KR20210106441A - 사이클릭 우레아 - Google Patents

사이클릭 우레아 Download PDF

Info

Publication number
KR20210106441A
KR20210106441A KR1020217018497A KR20217018497A KR20210106441A KR 20210106441 A KR20210106441 A KR 20210106441A KR 1020217018497 A KR1020217018497 A KR 1020217018497A KR 20217018497 A KR20217018497 A KR 20217018497A KR 20210106441 A KR20210106441 A KR 20210106441A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
dihydro
phenyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020217018497A
Other languages
English (en)
Inventor
야닝 수
지유안 장
지안구앙 한
한윙 루안
윙 리
구오젱 왕
웬동 리우
총 장
레이밍 리앙
Original Assignee
시로낙스 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시로낙스 엘티디 filed Critical 시로낙스 엘티디
Publication of KR20210106441A publication Critical patent/KR20210106441A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1)를 억제하는, 상응하는 설폰아미드를 포함하는 아미드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 입체이성질체를 제공한다. 상기 화합물은 약학 조성물, 및 유효량의 상기 화합물 또는 조성물로 치료가 필요한 사람을 치료하고, 생성된 그의 건강 또는 상태의 개선을 검출함을 포함하는, 제조 및 사용 방법에 채용된다.

Description

사이클릭 우레아
본 발명은 사이클릭 우레아에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)-유도된 NF-κB 활성화는 면역계 및 염증 반응에 중심적인 역할을 한다. 수용체-상호작용 단백질 1 (receptor-interacting protein 1, RIP1)은 핵 인자 κB(NF-κB) 활성화, 세포사멸 및 세포사멸괴사(necroptosis)를 매개하는데 관련된 다기능 신호 전달자이다. RIP1의 키나제 활성은 괴사성 세포사의 카스파제-독립적인 경로인 세포사멸괴사를 매개하는데 중요하게 관련된다. Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321.
세포사멸괴사는 허혈성 뇌 손상, 신경퇴행성 질병 및 바이러스 감염을 포함한 다양한 병리학적 형태의 세포사에 한가지 역할을 한다. Dunai, et al., Dec 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791-800. RIP1 키나제 활성의 소분자 억제제인 네크로스타틴-1(Necrostatin-1, Nec-1)은 세포사멸괴사를 차단할 수 있다. Degterev et al. Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119.
RIP1은 D-1 면역요법 내성에 기여할 수 있으며 (가령, Manguso et al., 2017 Nature 547, 413-418), 종양 면역성을 지배하는 체크포인트 키나제로서 작용할 수 있다 (가령, Wang et al, Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018) .
관련된 특허 간행물은 US 9974762, US 10092529, US6756394, US8278344, US2012122889, US2009099242, US2010317701, US2011144169, US20030083386, US20120309795, WO2009023272, WO2010075290, WO2010075561, WO2012125544를 포함한다.
본 발명은 전형적으로 장 또는 혈액 중에서 가수분해되어 상응하는 억제제를 생성시키는, 괴사, 페롭토시스(ferroptosis), 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1) 또는 관련 적응증의 억제제, 및 그의 전구약물인 화합물을 제공한다. 상기 억제제는 뜻밖에도, 간 마이크로솜 데이터 및 PK 데이터에 의해 입증된 탁월한 대사 안정성을 제공한다.
하나의 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제, 또는 그의 설폰아미드 또는 전구약물인 화합물, 또는 아미드 화합물의 상응하는 설폰아미드, 또는 상기 화합물 또는 상응하는 설폰아미드의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체를 제공하며, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R1은 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분(moiety), 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
R2는 C3-C14 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 1-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 1-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고, 여기에서 R3 및 R4는 임의로 연결되어 1-3 헤테로원자: N 또는 N 및 N/S/O를 갖는 3-8원 고리를 형성하고;
여기에서 R3이 H인 경우, R4는 H 또는 페닐이 아니다(US2012122889의 화합물 17 제외).
구현예에서:
R1은 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
(b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
(c) 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
(d) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로헥실, 사이클로펜틸; 또는
(e) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔이고;
R1은 치환되거나 비치환된: 페닐, 사이클로헥실, 푸란, 티오펜 또는 아졸이고;
R1은 치환되거나 비치환된: 페닐 또는 사이클로헥실이고;
R1은 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R1은 플루오로-치환된 (가령, 3,5 디플루오로페닐) 또는 비치환된 페닐이고;
R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O를 갖는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 포화되거나 불포화된 고리이고;
R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O:
N, 가령 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘;
N 및 O, 가령 옥사지리딘, 이속사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 옥사지난;
N 및 S, 가령 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티아지난;
N 및 N, 가령 디아지리딘, 디아제티딘, 디아졸리딘(피라졸리딘), 디아지난을 갖는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 포화된 고리이고;
R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O:
N, 가령 피롤, 디하이드로피롤, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘;
N 및 N/S/O, 가령 아졸(가령, 피라졸, 디하이드로피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 피리미딘, 옥사진, 티아진, 트리아진, 오자디아진, 티아디아진을 포함하는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 불포화된 고리이고;
R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O를 갖는 치환되거나 비치환된 C5 포화되거나 불포화된 고리(가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴)이고;
R2는 피롤리딘, 디하이드로-피라졸 또는 이속사졸리딘이고;
R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고 R4는 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 Me이고 R4는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C4-C9 고리이고;
R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 Me이고 R4는 C4-6 사이클로알킬 또는 피롤리딘이고;
R3 및 R4는 연결되어 1-3 헤테로원자: N 또는 N 및 N/S/O를 포함하는 4-8원 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 연결되어, 제2 고리(가령, 페닐, 가령 이소인돌린을 형성함)에 임의로 축합된 4-6원 N-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 연결되어, 링커 L(가령, -CH2-, -O-, -CH-)을 통해 R5에 연결된 4-6원 N-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기에서 R5는 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
L은 -CH2-이고;
L은 -O-이고;
L은 -CH-이고;
R5는 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
(b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
(c) 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
(d) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로헥실, 사이클로펜틸; 또는
(e) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔이고;
R5는 치환되거나 비치환된: 페닐, 사이클로헥실, 푸란, 티오펜 또는 아졸이고;
R5는 치환되거나 비치환된: 페닐 또는 사이클로헥실이고;
R5는 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R5는 플루오로-치환된 (가령, 3,5 디플루오로페닐) 또는 비치환된 페닐이고; 및/또는
상기 화합물은 표 1의 구조를 포함한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 치료 유효량의, 단위 투여형의 주제 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1)의 억제가 필요한 사람에서, 상기 억제를 위한 약제의 제조에서 주제 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1)의 억제가 필요한 사람에서 상기 억제에, 또는 상기 억제가 필요한 사람에서 RIP1용 약제의 제조에, 사용하기 위한 주제 화합물 또는 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 괴사, 페롭토시스, 및/또는 인간 수용체 상호작용 단백질 1 키나제(RIP1)의 억제가 필요한 사람에게 주제 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 억제 방법을 제공한다.
구현예에서, 관련 적응증은 예를 들어 뇌 손상, 신경퇴행성 질병, 바이러스 감염, 면역 관용, 및 암이며, 예를 들어 췌장암 및 흑색종에서 종양 면역성을 촉진한다.
본 발명은 각각의 조합이 공들여 인용된 바와 같이 본원에 인용된 특정 구현예의 모든 조합을 포함한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이며, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고 본 출원 및 첨부된 청구항의 범위의 진의 및 범위내에 포함되어야 함을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.
"알킬"이란 용어는 1-18, 또는 1-12 또는 1-6개 탄소원자의 선형 및 분지된 포화된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸("s-Bu"), 및 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸("t-Bu")을 포함한다. 알킬기의 다른 예는 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸기를 포함한다.
저급 알킬은 1-8, 바람직하게는 1-6, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소원자를 의미하고; 저급 알케닐 또는 알키닐은 2-8, 2-6 또는 2-4 탄소원자를 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 C=C 이중 결합을 포함하고 2-18, 또는 2-12, 또는 2-6개의 탄소원자를 갖는 선형 및 분지된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에틸, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-디에닐기 중에서 선택될 수 있다.
"알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 C≡C 삼중 결합을 포함하고 2-18, 또는 2-12, 또는 2-6개의 탄소원자를 갖는 선형 및 분지된 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐기를 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(가령, 비사이클릭 및 트리사이클릭)기를 포함하는, 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소기 중에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어 사이클로알킬기는 3-12, 또는 3-8, 또는 3-6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 훨씬 추가의 예를 들어, 사이클로알킬기는 3-12, 또는 3-8, 또는 3-6개 탄소원자의 모노사이클릭기일 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 및 사이클로도데실기를 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬기의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템 중에서 선택된 비사이클 고리로서, 또는 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 및 비사이클로[3.2.2]노난 중에서 선택된 가교된 비사이클릭 고리로서 배열된 7-12개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 고리는 포화되거나 또는 적어도 하나의 이중 결합(즉 부분적으로 불포화된)을 가질 수 있지만, 완전한 공액은 아니며, 본원에 정의된 바와 같은 방향족이 아니다.
본원에서 "아릴"이란 용어는 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐; 비사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 7-12원 비사이클릭 고리 시스템(여기에서 적어도 하나의 고리는 예를 들어 나프탈렌, 인단, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 중에서 선택된 카보사이클릭 및 방향족이다); 및 트리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 10-15원 트리사이클릭 고리 시스템(여기에서 적어도 하나의 고리는 카보사이클릭 및 방향족, 예를 들어 플루오렌이다) 중에서 선택되는 기를 지칭한다.
예를 들어, 아릴기는 N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 축합된 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리 중에서 선택되나, 단 부착점은 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리와 축합되는 경우 상기 카보사이클릭 방향족 고리에 있고, 부착점은 카보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬기와 축합되는 경우 상기 카보사이클릭 방향족 고리 또는 사이클로알킬기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼을 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명한다. 자유 원자가를 갖는 탄소원자로부터 하나의 수소원자의 제거에 의한, "-일"로 끝나는 명칭을 갖는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은, 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 붙여 명명한다, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 나프틸기를 나프틸리덴이라 칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"헤테로알킬"이란 용어는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 알킬을 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하기 중에서 선택되는 기를 지칭한다:
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노사이클릭 고리;
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리 중에 존재하는, 8- 내지 12-원 비사이클릭 고리;
N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리 중에 존재하는, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 고리.
예를 들어, 헤테로아릴기는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리에 축합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나만이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 상기와 같이 축합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다.
헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 상기 헤테로원자는 서로에 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 (우선 순위 1이 할당된 연결 위치로부터 넘버링됨) 피리딜(가령, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(가령, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(가령, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤즈옥사졸릴(가령, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(가령, 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(가령, 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자 외에 적어도 하나의 탄소원자를 포함하는, 4- 내지 12-원 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭, 포화된 및 부분적으로 불포화된 고리 중에서 선택된 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은 또한 5-, 6- 및/또는 7-원 사이클로알킬, 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 축합된, N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 지칭하나, 단 부착점은 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 축합되는 경우 상기 헤테로사이클릭 고리에 있고, 부착점은 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 축합되는 경우 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 있을 수 있다.
"헤테로사이클"은 또한 N, O 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 지칭하나, 단 부착점은 헤테로사이클릭 고리에 있다. 고리는 포화되거나 또는 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있다 (즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클릭 고리 중의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다.
헤테로사이클의 예는 비제한적으로 (우선 순위 1이 할당된 연결 위치로부터 넘버링됨) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제판, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 부분으로 치환된 고리 시스템, 예를 들어 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에서 "축합된 고리"란 용어는 폴리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 2개의 고리는 공통으로 단지 2개의 고리원자 및 하나의 결합만을 공유한다. 축합된 고리의 예는 축합된 비사이클릭 사이클로알킬 고리, 예를 들어 상기 언급한 바와 같이 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템 중에서 선택된 비사이클릭 고리로서 배열된 7 내지 12 고리원자를 갖는 것들; 상기 언급한 바와 같은 7 내지 12원 비사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 축합된 비사이클릭 아릴 고리, 상기 언급한 바와 같은 10 내지 15원 트리사이클릭 아릴 고리 시스템과 같은 축합된 트리사이클릭 아릴 고리; 상기 언급한 바와 같은 8- 내지 12-원 비사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 축합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리, 상기 언급한 바와 같은 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리와 같은 축합된 트리사이클릭 헤테로아릴 고리; 및 상기 언급한 바와 같은 축합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 포함할 수 있다.
구현예에서 치환체는 임의로 치환된 헤테로원자 및 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 C1-C18 하이드로카빌 중에서 선택되며, 특히 여기에서 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 C1-C18 하이드로카빌은 임의로-치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 사이클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로-치환된, 임의로 헤테로-아릴이고; 및/또는 임의로 치환된 헤테로원자는 할로겐, 임의로 치환된 하이드록실(가령, 알콕시, 아릴옥시), 임의로 치환된 아실(가령, 포르밀, 알카노일, 카바모일, 카복실, 아미도), 임의로 치환된 아미노(가령, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 설프아미딜), 임의로 치환된 티올(가령, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오), 임의로 치환된 설피닐 또는 설포닐(가령, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐), 니트로 또는 시아노이다.
구현예에서, 치환체는 0 내지 3 범위의 수로 -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되며, 이때 0, 1 또는 2 치환체를 갖는 기가 특히 바람직하다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, (C1-C8)알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소원자에 부착되는 경우, 이들은 질소원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고, "알킬"은 트리할로알킬(가령, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하며, 아릴기가 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 경우, 상기는 치환되거나 비치환된 (C3-C7)스피로사이클로알킬기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로사이클로알킬기는 본원에서 "사이클로알킬"에 대해 정의된 바와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
바람직한 치환체는 -R', -OR', =O, -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 중에서 선택되며, 이때 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 치환체는 본원에 개시되며 표, 구조, 실시예 및 청구항에 예시되고, 본 발명의 상이한 화합물들에 걸쳐 적용될 수 있다, 즉 임의의 주어진 화합물의 치환체를 다른 화합물과 조합적으로 사용할 수 있다.
특정 구현예에서 적용가능한 치환체는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C2-C6 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
보다 특정한 구현예에서, 적용가능한 치환체는 독립적으로 알데히드, 알드이민, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 아조, 할로겐, 카바모일, 카보닐, 카복스아미도, 카복실, 시아닐, 에스테르, 할로, 할로포르밀, 하이드로페록실, 하이드록실, 이민, 이소시아니드, 이소시아네이트, N-tert-부톡시카보닐, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 설파이드, 설포닐, 설포, 설프히드릴, 티올, 티오시아닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 에테르(OCF3)이다.
화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 상기 화합물은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 보다 넓은 부류의 입체이성질체 내에 있다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물뿐만 아니라 부분입체이성질체들의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 상기 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 상기 가능한 이성질체 모두에 적용된다. 이성질체성 조성물이 명시되지 않는 경우는 언제라도, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
"실질적으로 순수한"이란 용어는 표적 입체이성질체가 중량을 기준으로 35% 이하, 예를 들어 30% 이하, 더욱 더 25% 이하, 훨씬 더 20% 이하로 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다. 일부 구현예에서, "실질적으로 순수한"이란 용어는 표적 입체이성질체가 중량을 기준으로 10% 이하, 예를 들어 5% 이하, 예를 들어 1% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.
화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기와 같은 이중 결합은 E 및 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하고자 한다.
화합물 중 일부는 상이한 수소 부착점으로 존재할 수 있으며, 토오토머라 지칭된다. 예를 들어, 카보닐 -CH2C(O)-기(케토 형태)를 포함하는 화합물은 토오토머화를 겪어 하이드록실 -CH=C(OH)-기(에놀 형태)를 형성할 수 있다. 케토 및 에놀 형태 모두 개별적으로뿐만 아니라 그의 혼합물도 또한, 적용가능한 경우에 포함시키고자 한다.
반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물을 당해 분야에 통상적인 기법에 의해 목적하는 동종성의 정도로 분리 및/또는 정제(본원에서 이후부터 분리)시킨다. 전형적으로 상기와 같은 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 임의의 수의 방법, 예를 들어 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 시뮬레이션된 이동층(simulated moving bed, "SMB") 및 예비 박층 또는 두꺼운 층 크로마토그래피뿐만 아니라, 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기법을 수반한다. 당업자는 목적하는 분리를 성취하기에 가장 가능성 있는 기법을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물을 당업자에게 주지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 상기 혼합물의 물리화학적 차이에 기초하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(가령, 키랄 보조제, 예를 들어 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 염화물)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리시키고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(가령, 가수분해)시킴으로써 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체를 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리시킬 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 광확 활성 분리제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물을 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에서 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 직접적인 분리를 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 분리시키고 단리시킬 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 비제한적으로, 예를 들어 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 및 니트레이트 중에서 선택된 무기산과의 염 뿐만 아니라 예를 들어 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예를 들어 아세테이트 중에서 선택된 유기산과의 염, 및 HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서 n은 0 내지 4 중에서 선택된다)와의 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온의 예는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 화합물을 산 부가염으로서 수득하는 경우에, 산 염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 환언하면, 생성물이 유리 염기인 경우에, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라 산으로 처리함으로써 부가염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부가염을 생성시킬 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 무독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조할 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을, 필요성이 인정된 피실험자에게 투여함을 지칭한다.
"유효량"은 피실험자에서 질병 또는 질환을 "치료하기에" 유효하고, 추구하고자 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 어느 정도 현저한 정도로 이끌어내는, 예를 들어 투여시 치료하고자 하는 상태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나 또는 그의 발생을 예방하기에 충분한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 입체이성질체, 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라지게 된다.
"적어도 하나의 치환체"란 용어는 예를 들어 1 내지 4, 예를 들어 1 내지 3, 더욱 더 1 또는 2개의 치환체를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 "적어도 하나의 치환체 R16"은 본원에 기재된 바와 같은 R16의 목록 중에서 선택된 1 내지 4, 예를 들어 1 내지 3, 더욱 더 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 치료를 위한 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 다른 치료제와 단일 투여형으로 또는 별도의 투여형으로 투여할 수 있다. 별도의 투여형으로 투여하는 경우, 적어도 하나의 다른 치료제를 본원에 개시된 화합물 및/또는 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 앞서, 상기 투여와 동시에, 또는 상기 투여 다음에 투여할 수 있다.
또한 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소적으로, 직장으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 이식된 수용조를 통해 투여할 수 있지만, 임의의 주어진 사례에서 가장 적합한 경로는 특정한 호스트, 및 활성 성분을 투여하게 되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라지게 된다. 본원에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 개시된 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공하고 이를 당해 분야에 주지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 고체 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 트로키제, 당의정, 과립 및 분말, 또는 액체 투여형, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 유화액, 분산액, 및 현탁액으로 경구 투여할 수 있다. 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 멸균 액체 투여형, 예를 들어 분산액, 현탁액 또는 용액으로 비경구 투여할 수 있다. 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는데 또한, 국소 투여를 위한 연고, 크림, 점적제, 경피 패치 또는 분말로서, 눈 투여를 위한 안용액 또는 현탁액 형성, 즉 점안제로서, 흡입 또는 비내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌약으로서의 다른 투여형이 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 분말화된 담체, 예를 들어 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유하는 젤라틴 캡슐을 또한 사용할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐을 모두 서방성 제품으로서 제조하여 일정 기간에 걸친 약물의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압착된 정제를 당 코팅하거나 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 가리고 상기 정제를 대기로부터 보호하거나, 또는 위장관내에서 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 착색제 및 풍미제 중에서 선택된 적어도 하나의 작용제를 추가로 포함하여 환자 순응성을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 수, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여용 용액은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물의 수용성 염, 적어도 하나의 적합한 용해제, 및 필요한 경우 적어도 하나의 완충제 물질을 포함할 수 있다. 산화제, 예를 들어 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 또는 아스코르브산은 단독으로 또는 함께 적합한 안정제의 예일 수 있다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA를 또한 적합한 안정제의 예로서 사용할 수 있다. 또한, 비경구 용액은, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤 및 클로로부탄올 중에서 선택된 적어도 하나의 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들어 조성물의 활성 성분과 양립성이고(일부의 경우에, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료되는 피실험자에게 유해하지 않은 담체 중에서 선택된다. 예를 들어, 용해제, 예를 들어 사이클로덱스트린(본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 특정한, 보다 용해성인 복합체를 형성할 수 있다)을 활성 성분 전달을 위한 약학 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 색소, 예를 들어 D&C Yellow #10이 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당해 분야의 표준 참고서인 문헌[Remington′s Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 편의상 가압팩 또는 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 전달할 수 있다. 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 또한, 제형화될 수 있는 분말로서 전달할 수 있으며, 분말 조성물은 흡입 분말 흡입장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 하나의 예시적인 흡입용 전달 시스템은 계량 용량 흡입(metered dose inhalation, MDI) 에어로졸일 수 있으며, 이를 예를 들어 플루오로카본 및 하이드로카본 중에서 선택된 적어도 하나의 적합한 추진제 중의 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로서 제형화할 수 있다.
눈 투여를 위해서, 안용 제제를, 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 눈의 각막 및 내부 영역을 침투하도록 하기에 충분한 시간 동안 눈 표면과 접촉하여 유지되도록, 적합한 안용 비히클 중의 적합한 중량 퍼센트의 상기 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 제형화할 수 있다.
본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 유용한 약학 투여형은 비제한적으로 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액을 포함한다.
투여되는 투여량은 인자, 예를 들어 수용자의 연령, 건강 및 체중, 질병의 정도, 동반 치료(존재하는 경우)의 유형, 치료 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라지게 된다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 투여량은 예를 들어 하루에 0.1 내지 2000 밀리그램으로 변할 수 있다. 예를 들어, 하루에 1회 또는 수회의 10 내지 500 밀리그램이 목적하는 결과를 획득하기에 유효할 수 있다.
일부 구현예에서, 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐을 각각, 예를 들어 분말 중의 100 밀리그램의 본원에 개시된 주제 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 150 밀리그램의 락토스, 50 밀리그램의 셀룰로스, 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 충전함으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 소화성 오일, 예를 들어 대두 오일, 면실유 또는 올리브 오일의 혼합물을 제조하고 용적식 펌프에 의해 젤라틴에 주입하여 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킬 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
일부 구현예에서, 투여량 단위가 예를 들어 100 밀리그램의 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 0.2 밀리그램의 콜로이드성 이산화 규소, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 275 밀리그램의 미정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토스를 포함하도록 통상적인 과정에 의해 다수의 정제를 제조할 수 있다. 적합한 코팅제를 적용하여 식미를 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 1.5 중량%의 본원에 개시된 화합물 및/또는 적어도 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 용액을 주사용 수로 예상된 부피로 만들고 멸균시킨다.
일부 구현에에서, 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 예를 들어, 각각, 100 밀리그램의 미분된 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 100 밀리그램의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 5 밀리그램의 나트륨 벤조에이트, 1.0 그램의 솔비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 밀리리터의 바닐린을 포함하는 5 밀리리터의 수성 현탁액을 사용할 수 있다.
화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단계적으로 투여하거나 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 투여할 때 일반적으로 동일한 투여형을 사용할 수 있다. 약물을 물리적 조합으로 투여하는 경우, 투여형 및 투여 경로를 병용되는 약물의 양립성에 따라 선택해야 한다. 따라서 공투여란 용어는 적어도 2개의 작용제를 동시에 또는 순차적으로, 또는 한편으로 적어도 2개의 활성 성분의 고정된 용량의 조합으로서 투여함을 포함하는 것으로 이해한다.
본원에 개시된 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독 활성 성분으로서 또는 적어도 하나의 제2 활성 성분과 함께 투여할 수 있다.
주제 화합물을 약학 조성물 또는 제형에 통합시킨다. 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체, 즉 생리학적으로 양립성이고 병원성 불순물이 실질적으로 없는 희석제 또는 담체를 함유하게 된다. 투여가능한 조성물의 제조에 적합한 부형제 또는 담체는 당업자에게 공지되거나 자명하며, 문헌[Remington′s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)]과 같은 간행물에 보다 상세히 기재되어 있다. 조성물은 또한 당해 분야에 공지된 바와 같은 조절된 방출 또는 서방형 조성물의 형태일 수 있다. 다수의 적용을 위해서 주제 화합물을 밤에는 쉬고, 오전/낮시간 복용을 위해 투여한다.
주제 화합물을 그 자체로서, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 설페이트, 시트레이트, 카보네이트, 트리플루오로아세테이트 등의 형태로 사용할 수 있다. 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 목적하는 염기를 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 첨가하여 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘염 등을 포함한다. 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 목적하는 산을 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 첨가하여 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 일수소카본산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성의 유기산을 포함한다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(가령, 문헌[Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조한다).
화합물의 중성 형태를, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 몇몇 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에 대한 용해도에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 달리 염은 본 발명의 목적을 위해서 화합물의 모 형태와 동일하다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물들이다. 추가로, 전구약물을 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약이 있는 경피 패치 수용조 중에 놓일 때 서서히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부 상황에서 모 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 전구약물은 예를 들어 모 약물보다 경구 투여에 의해 더욱 생물학적으로 이용가능할 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약물학적 조성물에 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체가 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 상기 유도체는 전구약물의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 따른다. 전구약물의 일례는, 비제한적으로, 에스테르("전구약물")로서 투여되는 본 발명의 화합물일 것이나, 이는 활성적 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동일하며 이를 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다. 본 발명의 몇몇 화합물은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들이 본 발명에 의해 고려되는 용도에 균등하며 이들을 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
주제 화합물의 일부는 비대칭 탄소원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체 모두 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 원자 중 하나 이상에, 자연적이지 않은 비율의, 상기와 같은 화합물을 구성하는 원자 동위원소, 예를 들어 메틸 대신에 -CD3, CD2H 또는 CDH2를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변화를, 방사성이든 아니든간에, 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
화합물을 일반적으로는 "치료 유효량", 즉 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 주제 화합물의 양으로 투여한다. "치료 유효량"이란 용어는, 투여시 치료하고자 하는 상태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나 또는 그의 발생을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 치료 유효량은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라지게 된다.
접촉은 일반적으로, 피실험자에게 유효량의, 상술한 다양한 구현예를 포함한 화학식 I(상기)의 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 일반적으로 투여를 약 0.1 내지 50, 바람직하게는 0.5 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎏의 치료 투여량을 성취하기 위해 조절하지만, 최적의 투여량은 화합물 특이적이며, 일반적으로 각 화합물에 대해 경험적으로 결정된다.
"단위 투여형"이란 용어는 인간 피실험자 및 다른 포유동물에 대해 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키는 것으로 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리충전된, 미리측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐, 로젠지 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 모방물질은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다. 단위 투여형 제형은 바람직하게는 단위당 약 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 또는 1,000 ㎎이다. 특정 구현예에서, 단위 투여형은 차후의 용도에 적합한 멀티팩, 예를 들어 적어도 6, 9 또는 12 단위 투여형의 시트를 포함하는 블리스터팩으로 패키징된다.
주제 조성물을 또한 예정 세포사의 치료를 위한 상이한 화합물과 함께 제형화하고/하거나 함께 투여할 수 있다.
[표 1]
활성 화합물
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
활성 화합물: 괴사 억제 활성; 142-191에 대한 추정된 EC 데이터
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
우리의 세포 괴사 분석의 IC50과 상관된 hRIP1 키나제 분석의 IC50; 대표적이고, 예시적인 데이터:
Figure pct00025
합성
화합물 1: 아제티딘-1-일(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00026
건조 DCM 중의 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎, 1.37 mmol)의 냉각된 용액에 피리딘(216.7 ㎎, 2.74 mmol)을 가한 다음 트리포스젠(162.6 ㎎, 0.548 mmol)을 배치로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 아제티딘(150 ㎎, 2.7 mmol) 및 TEA(270 ㎎, 2.7 mmol)를 건조 DCM(5 ㎖)에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 용액에 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 4H), 3.30 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H). LC-MS (m/z) 230.30 (M+H+).
화합물 2: N-사이클로부틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00027
표제 화합물 2를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(300 ㎎), 사이클로부탄아민(180 ㎎) 및 트리포스젠(280 ㎎)으로부터 35% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 244.3(M+H+)
화합물 3: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메탄온
Figure pct00028
표제 화합물 3을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(300 ㎎), 2-아자스피로[3.3]헵탄(530 ㎎) 및 트리포스젠(280 ㎎)으로부터 40% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 270.4(M+H+)
화합물 4: (3-메틸아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00029
표제 화합물 4를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(290 ㎎) 및 트리포스젠(162.5 ㎎)으로부터 16% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 21.5, 8.6 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 34.7, 8.8, 5.7 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 244.3 (M+H+)
화합물 5: N-사이클로펜틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00030
표제 화합물 5를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 사이클로펜탄아민(230 ㎎) 및 트리포스젠(162.5 ㎎)으로부터 36% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m,1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 2H). LC-MS (m/z) 258.34 (M+H+)
화합물 6: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00031
표제 화합물 6을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 피롤리딘(190 ㎎) 및 트리포스젠(162.5 ㎎)으로부터 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.1, 1.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H).LC-MS (m/z) 244.31 (M+H+)
화합물 7: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00032
표제 화합물 7을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 피페리딘(235 ㎎) 및 트리포스젠(250 ㎎)으로부터 8.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 18.1, 11.7, 1.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 10.3, 1.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 6H). LC-MS (m/z) 258.3 (M+H+)
화합물 8: (2-메틸피페리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00033
표제 화합물 8을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(13 ㎎), 2-메틸피페리딘(8.91 ㎎) 및 트리포스젠(7.1 ㎎)으로부터 17% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 5.32 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 18.0, 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 272.4 (M+H+)
화합물 9: (3-메틸피페리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00034
건조 DCM(5 ㎖) 중의 트리포스젠(320 ㎎, 1.08 mmol)의 냉각된 용액에 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(400 ㎎, 2.74 mmol) 및 TEA(550 ㎎, 5.44 mmol)의 혼합물 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다.
3-메틸피페리딘(260 ㎎, 2.7 mmol) 및 TEA(270 ㎎, 2.7 mmol)를 건조 DCM(5 ㎖)에 용해시키고 상기 반응 혼합물의 절반 부피를 용액에 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 화합물 9(180 ㎎, 48.2%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.24 (t, J= 10.81H), 4.22 (ddd, J = 11.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 18.1, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.1, 10.3, 1.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 1.74 (dddd, J = 25.1, 10.4, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 3H). LC-MS (m/z) 272.40 (M+H+).
화합물 10: N-사이클로헥실-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00035
표제 화합물 10을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(300 ㎎), 사이클로헥산아민(240 ㎎) 및 트리포스젠(280 ㎎)으로부터 8.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 14.8, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 18.0, 14.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.05 (m, 6H). LC-MS (m/z) 272.4 (M+H+).
화합물 11: N-(3-메틸사이클로헥실)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00036
표제 화합물 11을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 3-메틸사이클로헥산-1-아민(233 ㎎) 및 트리포스젠(162.3 ㎎)으로부터 25.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J = 12.3, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (dddd, J = 18.5, 12.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 14.3, 4.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 0.92-0.87(m, 3H). LC-MS (m/z) 286.4 (M+H+)
화합물 12: N-사이클로헥실-N-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00037
표제 화합물 12를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(200 ㎎), 3-메틸사이클로헥산-1-아민(305 ㎎) 및 트리포스젠(162 ㎎)으로부터 15% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.34 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 17.2, 12.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.6, 11.3 Hz, 1H), 1.81-1.58 (m, 4H), , 1.51 - 1.24 (m, 5H), 1.13 - 1.01 (m, 1H).LC-MS (m/z) 286.20 (M+H+)
화합물 13: 이소인돌린-2-일(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00038
표제 화합물 13을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(300 ㎎), 이소인돌린(320 ㎎) 및 트리포스젠(162.5 ㎎)으로부터 23% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.22(m, 2H)7.23 - 7.11 (m, 5H), 6.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H).LC-MS (m/z) 292.4 (M+H+)
화합물 14: N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00039
표제 화합물 14를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(300 ㎎), 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민(450 ㎎) 및 트리포스젠(162.5 ㎎)으로부터 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H). LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+). LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+)
화합물 15: (3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00040
표제 화합물 15를 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(25 ㎎), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50 ㎎) 및 트리포스젠(12.7 ㎎)으로부터 30.6% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 306.4(M+H+)
화합물 16: (3-벤질아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00041
표제 화합물 16을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(25 ㎎), 3-벤질아제티딘 및 트리포스젠으로부터 64.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.26-7.12 (m, 6H), 6.75 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.4, 6.4 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.18 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.5, 12.0, 1.6 Hz), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z):320.35 [M+H]+.
화합물 17: (3-벤질피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00042
표제 화합물 17을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(25 ㎎), 3-벤질아제티딘 및 트리포스젠으로부터 64.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.35 (m, 7H), 7.13-7.25 (m, 3H), 6.74-6.76 (m, 1H), 5.31-5.37(m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.55-3.63 (m,1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 3H), 2.29-2.46 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H). LC-MS (m/z): 334.41 [M+H]+.
화합물 18: (4-벤질피페리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00043
표제 화합물 18을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, 4-벤질피페리딘 및 트리포스젠으로부터 14% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (ddt, J = 13.4, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 2H). LC-MS (m/z) 348.5 (M+H+)
화합물 19: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(페닐아미노)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00044
tert-부틸 (1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)카바메이트(50 ㎎)를 화합물 1에 대해 기재된 방법에 의해 제조하고, 이를 DCM(6 ㎖)에 용해시키고, 1 ㎖의 TFA를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 (3-아미노아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(30 ㎎)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 244.4(M+H+).
DCM(10 ㎖) 중의 (3-아미노아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(30 ㎎), 페닐보론산(20 ㎎), Cu(OAc)2(3 ㎎), TEA(30 ㎎)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 19(14 ㎎, 32%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.22 (m, 9H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.84 - 4.10 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.8, 5.8 Hz, 1H) LC-MS (m/z) 321.40 (M+H+)
화합물 20: (3-(메틸(페닐)아미노)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00045
표제 화합물 20을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, N-메틸-N-페닐아제티딘-3-아민 및 트리포스젠으로부터 15% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 6.98 (m, 7H), 6.77 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.8, 5.8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 335.5 (M+H+)
화합물 21: 5-페닐-N-(3-페닐사이클로펜틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00046
표제 화합물 21을 화합물 1에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(100 ㎎), 3-페닐사이클로펜탄-1-아민(100 ㎎) 및 트리포스젠(81 ㎎)으로부터 14% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 10H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 18.4, 12.4 Hz, 1H), 3.29 - 2.99 (m, 2H), 2.83 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.45 (m, 3H). LC-MS (m/z) 334.4 (M+H+)
화합물 22: 5-페닐-N-(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00047
DMF(5 ㎖) 중의 2-브로모피리미딘(150 ㎎)의 용액에 tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(200 ㎎) 및 K2CO3(400 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 N2 하에 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고, EA(15㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 (1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(170 ㎎, 68.5%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 265.4(M+H+)
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(170 ㎎)의 용액에 0℃에서 1 ㎖의 TFA를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TEA(270 ㎎)를 가하였다. 2.5 ㎖의 DCM 중의 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐클로라이드(1.35 mmol, 화합물 1에 대해 개략된 과정에 의해 제조됨)의 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 화합물 22(74 ㎎, 16.2%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J = 12.1, 6.0, 3.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.6, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 13.8, 7.6, 4.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 2.82 (ddt, J = 18.7, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 337.40 (M+H+)
화합물 23: N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00048
표제 화합물 23을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 및 트리포스젠으로부터 34% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 9.2, 3.2 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.29 (dd, 1H, J = 12.4, 6.0 Hz), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J = 10.4, 6.4 Hz), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.43 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.4, 1.6 Hz), 3.34 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.0, 1.6 Hz), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H). LC-MS (m/z): 354.39 [M+H]+.
화합물 24: 5-페닐-N-(1-페닐피롤리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00049
표제 화합물 24를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, 1-페닐피롤리딘-3-아민 및 트리포스젠으로부터 8.1% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.28 (dd, 1H, J = 12.4, 6.0 Hz), 4.56-4.48(m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 8.4, 4.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J = 18.8, 6.0, 1.6 Hz), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H). LC-MS (m/z): 335.40 [M+H]+
화합물 25: N-((1S,3S)-3-페닐옥시사이클로펜틸)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드
Figure pct00050
표제 화합물 25를 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, (1S,3S)-3-페녹시사이클로펜탄-1-아민 및 트리포스젠으로부터 23% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 350.4(M+H+)
화합물 26: ((R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00051
단계 1: tert-부틸 (R)-3-페녹시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(500 ㎎, 2.67 mmol), 페닐보론산(490 ㎎, 4 mmol), Cu(OAc)2(1.07 g, 5.34 mmol), 피리딘(422 ㎎, 5.34 mmol) 및 DIEA(0.9 ㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 200 ㎎을 제공하였다. LC-MS(m/z) 264.4(M+H+)
단계 2: (R)-3-페녹시피롤리딘 트리플루오로아세트산의 제조
tert-부틸(R)-3-페녹시피롤리딘-1-카복실레이트(200 ㎎)를 DCM(3 ㎖)에 용해시키고 TFA(865 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 DCM으로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물(200 ㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 164.2(M+H+)
단계 3: ((R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(26)의 제조
건조 DCM(2 ㎖) 중의 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(121 ㎎, 0.83 mmol)의 냉각된 용액에 TEA(168 ㎎, 1.66 mmol)를 가한 다음 트리포스젠(99 ㎎, 0.33 mmol)을 3개의 배치로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. (R)-3-페녹시피롤리딘 트리플루오로아세트산(200 ㎎) 및 TEA(231 ㎎, 2.28 mmol)를 건조 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 용액에 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 라세메이트의 혼합물을 제공하였다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 26A 및 26B를 제공하였다.
화합물 26A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 5H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.4, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 18.4, 12.1, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 13.4, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
화합물 26B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 7H), 6.94 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.28 (ddd, J = 18.3, 11.9, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 7.3, 6.3, 3.5 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
화합물 27: ((S)-3-페녹시피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00052
화합물 27A 및 27B를 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(200 ㎎), TFA, 트리포스젠 및 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로부터 제조하고 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
화합물 27A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 7H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.76(brs, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.88 (brs, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 19.8, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
화합물 27B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.18 (m, 7H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76(brs, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.02 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 24.1, 13.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
화합물 28: ((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00053
단계 1.
DCM 중의 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(73.5 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 BTC(148 ㎎, 0.25 mmol) 및 TEA(0.28 ㎖, 1.0 mmol)를 가하였다. 3시간 후에, DCM 중의 (3R,5S)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(107 ㎎, 0.5 mmol) 및 TEA(0.28 ㎖, 1.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 반응물에 가하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 모니터하였다. 반응 혼합물을 수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EA(2×5 ㎖)로 반복해서 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 24 ㎎의 28-1을 제공하였다. 수율: 13%(2단계). LC-MS(m/z) 331.41[M+H]+ .
단계 2.
28-1(24 ㎎, 0.06 mmol)을 DCM에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TFA(0.09 ㎖, 1.2 mmol)를 적가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 모니터하였다. 반응을 포화된 NaHCO3로 급냉시키고 EA로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EA(2×5 ㎖)로 반복해서 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 28-2를 제공하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. 28-2에 대해서, LC-MS(m/z) 287.35[M+H]+ .
단계 3.
DMF(5 ㎖) 중의 28-2(26 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 실온(r.t.)에서 2-클로로-5-플루오로피리미딘(24 ㎎, 0.18 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 모니터하였다. 반응 혼합물을 수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EA(2×5 ㎖)로 반복해서 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 6 ㎎의 28을 제공하였다. 수율: 24%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.48-4.25 (m,3H), 3.53-3.03 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 383.35, [M+H] +.
화합물 29: (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00054
화합물 29를 ((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 28의 방법에 따라 합성하였다. (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말로서 수득하였다(수율 31%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (t, J = 0.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H),7.09 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (tdd, J = 8.4, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 3H), 3.42 - 3.22 (m,2H), 3.17 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.2, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 401.45 [M+H]+.
화합물 30: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00055
화합물 30을 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 28의 방법에 따라 합성하였다. (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말로서 수득하였다(수율 23%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (s, 2H), 6.89-6.77 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.49 [M+H]+.
화합물 31: ((R)-3-(2-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00056
(R)-3-(2-플루오로페녹시)피롤리딘(304 ㎎) 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(403 ㎎) 및 TEA(506 ㎎)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 31(186 ㎎, 31.4%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.05 - 3.66 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
화합물 32: ((R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00057
(R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 의해 제조하고(130 ㎎) (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(172 ㎎) 및 TEA(513 ㎎)를 THF(5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 32(95.8 ㎎, 38%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.70-6.50 m, 2H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
화합물 33: ((R)-3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00058
표제 화합물 33을 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 (R)-3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 12% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J = 12.0, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
화합물 34: ((R)-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00059
단계 1: 5 ㎖의 DMF(5 ㎖) 중의 NaH(128 ㎎)의 저온 용액에 DMF(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(300 ㎎)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 2-클로로-5-플루오로피리미딘(212 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 34-1(100 ㎎)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 284.4(M+H+)
단계 2: 화합물 34-1(100 ㎎)을 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 TFA(401 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM으로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔사 34-2(65 ㎎)를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (R)-5-플루오로-2-(피롤리딘-3-일옥시)피리미딘(64 ㎎) 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(84 ㎎) 및 TEA(106 ㎎)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 34(118 ㎎, 94.4%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H). 2.21 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 356.4 (M+H+)
화합물 35: ((R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00060
표제 화합물 35를 화합물 32에 대해 개략된 과정에 따라 (R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 19% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 7H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.88- 4.82 (m, 1H),3.96-3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.35-3.23(m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.8, 8.4 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H). LC-MS (m/z) 370.8 (M+H+).
화합물 36: (3-벤질리덴아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00061
표제 화합물 36을 화합물 9에 대해 개략된 과정에 따라 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸, 3-벤질리덴아제티딘 및 트리포스젠으로부터 23% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 34.9, 14.4 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 31.0, 14.9 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 318.4 (M+H+)
화합물 37: (3-(2-메틸벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00062
단계 1. (2-메틸벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조
1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠(1.5 g, 8.15 mmol), PPh3(2.14 g, 8.15 mmol) 및 Tol(20 ㎖)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 Et2O로 3회 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물(1.8 g, 49.6%)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 368.5(M+H+)
단계 2. tert-부틸 3-(2-메틸벤질리덴)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
DMF(4 ㎖) 중의 (2-메틸벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(236 ㎎, 0.528 mmol)의 현탁액에 0℃에서 NaH(13 ㎎)를 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후에 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(86 ㎎, 0.503 mmol)를 가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 수를 가하고 다량의 백색 고체가 침전되며, 고체를 여과에 의해 채취하고, 건조시켜 조 생성물(470 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 260.4(M+H+).
표제 실시예 화합물들의 제조에 사용된 하기의 중간체들을 상기와 유사한 방법을 사용하여 합성하여 상이한 치환된 tert-부틸 3-벤질리덴아제티딘-1-카복실레이트를 제공한 다음, DCM 중의 TFA를 사용하여 Boc를 제거하여 목적하는 중간체들을 제공하였다.
Figure pct00063
단계 3. tert-부틸 3-(2-메틸벤질)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
MeOH(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-메틸벤질리덴)아제티딘-1-카복실레이트(270 ㎎)의 용액에 Pt/C(30 ㎎)를 가하고, 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물(270 ㎎, 99.6%)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 262.4(M+H+)
단계 4. 3-(2-메틸벤질)아제티딘 하이드로클로라이드의 제조
tert-부틸 3-(2-메틸벤질)아제티딘-1-카복실레이트(270 ㎎) 및 HCl/EA(4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
표제 실시예 화합물들의 제조에 사용된 하기의 중간체들을 상술한 3-(2-메틸벤질)아제티딘 하이드로클로라이드와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다. TFA/DCM을 HCl/EA 대신에 사용하거나 포화된 NaHCO3에 의해 염기화시켜 유리 염기를 제공할 수 있다.
Figure pct00064
단계 5: (3-(2-메틸벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조
건조 DCM(5 ㎖) 중의 트리포스젠(60 ㎎)의 냉각된 용액에 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(148 ㎎) 및 TEA(0.14 ㎖)의 혼합물 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3-(2-메틸벤질)아제티딘 하이드로클로라이드(100 ㎎) 및 TEA(0.14 ㎖)를 건조 DCM(2 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 용액에 가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 화합물 37(80 ㎎, 47.3%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.74 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.0,1.6 Hz), 4.34 -4.17 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 9.2, 4.4 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 2.0 Hz), 2.92-2.89 (m, 3H), 2.72 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz), 2.30 (s, 3H). LC-MS (m/z): 334.55 [M+H]+.
화합물 38: (3-(2-메틸벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00065
표제 화합물 38을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-벤질리덴아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 51.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 5.07-4.93 (m, 2H), 4.90-4.77 (m, 2H), 3.37 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 2.0 Hz), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z): 332.36 [M+H]+.
화합물 39: (3-(3-메톡시벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00066
표제 화합물 39를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-메톡시벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.6% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.69 (t, J = 2.4Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 28.4, 8.4 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 32.8,8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 350.34[M+H]+.
화합물 40: (3-(2-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00067
표제 화합물 40을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 22.4% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4,4.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2,5.2 Hz, 1H), 3.33(ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.96-2.84(m, 3H),2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.36[M+H]+.
화합물 41: (3-(3-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00068
표제 화합물 41을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3-플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 32.6% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 6.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 28.2, 8.4 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 32.4, 8.8, 5.2 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.34[M+H]+.
화합물 42: (3-(4-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00069
표제 화합물 42를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 22.4% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 28.2, 8.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 32.4, 9.0, 5.2 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.17[M+H]+.
화합물 43: (3-(3-메톡시벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00070
표제 화합물 42를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3-메톡시벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 제조하여 화합물 43을 36.6%로 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m,1H), 6.22 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 37.6, 14.4 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 32.4, 15.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 348.32[M+H]+.
화합물 44: (3-(3-하이드록시벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00071
화합물 37에 대해 개략된 과정에 의해 제조된 3-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)메틸)페닐 아세테이트(10 ㎎)를 MeOH(1 ㎖)에 용해시키고, 1N LiOH(0.041 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축된 HCl로 pH 2-3으로 조절하고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 37(7 ㎎, 77.8%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 3H), 5.31 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.8, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.39[M+H]+.
화합물 45: (3-(3-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00072
표제 화합물 45를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.3% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.14-4.96 (m, 2H), 4.90 - 4.74(m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 6.4, 16 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.38[M+H]+.
화합물 46: (3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00073
표제 화합물 46을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.6% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 35.4, 14.6 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 32.2, 14.4 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.29[M+H]+.
화합물 47: (3-(2-클로로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00074
표제 화합물 47을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로벤질)아제티딘, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 22.4% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 6.94 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 25.9, 8.5 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 32.7, 8.9, 5.3 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.82 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H).
LC-MS (m/z) 354.9 (M+H+).
화합물 48: (3-(3-클로로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00075
표제 화합물 48을 화합물 34에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3-클로로벤질)아제티딘 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 28.2% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z) 354.9(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 7H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 29.6, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 31.8, 26.4 ,5.2Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.9 (M+H+).
화합물 49: (3-(4-클로로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00076
표제 화합물 49를 화합물 34에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-클로로벤질)아제티딘, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 11% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z) 354.9(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 7H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 29.6, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 31.8, 26.4 ,5.2Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 338.4 (M+H+).
화합물 50: (3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00077
표제 화합물 50을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠, PPh3, NaH, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 24.7% 수율로 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H ), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.24(t J = 8.4 Hz, 1H), 4.18(t J = 8.4 Hz, 1H), 389 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 381 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H),3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :356.56[M+H]+.
화합물 51: (3-(4-클로로-2-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00078
표제 화합물 51을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-클로로-2-플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 24.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.29 [M+H]+.
화합물 52: (3-(2-클로로-4-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00079
표제 화합물 52를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로-4-플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 24.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (td, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.31(dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.00 -2.99(m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.49 [M+H]+.
화합물 53: (3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00080
표제 화합물 53을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 23.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 23.6, 8.2 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 29.6, 8.7, 4.9 Hz, 2H) ,3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H).,292-2.88.(m, 2H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):374.36 [M+H]+.
화합물 54: (3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00081
표제 화합물 54를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 22.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.08(m, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):392.20 [M+H]+.
화합물 55: (3-(2,4-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00082
표제 화합물 55를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 27.9% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.03 (m, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 5H), 6.69 (tt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (t J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 14.4 Hz,, 2H), 4.85 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.26 [M+H]+.
화합물 56: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(2-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00083
표제 화합물 56을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 18.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (t J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.10-4.96(m, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.30 [M+H]+.
화합물 57: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일(3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00084
표제 화합물 57을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 25.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.29 [M+H]+.
화합물 58: (Z)-(3-벤질리덴피롤리딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00085
표제 화합물 58을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 (Z)-3-벤질리덴피롤리딘, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 25% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48-7.12 (m, 10H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 26.4, 16.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 18.4 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 35.2, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dq, J = 25.6, 10.2, 8.4 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.2, 12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 22.2, 18.0, 7.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 332.6 [M+H]+.
화합물 59: (3-페녹시아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00086
표제 화합물 59를 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(페녹시)-아제티딘 하이드로클로라이드, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 18.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.98 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80-6.70 (m, 3H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.48 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 322.21 [M+H]+.
화합물 60: (3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00087
단계 1: tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(1 g, 5.35 mmol)를 10 ㎖의 건조 DCM에 용해시키고, TEA(1.08 g, 10.7 mmol)를 가하였다. MsCl(0.738 g, 6.42 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. LC-MS(m/z) 252.3(M+H+).
단계 2: tert-부틸 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.796 mmol), Cs2CO3(518 ㎎, 1.6 mmol) 및 KI(3 ㎎)를 DMF(2 ㎖)에 넣었다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 수를 가하고 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. LC-MS(m/z) 268.3(M+H+).
단계 3: 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산의 제조
tert-부틸 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트를 실온에서 4시간 동안 용해 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 168.3(M+H+).
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기의 중간체들을 상술한 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산과 유사한 방법을 사용하여 합성하고, TFA 염 또는 유리 염기로서 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00088
단계 4: (3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조
3-(2-플루오로페녹시)아제티딘(100 ㎎) 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(50 ㎎) 및 TEA(0.8 ㎖)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 60(53 ㎎, 74.4%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.01-7.12 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.70 (td, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 10.0, 6.8 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 10.0, 6.8 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 340.40 [M+H]+.
화합물 61: (3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00089
표제 화합물 61을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 75.5% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 4H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.40-6.55 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H). LC-MS (m/z): 340.32 [M+H]+.
화합물 62: (3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00090
표제 화합물 62를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 70.2% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.66-6.72 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.33 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.73 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 340.40 [M+H]+.
화합물 63: (3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00091
표제 화합물 63을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 70.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.34 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.74-6.77 (m,1H), 6.67 (td, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.4, 6.4 Hz), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.4, 2.0 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 358.45 [M+H]+.
화합물 64: (3-(2-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00092
표제 화합물 64를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 52% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 10.7, 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 31.8, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356.8 (M+H+)
화합물 65: (3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00093
표제 화합물 65를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-클로로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.86 (ddd, J = 10.6, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (ddd, J = 31.7, 10.1, 3.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356.8 (M+H+)
화합물 66: (3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00094
표제 화합물 66을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3,4-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 74.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J = 18.8, 8.8 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.58 (ddd, 1H, J = 9.6, 6.8, 3.2 Hz), 6.41-6.45 (m, 1H), 5.31 (dd, 1H, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.80-4.85 (m,1H), 4.53 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 358.42 [M+H]+.
화합물 67: (3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00095
표제 화합물 67을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 35% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 5.32(dd, J = 12.0, 6.0 Hz,1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.58-4.52 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz,1H), 4.51-4.45 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz,1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374.8 (M+H+)
화합물 68: 4-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00096
표제 화합물 68을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 4-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 70.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.61 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 2H), 5.31 ((dd, 1H, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.35 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 2.0 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 2.0 Hz). LC-MS (m/z): 347.40 [M+H]+.
화합물 69: (3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00097
표제 화합물 69를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 10.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28(m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (ddd, J = 24.5, 9.6, 6.4 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 29.0, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374.8 (M+H+)
화합물 70: (3-(4-하이드록시페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00098
(3-(4-(메톡시메톡시)페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-(메톡시메톡시)페녹시)아제티딘, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 16% 수율로 제조하고, 이를 MeOH(3 ㎖) 중의 농 HCl(1 ㎖)과 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 Pre-TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 70(18 ㎎, 41%)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 338.4(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.77 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 29.5, 6.6 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
화합물 71: 3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00099
표제 화합물 71을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(아제티딘-3-일옥시)벤조니트릴 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 22.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.62 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 10.4, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 383.4 (M+H+)
화합물 72: (3-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00100
표제 화합물 72를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로피리딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 32% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.13 (ddd, J = 24.4, 10.5, 4.3 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
화합물 73: (3-((6-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00101
표제 화합물 73을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-플루오로피리딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 9.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
화합물 74: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00102
표제 화합물 74를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 3.1% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 7H), 6.79 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 32.0, 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 323.43 [M+H]+.
화합물 75: (3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00103
표제 화합물 75를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, 5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 16.8% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.81 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.66 (td, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376.4 (M+H+)
화합물 76: (3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00104
표제 화합물 76을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 22.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (ddd, J = 11.3, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 3H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 10.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 14.4, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 394.4 (M+H+)
화합물 77: (S)-(3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00105
표제 화합물 77을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 13% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 10.6, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343.4 (M+H+)
화합물 78: (S)-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00106
표제 화합물 78을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 16% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 11.4, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343.4 (M+H+)
화합물 79: (S)-(3-(4-플루오로벤질)아제티딘-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00107
표제 화합물 78을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-플루오로벤질)아제티딘 트리플루오로아세트산, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 16% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.54 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.09 (td, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
화합물 80: (S)-(3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00108
표제 화합물 80을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 12% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H). LC-MS (m/z) 361.4 (M+H+)
화합물 81: (S)-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00109
표제 화합물 81을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 61.8% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.57 (m, 8H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H).LC-MS (m/z) 358.4 (M+H+)
화합물 82: (S)-(3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘-1-일)(3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00110
표제 화합물 82를 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로벤질)아제티딘, (S)-3-페닐이속사졸리딘 및 트리포스젠으로부터 11.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H). LC-MS (m/z):359.51 [M+H]+.
화합물 83: (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00111
표제 화합물 81을 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 61.8% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.95-3.56 (m, 8H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355.4 (M+H+)
화합물 84: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00112
단계 1.
DMF(5 ㎖) 중의 (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.19 mmol) 및 K2CO3(67 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에, (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온(31 ㎎, 0.19 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서 30 ㎖의 H2O를 가하고, EA(20 ㎖×3)로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물 84를 제공하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 35 ㎎의 화합물 84를 제공하였다. 화합물 84에 대해서, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H). LC-MS (m/z) 337.31 [M+H]+.
화합물 85: (4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00113
표제 화합물 85를 화합물 26에 대해 개략된 과정에 따라 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진, 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 62.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.84 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 9.6, 3.6 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 9.6, 11.6 Hz), 3.86-3.76 (m,2 H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.75 (ddd, 1H, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 354.40 [M+H]+.
화합물 86: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00114
표제 화합물 86을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 22%의 수율(15 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.20-8.03 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.40-3.21 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.41, [M+H] +.
화합물 87: (4-(5-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00115
표제 화합물 87을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 36%의 수율(25 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.16 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.06-3.46 (m, 8H), 3.31 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 351.40, [M+H]+.
화합물 88: (4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00116
표제 화합물 88을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 24%의 수율(18 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.23 (s, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.95-3.56 (m, 8H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 371.37, [M+H] +.
화합물 89: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피리다진-3-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00117
표제 화합물 89를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 13%의 수율(9 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 7.44-7.25(m, 7H), 6.90 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.69 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 2.79 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.37, [M+H] +.
화합물 90: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00118
표제 화합물 90을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 44%의 수율(29 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 8H), 3.34 (m, 1H), 2.77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.41, [M+H] +.
화합물 91: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00119
표제 화합물 91을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 23%의 수율(15 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.38-7.25 (m, 7H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.41-3.24 (m, 5H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 335.39, [M+H] +.
화합물 92: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00120
표제 화합물 92를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 19.7%의 수율(13.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.88- 3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 342.41 [M+H] +.
화합물 93: (4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00121
표제 화합물 93을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 76%의 수율(49 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 8H), 3.31(m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H) LC-MS (ESI) m/z: 327.35, [M+H] +.
화합물 94: (4-(푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00122
표제 화합물 94를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 77%의 수율(54 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.48 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.55 (m, 8H), 3.31 (m, 1H), 2.75 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 353.35, [M+H] +.
화합물 95: (4-벤조일피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00123
표제 화합물 95를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 71%의 수율(51 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.43- 7.25(m, 10H), 6.83 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.17 (m, 9H), 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 363.42, [M+H] +.
화합물 96: (4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00124
표제 화합물 96을 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 13.1%의 수율(13.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H). LC-MS (m/z) 369.42 [M+H]+.
화합물 97: (4-벤질피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00125
DMF(5 ㎖) 중의 (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.19 mmol) 및 K2CO3(66.7 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에, (브로모메틸)벤젠(33 ㎎, 0.19 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 30 ㎖ H2O를 가하고, EA(20 ㎖×3)로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물 97을 제공하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 추가로 정제시켜 밝은 황색 고체로서 20 ㎎의 화합물 97을 제공하였다. 화합물 97에 대해서, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 10H), 6.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H). LC-MS (m/z) 349.43 [M+H]+.
화합물 98: 4-((4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00126
표제 화합물 98을 화합물 97에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 47%의 수율(34.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374.51 [M+H]+.
화합물 99: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00127
표제 화합물 99를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 15%의 수율(19 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 5H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.32, [M+H]+.
화합물 100: (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00128
단계 1: 화합물 100-1을 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 5.37 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘(782 ㎎, 5.91 mmol)을 사용하여 화합물 28의 방법에 따라 합성하였다. tert-부틸 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 담황색 분말(980 ㎎, 수율 65%)로서 수득하였다. LC-MS(m/z) 283.34[M+H]+.
단계 2: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 tert 부틸 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(980 ㎎, 3.47 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산을 0℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 정치시키고, 유기층을 각각 수, 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘을 밝은 분홍색 고체(610 ㎎, 수율 96%)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 183.44[M+H]+.
단계 3: 초 무수 디클로로메탄(8 ㎖) 중의 5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸(50 ㎎, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민(93 ㎎, 0.94 mmol)의 용액에, 트리포스젠(36 ㎎, 0.12 mmol)을 0℃에서 아르곤 보호하에서 가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후에 초 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘(73 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민(61 ㎎, 0.61 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(수성)에 의해 급냉시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 정치시키고, 유기층을 각각 수 및 염수로 세척하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/1)에 의해 정제시켜 동결건조후 백색 분말로서 (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 100(40.5 ㎎, 수율 36%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22-8.19 (s, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.08 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.84 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.8, 9.8 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.32 (ddt, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 18.4, 9.8, 1.6 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 373.42 [M+H]+.
화합물 101: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00129
화합물 101을 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸을 사용하여 화합물 100의 방법에 따라 합성하였다. (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말(39%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 9.8, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 391.76 [M+H]+.
화합물 102: (4-(4-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00130
초 무수 DMF(3.0 ㎖) 중의 (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(50.0 ㎎, 0.19 mmol) 및 2-클로로피리미딘-4-아민(30.1 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 K2CO3(80.3 ㎎, 0.58 mmol)를 아르곤 보호하에서 가하였다. 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카젤, 에틸 아세테이트/메탄올 = 1:0 내지 10:1)에 의해 정제시켜 담황색 분말(26 ㎎, 수율 38%)로서 (4-(4-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(화합물 102)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 5H), 6.83 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.97 (br, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 352.63 [M+H]+.
화합물 103: (4-(4-하이드록시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00131
화합물 103을 2-클로로피리미딘-4-올을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. (4-(4-하이드록시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온을 백색 분말(수율 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.42-7.15 (m, 5H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.74-3.45 (m, 6H), 3.46-3.24 (m, 4H), 2.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 353.36 [M+H]+.
화합물 104: (4-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00132
표제 화합물 104를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 2.8%의 수율(2.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376.94 [M+H]+.
화합물 105: (4-(4-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00133
(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 톨루엔(5 ㎖) 중의 2-브로모-4-메틸티아졸(35 ㎎, 0.19 mmol), Pd2(dba)3(30 ㎎, 0.033 mmol), BINAP(36 ㎎, 0.058 mmol) 및 t-BuONa(22.3 ㎎, 0.23 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 105℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물 105를 제공하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 추가로 정제시켜 밝은 황색 고체로서 5 ㎎의 화합물 105를 제공하였다. 화합물 105에 대해서, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356.51 [M+H]+.
화합물 106: (4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00134
표제 화합물 106을 화합물 105에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 10.2%의 수율(7.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356.51 [M+H]+.
화합물 107: 2-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00135
화합물 107을 2-브로모티아졸-4-카보니트릴을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. 2-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴을 백색 분말(수율 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38-7.22 (m, 6H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.8, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367.45 [M+H]+.
화합물 108: 2-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00136
화합물 108을 2-클로로티아졸-5-카보니트릴을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. 2-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)티아졸-5-카보니트릴을 백색 분말(수율 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.77 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367.63 [M+H]+.
화합물 109: ((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)((S)-3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00137
표제 화합물 109를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 65%의 수율(24 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.19 (s, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 5.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 3H), 4.20- 4.10 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.25-3.02 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 372.39, [M+H] +.
화합물 110: ((2R,6S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)((S)-3-페닐이속사졸리딘-2-일)메탄온
Figure pct00138
표제 화합물 110을 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 37%의 수율(14 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3):δ 8.19 (s, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.46 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.32-3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 386.39, [M+H] +.
화합물 111A: (S)-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00139
표제 화합물 111A를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 16%의 수율(23.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.50- 4.47 (m, 2H), 4.44- 4.40 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.34-3.07 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.42 [M+H]+.
화합물 111B: (S)-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00140
표제 화합물 111B를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 22.3%의 수율(32.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.41 [M+H]+.
화합물 112A: (S)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00141
표제 화합물 112A를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 49.7%의 수율(32.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.49-4.47 (m, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 3H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351.41 [M+H]+.
화합물 112B: (S)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00142
표제 화합물 112B를 화합물 84에 대해 개략된 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 45.1%의 수율(29.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.0Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.49- 4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351.42 [M+H]+.
화합물 113A: ((S)-4-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00143
표제 화합물 113A를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 41%의 수율(32 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.34-3.07 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385.34, [M+H] +.
화합물 113B: ((S)-4-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00144
표제 화합물 113B를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 91%의 수율(70 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.79-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385.34, [M+H] +.
화합물 114A: ((R)-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00145
표제 화합물 114A를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 15%의 수율(11.2 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 12.0, 10.0 Hz, 1H), 4.52-4.23 (m, 4H), 3.35-3.07 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369.36, [M+H] +.
화합물 114B: ((R)-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00146
표제 화합물 114B를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 38%의 수율(28 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.0, 10.0 Hz, 1H), 4.78-4.36 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369.37, [M+H] +.
화합물 115A: ((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00147
표제 화합물 115A를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 14%의 수율(10 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 6.65(d, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.37-3.09(m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368.34, [M+H] +.
화합물 115B: ((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00148
표제 화합물 115B를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 황색 고체로서 12%의 수율(9 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.63(d, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.09-3.89 (m, 3H), 3.48-3.07 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368.35, [M+H] +.
화합물 116A: 2-((3S)-3-메틸-4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00149
표제 화합물 116A를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 32%의 수율(12 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.48 (s, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.69-4.51 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.36-3.18(m, 4H), 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 376.44, [M+H] +.
화합물 116B: 2-((3S)-3-메틸-4-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00150
표제 화합물 116B를 화합물 28에 대해 개략된 과정에 따라 백색 고체로서 48%의 수율(18 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.48 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.54 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.41-3.28(m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 376.41, [M+H] +.
화합물 117A: ((S)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00151
화합물 117A를 (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. ((S)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말(수율 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.37-4.56 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.04-3.40 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387.56 [M+H]+.
화합물 117B: ((R)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00152
화합물 117B를 (5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. ((S)-5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말(수율 22%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.36-4.52 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.05-3.36 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.24 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387.69 [M+H]+.
화합물 118A: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00153
화합물 118A를 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말(수율 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (s, 2H), 6.86-6.76 (m, 3H), 6.74-6.64 (m, 1H), 5.34 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 43.0, 16.2, 11.2 Hz, 4H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.82 [M+H]+.
화합물 118B: ((R)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00154
화합물 118B를 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여 화합물 102의 방법에 따라 합성하였다. ((R)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((S)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-일)메탄온을 백색 분말(수율 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (s, 2H), 6.84- 6.73 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.30 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.60-4.41 (m, 3H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 43.0, 16.2, 11.1 Hz, 4H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.76 [M+H]+.
화합물 119: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00155
표제 화합물 119를 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)피라진 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 26.0, 6.5 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.6, 6.3 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 324.4 (M+H+)
화합물 120: 2-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00156
표제 화합물 120을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-5-카보니트릴 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 30% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 31.0, 9.3 Hz, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
화합물 121: 2-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00157
표제 화합물 121을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-4-카보니트릴 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 28% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
화합물 122: ((2R,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00158
표제 화합물 122를 화합물 84에 대한 과정에 따라 밝은 황색 고체로서 40.5%의 수율(6.0 ㎎)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2. 82-2.75 (m, 1H), 1.17 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383.43 [M+H]+.
화합물 123: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00159
단계 1: 무수 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(6.13 g, 23.37 mmol)의 용액에, 탄소 테트라브로마이드(3.87 g, 11.68 mmol)를 아르곤 보호하에서 0℃에서 가하였다. 용액을 같은 온도에서 5분간 교반한 후에 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(1 g, 5.84 mmol) 용액을 적가하였다. 20분간 교반 후에, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 헥산을 가하고 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켜 회색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 초음파처리하면서 헥산 중에서 교반하고, 이어서 잔류 고체를 흡입 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켜 tert-부틸 3-(디브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(1.57 g, 82%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 325.87[M+H]+.
단계 2: -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(디브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(1.57 g, 4.80 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(4.43 ㎖, 1.3 M)을 아르곤 보호하에서 적가하였다. 10분 후에 요오도메탄을 적가하고, 반응물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl(수성)로 반응을 급냉시키고 에테르로 2회 추출하고, 유기층을 합하고 수, 염수로 각각 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 대상물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 30/1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 tert-부틸 3-(1-브로모에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(720 ㎎, 57%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 263.45[M+H]+.
단계 3: 무수 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(1-브로모에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.38 mmol)와 페닐보론산(56mg, 0.46mmol)의 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(88 ㎎, 0.76 mmol) 및 탄산 칼륨(158 ㎎, 1.14 mmol)을 아르곤 보호하에서 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 정치시키고, 유기층을 수 및 염수로 각각 세척하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/1)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 tert-부틸 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(76 ㎎, 77%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 260.68[M+H]+.
단계 4: 중간체 123-4를 tert-부틸 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 100-2의 방법에 따라 합성하였다. 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘을 담황색 오일(수율 95%)로서 수득하였다. LC-MS(m/z) 160.46[M+H]+.
단계 5: 중간체 123을 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘을 사용하여 화합물 100의 방법에 따라 합성하였다. (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-일)메탄온을 담백색 분말(22 ㎎, 수율 17%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.07 (m, 10H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.27 (m, 1H), 5.03 - 4.66 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H). LC-MS (m/z) 332.57 [M+H]+.
화합물 124: (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(1-페닐에틸)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00160
단계 1: 메탄올(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트(217 ㎎, 836.71 mmol)의 용액에, 탄소상 10% 팔라듐을 아르곤 보호하에서 가하였다. 수소를 벌룬으로 발포하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물(123 ㎎, 56%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 262.83[M+H]+.
단계 2: 중간체 124-2를 tert-부틸 3-(1-페닐에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 100-2의 방법에 따라 합성하였다. 3-(1-페닐에틸)아제티딘을 담황색 오일(72 ㎎, 94%)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 162.67[M+H]+.
단계 3: 중간체 124를 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 3-(1-페닐에틸)아제티딘을 사용하여 화합물 100의 방법에 따라 합성하였다. (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(1-페닐에틸)아제티딘-1-일)메탄온을 담백색 분말(41 ㎎, 수율 27%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.09 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.29 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 334.84 [M+H]+.
화합물 125: (3-((6-에티닐피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00161
표제 화합물 125를, 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 제조된, TMS 기가 제거된 (5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((6-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온으로부터 18% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 348.4(M+H+)
화합물 126: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(2,4,6-트리플루오로페녹시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00162
표제 화합물 126을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4,6-트리플루오로페녹시)아제티딘, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 21% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.63 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H),4.93- 4.80 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.69 (ddd, 6.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 412.33 (M+H+)
화합물 127: (3-((6-브로모피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00163
표제 화합물 127을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 4-(아제티딘-3-일옥시)-6-브로모피리미딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 18% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 402.35(M+H+)
화합물 128: (3-(2,5-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00164
표제 화합물 128을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,5-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산, (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 37.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.60 (ddt, J = 9.0, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 9.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, J = 10.6, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.58-4.45(m, J = 25.1, 10.1, 6.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 18.7, 12.4 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 358.4 (M+H+)
화합물 129: 3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00165
MeOH(3 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎)에 대해 기재된 방법에 의해 제조된 tert-부틸 3-(3-시아노페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 DMSO(0.1 ㎖), 30% H2O2(0.4 ㎖) 및 1 N NaOH(0.9 ㎖)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 목적하는 조 생성물(250 ㎎)을 제공하였다. LC-MS(m/z) 293.43(M+H+). tert-부틸 3-(3-카바모일페녹시)아제티딘-1-카복실레이트를 Boc기 제거하고 트리포스젠을 사용하여 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸과 커플링시켜 표제 생성물 129(46 ㎎, 32%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.9, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.67-4.46 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 24.1, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 401.4 (M+H+).
화합물 130: 4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00166
표제 화합물 130을 화합물 129에 대해 개략된 과정에 따라, 트리포스젠을 사용하여 4-(아제티딘-3-일옥시)벤즈아미드 트리플루오로아세트산, 5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로부터 37% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 401.40(M+H+)
화합물 131: 2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00167
표제 화합물 128을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-4-카보니트릴 트리플루오로아세트산, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 37.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.81 - 6.60 (m, 4H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 17.2, 11.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.3, 11.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 18.2, 5.2 Hz, 1H).
LC-MS (m/z) 390.4 (M+H+)
화합물 132: 2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복스아미드
Figure pct00168
표제 화합물 132를 화합물 129에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-4-카복스아미드 트리플루오로아세트산, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 27.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 5H), 5.61 (s, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 30.4, 10.6, 3.3 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 408.4 (M+H+)
화합물 133: (3-(2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00169
표제 화합물 133을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 37% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.95-4.75 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 6.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.31 [M+H]+.
화합물 134: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00170
단계 1: 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(474 ㎎, 2.46 mmol)을 5 ㎖ 무수 THF에 용해시켰다. 상기를 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(1.28 ㎖, 2.4 M, 3.07 mmol)를-78℃에서 적가하였다. 상기를 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2 ㎖ THF 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.5 g, 2.05 mmol)를 -78℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 상기를 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 완전히 소모되었다. 포화된 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 360 ㎎의 tert-부틸 3-(2,4-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 74.4%. LC-MS(m/z): 298.40[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(2,4-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(160 ㎎, 0.537 mmol)를 5 ㎖ MeOH에 용해시켰다. NaBH4(128.3 ㎎, 3.29 mmol)를 0℃에서 나누어 가하였다. 상기를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수를 가하여 반응을 급냉시켰다. 용매를 증발 건조시키고 DCM(15 ㎖×3)으로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 160 ㎎의 tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 99.3%. LC-MS(m/z): 300.45[M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(160 ㎎, 0.533 mmol)를 7.5 ㎖ 건조 DCM에 용해시켰다. 1 ㎖ DCM 중의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(174 ㎎, 1.07 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 서서히 가하였다. 상기를 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기를 H2O로 세척하고, 유기층을 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 115 ㎎의 tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 71.7%. LC-MS(m/z): 302.40[M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트(40 ㎎, 0.133 mmol)를 2 ㎖ 건조 DCM에 용해시켰다. 5 ㎖ TFA/DCM(3/1) 용액을 상기 용액에 0℃에서 가하였다. 상기를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 갈색 오일로서 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 정량적임. LC-MS(m/z): 203.30[M+H]+.
단계 5: 상기 수득된 생성물 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘을 2 ㎖ THF에 용해시켰다. (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(36.8 ㎎, 0.133 mmol)을 가하였다. 0.2 ㎖ TEA를 상기 용액에 가하였다. 상기를 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 40 ㎎의 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘-1-일)메탄온을 제공하였다. 수율: 73.7%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.58 (m 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.65-6.70 (m, 1H), 5.91-6.05 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.09-4.41 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.28-3.37 (m 1H), 2.66 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 410.40 [M+H]+.
화합물 135: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,4-디플루오로오페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00171
단계 1: tert-부틸 3-(2,4-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트(205 ㎎, 0.688 mmol)를 4 ㎖ 건조 DCM에 용해시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(1.272 ㎖, 6.89 mmol)를 상기 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 5h동안 교반하였다. 용매를 얼음에 붓고 DCM(15 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 122 ㎎의 tert-부틸 3-((2,4-디플루오로페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 61.6%. LC-MS(m/z): 320.3[M+H]+.
단계 2: 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트(60 ㎎, 0.188 mmol)를 2 ㎖ 건조 DCM에 용해시켰다. 5 ㎖ TFA/DCM(3/1) 용액을 상기 용액에 0℃에서 가하였다. 상기를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 갈색 오일로서 3-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)아제티딘을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 정량적임. LC-MS(m/z): 221.30[M+H]+.
단계 3: 상기 수득된 생성물 3-((2,4-디플루오로페닐)디플루오로메틸)아제티딘을 3 ㎖ THF에 용해시켰다. (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(51.9 ㎎, 0.187 mmol)을 가하였다. 0.4 ㎖ TEA를 상기 용액에 가하였다. 상기를 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 40 ㎎의 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,4-디플루오로페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-일)메탄온을 제공하였다. 수율: 50.1%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.67 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 6.62-6.77 (m, 3H), 6.65-6.71 (m, 1H), 5.27 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 3H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 428.35 [M+H]+.
화합물 136: 4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
Figure pct00172
표제 화합물 136을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 4-(아제티딘-3-일옥시)-3-플루오로벤조니트릴 트리플루오르아세트산, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 74.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.81 - 6.62 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 301.4 (M+H+)
화합물 137: 4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00173
표제 화합물 137을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세트산, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 74.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.52 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 301.4 (M+H+)
화합물 138: (3-(4-클로로-2-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00174
표제 화합물 138을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(4-클로로-2-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 30.6, 15.4 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 28.0, 14.4 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406.29 [M+H]+.
화합물 139: (3-(2-클로로-4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00175
표제 화합물 139를 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2-클로로-4-플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.04 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.77 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 184, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406.33 [M+H]+.
화합물 140: (3-(3,4-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00176
표제 화합물 140을 화합물 37에 대해 개략된 과정에 따라 3-(3,4-디플루오로벤질리덴)아제티딘 하이드로클로라이드, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 트리포스젠으로부터 36.3% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.07 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 3H), 6.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 30.0,14.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 28.0, 14.4 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.29 [M+H]+.
화합물 141: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((6-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00177
표제 화합물 141을 화합물 60에 대해 개략된 과정에 따라 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-플루오로피리딘 트리플루오로아세트산, (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 34.7% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (brs, 1H), 6.78-6.62 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.41-3.26 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 377.4 (M+H+)
화합물 142-147: 하기의 경로에 따른 142-147의 제조:
Figure pct00178
화합물 148-150: 하기의 경로에 따른 148-150의 제조:
Figure pct00179
화합물 151-154: 하기의 경로에 따른 151-154의 제조:
Figure pct00180
화합물 155-191: 하기의 경로에 따른 155-191의 제조:
Figure pct00181
중간체 1 제조: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온
Figure pct00182
CDI(44.5 g, 274.7 mmol)를 450 ㎖ THF에 용해시키고 TEA(38.00 g, 375.00 mmol)를 가하였다. 화합물 A2(45.50 g, 249.75 mmol)를 460 ㎖ THF에 용해시키고 혼합물에 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(40.7 g, 59%)을 제공하였다. LCMS(m/z): 277, [M+H]+. H-NMR
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기의 중간체들을 상술한 바와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00183
상기 중간체들을 라세메이트로서 단리하였다. 키랄 HPLC 분리로 2개의 단일-거울상이성질체를 생성시켰으며, 활성 거울상이성질체의 절대 배열은 실시예에 기재된 바와 같은 XXX의 할당에 기초하여 각각의 경우에 (S)로서 할당하고, S 배열 거울상이성질체는 구조에 의해 나타내는 바와 같이, 선택된 실시예 상에 실었다.
Figure pct00184
단계 1: DMF 150 ㎖ 중의 2,4-디플루오로-5-니트로페놀(10 g)에 질소 보호하에서 0℃에서 NaH(4.57 g, 오일 중 60%)를 가하고, 30분 후에, CH3I(12.17 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액에 H2O를 가하고 EA에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 10 g의 1,5-디플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠을 제공하였다. LC-MS(m/z) 199.2(M+H+)
단계 2: 3.44 g의 메틸 2-하이드록시아세테이트를 150 ㎖의 THF에 용해시키고, NaH(1.8 g, 오일 중 60%)를 질소 보호하에서 0℃에서 가하고, 30분 후에 6.56 g의 1,5-디플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EA 및 H2O를 가하였다. 분리 후에, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 8 g의 조 메틸 2-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페녹시)아세테이트를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 260.2(M+H+)
단계 3: Fe(11.63 g), NH4Cl(9.3 g)을 C2H5OH 및 H2O(v/v = 10:1, 110 ㎖) 중의 메틸 2-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페녹시)아세테이트(8 g)의 현탁액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 DCM을 가하였다. 혼합물을 한번 더 여과하고 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체(순도 80%, UPLC)로서 2.8 g의 7-플루오로-6-메톡시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였다. LC-MS(m/z) 198.2(M+H+)
단계 4: 2.8 g의 7-플루오로-6-메톡시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 60 ㎖의 DCM에 용해시키고, BBr3(20 ㎖)를 질소 보호하에서 -78℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O에 의해 급냉시키고 EA에 의해 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에 의해 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 0.29 g의 7-플루오로-6-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였다. LC-MS(m/z) 184.2(M+H+)
화합물 192: (S)-7-플루오로-6-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00185
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(15 g, 86.6 mmol)를 150 ㎖의 건조 DCM에 용해시키고, TEA(26.2 g, 259.8 mmol)를 가하였다. MsCl(1.2 g, 103.92 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 EtOH/석유로 결정화시켜 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(13 g, 59.8%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 252.3(M+H+)
단계 2: DMSO(270 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(26.5 g, 144.7 mmol), 7-플루오로-6-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40 g, 159.17 mmol)의 용액에 Cs2CO3(94.3 g, 289.4 mmol)를 실온에서 가하고, 이어서 온도를 100℃로 상승되게 하고 추가로 3시간 동안 교반하고, 종료시 반응물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고, H2O(700 ㎖), 염수(250 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 이어서 조 생성물을 EA/PE = 1:3(300 ㎖)을 가하여 정제시켜 tert-부틸 3-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(35.1 g, 71.8%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 338.4(M+H+)
단계 3: tert-부틸 3-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.3 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(350 ㎎, 10 mmol)를 가하였다 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 TFA 염으로서 6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 238.4(M+H+).
단계 4: 상기 조 6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 트리플루오로아세트산 염의 절반 부 및 (S)-(1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(65 ㎎, 거울상이성질체 B) 및 TEA(0.2 ㎖)를 THF(5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. Pre-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 192(36 ㎎)를 제공하였으며, 이는 세포 활성 분석에 기반하여 효능있는 활성을 가졌다. LC-MS (m/z) 411.2(M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.30 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 3H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 18.5, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.5, 5.9, 1.8 Hz, 1H). 반면에, 6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 트리플루오로아세트산 염의 또 다른 부를 (R)-(1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온과 반응시켜 (R)-7-플루오로-6-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였으며, 이는 세포 활성 분석에 기반하여 약한 활성을 가졌다.
화합물 193: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00186
표제 화합물 193을 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. LC-MS (m/z): 447.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (s, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.66 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 4H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).
화합물 194: (S)-7-플루오로-6-((1-(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00187
표제 화합물 194를 화합물 1의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.36 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.50 -3.40 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H).
화합물 195: (S)-3-(1-(3-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00188
표제 화합물 195를 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.30(m, 1H), 4.21 -4.11 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H).
화합물 196: 7-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00189
표제 화합물 196을 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. LC-MS (m/z): 461.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 - 6.73 (m, 4H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
화합물 197: (S)-5-(1-(3-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴
Figure pct00190
표제 화합물 197을 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. LC-MS (m/z): 437.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.82 (br, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H).
화합물 198: (S)-3-플루오로-5-(1-(3-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00191
표제 화합물 198을 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율 92.9% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.64-4.40(m,4 H) 4.32 - 4.04 (m, 2H), 3.46-3.35( m 1H), 2.73-2.63(m,1). LC-MS (m/z) 436.2 (M+H+)
화합물 199: (S)-6-((1-(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00192
표제 화합물 199를 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율 90.9% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H). LC-MS (m/z) 393.2 (M+H+)
화합물 200: (S)-7-플루오로-6-((1-(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00193
(S)-(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(64 ㎎, 0.25 mmol)을 MeOH 중의 Et3N(303 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 가하고 6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(71 ㎎, 0.25 mmol)을 나누어 가하고 전체 반응 혼합물을 교반하고 25℃에서 밤새 환류시켰다. 유기 용매를 농축시킨 후에 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)에 의해 추가로 정제시켜 백색 고체로서 28%(30 ㎎)의 수율로 30 ㎎의 (S)-7-플루오로-6-((1-(5-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.5, 6.1, 1.8 Hz, 1H). LC-MS (ESI, m/z): M+H]+=429.2.
화합물 201: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00194
표제 화합물 201을 화합물 192의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율 41.0% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 429.2 (M+H+).
화합물 202: (S)-7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00195
단계 1: 4-플루오로-3-메톡시아닐린(3 g, 21.26 mmol)을 건조 DCM(80 ㎖)에 용해시키고, 피리딘(2.02 g, 25.51 mmol)을 가하고, 5 ㎖ 건조 DCM 중의 (E)-3-에톡시-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴아미드(3.43 g, 25.506 mmol)를 0℃에서 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 3/2)에 의해 정제시켜 오렌지색 고체(5.1 g, 99%)로서 (E)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메톡시아크릴아미드를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z 240.2[M+H+]
단계 2: (E)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메톡시아크릴아미드(5.1 g, 21.32 mmol)를 0℃에서 57 ㎖의 농 H2SO4에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 얼음에 서서히 가하고 생성 고체를 여과하고 수로 세척하고, 증발 건조시켜 옅은 분홍색 고체(3.21 g, 77.6%)로서 6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였다. 1H NMR (DMSO ,400 MHz) δ 11.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.88 (s, 3H). LC-MS(ESI) m/z=194.2[M+H+]
단계 3: 6-플루오로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온(3.41 g, 17.57 mmol)을 DCM(100 ㎖)에 현탁시키고, BBr3(DCM 중의 1 M, 30 ㎖)을 상기 혼합물에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, MeOH 및 수를 가하여 급냉시키고, 생성 고체를 여과하고, 수로 세척하고, 증발 건조시켜 밝은 황색 고체로서 옅은 분홍색 고체(3.06 g, 97%)로서 6-플루오로-7-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였다. 1H NMR (DMSO ,400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 9.6 Hz). LC-MS(ESI) m/z=180.2 [M+H+].
단계 4: 무수 DMF(5 ㎖) 중의 6-플루오로-7-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(300 ㎎, 1.676 mmol), tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(420 ㎎, 1.676 mmol) 및 K2CO3(275 ㎎, 2.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM = 1/20)에 의해 정제시켜 황색 고체(258 ㎎, 46%)로서 tert-부틸 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z 335.4[M+H+]
단계 5: tert-부틸 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎)를 MeOH(20 ㎖)에 용해시키고, 레이니 니켈(수 중 50%, 20 ㎎) 및 AcOH(2-3 방울)를 가하였다. 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 tert-부틸 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 조 물질)를 제공하였으며 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI) m/z = 337.4[M+H+]
단계 6: tert-부틸 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 조 물질)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(1 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켜 7-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(180 ㎎, 조 물질)을 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(ESI) m/z = 237.3[M+H+]
단계 7: 무수 THF(5 ㎖) 중의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(149 ㎎) 및 7-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(180 ㎎)의 혼합물에 TEA(0.1 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고 잔사를 pre-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 202(40 ㎎, 3 단계로 15%)를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z=445.2[M+H+] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 75.9, 9.8 Hz, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
화합물 203: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(나프탈렌-2-일옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00196
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(15 g, 86.6 mmol)를 150 ㎖의 건조 DCM에 용해시키고, TEA(26.2 g, 259.8 mmol)를 가하였다. MsCl(1.2 g, 103.92 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 EtOH/석유로 결정화시켜 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(13 g, 59.8%)를 생성시켰다. LCMS(m/z) 252.3(M+H+).
단계 2: tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(1.0 g, 6.94 mmol), 나프탈렌-2-올(1 g, 6.94 mmol) Cs2CO3(4.52 g, 13.88 mmol)의 혼합물을 DMF(20 ㎖)에 넣었다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 수를 가하고 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 (EA/PE = 1:5)로 용출시키면서 실리카젤상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 tert-부틸 3-(나프탈렌-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트(880 ㎎, 48%)를 생성시켰다. LC-MS(m/z) 300.4(M+H+).
단계 3: tert-부틸 3-(나프탈렌-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트(300 ㎎, 1 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(1.14 g, 10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물: TFA 염으로서 3-(나프탈렌-2-일옥시)아제티딘 트리플루오로아세트산을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 200.3(M+H+).
단계 4: 3-(나프탈렌-2-일옥시)아제티딘 트리플루오로아세트산(43 ㎎, 0.22 mmol) 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.18 mmol) 및 TEA(55 ㎎, 0.54 mmol)를 THF(5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. Pre-TLC(EA/PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 204(71 ㎎, 97%)를 제공하였다. LC-MS (m/z) 408.4(M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
화합물 204: 7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00197
표제 화합물 204를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 40.9%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 425.3(M+H+).
화합물 205: (S)-7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00198
표제 화합물 205를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 56.9%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 4H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.69 -4.52(m, 2H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 425.3(M+H+).
화합물 206: (S)-7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00199
표제 화합물 206을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 65.2%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 427.3(M+H+).
화합물 207: (S)-(3-((1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00200
표제 화합물 207을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 11.4%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.40-3.30(m,1H), 2.73-2.64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398.2(M+H+).
화합물 208: (S)-7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00201
표제 화합물 208을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-피롤-1-일)메탄온 및 7-(아제티딘-3-일옥시)-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온으로부터 36% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z) 443.4 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 5.18-5.13(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H).
화합물 209: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)인돌린-2-온
Figure pct00202
표제 화합물 209를 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-피롤-1-일)메탄온 및 6-(아제티딘-3-일옥시)인돌린-2-온으로부터 90% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z) 413.4(M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (brs, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 2fH), 5.26 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.6 Hz, 1H).
화합물 210: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00203
표제 화합물 210을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
화합물 211: (3-((6-(벤질옥시)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00204
표제 화합물 211을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 4H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
화합물 212: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00205
표제 화합물 212를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.0, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 2H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 10.6, 4.3 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.6, 1.7 Hz, 1H).
화합물 213: (3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00206
표제 화합물 213을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 3-(2,4-디플루오로페녹시)아제티딘 트리플루오로아세트산 염 및 (5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) 377.5 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47 (brs, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.3, 7.8, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H).
화합물 214: (S)-(3-(4-(벤질옥시)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00207
표제 화합물 214를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.63 (m, 6H), 5.26 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H).
화합물 215: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00208
표제 화합물 215를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 18.7, 11.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H).
화합물 216: (3-(벤조푸란-5-일옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00209
표제 화합물 216을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 5H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 31.3, 9.6 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
화합물 217: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((6-하이드록시피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00210
표제 화합물 217을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 5-(아제티딘-3-일옥시)아제티딘-2-올 트리플루오로아세트산 염 및 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) 375.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H).
화합물 218: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00211
표제 화합물 218을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.69 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H).
화합물 219: (S)-(3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00212
표제 화합물 219를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.34 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H).
화합물 220: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00213
표제 화합물 220을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.56 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 24.0, 8.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 20.0,12.0Hz, 1H), 2.70- 2.64(m, 1H), 2.08 (s, 2H). LC-MS (m/z) 419.4(M+H+)
화합물 221: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00214
표제 화합물 221을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H). LC-MS (m/z) 419.4(M+H+)
화합물 222: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3,5-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00215
표제 화합물 222를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H).
화합물 223: (S)-(3-((1H-인돌-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00216
표제 화합물 223을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 28.0, 12.0 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H).
화합물 224: 6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)인돌린-2-온
Figure pct00217
표제 화합물 224를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H).
화합물 225: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00218
단계 1: 2-클로로피리미딘-4-아민(3.0 g, 23.16 mmol)을 30 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. NaH(1.38 g, 34.80 mmol)를 질소하에 0℃에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기에 염화 아세틸(2.16 g, 27.69 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-(2-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드(2.7 g, 68%)를 제공하였다. (ES, m/s): 172.1[M+H]+.
단계 2: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(1.0 g,3.39 mmol)을 15 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. N-(2-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드(1.2 g, 6.97 mmol) 및 DIEA(870 ㎎, 6.74 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 극초단파하에 140℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 225(950 ㎎, 38%)를 제공하였다. (ES, m/s): 430.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
화합물 226: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00219
백색 고체로서 표제 화합물 226(62 ㎎, 29%)을 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로피리미딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드로부터 제조하였다. (ES, m/s): 474.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 4H).
화합물 227: 2-클로로-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00220
단계 1: tert-부틸 3-(4-클로로-3-시아노페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.80 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(134 ㎎, 0.88 mmol, 1.1 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(777.9 ㎎, 3.0 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 정치시키고, 유기층을 수 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 4/1)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 tert-부틸 3-(3-클로로-4-시아노페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(190 ㎎, 수율 77.3%)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 254.4, 252.5[M-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-(3-카바모일-4-클로로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
메탄올(6 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(3-클로로-4-시아노페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(190 ㎎, 0.615 mmol, 1.0 당량)의 용액을 30 퍼센트의 수성 과산화 수소(75 mmL) 및 1 M 수성 수산화 나트륨 용액(3 ㎖)으로 처리하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 포화된 NaHCO3(수성)으로 급냉시키고 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 여과하고 여액을 농축시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 327.5[M+H]+
단계 3: 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로벤즈아미드-2,2,2-트리플루오로아세트알데히드의 합성
디클로로메탄 중의 tert-부틸 3-(3-카바모일-4-클로로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 용액에, 트리플루오로아세트산을 0℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 227.6[M+H]+.
단계 4: (S)-2-클로로-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아미드(중간체 4)의 합성
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로벤즈아미드-2,2,2-트리플루오로아세트알데히드(1/1)의 용액에, 트리에틸아민을 0℃에서 서서히 적가하고, 그 후에 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.18 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 수, 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(AcOEt/메탄올, 20/1)에 의해 정제시켜 백색 분말로서 28.6 ㎎의 2-클로로-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)벤즈아미드 227을 제공하였다. 수율: 36.3% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.43 (m, 5H), 5.31 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435.5, 437.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.43 (m, 5H), 5.31 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435.3 [M+H]+.
화합물 228: N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)아세트아미드
Figure pct00221
단계 1: 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드-아제티딘-3-올(1/1)(중간체 1)의 합성
디클로로메탄 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(4.0 g, 23.09 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산을 0℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 74.2[M+H]+.
단계 2: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온의 합성
테트라하이드로푸란(100 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드-아제티딘-3-올(1/1)의 용액에, 트리에틸아민을 0℃에서 서서히 적가하고, 그 후에, (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(1.05 g, 0.18 mmol, 1.3 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 수, 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/1)에 의해 정제시켜 71.9%의 수율로 담황색 고체로서 2.05 g의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온을 제공하였다. LC-MS(m/z)283.6[M+H]+.
단계 3: (S)-1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(중간체 3)의 합성.
테트라하이드로푸란(60 ㎖) 중의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온(1.55 g, 5.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 트리에틸아민을 실온에서 서서히 적가하고, 그 후에, 메탄설포닐 클로라이드(469 mmL, 6.06 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(수성)으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 수, 포화된 NH4Cl(수성) 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/1)에 의해 정제시켜 95.9%의 수율로 담황색 고체로서 1.9 g의 (S)-1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트를 제공하였다. LC-MS(m/z) 360.6[M+H]+.
단계 4: (S)-N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)아세트아미드 (37)의 합성.
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 (S)-1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(200 ㎎, 0.56 mmol, 1.0 당량) 및 N-(3-하이드록시페닐)아세트아미드(92.6 ㎎, 0.61 mmol, 1.1 당량)의 용액에, 세슘 카보네이트(544 ㎎, 1.67 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 정치시키고 유기층을 수 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/1)에 의해 정제시켜, 20.8%의 수율로 담황색 분말로서 48 ㎎의 N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)아세트아미드 228을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 27.9, 9.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (m/z) 415.5 [M+H]+.
화합물 229: (3-(3-아미노페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00222
메탄올(2 ㎖) 중의 N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)아세트아미드(16 ㎎, 0.038 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 에틸 아세테이트 중의 염산 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 69℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(수성)로 급냉시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시켰다. 유기층을 수 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/5)에 의해 정제시켜, 18.8%의 수율로 담백색 고체로서 2.7 ㎎의 (3-(3-아미노페녹시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (s, 1H), 6.93 - 6.61 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.28 - 6.09 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 18.9 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373.1 [M+H]+.
화합물 230: N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00223
초 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)아세트아미드(20 ㎎, 0.048 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 수소화 나트륨(무기 오일 중 60%)을 빙-수욕으로 0℃에서 여러번 나누어 가하였다. 이어서 요오도메탄을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 수, 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt, 1/3)에 의해 정제시켜 77.4%의 수율로 황색 오일로서 16 ㎎의 N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-N-메틸아세트아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.90 (s, 3H). LC-MS (m/z) 429.3 [M+H]+.
화합물 231: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(3-(메틸아미노)페녹시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00224
메탄올(5 ㎖) 중의 N-(3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-N-메틸아세트아미드(10 ㎎, 0.023 mmol)의 용액에, 1 M 수성 수산화 나트륨(15 ㎖)의 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 수, 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 각각 세척하였다. 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 예비 박층 액체 크로마토그래피(에틸 아세테이트에 의해 전개)에 의해 정제시켜 38.88%의 수율로 담황색 분말로서 3.5 ㎎의 (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(3-(메틸아미노)페녹시)아제티딘-1-일)메탄온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (d, J = 30.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 387.4 [M+H]+.
화합물 232: (S)-2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00225
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(213 ㎎, 0.72 mmol)을 5 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 2-클로로이소니코티노니트릴(100 ㎎, 0.72 mmol) 및 DIEA(188 ㎎, 1.45 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 232(26 ㎎, 9%)를 제공하였다. (ES, m/s): 397.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46-8.40 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 5.43-5.33 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 8H), 3.52 - 3.47(m, 1H), 2.83 - 2.71(m, 1H).
화합물 233: (S)-6-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
Figure pct00226
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(213 ㎎, 0.72 mmol)을 5 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 6-클로로피콜리노니트릴(100 ㎎, 0.72 mmol) 및 DIEA(188 ㎎, 1.45 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 233(40 ㎎, 14%)를 제공하였다. (ES, m/s): 397.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H).
화합물 234: (S)-(3-((1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00227
표제 화합물 234를 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율: 11.4%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.40-3.30(m,1H), 2.73-2.64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398.2(M+H+).
화합물 235: (S)-3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4-플루오로벤조니트릴
Figure pct00228
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온(187 ㎎, 0.66 mmol)을 10 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(160 ㎎, 0.92 mmol), 4-플루오로-3-하이드록시벤조니트릴(100 ㎎, 0.72 mmol), PPh3(240 ㎎, 0.92 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 질소하에 60℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 235(25 ㎎, 9%)를 제공하였다. (ES, m/s): 401.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.10 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.13 (tt, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H).
화합물 236: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00229
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온(187 ㎎, 0.66 mmol)을 10 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(160 ㎎, 0.92 mmol), 2-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(100 ㎎, 0.72 mmol), PPh3(240 ㎎, 0.92 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 질소하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 236(30 ㎎, 10%)를 제공하였다. (ES, m/s): 401.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H).
화합물 237: (S)-3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00230
단계 1: 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(200 ㎎, 1.46 mmol)을 10 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. Cs2CO3(958 ㎎, 2.92 mmol) 및 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(439 ㎎, 1.75 mmol)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 극초단파하에 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 tert-부틸 3-(3-시아노-5-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(280 ㎎, 655%)를 제공하였다. (ES, m/s): 293.3[M+H]+
단계 2: tert-부틸 3-(3-시아노-5-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(280 ㎎, 0.96 mmol)를 6 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(2 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(300 ㎎, 조 물질)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 191.3[M-H]-
단계 3: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(200 ㎎, 0.72 mmol)을 10 ㎖의 무수 THF 및 TEA(3 ㎖)에 용해시켰다. THF 5 ㎖ 중의 3-(아제티딘-3-일옥시)-5-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(300 ㎎, 조 물질)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 237(146 ㎎, 38%)을 제공하였다. (ES, m/s): 401.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (ddd, J = 8.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.8 Hz, 1H).
화합물 238: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2,4-디플루오로벤조니트릴
Figure pct00231
단계 1: 2,4-디플루오로-5-메톡시벤즈알데히드(3 g, 17.44 mmol)를 100 ㎖의 무수 EtOH에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.4 g, 34.78 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 황색 고체로서 (E)-2,4-디플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 옥심(4.5 g, 조 물질)으로 농축시키고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 188.1[M+H]+
단계 2: (E)-2,4-디플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 옥심(4.5 g, 조 물질)을 60 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. 아세트산 무수물(15 ㎖)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 2,4-디플루오로-5-메톡시벤조니트릴(5.0 g, 조 물질)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 170.1[M+H]+
단계 3: 2,4-디플루오로-5-메톡시벤조니트릴(1.3 g, 조 물질)을 20 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. BBr3(35 ㎖, DCM 중 1 N)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2,4-디플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(950 ㎎, 79%)을 제공하였다. (ES, m/s): 156.1[M+H]+
단계 4: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온(1.73 g, 6.13 mmol)을 10 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(1.56 g, 9.17 mmol), 2,4-디플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(950 ㎎, 6.13 mmol), PPh3(2.4 g, 9.16 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 질소하에 70℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 238(1.3 g, 51%)를 제공하였다. (ES, m/s): 419.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.37 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 18.6, 6.6 Hz, 1H).
화합물 239: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00232
(S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2,4-디플루오로벤조니트릴(150 ㎎, 0.36 mmol)을 6 ㎖의 무수 DMSO 및 H2O2(1.5 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(10 ㎎, 0.07 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 48(38 ㎎, 25%)를 제공하였다. (ES, m/s): 437.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (brs, 2H), 7.42 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 18.6, 6.6 Hz, 1H).
화합물 240: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00233
((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(180 ㎎, 1.2 mmol)을 6 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. CS2CO3(652 ㎎, 2.0 mmol) 및 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보니트릴(300 ㎎, 1 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 240(320 ㎎, 73%)를 제공하였다. (ES, m/s): 438.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d)δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 2H).
화합물 241: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00234
6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보니트릴(40 ㎎, 0.092 mmol)을 6 ㎖의 무수 MeOH에 용해시켰다. 수성 암모니아(25 ul) 및 과산화 수소(25 ul)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 241(10 ㎎, 24%)를 제공하였다. (ES, m/s): 438.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 18.5, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H).
화합물 242: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00235
((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(100 ㎎, 0.339 mmol)을 6 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. CS2CO3(260 ㎎, 0.68 mmol) 및 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(62.24 ㎎, 0.4068 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 242(8.6 ㎎, 6.1%)를 제공하였다. (ES, m/s): 413.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 5H), 6.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 2H), 4.22 - 3.83 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 18.5, 11.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 18.4, 8.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (m, 1H).
화합물 243: 5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00236
단계 1: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(200 ㎎, 0.68 mmol)을 4 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. TEA(150 ㎎, 1.10 mmol) 및 MsCl(386 ㎎, 1.36 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 (R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(260 ㎎, 조 물질)를 제공하였다. (ES, m/s): 374.4[M+H]+
단계 2: (R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3일 메탄설포네이트(100 ㎎, 0.27 mmol)을 4 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. CS2CO3(260 ㎎, 0.68 mmol) 및 5-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(36.9 ㎎, 0.23 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 243(8.6 ㎎, 6.1%)를 제공하였다. (ES, m/s): 443.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 6.98 - 6.44 (m, 7H), 5.30 (ddd, J = 11.3, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H).
화합물 244: tert-부틸 (S)-(6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00237
단계 1: tert-부틸 3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(3 g, 12.1 mmol)를 40 ㎖의 건조 DCM에 용해시키고, TFA(12 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 3-(브로모메틸렌)아제티딘(2.8 g, 조 물질)을 제공하였다. (ES, m/s): 148.0[M+H]+
단계 2: 3-(브로모메틸렌)아제티딘(2.8 g, 조 물질, 12.1 mmol)을 30 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. TEA(5 ㎖) 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(3.7 g, 13.3 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-(3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-1H-피라졸-1-일)메탄온(2.1 ㎎, 49%)을 제공하였다. (ES, m/s): 356.4[M+H]+
단계 3: (S)-(3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(200 ㎎, 0.56 mmol)을 3 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켰다. (Pd(dppf)Cl2(40 ㎎, 0.17 mmol), KOAc(166 ㎎, 1.68 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(215 ㎎, 1.12 mmol)을 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온(2.1 ㎎, 49%)을 제공하였다. (ES, m/s): 404.2[M+H]+
단계 4: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온(200 ㎎, 0.50 mmol)을 3 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켰다. (Pd(PPh3)4(72 ㎎, 0.07 mmol), K2CO3(170 ㎎, 1.5 mmol) 및 (S)-(3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(120 ㎎, 0.41 mmol)을 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(80 ㎎, 40%)를 제공하였다. (ES, m/s): 488.2[M+H]+
단계 5: (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(80 ㎎, 0.16 mmol)을 2 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(0.6 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 244(17 ㎎, 20.7%)를 제공하였다. (ES, m/s): 391.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H).
화합물 245: 3-((S)-6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드
Figure pct00238
단계 1: (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실산(5 g, 3.84 mmol)을 40 ㎖의 무수 MeOH에 용해시켰다. 염화 아세틸(1 ㎖)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 디메틸 (R)-2-하이드록시펜탄디오에이트(2.8 g, 조 물질)를 가하였다. (ES, m/s): 177.2[M+H]+
단계 2: 디메틸 (R)-2-하이드록시펜탄디오에이트(1.38 g, 7.83 mmol)를 10 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(1.82 ㎖, 9.4 mmol), 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀(2.22 g, 9.4 mmol), PPh3(3.15 g, 12.03 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (R)-3-(7-플루오로-6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(2.1 g, 57%)를 제공하였다. (ES, m/s): 395.2[M+H]+
단계 3: (R)-3-(7-플루오로-6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(500 ㎎, 1.27 mmol)를 10 ㎖의 무수 아세테이트에 용해시켰다. Fe(71 ㎎, 12.6 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (R)-3-(6-브로모-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(360 ㎎, 86%)를 제공하였다. (ES, m/s): 333.2[M+H]+
단계 4: 메틸 (R)-3-(6-브로모-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(360 ㎎, 0.9 mmol)를 2 ㎖의 MeOH에 용해시키고 암모니아(2 ㎖, 15%)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 (R)-3-(6-브로모-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(100 ㎎, 35%)를 제공하였다. (ES, m/s): 318.1[M+H]+
단계 5: (R)-3-(6-브로모-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(50 ㎎, 0.157 mmol)을 1 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켰다. (Pd(dppf)Cl2(11 ㎎, 0.015 mmol), KOAc(46 ㎎, 0.48 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(80 ㎎, 0.31 mmol)을 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (R)-3-(7-플루오로-3-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(52 ㎎, 조 물질)을 제공하였다. (ES, m/s): 365.2[M+H]+
단계 6: (R)-3-(7-플루오로-3-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(52 ㎎, 조 물질)을 1 ㎖의 THF 및 NaOH(수성)(0.2 ㎖, 1 N)에 용해시켰다. H2O2(0.1 ㎖, H2O 중 30%)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온하였다. 생성 혼합물의 pH를 HCl(수성 1 N)로 3-4로 조절하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (R)-3-(7-플루오로-6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(30 ㎎, 조 물질)을 제공하였다. (ES, m/s): 255.2[M+H]+
단계 7: (R)-3-(7-플루오로-6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(30 ㎎, 조 물질)를 1 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. CS2CO3(60 ㎎, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(65 ㎎, 0.2 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 오일로서 tert-부틸 (R)-3-((2-(3-아미노-3-옥소프로필)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(39 ㎎, 조 물질)을 제공하였다.
단계 8: tert-부틸 (R)-3-((2-(3-아미노-3-옥소프로필)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(39 ㎎, 조 물질)을 1 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(0.3 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 고체로서 (R)-3-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(45 ㎎, 조 물질)을 제공하였다. (ES, m/s): 410.2[M+H]+
단계 9: (R)-3-(6-(아제티딘-3-일옥시)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판아미드(39 ㎎, 조 물질)을 1 ㎖의 무수 THF 및0.1 ㎖의 TEA에 용해시켰다. THF 5 ㎖ 중의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(32.2 ㎎, 0.12)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 245(2.4 ㎎)을 제공하였다. (ES, m/s): 518.2[M+H]+
화합물 246: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00239
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-플루오로페놀(4.4 g, 21.4 mmol), 3-브로모디하이드로푸란-2(3H)-온(3.9 g, 23.5 mmol) 및 CS2CO3(10.5 g, 32.1 mmol)를 DMF(70 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 황색 고체(4.5 g)로서 생성물을 제공하였다. 수율 72.6% LC-MS(m/z) 291.2(M+H+)
단계 2: THF(2.67 g, 31 mmol)를 DCM(80 ㎖) 중의 6-브로모-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(4.5 g, 15.5 mmol) 및 TsOH(1.33 g, 7.75 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 8/1)에 의해 정제시켜 황색 오일(8.0 g)로서 생성물을 제공하였다. 수율 100% LC-MS(m/z) 374.2(M+H+)
단계 3: 6-브로모-7-플루오로-2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(8.0 g, 21.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(10.9 g, 42.9 mmol), Pd(pph3)2Cl2(1.5 g, 2.14 mmol) 및 KOAc(6.3 g, 64.3 mmol)를 N2 분위기하에 디옥산(100 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(m/z) 422.2(M+H+)
단계 4: H2O2(4 ㎖)를 0℃에서 THF(60 ㎖) 중의 7-플루오로-2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(4.5 g, 10.7 mmol) 및 1 N NaOH(4 ㎖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1 N HCl을 가하여 pH = 6으로 조절하고 EA를 가하여 추출하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)에 의해 정제시켜 황색 고체(1.7 g)로서 생성물을 제공하였다. 수율 51.5% LC-MS(m/z) 334.2(M+Na+)
단계 5: 7-플루오로-6-하이드록시-2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(710 ㎎, 2.28 mmol),(S)-1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트(820 ㎎, 2.28 mmol) 및 CS2CO3(829 ㎎, 2.74 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체(190 ㎎)로서 생성물을 제공하였다. 수율 17.3% LC-MS(m/z) 575.3(M+H+).
단계 6: TsOH(2 ㎎, 0.009 mmol)을 MeOH(2 ㎖) 중의 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (50 ㎎, 0.087 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 백색 고체(40 ㎎)로서 표제 화합물 246을 제공하였다. 수율 93.7% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.71-4.61(m, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 491.4(M+H+)
화합물 247: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00240
CH3I(28 ㎎, 0.2 mmol) 및 Ag2O(24 ㎎, 0.1 mmol)을 CAN(2 ㎖) 중의 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(10 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 TLC(DCM/MeOH = 25/1)에 의해 정제시켜 백색 고체(2.5 ㎎)로서 표제 화합물 247을 제공하였다. 수율 25.0% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 - 6.61 (m, 5H), 6.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.41-3.33 (m,4H), 3.30 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H). LC-MS (m/z) 519.5(M+H+)
화합물 248: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00241
표제 화합물 248을 화합물 246의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율 25.0% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 3H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 18.0, 10.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 4H), 2.74-2.66 (m 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 505.5(M+H+)
화합물 249: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00242
2-(6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸 메탄설포네이트(10 ㎎, 0.018 mmol) 및 디메틸아민(4 ㎎, 0.09 mmol)을 디옥산(2 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 900℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체(2.5 ㎎)로서 표제 화합물 249를 제공하였다. 수율 27.8% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.17 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.95 - 6.57 (m, 3H), 6.40-6.28 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 4.35-4.12 m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.04-2.63(m, 7H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz,1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 518.5(M+H+)
화합물 250: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-에틸-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00243
표제 화합물 250을 화합물 246의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 수율 16.3% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.63 - 4.25 (m, 4H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 475.4(M+H+)
화합물 251: (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00244
단계 1: 6-클로로-3-플루오로피리딘-2-올(200 ㎎, 1.36 mmol)을 3 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(328 ㎎, 1.63 mmol), (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온(400 ㎎, 1.423 mmol), PPh3(540 ㎎, 2.04 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-(3-((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(300 ㎎, 51%)을 제공하였다. (ES, m/s): 411.2[M+H]+
단계 2: (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(300 ㎎, 0.72 mmol)을 무수 디옥산 2 ㎖에 용해시켰다. Pd2(dba)3(33.6 ㎎, 0.036 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(51.4 ㎎, 0.108 mmol), Cs2CO3(240 ㎎, 0.74 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 tert-부틸 (S)-(6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(300 ㎎, 84%)을 제공하였다. (ES, m/s): 411.2[M+H]+
단계 3: tert-부틸 (S)-(6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(100 ㎎, 0.2 mml)를 1 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(0.3 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 251(30 ㎎)을 제공하였다. (ES, m/s): 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.66 (m, 4H), 5.37 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 2H), 3.81 (m, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H).
화합물 252: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3-플루오로-6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00245
단계 1: tert-부틸 (S)-(6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(200 ㎎, 0.4 mml) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(140 ㎎, 0.6 mmol), Pd2(dba)3(33.6 ㎎ ㎖, 0.036 mmol)을 2 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. Cs2CO3(240 ㎎, 0.74 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(300 ㎎, 84%)을 제공하였다. LC-MS(ES, m/s): 650.8[M+H]+
단계 2: (S)-(3-((6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(300 ㎎)을 1 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(0.3 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 252(30 ㎎)을 제공하였다. (ES, m/s): 436.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (td, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (tdd, J = 6.4, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 6.60 (dt, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (ddd, J = 12.2, 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 20.5, 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 18.8, 6.1, 1.8 Hz, 1H).
화합물 253: (S)-7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00246
단계 1. 6-플루오로-7-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(1.2 g, 6.7 mmol) 및 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(1.8 g, 17.37 mmol)를 15 ㎖의 DMF에 용해시켰다. Cs2CO3(3.28 g, 10.067 mmol)를 가하였다. 상기를 105℃에서 3일간 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(100% EA)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 1.7 g의 tert-부틸 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 76% LC-MS(m/z) 335.3[M+H]+.
단계 2. 3-((6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(24 ㎎, 0.072 mmol)를 2 ㎖의 DCM에 용해시켰다. 2 ㎖의 DCM/TFA(1/1)를 상기 용액에 0℃에서 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 TFA 염으로서 7-(아제티딘-3-일옥시)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 235.4[M+H]+.
단계 3. 상기 잔사를 2 ㎖의 THF에 용해시켰다. 0.2 ㎖의 TEA 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(20 ㎎, 0.072 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(DCM/MeOH = 15/1)에 의해 정제시켜 밝은 갈색 고체(9 ㎎, 2 단계로 28.3% 수율)로서 표제 화합물 253을 제공하였다. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): δ 12.25 (brs, 1H) , 7.67 (d, J = 9.6 Hz ,1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 4H), 6.59-6.67 (m,2H), 5.40-5.44 (m,1H), 5.01-5.12 (m,1H), 4.58-4.74 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.15-4.26 (m 1H), 3.37 (dd, J = 12.0, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.0, 18.4 Hz, 1H). +C22H17F3N4O3에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 442.4, 실측치 443.5[M+H]+.
화합물 254: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00247
단계 1. 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(150 ㎎, 0.77 mmol), tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(146.5 ㎎, 0.85 mmol) 및 t-BuOK(111 ㎎, 1 mmol)를 2 ㎖의 톨루엔에서 혼합하였다. BINAP(70.8 ㎎, 0.114 mmol) 및 Pd2(dba)3(96.3 ㎎, 0.105 mmol)를 가하였다. 이를 질소하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 90 ㎎의 tert-부틸 3-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 41%. LC-MS(m/z) 286.3[M+H]+.
단계 2. tert-부틸 3-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(35 ㎎, 0.123 mmol)를 2 ㎖ DCM에 용해시켰다. 2 ㎖ DCM/TFA(1/1)를 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 186.2[M+H]+.
단계 3. 상기 잔사를 2 ㎖ THF에 용해시켰다. 0.2 ㎖의 TEA를 가하였다. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(25 ㎎, 0.09 mmol)을 가하였다. 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 12 ㎎의 표제 화합물 254를 제공하였다. 수율: 33.8% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz , 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz , 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz ,1H) , 3.95-3.98 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.4, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.8, 18.8 Hz, 1H). C18H15F4N5O에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 393.4, 실측치 394.3[M+H]+.
화합물 255: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,4-디플루오로페닐)아미노)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00248
표제 화합물 255를 화합물 254의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.05-4.81 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 393.4 [M+H]+.
화합물 256: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure pct00249
단계 1. 6-클로로피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온(80 ㎎, 0.44 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(76.3 ㎎, 0.44 mmol)를 2 ㎖ DMF에 용해시켰다. t-BuOK(74 ㎎, 0.66 mmol)를 가하였다. 상기를 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(EA)에 의해 정제시켜 100 ㎎의 밝은 황색 고체를 제공하였다. 수율: 71.5%. LC-MS(m/z) 319.2[M+H]+.
단계 2 및 3. 표제 화합물 256을 화합물 62에 대해 개략된 과정에 따라 6-(아제티딘-3-일옥시)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온 및 (s)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 12.9%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.63 (brs, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz ,1H), 6.75-6.80 (m, 4 H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5.44 (m,1H), 5.32 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.17-4.20 (m,1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H). C20H16F2N6O3에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 426.4, 실측치 427.5[M+H]+.
화합물 257: 메틸 (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트
Figure pct00250
단계 1. MeOH 용액(5.4 M, 62.5 mmol) 중의 MeONa 11.57 ㎖을 -15℃에서 80 ㎖ THF 중의 2-브로모티아졸-5-카브알데히드(3 g, 15.625 mmol) 및 메틸 2-아지도아세테이트(7.2 g, 62.61 mmol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 상기를 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc(100 ㎖×3)로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 680 ㎎의 메틸 (Z)-2-아지도-3-(2-브로모티아졸-5-일)아크릴레이트를 제공하였다. 수율: 15%. LC-MS(m/z) 289.2[M+H]+.
단계 2. 3 ㎖ 톨루엔 중의 메틸 (Z)-2-아지도-3-(2-브로모티아졸-5-일)아크릴레이트(680 ㎎, 2.28 mmol)를 환류 톨루엔 용액에 서서히 가하였다. 상기를 환류하에 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 585 ㎎의 메틸 2-브로모-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 98.2%. LC-MS(m/z) 261.1[M+H]+.
단계 3. tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(199.6 ㎎, 1.156 mmol)를 5 ㎖ DMF에 용해시켰다. NaH(97.1 ㎎, 2.43 mmol)를 실온에서 나누어 가하였다. 상기를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 3 ㎖의 DMF 중의 메틸 2-브로모-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트(150 ㎎, 0.577 mmol)를 상기 용액에 가하였다. 상기를 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수를 가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc(20 ㎖×3)로 추출하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 140 ㎎의 메틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 68.7%. LC-MS(m/z) 298.2[M+H-56]+.
단계 4. 메틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트(80 ㎎, 0.227 mmol)를 2 ㎖ DCM에 용해시켰다. 2 ㎖ DCM/TFA(1/1)를 상기 용액에 0℃에서 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 254.1[M+H]+. 상기 잔사를 3 ㎖ THF에 용해시켰다. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(65 ㎎, 0.235 mmol) 및 0.2 ㎖ TEA를 가하였다. 상기를 70℃에서 32시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 47 ㎎의 표제 화합물 257을 제공하였다. 수율: 44.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.19 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 6.66-6.79 (m, 4H), 5.43-5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz ,1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.33(dd, J = 2.0,10.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 2.4,10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 1.6, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 6.4, 8.4 Hz, 1H). C20H17F2N5O4S에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 461.4, 실측치 462.5[M+H]+.
화합물 258: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-N-메틸-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00251
단계 1. 메틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트(300 ㎎, 0.85 mmol)를 8 ㎖ EtOH에 현탁시켰다. 6 ㎖ 1 N NaOH를 가하였다. 상기를 질소하에 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 1 N HCl로 pH=5로 조절하였다. 아마란스 고체를 여과하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 양: 100 ㎎. 수율: 34.7%. LC-MS(m/z) 339.9[M+H]+.
단계 2: 생성물을 HATU를 사용하여 커플링 반응에 의해 2-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 60% 수율로 제조하였다.
단계 3 표제 화합물 258을 화합물 67에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복스아미드 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 25.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.49 (brs, 1H), 6.67-6.78 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5,41-5.52 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.6, 12.0 Hz ,1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H) , 3.34 (dd, J = 12.0, 17.6 Hz ,1H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 6.8, 18.4 Hz, 1H). C20H18F2N6O3S에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 460.5, 실측치 461.4[M+H]+.
화합물 259: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실산
Figure pct00252
메틸(S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카복실레이트(28 ㎎, 0.06 mmol)를 2 ㎖ MeOH에 용해시켰다. 1 N NaOH(1 ㎖)를 가하였다. 상기를 60℃에서 10시간 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 H2O로 용해시켰다. 상기를 1 N HCl로 pH = 5로 조절하였다. 갈색 고체를 여과하고 추가의 정제 없이 표제 화합물 259를 제공하였다. 양: 10 ㎎, 수율: 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 6.97 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.63-6.72 (m, 3H), 5.39-5.44 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H). C19H15F2N5O4S에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 447.2, 실측치 448.3[M+H]+.
화합물 260: (S)-(4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00253
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(100 ㎎, 0.34 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(57.8 ㎎, 0.37 mmol)을 2 ㎖ DMF에 용해시켰다. 0.5 ㎖ DIEA를 가하였다. 상기를 극초단파하에 150℃에서 40분간 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 prep-TLC(PE/EA = 1/2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 56 ㎎의 표제 화합물 260을 제공하였다. 수율: 39.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.41(brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.75-6.96 (m, 3H), 6.60-6.72 (m, 1H), 5.36 (t, J = 9.6 Hz , 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 8.4, 17.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 17.2 Hz, 1H). C19H18F2N8O에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 412.4, 실측치 413.3[M+H]+.
화합물 261: (S)-아제티딘-1-일(2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-일)메탄온
Figure pct00254
표제 화합물 261을 화합물 67에 대해 개략된 과정에 따라 아제티딘 및 (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카보닐 클로라이드로부터 46% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.47 (brs, 1H), 6.74-6.78 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43-5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz ,1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 4H), 3.34 (ddd, J = 1.6, 12.4, 14.0 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 6.4,8.4 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H). C22H20F2N6O3S에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 486.5, 실측치 487.3[M+H]+.
화합물 262: (S)-(3-((3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00255
단계 1. 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘(350 ㎎, 2.32 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(441 ㎎, 2.55 mmol) 및 t-BuOK(415.6 ㎎, 3.70 mmol)를 10 ㎖ 1,4-디옥산에서 혼합하였다. 상기를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수를 가하고 EtOAc(30 ㎖×3)로 추출하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 85/15)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 460 ㎎의 tert-부틸 3-((3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 63.9%. LC-MS(m/z) 305.2[M+H]+.
단계 2. tert-부틸 3-((3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.66 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(48.8 ㎎, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3(427.6 ㎎, 1.316 mmol)를 5 ㎖ DMF에서 혼합하였다. 상기를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수를 가하고 EtOAc(30 ㎖×3)로 추출하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 4/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 170 ㎎의 tert-부틸 3-((3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 81.8%. LC-MS(m/z) 317.1[M+H]+.
단계 3. tert-부틸 3-((3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.316 mmol)를 2 ㎖ DCM에 용해시켰다. 2 ㎖ DCM/TFA(1/1)를 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 217.2[M+H]+.
단계 4. 상기 잔사를 2 ㎖ THF에 용해시켰다. 0.2 ㎖의 TEA를 가하였다. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(87 ㎎, 0.315 mmol)을 가하였다. 상기를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 80 ㎎의 표제 화합물 262를 제공하였다. 수율: 59.8%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7.11 (t, J = 8.8 Hz ,1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz ,1H), 4.51-4.59 (m, 2H), 4.31(dd, J = 4.8, 10.4 Hz ,1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10.4 Hz ,1H), 3.34 (ddd, J = 2.0, 12.4, 14.0 Hz ,1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 2.0, 6.8, 8.4 Hz, 1H). C19H17F4N5O2에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 423.4, 실측치 424.3[M+H]+.
화합물 263: (S)-(3-((6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00256
단계 1: tert-부틸 3-((3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산(200 ㎖) 중의 2,3,5-트리플루오로피리딘(795 ㎎, 5.2 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 t-BuOK(882 ㎎, 7.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 잔사로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피(석유 에테르/EtoAc = 5/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.1 g, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS(ES, m/z): 305.3[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-((6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
DMSO(30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(3.4 g, 11.2 mmol)의 용액에 MeOH(20 ㎖, 7 M) 중의 NH3을 가하였다. 혼합물을 150℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(2.0 g, 62%)을 제공하였다. (ES, m/s): 302.1[M+H]+.
단계 3 및 4: 표제 화합물 263을 화합물 62에 대해 개략된 과정에 따라 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로피리딘-2-아민 TFA 염 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 5% 수율(2 단계)로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 4H), 5.31 - 5.23 (m, 2H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.6 Hz, 1H). Yield：5% (5 mg), LCMS (ES, m/z):410.1[M+H]+
화합물 264: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00257
표제 화합물 264를 화합물 256의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.
화합물 265: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00258
표제 화합물 265를 화합물 256의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.45 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.
화합물 266: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00259
단계 1. tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조.
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(5 g, 29.9 mmol)을 DMF(100 ㎖) 중의 Cs2CO3(19.5 g, 59.9 mmol)의 용액에 가하고, tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(5.7 g, 32.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc/H2O(50 ㎖/50 ㎖)에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)에 의해 추가로 정제시켜 무색 오일(43%)로서 tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(3.9 g)를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H]+: 304.1.
단계 2. 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘의 제조.
TFA(5 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(3.9 g, 12.9 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일(조 물질)로서 5.2 g의 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘을 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H]+: 204.1.
단계 3. (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조.
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(3.23 g, 11.7 mmol)을 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘 및 TEA(3.55 g, 35.1 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 진공하에 증발시켰다. 오일 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 황색 오일(90%)로서 4.35 g의 (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온을 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H]+: 412.1.
단계 4. tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)카바메이트의 제조.
(2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(29.1 ㎎, 0.122 mmol)을 DMF(1 ㎖) 중의 Cs2CO3(66.5 ㎎, 0.204 mmol)의 용액에 가하고, (3-01)(50 ㎎, 0.102 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc/H2O(50 ㎖/50 ㎖)에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)카바메이트(60 ㎎)를 제공하였다.
단계 5. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온의 제조
TFA(5 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)카바메이트(60 ㎎, 0.092 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 pre-HPLC에 의해 정제시켜 16 ㎎의 표제 화합물 266: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온(40%)을 제공하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:437.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.38-4.26 ((m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H).
화합물 267: (S)-(3-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00260
표제 화합물 267을 화합물 75의 제조 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 412.1[M+H]+.
화합물 268: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
표제 화합물 268을 화합물 266의 제조와 유사한 방식에 따라 화합물 267 및 메틸아민으로부터 68% 수율로 합성하였다.
Figure pct00261
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.25 - 10.01 (br, 1H), 7.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+.
화합물 269: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴
Figure pct00262
표제 화합물 269를 266의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 3H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4,6.0 Hz,1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H).
LC-MS (m/z) 446.3(M+H+), 수율 12.4 %
화합물 270: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)프로판아미드
Figure pct00263
표제 화합물 270을 1 N NaOH 용액을 사용하여 가수분해 반응에 의해 화합물 269로부터 제조하였다. 수율 48.2%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 2H), 3.64 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.29(m, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 464.3 (M+H+).
화합물 271: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00264
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(100 ㎎, 0.34 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘(60.8 ㎎, 0.37 mmol)을 2 ㎖ 1,4-디옥산에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산(11.7 ㎎, 0.068 mmol)을 가하였다. 상기를 100℃에서 밀폐된 튜브에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 prep-TLC(PE/EA = 1/2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 35 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 24.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7.96 (s, 1H) , 6.81-6.85 (m,3H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz , 1H), 5.33 (t, J = 10.8 Hz , 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.87 (m, 6H), 3.58-3.64 (m, 2 H), 3.32 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 10.4, 18.4 Hz, 1H). C19H19F3N6O2에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 420.4, 실측치 421.5[M+H]+.
화합물 272: 에틸 (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00265
단계 1: DCM(5 ㎖) 중의 에틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-클로로티아졸-4-카복실레이트(240 ㎎, 0.7 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 TFA 염으로서 에틸 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-클로로티아졸-4-카복실레이트(174 ㎎, 조 물질)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: THF(5 ㎖) 중의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(183 ㎎, 0.7 mmol) 및 에틸 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-클로로티아졸-4-카복실레이트(174 g 조 물질, 0.7 mmol)의 용액에 Et3N(0.5 ㎖, 2.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 진공하에 잔사로 농축시켰다. 조 생성물을 pre-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(220 ㎎, 74% 수율)을 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 471.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 - 6.55 (m, 4H), 5.53-5.51 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 16.4 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 273: (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-N-메틸티아졸-4-카복스아미드
Figure pct00266
단계 1: THF(3 ㎖) 중의 에틸 (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복실레이트(180 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 수(3 ㎖) 중의 LiOH(17 g, 0.4 mmol)의 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었다. THF를 진공하에 증발시키고 1 N HCl을 가하여 pH<5를 조절하였다. 혼합물을 수(20 ㎖)에 붓고 이어서 DCM(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복실산(170 ㎎, 조 물질)을 제공하였다.
단계 2: (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복실산(50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 10 ㎖의 무수 THF에 용해시키고 DMF(촉매량)를 가하였다. SO2Cl2(0.738 g, 6.42 mmol)를 상기 용액에 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사로서 조 물질을 제공하였다. 잔사를 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 메틸아민 하이드로클로라이드(13.5 ㎎, 0.2 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 pre-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 273(12 ㎎, 24%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.90 (brs, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z):456.9[M+H]+.
화합물 274: (S)-5-클로로-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복스아미드
Figure pct00267
표제 화합물 274를 화합물 273의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 30% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.83 - 6.63 (m, 4H), 5.68 (brs, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.11 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z): 442.8 [M+H]+.
화합물 275:
Figure pct00268
표제 화합물 275를 화합물 273의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 6.87 - 6.65 (m, 4H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.27 (dd, J =6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 17.3, 12.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)., 2.35-2.27 (m, 2H). Yield：45% (12.1 mg). LCMS (ES, m/z):482.1[M+H]+.
화합물 276: (3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00269
표제 화합물 276을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (dddd, J = 7.9, 7.4, 1.2, 0.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.59 (dt, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.1 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 414.6 [M+H]+.
화합물 277: 7-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00270
단계 1: 7-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 ㎎, 0.44 mmol)을 5 ㎖의 무수 1,4-디옥산에 용해시키고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(223 ㎎, 0.88 mmol) KOAc(130 ㎎, 1.32 mmol) Pd(PPh3)2Cl2(32 ㎎, 0.04 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 274.15(M+H+).
단계 2: 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(120 ㎎)을 5 ㎖의 1,4-디옥산/H2O에 용해시키고, tert-부틸 3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(90 ㎎, 0.36 mmol) K2CO3(150 ㎎, 1.08 mmol) Pd(PPh3)4(83 ㎎, 0.072 mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 tert-부틸 3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(58 ㎎)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 315.16(M+H+).
단계 3: tert-부틸 3-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(58 ㎎, 0.18 mmol)를 3 ㎖의 DCM에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(210 ㎎, 1.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 7-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 트리플루오로아세트산 염을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 215.15(M+H+).
단계 4: 7-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(45 ㎎, 0.16 mmol) 및 TEA(0.4 ㎖)를 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. Pre-HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 277(0.6 ㎎, 2 단계로 0.8% 수율)을 제공하였다. LC-MS (m/z)423.16(M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.11-5.10 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 11.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 18.6, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (m, J = 7.5 Hz, 2H).
화합물 278: 6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00271
단계 1: 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(100 ㎎, 0.44 mmol)을 5 ㎖의 ACN에 용해시키고, tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카복실레이트(149 ㎎, 0.88 mmol) Pd(OAc)2(10 ㎎, 0.044 mmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(27 ㎎, 0.08 mmol) 및 TEA(133 ㎎, 1.32 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피(EA/PE = 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎)를 제공하였다. LC-MS(m/z) 316.14(M+H+).
단계 2: tert-부틸 3-((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.32 mmol)를 6 ㎖의 DCM에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 6-(아제티딘-3-일리덴메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 트리플루오로아세트산을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 216.15(M+H+).
단계 3: 6-(아제티딘-3-일리덴메틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(73 ㎎) 및 TEA(0.4 ㎖)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 278(15 ㎎, 3 단계로 8%)을 제공하였다. LC-MS (m/z) 425.13(M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.11 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.90 (bs, 2H), 4.73 (brs, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H).
화합물 279: (S)-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00272
표제 화합물 279를 화합물 271에 대해 개략된 과정에 따라 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온으로부터 3.9% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.93(brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz , 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 1.6,4.0 Hz , 1H), 5.35 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz , 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 2, 11.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H). C20H19F2N7O에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 411.4, 실측치 412.3[M+H]+.
화합물 280: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-5-카복스아미드
Figure pct00273
표제 화합물 280을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-5-카복스아미드 트리플루오로아세트산 염 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) 408.4 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (s, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H).
화합물 281: 2-((1-(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카보니트릴
Figure pct00274
표제 화합물 281을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 2-(아제티딘-3-일옥시)티아졸-4-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염 및 (5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) 373.4 (M+H+) LC-MS (m/z) 395.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 4.57 (brs, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.7 Hz, 1H)
화합물 282: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)티아졸-4-카복스아미드
Figure pct00275
표제 화합물 282를 1 N NaOH를 사용하여 가수분해 반응에 의해 화합물 281로부터 제조하였다. 2 LC- LC-MS (m/z) 391.4 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (s, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
화합물 283: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-3,3-디플루오로인돌린-2-온
Figure pct00276
단계 1. 6-브로모인돌린-2,3-디온(1 g, 4.44 mmol)을 2 ㎖ DCM에 용해시켰다. DAST(1.78 g, 11.04 mmol)를 0℃에서 현탁액에 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 수를 가하여 반응을 급냉시키고 DCM(50 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 4/1)에 의해 정제시켜 적색 고체로서 0.5 g의 6-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온을 제공하였다. 수율: 45.6%. LC-MS(m/z) 249.1[M+H]+.
단계 2. 6-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온(140 ㎎, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카복실레이트(115 ㎎, 0.68 mmol) 및 DIEA(0.19 ㎖)를 5 ㎖ CH3CN에 용해시켰다. Pd(AcO)2(12.8 ㎎, 0.057 mmol) 및 트리-o-톨루일포스판(35 ㎎, 0.115 mmol)을 가하였다. 상기를 질소하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 7/1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 100 ㎎의 tert-부틸 3-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율: 43.8%, LC-MS(m/z) 337.2[M+H]+.
단계 3. tert-부틸 3-((3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(35 ㎎, 0.104 mmol)를 2 ㎖ DCM에 용해시켰다. 2 ㎖ DCM/TFA(1/1)를 0℃에서 상기 용액에 서서히 가하였다. 상기를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z) 237.1[M+H]+.
단계 4. 상기 잔사를 2 ㎖ THF에 용해시켰다. 0.2 ㎖의 TEA를 가하였다. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(28.7 ㎎, 0.104 mmol)을 가하였다. 상기를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 Prep-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 283 25 ㎎을 제공하였다. 수율: 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.86 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.83-6.88 (m, 2 H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.43 (dd, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.94-5.09 (m, 4H), 3.41 (ddd, J = 1.6, 12.4, 13.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 1.6, 6.4, 7.6 Hz, 1H). C22H16F4N4O2에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 444.4, 실측치 445.3[M+H]+.
화합물 284: (S)-(3-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00277
6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(8.5 ㎎, 0.043 mmol) 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-메틸렌아제티딘-1-일)메탄온(10 ㎎, 0.036 mmol), Pd(AcO)2(5 ㎎) 및 트리-o-톨릴포스판(1.8 ㎎, 0.006 mmol)을 가하였다. 0.2 ㎖ DIEA를 가하였다. 상기를 160℃에서 극초단파하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 92/8)에 의해 정제시켜 오렌지색 고체(6 ㎎, 42.4%)로서 표제 화합물 284를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.45 (s,1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.84 (s,1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz ,2H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (s, 2H),3.39 (dd, J = 12.8, 18.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 6.8, 18.0 Hz, 1H). C21H17F2N5O에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 393.4, 실측치 394.3[M+H]+.
화합물 285: (S)-(3-((3-클로로-5-플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00278
표제 화합물 285를 화합물 284의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H).
화합물 286: (S)-6-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-플루오로-1H-인다졸-3-온
Figure pct00279
표제 화합물 286을 화합물 284의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H).
화합물 287: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00280
단계 1: 4-(2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)에틸)모르폴린.
2-모르폴리노에탄-1-올(863 ㎎, 7.13 mmol)을 20 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. NaH(263 ㎎, 6.57 mmol)를 질소하에 0℃에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1.0 g, 5.98 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(500 ㎎, 32%)을 제공하였다. (ES, m/s): 262.1[M+H]+
단계 2: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로-4-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온.
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(295 ㎎, 1.00 mmol)을 5 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 4-(2-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)에틸)모르폴린(261 ㎎, 1.00 mmol) 및 DIEA(260 ㎎, 2.00 mmol)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 287(200 ㎎, 39%)을 제공하였다. (ES, m/s): 520.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 6H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 4H).
화합물 288: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00281
표제 화합물 288을 화합물 284에 대해 개략된 과정에 따라 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-메틸렌아제티딘-1-일)메탄온으로부터 50% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.39 (d, J = 7.2 Hz ,1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz ,1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz ,1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.53 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz ,1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz ,1H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz ,1H), 5.31 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 4.86 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 1.6, 12.0, 13.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.0 Hz, 1H). C21H17F2N5O에 대한 LC-MS(ESI): m/z 계산치 393.4, 실측치 394.3[M+H]+.
화합물 289: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00282
단계 1: 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(100 ㎎, 0.47 mmol)을 10 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켰다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(241 ㎎, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(52 ㎎, 0.07 mmol), AcOK(140 ㎎, 1.01 mmol)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 5.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(400 ㎎, 조 물질)을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z): 259.2[M+H]+.
단계 2: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(400 ㎎, 조 물질)을 15 ㎖ 디옥산 및 4 ㎖ H2O에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(82 ㎎, 0.07 mmol), K2CO3(197 ㎎, 1.43 mmol)을 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 H2O를 가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 20 ㎎의 tert-부틸 3-((3-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. (2단계 수율: 14%) LC-MS(m/z): 300.2[M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-((3-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(20 ㎎, 0.07 mmol)를 10 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(1 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 TFA 염(30 ㎎, 조 물질)으로서 6-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-메틸-1H-인다졸을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(m/z): 200.2[M+H]+.
단계 4: 6-(아제티딘-3-일리덴메틸)-3-메틸-1H-인다졸(20 ㎎, 조 물질)을 10 ㎖ 무수 THF에 용해시켰다. TEA(0.5 ㎖), 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(22 ㎎, 0.08 mmol)을 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시켰다. Prep-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 1 ㎎의 표제 화합물 289(수율: 4%)를 제공하였다. LC-MS (m/z): 408.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H).
화합물 290: (S)-2-사이클로펜틸-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00283
표제 화합물 290을 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-2-사이클로펜틸-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아미드 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-사이클로펜틸아세트아미드로부터 회색 고체(21.8 ㎎, 25%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 416.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H).
화합물 291: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00284
표제 화합물 291을 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸부탄아미드로부터 회색 고체(5.4 ㎎, 6%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 490.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (brs, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.90-3.59 (m, 8H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H)
화합물 292: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)이소부티르아미드
Figure pct00285
표제 화합물 205를 화합물 199에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)이소부티르아미드로부터 백색 고체(13.0 ㎎, 15%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 476.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 293: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
Figure pct00286
표제 화합물 293을 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드로부터 백색 고체(10.0 ㎎, 11%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 518.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 5.26-5.19 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.39 -3.34 (m, 1H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 4H),
화합물 294: (S)-(3-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00287
단계 1: tert-부틸 3-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(135 ㎎, 0.45 mmol)를 10 ㎖ 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(2 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 TFA 염으로서 3-(아제티딘-3-일리덴메틸)-6-클로로-2-플루오로피리딘(200 ㎎, 조 물질)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(아제티딘-3-일리덴메틸)-6-클로로-2-플루오로피리딘(200 ㎎, 조 물질)을 10 ㎖ 무수 THF에 용해시켰다. TEA(1 ㎖), SM2(98 ㎎, 0.38 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 85 ㎎의 화합물 294: (S)-(3-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(수율: 58%)을 제공하였다. LC-MS (m/z): 390.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 - 8.35 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.76 (m, 4H), 3.44 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.5, 6.7, 1.8 Hz, 1H).
화합물 295: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)피콜린아미드
Figure pct00288
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-메틸렌아제티딘-1-일)메탄온(45 ㎎, 0.16 mmol)을 2.5 ㎖ DMF에 용해시켰다. 5-브로모피콜린아미드(30 ㎎, 0.15 mmol), Pd(OAc)2(7 ㎎, 0.03 mmol), DIEA(38 ㎎, 0.29 mmol), 트리스(o-톨릴)포스핀(18 ㎎, 0.06 mmol)을 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 극초단파하에 160℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 H2O를 가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 prep-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(3.6 ㎎, 6%)을 제공하였다. LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.8 Hz, 1H).
화합물 296: (3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00289
단계 1: 6-브로모-5-플루오로-1H-인다졸(6.5 g, 30 mmol)을 130 ㎖의 무수 CH3CN에 용해시켰다. F(16 g, 45 mmol)를 선택하고, CH3COOH(6.5 ㎖)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, H2O를 가하고, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 2.67 g의 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸(수율: 38%)을 제공하였다. LC-MS(m/z): 234.2[M+H]+.
단계 2: 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸(300 ㎎, 1.29 mmol)을 20 ㎖ DMF에 용해시켰다. tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카복실레이트(436 ㎎, 2.58 mmol), Pd(OAc)2(58 ㎎, 0.26 mmol), DIEA(332 ㎎, 2.57 mmol), 트리스(o-톨릴)포스핀(158 ㎎, 0.51 mmol)을 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 극초단파하에 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 H2O를 가하고 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 200 ㎎의 tert-부틸 3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(수율: 48%)를 제공하였다. LC-MS(m/z): 322.3[M+H]+.
단계 3 및 4: 표제 화합물 296를 203에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트 및 (1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온으로부터 백색 고체로서 19.5%의 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z): 394.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H).
화합물 297: (S)-3-(1-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00290
표제 화합물 297을 296에 대한 과정에 따라 tert-부틸 3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트 및 (S)-3-(1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로벤조니트릴로부터 백색 고체로서 55% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z): 437.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.95 - 4.81 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H).
화합물 298: (S)-(3-((3-아미노-1H-피롤-1-일)메틸)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00291
단계 1: 3-니트로-1H-피롤(270 ㎎, 0.79 mmol)을 13 ㎖ 무수 DMF에 용해시켰다. tert-부틸 3-((토실옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(108 g, 0.96 mmol), Cs2CO3(515 ㎎, 1.58 mmol)을 질소 보호하에서 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 용액에 H2O를 가하고, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 203 ㎎의 tert-부틸 3-((3-니트로-1H-피롤-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(수율: 91%)을 제공하였다. LC-MS(m/z): 282.2[M+H]+.
단계 2 및 3: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3-니트로-1H-피롤-1-일)메틸)아제티딘-1-일)메탄온(218 ㎎)을 203에 대해 개략된 과정에 따라 tert-부틸 3-((3-니트로-1H-피롤-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온으로부터 백색 고체로서 78% 수율로 제조하였다.
단계 4: EtOH/H2O(12 ㎖ v:v = 5:1) 중의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3-니트로-1H-피롤-1-일)메틸)아제티딘-1-일)메탄온(30 ㎎, 0.08 mmol)에 실온에서 질소 보호하에서 Fe(52 ㎎, 0.93 mmol), NH4Cl(42 ㎎, 0.79 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 여과하고 증발시켜 조 생성물 100 ㎎을 제공하였다. 조 생성물을 pre-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 298(6.2 ㎎, 22%)을 제공하였다. LC-MS (m/z): 360.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 - 6.58 (m, 5H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H).
화합물 299: (S)-(3-(5-아미노-2,3-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00292
표제 화합물 299를 화합물 294에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-메틸렌아제티딘-1-일)메탄온 및 3-브로모-4,5-디플루오로아닐린으로부터 회색 고체로서 4.5% 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z): 405.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.12 - 6.08 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
화합물 300: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(3-플루오로-5-이소시아노벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00293
표제 화합물 300을 화합물 244의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 54.5% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39(dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.58 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.13-4.65 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.738-2.68(m, 1H). LC-MS (m/z) 397.2(M+H+).
화합물 301: (S)-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00294
표제 화합물 301을 화합물 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 38.7% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (s, 1H),7.34-7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 5.13-4.85 (m 4H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 430.2(M+H+).
화합물 302: (3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00295
표제 화합물 302를 화합물 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 394.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H).
화합물 303: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00296
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민.
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1.0 g, 5.98 mmol)을 20 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. DIEA(1.8 g, 13.95 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(474 ㎎, 7.18 mmol)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(500 ㎎, 52%)을 제공하였다. (ES, m/s): 162.1[M+H]+.
단계 2: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-플루오로-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온.
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(295 ㎎, 1.00 mmol)을 5 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 2-클로로-5-플루오로-N-메틸피리미딘-4-아민(161 ㎎, 1.00 mmol) 및 TFA(1 ㎖)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 극초단파하에 120℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 303(21.8 ㎎, 5%)을 제공하였다. (ES, m/s): 420.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H).
화합물 304: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00297
표제 화합물 304를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 14.8% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.54 (m, 3H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4Hz, 1H), 4.95-4.68 (m, 4H), 344-3.30(m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 408.3 (M+H+).
화합물 305: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00298
표제 화합물 305를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 97.0% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.7（m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.90 (m, 2H), 4.83-7.66 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 373.3(M+H+).
화합물 306: (5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00299
표제 화합물 306을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 22.8% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 - 6.91 (m, 4H), 6.85 - 6.72 (m, 3H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.13-4.98 (m, 2H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.4, 5.8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 372.3(M+H+).
화합물 307: (5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00300
표제 화합물 307을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 25.5% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60-8.33(m, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.15-4.99(m, 2H), 4.93-4.77(m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 3563(M+H+).
화합물 308: (3-(2,4-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00301
표제 화합물 308을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 30.8% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59-8.31(m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.50-5.39 (m, 1H), 5.12-4.72(m, 4H), 3.47 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373.3(M+H+).
화합물 309: (3-(4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00302
표제 화합물 309를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 23.1% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59-8.30 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.94(m, 2H), 4.90-4.74 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355.2(M+H+).
화합물 310: (S)-(3-((1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00303
표제 화합물 310을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 32.1% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 6.35 - 6.21 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.08-4.90 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 2H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H).LC-MS [M+H]+:394.2
화합물 311: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00304
표제 화합물 311을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 54.2% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.74 - 6.66 (m, 3H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 6.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.02-4.70 (m, 4H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 411.2(M+H+).
화합물 312: (S)-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00305
표제 화합물 312를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 31.3% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 5.31 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.67(m, 4H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406.2(M+H+).
화합물 313: (S)-(3-(2,4-디클로로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00306
표제 화합물 313을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 25.1% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10-4.76 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406.2(M+H+).
화합물 314: (S)-(3-(2,4-디클로로벤질리덴)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00307
표제 화합물 314를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 65.6% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.61 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H, 1H), 5.10-4.78 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:422.1
화합물 315: (S)-(3-((1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00308
표제 화합물 315를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 27.9% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 2H), 7.53 (s 1H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 5.30 (q J = 6.0Hz, 1H), 5.21 - 4.73 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H). LC-MS (m/z) 395.2(M+H+).
화합물 316: (S)-(3-((2,6-디클로로피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00309
표제 화합물 316을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 30.4% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.57 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.05-4.82 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H). LC-MS (m/z) 423.2(M+H+).
화합물 317: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(3-(메틸아미노)벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00310
표제 화합물 317을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 12.7% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.05 - 4.79 (m, 4H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 383.2(M+H+)
화합물 318: (S)-(3-(벤조[d]이속사졸-5-일메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00311
표제 화합물 318을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 27.3% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.45-3.36 (m , 1H), 2.69-2.61 (m , 1H). LC-MS (m/z) 395.3(M+H+).
화합물 319: (S)-3-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure pct00312
표제 화합물 319를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 77.3% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.44 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.05 (q, J = 15.6, 15.1 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.78-2.69m, 1H). LC-MS (m/z) 397.3(M+H+).
화합물 320: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00313
표제 화합물 320을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 34.5% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (, 2H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.86 (brs, 2H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 4H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 415.2(M+H+).
화합물 321: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00314
표제 화합물 321을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 9.0% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.11 - 4.78 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.77-2.67(m, 1H). LC-MS (m/z) 397.2(M+H+).
화합물 322: (S)-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00315
표제 화합물 322를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 19.0% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.45 (brs, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.15-4.79(m, 4H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 413.2(M+H+).
화합물 323: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-플루오로피콜리노니트릴
Figure pct00316
표제 화합물 323을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 27.3% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 6.44 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 5.18 - 4.71 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H). LC-MS (m/z) 389.2(M+H+).
화합물 324: (S)-6-플루오로-5-((1-(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)피콜리노니트릴
Figure pct00317
표제 화합물 324를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 21.4% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89-8.24 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 5.54-5.43 (m, 4H), 3.60-3.43 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H). LC-MS (m/z) 381.2(M+H+).
화합물 325: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)사이클로펜탄카복스아미드
Figure pct00318
표제 화합물 325를 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)사이클로펜탄카복스아미드로부터 백색 고체(14.4 ㎎, 17%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 502.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H),2.87-2.95(m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.55-1.47(m, 2H).
화합물 326: (S)-(3-((2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00319
표제 화합물 326을 105의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 23.4% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 - 6.62 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.14-4.70 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.78-0.68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 428.4(M+H+).
화합물 327: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((3-플루오로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00320
표제 화합물 327을 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 6.8% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.09 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.21 - 4.78 (m, 4H), 3.47-3.35 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 413.3(M+H+).
화합물 328: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)사이클로부탄카복스아미드
Figure pct00321
표제 화합물 328을 화합물 225에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온 및 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)사이클로부탄카복스아미드로부터 백색 고체(9.8 ㎎, 10%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 488.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 3.73-3.45 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H) ,2.66 -2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
화합물 329: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((2,5-디플루오로피리딘-4-일)메틸렌)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00322
표제 화합물 329를 296의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84- 6.66 (m, 4H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07-5.06 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H).
화합물 330: 2-클로로-6-(((S)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이소니코티노니트릴
Figure pct00323
표제 화합물 330을 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 432.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H).
화합물 331: 2-클로로-6-(((S)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이소니코틴아미드
Figure pct00324
표제 화합물 331을 NaOH 및 H2O2를 사용하는 가수분해 반응에 의해 2-클로로-6-(((S)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3일)옥시)이소니코티노니트릴로부터 제조하였다. LC-MS (m/z): 450.1[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.1, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H).
화합물 332: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00325
표제 화합물 332를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 417.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 2H).
화합물 333: (S)-2-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00326
표제 화합물 333을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
화합물 334: (S)-4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00327
표제 화합물 334를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.45 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
화합물 335: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피라진-2-카보니트릴
표제 화합물 335를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00328
LC-MS (m/z): 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.58 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 2H).
화합물 336: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)이소니코티노니트릴
Figure pct00329
표제 화합물 336을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H).
화합물 337: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00330
표제 화합물 337을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H).
화합물 338: (S)-(3-((6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00331
표제 화합물 338을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 411.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.54 (q, J = 8.8, 8.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
화합물 339: 3-클로로-6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00332
표제 화합물 339를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H).
화합물 340: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00333
표제 화합물 340을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H).
화합물 341: 3-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-4-플루오로벤조니트릴
Figure pct00334
표제 화합물 341을 화합물 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 415.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.3, 11.9, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H).
화합물 342: 5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00335
표제 화합물 343을 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 415.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 7.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H).
화합물 343: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00336
표제 화합물 343을 203의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 397.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 3.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.68 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 18.3, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H).
화합물 344: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온(SIR-1495D):
Figure pct00337
단계 1. (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(29.1 ㎎, 0.122 mmol)을 DMF(1 ㎖) 중의 Cs2CO3(66.5 ㎎, 0.204 mmol)의 용액에 가하고 (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(50 ㎎, 0.102 mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc/H2O(50 ㎖/50 ㎖)에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)카바메이트(60 ㎎)를 제공하였다.
단계 2. TFA(5 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)카바메이트(60 ㎎, 0.092 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 pre-HPLC에 의해 정제시켜 16 ㎎의 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온 344(40%)을 제공하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+: 437.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.38-4.26 ((m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H).
화합물 345: (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00338
단계 1. tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(5 g, 29.9 mmol)의 제조. 상기를 DMF(100 ㎖) 중의 Cs2CO3(19.5 g, 59.9 mmol)의 용액에 가하고 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(5.7 g, 32.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc/H2O(50 ㎖/50 ㎖)에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)에 의해 추가로 정제시켜 무색 오일로서 tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(3.9 g)(43%)를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H]+: 304.1.
단계 2. 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘의 제조. TFA(5 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(3.9 g, 12.9 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일(조 물질)로서 5.2 g의 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘을 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H]+: 204.1.
단계 3. (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온의 제조. (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(3.23 g, 11.7 mmol)을 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-5-플루오로피리미딘 및 TEA(3.55 g, 35.1 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 진공하에 증발시켰다. 오일 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 황색 오일(수율 = 90%)로서 4.35 g의 (S)-(3-((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온 154를 제공하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:412.1. LC-MS (m/z): 412.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
화합물 346: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((5-플루오로-2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00339
표제 화합물 346을 메틸아민, 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 화합물 345로부터 제조하였다. LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.25 - 10.01 (br, 1H), 7.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
화합물 347: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)프로판니트릴
Figure pct00340
표제 화합물 347을 346의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 12.4% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 3H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4,6.0 Hz,1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H). LC-MS (m/z) 446.3(M+H+)
화합물 348: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00341
단계 1. tert-부틸 (R)-3-((2-시아노피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조. 100 ㎖의 단일목 건조 플라스크에 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(187 ㎎, 1.0 mmol), 4-클로로피리미딘-2-카보니트릴(140 ㎎, 1.0 mmol), Cs2CO3(978 ㎎, 3.0 mmol) 및 DMF(5 ㎖)를 가하였다. 반응 시스템을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔사를 수(500 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((2-시아노피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(황색 고체, 280 ㎎, 수율: 96.8%)를 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H] = 290.2
단계 2. (R)-4-(피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-2-카보니트릴의 제조. DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 (R)-3-((2-시아노피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(280 ㎎, 0.97 mmol)의 격렬히 교반되는 혼합물에 TFA(5 ㎖)를 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 (R)-4-(피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-2-카보니트릴(180 ㎎ 조 물질)을 제공하였다. LC-MS(ESI) m/z[M+H] = 190.2
단계 3. 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴의 제조. 50 ㎖ 건조 단일목 플라스크에 THF(15 ㎖) 중의 (R)-4-(피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-2-카보니트릴(180 ㎎, 0.95 mmol), (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(193 ㎎, 0.7 mmol) 및 TEA(7 ㎖)을 가하였다. 반응 시스템을 2시간 동안 환류시키고 이어서 농축시켰다. 조 생성물 컬럼 크로마토그래피시켜(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 부피 비: 100/1 내지 55/45) 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴 348(백색 고체, 51 ㎎, 수율: 18.3%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 3H), 6.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 74.7 Hz, 1H ),3.96 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 8.5, 1.6 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z:[M+H]=398.2
화합물 349: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00342
단계 1: 2-아미노-4-메톡시페놀(800 ㎎, 5.76 mmol), 2-클로로프로파노일 클로라이드(731 ㎎, 5.76 mmol) 및 K2CO3(1.59 g, 11.5 mmol)를 DMF(15 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)에 의해 정제시켜 황색 고체(850 ㎎)로서 6-메톡시-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였다. 수율 76.6%. LC-MS(m/z): 194.2(M+H+).
단계 2: BBr3(1.6 ㎖, 1.66 mmol)을 -78℃에서 DCM(5 ㎖) 중의 6-메톡시-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(160 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고 회색 고체로서 90 ㎎의 6-하이드록시-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 수득하였다. 수율 60.4%
단계 3: 6-하이드록시-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(90 ㎎, 0.5 mmol), tert-부틸 3-(토실옥시)아제티딘-1-카복실레이트(181 ㎎, 0.55 mmol) 및 CS2CO3(326 ㎎, 1.0 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)에 의해 정제시켜 무색 오일(15 ㎎)로서 tert-부틸 3-((2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 수율 9.0% LC-MS(m/z) 333.2(M-H+).
단계 4 및 5: 표제 화합물 349를 192의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 23.1% 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 3H), 4.30 - 4.05 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.74-2.62 m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 443.2 (M+H+).
화합물 350: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-7-플루오로-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
표제 화합물 350을 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 키랄 HPLC 분리 후에 2개의 미지의 단일-거울상이성질체 350-A 및 350-B가 생성되었다:
Figure pct00343
(350-B) LC-MS (m/z): 461.3[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 4H), 6.67 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(350-A) LC-MS (m/z): 461.3[M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 4H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.5, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 351: 3-플루오로-5-((5S)-1-(3-((7-플루오로-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00344
표제 화합물 351을 화합물 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 468.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.42 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 3H).
화합물 352: 7-플루오로-2-메틸-6-((1-((S)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00345
표제 화합물 352를 화합물 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 425.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.0, 1.7 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 3H).
화합물 353: 6-((1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00346
표제 화합물 353을 화합물 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 443.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.68 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H).
화합물 354: 3-플루오로-5-((5S)-1-(3-((2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00347
표제 화합물 354를 화합물 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 450.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 6.28 - 6.22 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 3H).
화합물 355: 2-메틸-6-((1-((S)-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00348
표제 화합물 355를 화합물 349의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 - 8.78 (br, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 12.1, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.80 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 2H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 356: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00349
표제 화합물 356을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 46.3%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 2H), 5.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H). LC-MS (m/z) 403.2(M+H+).
화합물 357: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00350
ACN(3 ㎖) 중의 ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)메탄온(10 ㎎, 0.025 mmol) 및 NaI(11 ㎎, 0.075 mmol)의 용액에 TMSCI(8 ㎎, 0.075 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축시키고 잔사를 TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 무색 오일(6 ㎎, 61.9%)로서 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2(1H)-온 357을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.07 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.31 (dd, J = 18.4, 11.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 18.3, 8.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 389.3(M+H+).
화합물 358: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-((6-((2-모르폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00351
((R)-3-((6-클로로피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(20 ㎎, 0.05 mmol), 2-모르폴리노에탄-1-아민(13 ㎎, 0.1 mmol), NaOtBu(7.2 ㎎, 0.075 mmol), Pd2(dba)3(4.5 ㎎, 0.005 mmol) 및 BINAP(3 ㎎, 0.005 mmol)를 N2 분위기하에 디옥산(3 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고 잔사를 TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제시켜 갈색 오일(5 ㎎, 20.0%)로서 표제 화합물 358을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.17(m, 1H). 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.31 - 3.67 (m, 9H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.15 (m, 3H), 3.10-2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 2H). LC-MS (m/z) 501.3(M+H+).
화합물 359: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00352
((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(70 ㎎, 0.24 mmol), 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴(40 ㎎, 0.29 mmol) 및 CS2CO3(156 ㎎, 0.48 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고 TLC(DCM/MeOH = 25/1)에 의해 정제시켜 무색 오일(12 ㎎, 12.6%)로서 표제 화합물 359를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 3H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.63 (m, 3H), 3.42-3.24 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:399.2. LC-MS (m/z) 399.2(M+H+).
화합물 360: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00353
표제 화합물 360을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 12.6%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 3H), 5.71 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.29-2.13(m, 2H). LC-MS (m/z) 399.2(M+H+).
화합물 361: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-4-카복스아미드
Figure pct00354
표제 화합물 361을 360의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 14.0%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 4H), 5.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.83-3.55 (m, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.33-2.11(m, 2H). LC-MS (m/z) 417.2(M+H+).
화합물 362: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00355
표제 화합물 362를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 22.2%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 1H), 5.73-5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 3H), 3.63-2.3.43 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.714-3.63 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 2H). LC-MS (m/z) 399.2 (M+H+).
화합물 363: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-((5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00356
표제 화합물 363을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 3.0%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 442.3 (M+H+).
화합물 364: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-2-카복스아미드
Figure pct00357
표제 화합물 364를 MeOH 중의 1 N NaOH를 사용하여 가수분해에 의해 화합물 363으로부터 50% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.71 - 6.54 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.76-3.58 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.30-2.11 m, 2H). LC-MS (m/z) 417.2 (M+H+).
화합물 365: 6-클로로-5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00358
표제 화합물 365를 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 9.3%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.73-6.63 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14-3.89 (m, 2H), 3.88-3.58 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.10 (m, 2H). LC-MS (m/z) 432.2 (M+H+).
화합물 366: tert-부틸 (4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-2-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00359
표제 화합물 366을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 66.7%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 5.6, 0.8Hz, 1H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz,1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). LC-MS (m/z) 503.3 (M+H+)
화합물 367: ((R)-3-((2-아미노피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00360
표제 화합물 367을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 94.1%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.31 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 8.4 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 389.2 (M+H+)
화합물 368: N-(4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00361
표제 화합물 368을 아세틸화 반응에 의해 화합물 367로부터 40% 수율로 제조하였다. LC-MS(m/z) 431.3(M+H+)
화합물 369: N-(4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피롤리딘-3-일)옥시)피리미딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00362
표제 화합물 369를 아실화 반응에 의해 화합물 367로부터 67.6% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.72-6.62(m, 1H), 6.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0,9.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.71-2.63 m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H). LC-MS (m/z) 457.3 (M+H+)
화합물 370: ((S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)((R)-3-((2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00363
표제 화합물 370을 256의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 수율: 88.2%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.4, 11.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.0 Hz,, 3H), 2.70 (dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 2H). LC-MS (m/z) 403.2 (M+H+)
화합물 371: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-(2-플루오로-5-((2-모르폴리노에틸)아미노)벤질리덴)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00364
(S)-(3-(브로모메틸렌)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온(51 ㎎, 0.142 mmol)을 디옥산(3 ㎖) 및 수(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 4-플루오로-N-(2-모르폴리노에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(50 ㎎, 0.142 mmol) 및 Na2CO3(30 ㎎, 0.285 mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 탈기시키고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(150 ㎖)를 가하고 20℃에서 교반하였다. NaHCO3 수용액(150 ㎖)을 가한 다음, 유기층을 수(100 ㎖×3) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 Pre-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 10 ㎎의 표제 화합물 371을 제공하였다: 수율: 14.3%. C26H28F3N5O2에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 499.2, 실측치 500.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.78-6.62 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 8H), 3.65-3.46 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 3H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
화합물 372: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00365
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-플루오로페놀(300 ㎎, 1.46 mmol)을 12 ㎖ 무수 THF에 용해시켰다. CDI(283 ㎎, 1.75 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 300 ㎎의 5-브로모-6-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 제공하였다. 수율: 89%.
단계 2: 표제 화합물 (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)-6-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(10 ㎎)을 화합물 372에 대해 개략된 과정에 따라 5-브로모-6-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 및 (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-메틸렌아제티딘-1-일)메탄온으로부터 백색 고체로서 18%의 수율로 제조하였다. LC-MS (m/z): 429.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 - 9.63 (br, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 1H), 5.16 - 4.81 (m, 4H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H).
화합물 373: (S)-3-(1-(3-((5-플루오로-2-옥소인돌린-6-일)메틸렌)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00366
표제 화합물 373을 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 6-(아제티딘-3-일리덴메틸)-5-플루오로인돌린-2-온으로부터 28.1% 수율로 제조하였다. C23H18FN5O2에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 415.1, 실측치 416.0[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.39-5.34 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97-4.85 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.47-1.02 (m, 2H).
화합물 374: (S)-5-((1-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)아제티딘-3-일리덴)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00367
표제 화합물 374를 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 5-(아제티딘-3-일리덴메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온으로부터 47.3% 수율로 제조하였다. C21H16F2N4O3에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 410.1, 실측치 411.0[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.36-6.34 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.8 Hz, 1H).
화합물 375: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(3-((4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00368
표제 화합물 375를 화합물 203에 대해 개략된 과정에 따라 5-(아제티딘-3-일메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸로부터 45.2% 수율로 제조하였다. C19H20F2N6O에 대한 Mass(ESI): m/z 계산치 386.2, 실측치 386.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 12.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.10 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.94-6.75 (m, 2H), 5.20 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.50-3.18 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H).
화합물 376: (S)-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00369
단계 1: tert-부틸 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트.
6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸(4.0 g, 17.16 mmol)을 40 ㎖의 무수 ACN에 용해시켰다. (Boc)2O(5.6 g, 25.57 mmol), DMAP(208 ㎎, 1.71 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(5.5 g, 96%)을 제공하였다. (ES, m/s): 333.1[M+H]+
단계 2: tert-부틸 3,5-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
tert-부틸 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(5.0 g, 15.01 mmol)를 100 ㎖의 무수 디옥산에 용해시켰다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(5.7 g, 22.53 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.09 g, 1.49 mmol), KOAc(3.0 g, 30.61 mmol)를 질소하에 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 5.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 목적하는 화합물(9 g, 조 물질)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 281.1[M+H]+
단계 3: tert-부틸 3,5-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-1-카복실레이트.
tert-부틸 3,5-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(9.0 g, 조 물질)를 100 ㎖의 무수 THF 및 NaOH(수성)(50 ㎖, 1 N)에 용해시켰다. H2O2(50 ㎖, H2O 중 3%)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물의 pH를 HCl(수성, 1 N)로 3-4로 조절하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물(1.9 g, 47%)을 제공하였다. (ES, m/s): 271.2[M+H]+
단계 4: tert-부틸 6-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트
tert-부틸 3,5-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.5 g, 5.55 mmol)를 30 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. DEAD(1.45 g, 8.33 mmol), tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(1.15 g, 6.65 mmol), PPh3(2.18 g, 8.32 mmol)를 질소하에 0℃에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 63%)을 제공하였다. (ES, m/s): 426.3[M+H]+
단계 5: 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트
tert-부틸 6-((1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸-1-카복실레이트(150 ㎎, 0.35 mmol)를 5 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(2 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 목적하는 화합물(300 ㎎, 조 물질)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 225.3[M-H]-
단계 6: (S)-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온을 5 ㎖의 무수 THF 및 2 ㎖의 TEA에 용해시켰다. 5 ㎖의 THF 중의 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트(300 ㎎, 조 물질)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 376(69 ㎎, 45%)을 제공하였다. (ES, m/s): 434.3[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.11 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H).
화합물 377: (S)-3-(1-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00370
표제 화합물 377을 화합물 376에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-3-(1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로벤조니트릴 및 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트로부터 백색 고체(13 ㎎, 25%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 441.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (brs, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.8, 7.0, 1.6 Hz, 1H).
화합물 378: (3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00371
표제 화합물 378을 화합물 376에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(5-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온 및 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트로부터 백색 고체(10 ㎎, 15%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 417.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H).
화합물 379: (3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온
Figure pct00372
표제 화합물 379를 화합물 376에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-(1H-이미다졸-1-일)(5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온 및 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트로부터 백색 고체(10 ㎎, 16%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 398.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H).
화합물 380: 3-(1-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
Figure pct00373
표제 화합물 380을 화합물 376에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-3-(1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 및 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트로부터 백색 고체(10 ㎎, 15%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 423.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (brs, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.18-5.12(m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H).
화합물 381: 5-(1-(3-((3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-일)옥시)아제티딘-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴
Figure pct00374
표제 화합물 381을 화합물 376에 대해 개략된 과정에 따라 (S)-5-(1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일)니코티노니트릴 및 6-(아제티딘-3-일옥시)-3,5-디플루오로-1H-인다졸 프리플루오로아세테이트로부터 백색 고체(10 ㎎, 15%)로서 제조하였다. (ES, m/s): 423.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H).
화합물 382: (4-(4-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온 프리플루오로아세테이트
Figure pct00375
단계 1: tert-부틸 (3-(2-클로로피리미딘-4-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트.
2,4-디클로로피리미딘(444 ㎎, 3.00 mmol)을 20 ㎖의 무수 DMF 및 TEA(2 ㎖)에 용해시켰다. tert-부틸 프로프-2-인-1-일카바메이트(930 ㎎, 6.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(210 ㎎, 0.30 mmol), CuI(114 ㎎, 0.60 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 고체로서 목적하는 화합물(700 ㎎, 87%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (ES, m/s): 268.5[M+H]+
단계 2: tert-부틸 (3-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트
(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(300 ㎎, 1.12 mmol)을 5 ㎖의 무수 THF에 용해시켰다. tert-부틸 (3-(2-클로로피리미딘-4-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트(331 ㎎, 1.12 mmol), TEA(227 ㎎, 2.24 mmol)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(200 ㎎, 40%)을 제공하였다. (ES, m/s): 526.5[M+H]+
단계 3: (4-(4-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)메탄온 프리플루오로아세테이트.
tert-부틸 (3-(2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트(50 ㎎, 0.09 mmol)를 4 ㎖의 건조 DCM에 용해시켰다. TFA(1 ㎖)를 실온에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 하기 조건(IntelFalsh-1): (컬럼, C18 실리카젤; 이동상, 25분내에 H2O(0.05% TFA)/ACN = 100:0에서 H20(0.05% TFA)/ACN = 60:40으로 증가; 검출기, UV 254 ㎚)으로 플래시-Prep-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 382(10 ㎎, 21%)를 제공하였다. (ES, m/s): 426.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (brs, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (brs, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H).
화합물 383: (S)-6-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보니트릴
Figure pct00376
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(165 ㎎, 0.56 mmol)을 4 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카보니트릴(100 ㎎, 0.56 mmol) 및 DIEA(145 ㎎, 1.12 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 140℃에서 1.0시간 동안 극초단파하에 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 383(60 ㎎, 25%)을 제공하였다. (ES, m/s): 437.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.61 (m, 8H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H).
화합물 384: (S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00377
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(100 ㎎, 0.34 mmol)을 10 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(91 ㎎, 0.51 mmol) 및 t-BuOK(77 ㎎, 0.68 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 384(30 ㎎, 23%)을 제공하였다. (ES, m/s): 393.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13-7.06 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 5.24 (dd, J=11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.45 -3.37 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
화합물 385: (S)-2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00378
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(200 ㎎, 0.68 mmol)을 10 ㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. 2-클로로피리미딘-5-카보니트릴(95 ㎎, 0.68 mmol) 및 TsOH(39 ㎎, 0.20 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물 385(126 ㎎, 47%)를 제공하였다. (ES, m/s): 398.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.53 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 5.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.23 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H).
화합물 386: (S)-2-(4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보닐)피페라진-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pct00379
(S)-(5-(3,5-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(피페라진-1-일)메탄온(100 ㎎, 0.34 mmol)을 10 ㎖의 무수 1,4-디옥산에 용해시켰다. 2-클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온(86 ㎎, 0.51 mmol) 및 DIEA(88 ㎎, 0.68 mmol)를 실온에서 질소하에 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 분홍색 고체로서 표제 화합물 386(32 ㎎, 22%)을 제공하였다. (ES, m/s): 428.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H).

Claims (30)

  1. 괴사, 페롭토시스(ferroptosis), 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제제, 또는 그의 설폰아미드 또는 전구약물인 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 상응하는 설폰아미드, 또는 상기 화합물 또는 상응하는 설폰아미드의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    Figure pct00380

    상기 식에서:
    R1은 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
    R2는 C3-C14 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 1-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 1-3 헤테로원자 C5-C14 아릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 하이드로카빌 또는 치환된 헤테로원자이고, 여기에서 R3 및 R4는 임의로 연결되어 1-3 헤테로원자: N 또는 N 및 N/S/O를 갖는 3-8원 고리를 형성하고;
    여기에서 R3이 H인 경우, R4는 H 또는 페닐이 아니다(US2012122889의 화합물 17 제외).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
    (b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
    (c) 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
    (d) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로헥실, 사이클로펜틸; 또는
    (e) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 치환되거나 비치환된: 페닐, 사이클로헥실, 푸란, 티오펜 또는 아졸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 치환되거나 비치환된: 페닐 또는 사이클로헥실인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오로-치환된 (가령, 3,5 디플루오로페닐) 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O를 갖는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 포화되거나 불포화된 고리인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O:
    N, 가령 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘;
    N 및 O, 가령 옥사지리딘, 이속사지리딘, 옥사제티딘, 옥사졸리딘, 옥사지난;
    N 및 S, 가령 티아지리딘, 티아제티딘, 티아졸리딘, 티아지난;
    N 및 N, 가령 디아지리딘, 디아제티딘, 디아졸리딘(피라졸리딘), 디아지난을 갖는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 포화된 고리인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O:
    N, 가령 피롤, 디하이드로피롤, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘;
    N 및 N/S/O, 가령 아졸(가령, 피라졸, 디하이드로피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이소티아졸), 피리미딘, 옥사진, 티아진, 트리아진, 오자디아진, 티아디아진을 포함하는, 치환되거나 비치환된 C3-C6 불포화된 고리인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 1-3 헤테로원자(들): N 또는 N 및 N/S/O를 갖는 치환되거나 비치환된 C5 포화되거나 불포화된 고리(가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 피롤리딘, 디하이드로-피라졸 또는 이속사졸리딘인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고, R4는 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 Me이고, R4는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C4-C9 고리인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되지 않고, R3은 H 또는 Me이고, R4는 C4-6 사이클로알킬 또는 피롤리딘인 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되지 않고, R3 및 R4는 연결되어 1-3 헤테로원자: N 또는 N 및 N/S/O를 포함하는 4-8원 고리를 형성하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되어, 제2 고리, 예를 들어 페닐에 임의로 축합된 4-6원 N-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 가령 이소인돌린을 형성하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 연결되어, 링커 L(가령, -CH2-, -O-, -CH-)을 통해 R5에 연결된 4-6원 N-함유 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기에서 R5는 C3-C14 사이클릭 또는 헤테로-사이클릭 부분, 특히 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C3-C9 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알키닐; 또는 치환되거나 비치환된, 0-3 헤테로원자 C5-C14 아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    L은 -CH2-인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    L은 -O-인 화합물.
  20. 제17항에 있어서,
    L은 -CH-인 화합물.
  21. 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R5는 (a) 치환되거나 비치환된 페닐;
    (b) 치환되거나 비치환된 2-, 3- 또는 4-피리딘;
    (c) 치환되거나 비치환된 나프틸 또는 3-아자나프틸;
    (d) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로헥실, 사이클로펜틸; 또는
    (e) 치환되거나 비치환된 0-3 헤테로원자 사이클로펜텐 또는 사이클로펜타디엔인 화합물.
  22. 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R5는 치환되거나 비치환된: 페닐, 사이클로헥실, 푸란, 티오펜 또는 아졸인 화합물.
  23. 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R5는 치환되거나 비치환된: 페닐 또는 사이클로헥실인 화합물.
  24. 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R5는 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  25. 제17항, 제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,
    R5는 플루오로-치환된 (가령, 3,5 디플루오로페닐) 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  26. 표 1의 구조를 포함하는 제1항의 화합물, 또는
    상기 화합물의 상응하는 설폰아미드, 또는 상기 화합물 또는 상응하는 설폰아미드의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체.
  27. 치료 유효량의, 단위 투여형의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서, 상기 억제를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 조성물의 용도.
  29. 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제가 필요한 사람에서 상기 억제에, 또는 상기 억제가 필요한 사람에서 상기 억제를 위한 약제의 제조에, 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 조성물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 괴사, 페롭토시스, 인간 RIP1, 또는 관련 적응증의 억제 방법.
KR1020217018497A 2018-11-20 2019-11-20 사이클릭 우레아 KR20210106441A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2018/116553 2018-11-20
CN2018116553 2018-11-20
PCT/CN2019/119795 WO2020103884A1 (en) 2018-11-20 2019-11-20 Cyclic Ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210106441A true KR20210106441A (ko) 2021-08-30

Family

ID=70773703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217018497A KR20210106441A (ko) 2018-11-20 2019-11-20 사이클릭 우레아

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20210292305A1 (ko)
EP (1) EP3883925A4 (ko)
JP (1) JP2022517901A (ko)
KR (1) KR20210106441A (ko)
CN (1) CN113302183A (ko)
AU (1) AU2019382504A1 (ko)
BR (1) BR112021009610A2 (ko)
CA (1) CA3120514A1 (ko)
CL (1) CL2021001325A1 (ko)
CO (1) CO2021006482A2 (ko)
IL (1) IL283290A (ko)
MX (1) MX2021005945A (ko)
SG (1) SG11202105250TA (ko)
WO (1) WO2020103884A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3183661A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Sironax Ltd. Receptor-interacting protein 1 inhibitors including piperazine heterocyclic amide ureas
CA3183676A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Sironax Ltd. Piperazine cyclic ureas
EP4153570A4 (en) * 2020-05-20 2023-10-18 Sironax Ltd. AZETIDINE CYCLIC UREAS
EP4164654A1 (en) * 2020-06-12 2023-04-19 Merck Sharp & Dohme LLC Ripk1 inhibitors and methods of use
IL308348A (en) * 2021-05-20 2024-01-01 Sironax Ltd RIP1 modulators including cyclic ureas aztidine, their preparation and uses
US11541116B1 (en) 2022-01-07 2023-01-03 Kojin Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing ferroptosis in vivo
WO2023156386A2 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound
WO2023246846A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 成都恒昊创新科技有限公司 一种非螯合性非还原性铁死亡抑制剂及其制备方法和用途
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0988295A4 (en) * 1997-06-18 2003-08-13 Synaptic Pharma Corp HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PIPERIDINES AND USES THEREOF
US6159990A (en) * 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
EP1193259A4 (en) * 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
DE60329990D1 (de) * 2002-03-08 2009-12-24 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
GB0320244D0 (en) * 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
US7425638B2 (en) * 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
BRPI0410630A (pt) * 2003-06-19 2006-06-13 Pfizer Prod Inc antagonista de nk1
US20120122889A1 (en) * 2008-12-23 2012-05-17 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
CN107108492B (zh) * 2014-12-24 2021-03-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
WO2017096301A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (ripk 1)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022517901A (ja) 2022-03-11
US20210292305A1 (en) 2021-09-23
CO2021006482A2 (es) 2021-07-19
CN113302183A (zh) 2021-08-24
IL283290A (en) 2021-07-29
CA3120514A1 (en) 2020-05-28
WO2020103884A1 (en) 2020-05-28
MX2021005945A (es) 2022-01-31
CL2021001325A1 (es) 2021-10-15
SG11202105250TA (en) 2021-06-29
BR112021009610A2 (pt) 2021-08-10
EP3883925A4 (en) 2021-12-29
AU2019382504A1 (en) 2021-06-03
EP3883925A1 (en) 2021-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
KR20210106441A (ko) 사이클릭 우레아
CA3019980C (en) Novel compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CN104254533B (zh) 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
CA2938294C (en) Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compounds as pde2 inhibitors
JP7307734B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン
CN104169275A (zh) 用作激酶抑制剂的***取代的吡啶化合物
CN104159896A (zh) 用作激酶抑制剂的杂环取代的吡啶基化合物
CA3234429A1 (en) Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
JP2024506612A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤として有用な三環式誘導体
IL298187A (en) Azetidine circular ores
JP2023526840A (ja) ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤
US20220106311A1 (en) Autotaxin inhibitor compounds
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination