ、１１．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１－５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－１．９７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８－１．４２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２４９．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000325
 ＨＰＬＣカラム勾配が２７～５７％であったことを除いて実施例２４８に記載のものと同様の手順に従って、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン塩酸塩（調製物１８９）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（３－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として調製した（２８．５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）
実施例２５０．
４－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024502601000326
 実施例２４８に記載のものと同様の手順に従って、３－（３－シアノ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（調製物１８６）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から、４－（８－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを白色の固体として得（１０ｍｇ、２７．５％）、分取ＨＰＬＣ－８（勾配１６～４７％）を使用して精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２－４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５１．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000327
 ジオキサン（０．６３４ｍＬ）中の（３－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（調製物２００、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３９．５８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アンフォス）Ｃｌ２（８．９８ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３．０Ｍ、０．１２７ｍＬ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次いで８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを得た（１６ｍｇ、３１．９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５２．
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン
Figure 2024502601000328
 分取ＨＰＬＣ－４（勾配２５～５５％）によって混合物を精製したことを除いて実施例２３８に記載のものと同様の手順に従って、８－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン塩酸塩（調製物１９９）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンを白色の固体として得た（４４．０ｍｇ、３８．７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３－１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
生物学的アッセイ
ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３活性を阻害する能力について、本開示の化合物を評価した。本明細書に記載の本開示の化合物の阻害特性は、以下のプロトコルのうちのいずれか１つで試験することによって証明することができる。
ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の組換え生成された触媒キナーゼ（ＪＨ１としても知られる）ドメインのキナーゼ活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイプラットフォームを使用するプレートに基づくアッセイで評価した。具体的には、４ｎＭの組換えＪＡＫ１キナーゼドメインを使用して、３５μＭのＡＴＰの存在下で５０μＭのＪＡＫ３－３４２（配列ＡＬＶＤＧＹＦＲＬＴＴ）ペプチドをリン酸化する。組換えＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２キナーゼドメイン（それぞれ、０．２、０．３、及び２ｎＭ）の触媒活性を、ＡＴＰ（それぞれ、１５、４、及び１０μＭ）を添加したＪＡＫ３－９７４（５０μＭ；配列ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲ）ペプチドのリン酸化状態によって評価する。反応を１００分間進行させ、最初に未使用のＡＴＰを枯渇させ、加水分解されたＡＤＰをＡＴＰに変換して、ルシフェラーゼ反応で発光を生成することによって触媒活性を定量化し、これは、ＡＤＰ－Ｇｌｏプラットフォームの基礎である。化合物は、１０μＭまたは１μＭのいずれかの最高濃度、３倍希釈の１１点で試験する。データを正規化し、化合物の対数濃度に対する活性パーセントを４パラメータロジスティックモデルと適合させて、曲線及びＩＣ５０値を生成する。
Figure 2024502601000329
Figure 2024502601000330
Figure 2024502601000331
Figure 2024502601000332
Figure 2024502601000333
Figure 2024502601000334
Figure 2024502601000335

Claims (30)

  1. 以下の式（Ｉ’）の化合物、
    Figure 2024502601000336
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７を含有する環が、二環式ヘテロアリール環であることを条件として、
    Figure 2024502601000337
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｘ１が、Ｎ、ＮＨ、またはＣＲ１であり、
    Ｘ２が、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｘ３が、ＮまたはＣＲ３であり、
    Ｘ４が、ＮまたはＣＲ４であり、
    Ｘ５が、ＮＲ５またはＣＲ５であり、
    Ｘ６及びＸ７が、両方ともＣであるか、またはＸ６及びＸ７のうちの一方が、Ｎであり、他方が、Ｃであり、
    Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、存在する場合、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから選択され、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～７員部分飽和ヘテロシクリル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ５によって表される前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ３－８シクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び前記５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され、
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、または５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ６によって表される前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ３－８シクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び前記５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され、
    Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、４～７員単環式ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ７によって表される前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ３－６シクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記４～７員単環式ヘテロシクロアルキル、及び前記５～６員ヘテロアリールが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、及び４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ８が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１ｃが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルであり、
    ｍが、０、または１～６の整数である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ）によって表されるか、
    Figure 2024502601000338
     またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲ２であるか、またはＸ２が、Ｎであり、Ｘ１が、ＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が、ＣＲ１であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、存在する場合、各々独立して、Ｈ、ハロ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、以下の式によって表されるか、
    Figure 2024502601000339
     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙが、Ｓ（Ｏ）２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｙが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、存在する場合、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、存在する場合、Ｈまたはハロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が、Ｃ３－８シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～７員部分飽和ヘテロシクリル、５または６員単環式ヘテロアリール、あるいは８～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、前記４～１０員ヘテロシクロアルキル、前記５～７員部分飽和ヘテロシクリル、前記５または６員単環式ヘテロアリール、及び前記８～１０員二環式ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換され、
    Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ１－４ハロアルキル、前記Ｃ３－６シクロアルキル、及び前記４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５が、５または６員単環式ヘテロアリール、あるいは８～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記５または６員単環式ヘテロアリール及び前記８～１０員二環式ヘテロアリールが、各々任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換され、
    Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ１－４ハロアルキル、前記Ｃ３－６シクロアルキル、及び前記４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５が、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する５または６員単環式ヘテロアリールであり、前記５または６員単環式ヘテロアリールが、任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５が、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、前記５員単環式ヘテロアリールが、任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記５員単環式ヘテロアリールが、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、またはピロールであり、それらの各々が、任意選択的に、１、２、または３つのＲ７で置換される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ７が、出現ごとに、独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－６シクロアルキル、及び前記４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、以下の式によって表されるか、
    Figure 2024502601000340
    Figure 2024502601000341
     またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ９ａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－６シクロアルキル、及び前記４～６員単環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＯＲ１ｃ、ならびにＮ及びＯから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、
    Ｒ９ｂ及びＲ９ｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ９ａが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024502601000342
     であり、Ｒ９ｂ及びＲ９ｃのうちの一方が、Ｈであり、他方が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ６が、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ５－８二環式シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する４～６員単環式ヘテロシクロアルキル、またはＮ及びＯから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する５～８員二環式ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、前記Ｃ５－８二環式シクロアルキル、前記４～６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び前記５～８員二環式ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択的に、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で置換され、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ６が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それらの各々が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. ｍが、０である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. ｍが、１である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. －（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６が、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2024502601000343
     である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、以下の式によって表されるか、
    Figure 2024502601000344
     またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ６が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｃ、及びＣ１－４アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、Ｒ１ｃが、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９ａが、Ｃ１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ６が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ３－６単環式シクロアルキルであり、
    Ｒ９ａが、Ｃ１－３アルキルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ６が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されたシクロプロピルであり、
    Ｒ９ａが、Ｃ１－３アルキルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  28. チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）活性を阻害することを必要とする対象において、それを行う方法であって、有効量の、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  29. 対象におけるチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）の阻害に応答する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  30. 前記疾患または前記障害が、炎症、自己免疫疾患、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、痛み、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全及び心臓再灌流障害、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流障害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝臓疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型及び２型）、糖尿病性ニューロパチー、ウイルス及び細菌感染、筋肉痛、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、生理痛、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、白斑、脱毛症、アルツハイマー病、皮膚の赤み、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び日焼けである、請求項２９に記載の方法。
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