WO2018160011A1 - 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2018160011A1
WO2018160011A1 PCT/KR2018/002484 KR2018002484W WO2018160011A1 WO 2018160011 A1 WO2018160011 A1 WO 2018160011A1 KR 2018002484 W KR2018002484 W KR 2018002484W WO 2018160011 A1 WO2018160011 A1 WO 2018160011A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pirfenidone
composition
tablet
particle size
weight
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/002484
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
윤양노
김정필
최용환
Original Assignee
영진약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 영진약품 주식회사 filed Critical 영진약품 주식회사
Priority to CN201880018876.5A priority Critical patent/CN110430871A/zh
Priority to JP2019547670A priority patent/JP2020509053A/ja
Publication of WO2018160011A1 publication Critical patent/WO2018160011A1/ko
Priority to JP2021213391A priority patent/JP2022031527A/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Definitions

  • the present invention relates to pirfenidone oral preparations with improved tabletting properties. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising pirfenidone having an average particle size in a specific range as an active ingredient, and to a method for preparing an oral dosage form having improved tabletting including the composition.
  • Pirfenidone is an antifibrotic drug that is useful for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. It suppresses the production of inflammatory cytokines (TNF- ⁇ , IL-1, IL-6) and the anti-inflammatory cytokines (IL-10). Production of proliferative factors (TGF- ⁇ 1, b-FGF, PDGF), which are involved in fibrosis formation, which show increased production, show inhibition of IFN- ⁇ levels leading to improved Th2 type deflection (Th1 and Th2 balance modification). It has a production control action on various cytokines and proliferation factors, such as showing inhibition.
  • TGF- ⁇ 1, b-FGF, PDGF proliferative factors
  • Th1 and Th2 balance modification Th1 and Th2 balance modification
  • Idiopathic pulmonary fibrosis is a disease that causes fibrosis in the alveolar wall due to an unidentified cause, which gradually decreases lung function such as lung activity and eventually leads to respiratory distress. About 50% of patients die after 5 years of prognosis. Is not a good disease in Korea is prescribed as a rare intractable disease.
  • 10-0777169 discloses a method for refining using a fluidized bed granulation process in order to solve the low tableting properties of pirfenidone itself, but in general, the granules prepared in the fluidized bed have a high speed It is known that tableting properties are lowered due to a lower bulk density than granules produced by a mixer), and thus, such a patent method is merely a general tableting method. Furthermore, in the above patent, the tableting pressure is specified, but the hardness of the tablet finally obtained is not specified, so a more preferable and specific manufacturing method is required.
  • pirfenidone was orally administered 1 tablet 3 times a day at an initial dose after meals, and increased by 1 tablet once every 2 weeks depending on the patient's response and tolerability. Since it is possible to increase the amount of tablets (600mg once, 1800mg per day), it is cumbersome and inconvenient to take it. Therefore, it is necessary to develop 600mg tablets with improved medication compliance.
  • the present inventors have diligently studied to prepare pirfenidone tablets, which improve the low compressibility of pirfenidone itself, which is the biggest problem in formulating pirfenidone into oral preparations, especially tablets, Even if the same process has a significant effect on the tableting according to the particle size of the main component, when the specific particle size range has been confirmed that it is possible to develop an oral dosage agent of pirfenidone with excellent tableting properties have been completed to complete the present invention It was.
  • one object of the present invention is a pharmaceutical for preventing or treating inflammation of pulmonary fibrosis, liver failure, arteriosclerosis, respiratory tract or skin, comprising pirfenidone having a specific particle size range and improving tabletting as an active ingredient.
  • pirfenidone having a specific particle size range and improving tabletting as an active ingredient.
  • the present invention comprises a pirfenidone (average idiopathic pulmonary fibrosis), atherosclerosis, respiratory tract or skin inflammation comprising a pirfenidone having an average particle size of 20 to 100 ⁇ m as an active ingredient, And it provides a method for preventing or treating inflammation of pulmonary fibrosis, arteriosclerosis, respiratory tract or skin comprising the step of administering it.
  • Pirfenidone included as an active ingredient (main component) of the present invention is a drug composed of small molecules, and its chemical name is 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) -pyridone. It is a synthetic molecule of non-peptides having a molecular weight of 185.23 daltons.
  • the chemical formula is C 12 H 11 NO, the structure is the same as the formula (1).
  • Pirfenidone is clinically evaluated as a broad spectrum anti-fibrotic drug. Pirfenidone is known to have anti-fibrotic and anti-inflammatory pharmacological activity that is reflected in its expression of TGF- ⁇ 1, TNF- ⁇ , PDGF and most importantly its activity of lowering the expression of different types of collagen.
  • the pirfenidone may be prepared according to known methods, for example, US Pat. No. 3,839,346, US Pat. No. 3,974,281, US Pat. No. 4,042,699, US Pat. No. 4,052,509, or the like.
  • the pirfenidone is characterized in that the average particle size is 20 to 100 ⁇ m as the volume mean diameter (VMD). According to the present invention, when pirfenidone has such an average particle size range, the compressibility is remarkably increased, and the tableting property is excellently improved when prepared as an oral administration agent, especially a tablet.
  • VMD volume mean diameter
  • the content of pirfenidone having the specific average particle size range can be appropriately controlled according to the use form and purpose, patient condition, type of symptom and severity, and the total weight of the pharmaceutical composition. It may be 10 to 90% by weight on the basis. However, this may be increased or decreased in accordance with the needs of the doser, and may be appropriately increased or decreased depending on various factors such as diet, nutritional status, progression of pathological symptoms, and the like, but is not limited to the above range.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by a specialist according to various factors such as the patient's condition, age, weight, degree of cartilage damage, disease progression, and the like. In addition, it is intended to contain a daily dose or 1/2, 1/3 or 1/4 dose thereof of the pharmaceutical composition per unit dosage form, and may be administered 1 to 6 times a day.
  • the composition according to the present invention when formulating the composition according to the present invention, as an active ingredient per unit dosage form, it may include 1 to 1000 mg, preferably 200 to 600 mg of pirfenidone having the specific average particle size range. have. More preferably, when formulating the composition according to the present invention, as an active ingredient per unit formulation, it may include 200 mg or 600 mg of pirfenidone having the specific average particle size range.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is an average according to the present invention per unit dosage form so that it can be administered according to the general frequency of pirfenidone administration (that is, 200 mg 1 tablet three times a day at an initial dose).
  • Pirfenidone according to the present invention may be included to include 200 mg of pirfenidone having a particle size range, and to improve low medication compliance due to inconvenience caused by an increase in the number and dosage of unit dosages administered at a later dose. You can also include 600mg of money.
  • a high dose of pirfenidone per unit formulation is included by excellent tableting due to the remarkable compressibility In this way, it is possible to prepare high dose formulations that have been difficult to manufacture in the past, which has the advantage of excellently improving the low medication compliance caused by administration of pirfenidone.
  • composition according to the invention can be administered to a mammal, including humans, by various routes.
  • the mode of administration can be any of the routinely used methods, for example, can be administered orally or parenterally (eg, skin, vein, intramuscular, subcutaneous), etc., but for the purposes of the present invention is preferred. It can be administered orally.
  • the oral preparations include, but are not limited to, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, and the like, but may be preferably formulated in the form of tablets for the purposes of the present invention. Tablets may be prepared according to common tablet manufacturing methods (e.g., grinding, mixing, granulating, drying, tableting and coating, if necessary).
  • the formulation into tablets in the present invention, it can be prepared according to the wet granulation method, dry granulation method or direct stroke method.
  • the wet granulation method includes, for example, a mixing step of weighing an active ingredient (main ingredient), a diluent, an excipient, and a disintegrant and mixing until homogeneous with a mixer, an association step of adding and mixing a binder thereto, and sieving to prepare granules.
  • Dry granulation also includes, for example, weighing and mixing the components, crushing or compressing them, preparing them into flat tablets or pellets, crushing the tablets or pellets, sieving processes and tableting the same. Tablets are manufactured according to the process of slugging through a process or by mixing the components weighed in a roller to produce a compressed product, roller compaction method of breaking the compressed product, sizing, lubricating and tableting to produce tablets. It is.
  • the direct hit method means a method of compressing at once after mixing the components necessary for the manufacture of tablets.
  • the present invention can be formulated in tablet form by wet granulation.
  • composition of the present invention for formulation, adjuvants such as pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carriers, excipients and diluents, in addition to pirfenidone having an average particle size of the volume average diameter of 20 to 100 ⁇ m as an active ingredient It may further contain.
  • adjuvants such as pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carriers, excipients and diluents, in addition to pirfenidone having an average particle size of the volume average diameter of 20 to 100 ⁇ m as an active ingredient It may further contain.
  • an excipient a binder, a disintegrant, a lubricant, a solubilizer, a suspending agent, a preservative, an extender, or the like may be formulated.
  • the excipients include, but are not limited to, lactose hydrate, mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose, sucrose, dextrose, sorbitol, and more preferably lactose hydrate.
  • the excipient content may be included in 5 to 80% by weight of the total weight of the tablet to be prepared, but is not limited thereto.
  • the binder may be, but is not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and more preferably hydroxypropyl cellulose.
  • the binder content may be included in 0.5 to 30% by weight of the total weight of the tablet prepared, but is not limited thereto.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, corn starch, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinyl Pyrrolidine is preferred, and more preferably may contain croscarmellose sodium.
  • the content of the disintegrant may be included in 0.1 to 30% by weight of the total weight of the tablet produced, but is not limited thereto.
  • the lubricant is, but is not limited to, calcium stearate, sodium stearate, magnesium stearate, hard silicic anhydride, more preferably magnesium stearate.
  • the amount of the lubricant may be included in 0.1 to 5% by weight of the total weight of the tablet produced, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when the pirfenidone content of the active ingredient is 200 mg, 55 mg of lactohydrate as excipient, 20 mg of croscarmellose sodium as a disintegrant, hydroxypropyl cellulose as a binder It may be in the form of a tablet containing 8 mg, uncoated tablet containing 2 mg of magnesium stearate as a lubricant, and the tablet may have a hardness of 8 to 18 kp after tableting.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has a pirfenidone content of 600 mg as an active ingredient, 165 mg of lactose hydrate as an excipient, 60 mg of croscarmellose sodium as a disintegrant, 24 mg of hydroxypropyl cellulose as a binder, a lubricant It may be in the form of a tablet containing uncoated tablet containing 6 mg of magnesium stearate, and the tablet may have a hardness of 8 to 30 kp after tableting.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise a coating layer on the outside thereof.
  • the coating layer may be formed through a generally known coating method (for example, film coating, sugar coating, etc.) using a coating agent used for coating of tablets.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention was formulated into tablets (coated tablets) and then coated with Opadry 03F620043 yellow containing hydroxypropylmethylcellulose, titanium oxide, polyethylene glycol, to prepare a tablet.
  • the present invention relates to a method for producing a tablet containing the pirfenidone as an active ingredient comprising the following steps:
  • step b) mixing the pirfenidone prepared in step a) with an excipient and a disintegrant;
  • step b) adding a binder to the mixture prepared in step b) and obtaining granules;
  • step d) mixing and tableting the granules and the lubricant prepared in step c) to prepare a tablet.
  • the method may further comprise coating a tablet prepared in step d).
  • a pirfenidone having a volume average diameter of 20 to 100 ⁇ m is prepared, and a lactose and croscarmellose sodium are added thereto to prepare a mixture, and to the mixture, Hydroxypropylcellulose solution was sprayed using a fluidized bed granulator to obtain granules, and the obtained granules were compressed to prepare tablets in uncoated form. Then, coated with Opadry 03F620043 yellow containing hydroxypropylmethylcellulose, titanium oxide, polyethylene glycol to prepare a coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • Particle size was measured by SYMPATEC HELOS particle size analyzer.
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone with an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone with an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablet containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 200 mg of pirfenidone (coated tablet weight 285 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 10 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone with an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution of about 15 (w / w)% concentration of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a * 137 fan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain the desired pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution of about 15 (w / w)% concentration of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a * 144 fan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain the desired pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone with an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Pirfenidone having an average particle size as the volume average diameter was mixed with lactose and croscarmellose sodium.
  • Granules are made by preparing and spraying an aqueous solution of about 5 (w / w)% concentration of hydroxypropylcellulose using a fluid bed granulator. Sodium croscarmellose is added to the granules and mixed, followed by lubrication with magnesium stearate. The final mixture was pressed with a force of 15 kN to obtain uncoated tablets containing 600 mg of pirfenidone (uncoated tablet weight 855 mg / tablet).
  • An aqueous solution having a concentration of about 15 (w / w)% of party Opadry 03F620043 was prepared and sprayed using a pan coater to coat 30 mg of uncoated tablet to obtain a target pirfenidone coated tablet.
  • Hardness and Compressibility Index (CI) of tablets containing pirfenidone prepared according to Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 10 of the present invention were measured. Hardness was measured by ERWEKA TBH-200 hardness tester, CI was measured using the bulk density and tap density of the final mixture.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 타정성이 개선된 피르페니돈 경구 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정 범위의 평균 입자크기를 갖는 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물을 포함하는 타정성이 개선된 경구 투여 제제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도를 탁월하게 개선시킬 수 있어 피르페니돈의 경구투여제제 개발에 있어 매우 유용하다.

Description

피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 타정성이 개선된 피르페니돈 경구 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정 범위의 평균 입자크기를 갖는 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물을 포함하는 타정성이 개선된 경구 투여 제제의 제조방법에 관한 것이다.
피르페니돈(Pirfenidone)은 항섬유성 약물로 특발성폐섬유증 치료에 유용한 약제로 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6)의 생산 억제와 항염증성 사이토카인(IL-10)의 생산 항진을 나타내고, Th2형으로 편향 개선(Th1·Th2 밸런스 수정)으로 연결되는 IFN-γ 수치 저하의 억제를 나타내고, 섬유화 형성에 관여하는 증식 인자(TGF-β1, b-FGF, PDGF)의 생산억제를 나타내는 등의 각종 사이토카인 및 증식 인자에 대한 생산 조절 작용을 가진다. 또, 섬유아세포 증식 억제 작용이나 콜라겐 생산 억제 작용도 가지며, 이러한 복합적인 작용에 근거해 항섬유화 작용을 나타낸다. 피르페니돈의 다양한 효과에 관하여, 폐 섬유증, 동맥경화성 병소 등에 대한 치료 효과가 일본특허 공개 제 H02-215719호에 기재되어 있고, 호흡 기관 또는 피부의 염증 치료를 위한 유용성이 미국특허 제 3,974,281호, 제 4,042,699호 및 제 4,052,509호에 기재되어 있으며, TNF-α의 합성 및 방출 저해 효과가 일본 특허공개 제 H11-512699호에 기재되어 있다. 특발성폐섬유증은 확인되지 않은 원인으로 인해 폐포벽에 섬유화가 진행되어 점진적으로 폐활동 등 폐기능을 감소시키다가 결국 호흡곤란에 이르게 하는 질환으로, 환자의 약 50%는 5년 이내에 사망에 이를 만큼 예후가 좋지 않은 질환으로 국내에서도 희귀난치성질환으로 규정되어 있다.
이러한 피르페니돈을 경구투여제제, 특히 정제로 제형화함에 있어, 가장 큰 문제점은 피르페니돈의 낮은 압축성을 들 수 있다. 압축성이 낮은 경우 정제 제조에서 중요한 타정성이 낮아지기 때문에, 피르페니돈 정제의 제조에 있어, 이러한 타정성을 높이는 것은 중요하다. 이와 관련하여, 일본특허공개 제 H02-215719호에서는 피르페니돈의 투약형태로 캡슐, 정제, 분말, 과립, 시럽, 주사, 크림, 연고, 흡입제 등을 예시하고 있으나, 정제의 구체적인 제법은 개시하고 있지 않다. 또한, 한국 특허 제10-0777169호는 피르페니돈 자체의 낮은 타정성을 해결하기 위해 유동층 과립 공정을 사용한 정제에 관한 제법을 개시하고 있으나, 일반적으로, 유동층으로 제조된 과립은 고속혼합기(High speed mixer)로 제조된 과립보다 벌크 밀도가 낮아 타정성이 상승한다는 것이 알려져 있어, 상기 특허와 같은 방법은 일반적인 타정성 개선방법에 불과하다. 나아가, 상기 특허에서는, 타정압을 명시해 놓았지만 최종적으로 수득한 정제의 경도는 명시되지 않아 보다 바람직하고 구체적인 제법이 요구된다.
또한, 피르페니돈은 초기용량으로 1일 3회, 1회 1정을 식후에 경구투여하고, 환자의 반응과 내약성에 따라 2주 간격으로 1회 1정씩 증량하여 1일 3회, 1회 3정(1회 600mg, 1일 1800mg)까지 증량이 가능하기 때문에 복용에 번거롭고 불편하므로 복약순응도가 개선된 600mg 정제 개발이 필요하다.
본 발명자들은 피르페니돈의 경구투여제제, 특히 정제로의 제형화를 하는데 가장 큰 문제점인 피르페니돈 자체의 낮은 압축성을 개선하고 빠른 용출율을 가지는 피르페니돈 정제를 제조하기 위해 예의 연구한 결과, 동일한 공정이라 하더라도 주성분의 입자크기에 따라 타정성에 현저한 영향을 미쳐, 특정 입자 크기 범위를 갖는 경우 탁월하게 타정성이 개선된 피르페니돈의 경구투여제제를 개발할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 특정 입자 크기 범위를 가져 타정성이 향상된 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는, 폐섬유증, 간기능부전, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 평균입자크기가 20 내지 100㎛인 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는, 폐섬유증(바람직하게는 특발성 폐섬유증), 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 투여하는 단계를 포함하는 폐섬유증, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 유효성분(주성분)으로 포함되는 피르페니돈은 소분자로 구성된 약물이며, 그 화학적 이름은 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈이다. 이는 분자량 185.23 달톤을 가지는 비-펩티드의 합성 분자이다. 그 화학식은 C12H11NO이며, 그 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018002484-appb-I000001
본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도(compliance)를 탁월하게 개선시킬 수 있어 피르페니돈의 경구투여제제 개발에 있어 매우 유용하다.
현재, 피르페니돈은 넓은 스펙트럼 항-섬유증 약물로서 임상 평가 되어있다. 피르페니돈은 TGF-β1, TNF-α, PDGF의 발현 및 가장 중요하게, 콜라겐들의 서로 다른 타입들의 발현을 낮추는 그 활성에서 반영되는 항-섬유증 및 항-염증성 약리활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 피르페니돈은 공지된 제조방법, 예를 들어 미국특허 제3,839,346호, 미국특허 제3,974,281호, 미국특허 제4,042,699호 및 미국특허 제4,052,509호 등에 개시된 방법에 따라 제조되거나 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 상기 피르페니돈은 평균입자크기가 부피 평균 직경(Volume mean diameter, VMD)으로서 20 내지 100㎛인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 피르페니돈이 상기와 같은 평균입자크기 범위를 갖는 경우 압축성이 현저하게 증가하여 경구투여제제, 특히 정제로 제조시 타정성이 탁월하게 개선되는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물 내의 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 약학적 조성물 전체 중량 기준으로 10 내지 90 중량%일 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수도 있고, 식생활, 영양 상태, 병적 증상의 진행 정도 등과 같이 다양한 인자에 따라 적절하게 증감할 수 있으므로, 상기 범위에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 체중, 연골의 손상 정도, 질환의 진행 정도 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있다.
바람직한 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 조성물을 제형화하는 경우, 단위 제형당 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 1 내지 1000mg, 바람직하게는 200 내지 600mg을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물을 제형화하는 경우 단위제형당 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 200mg 또는 600mg 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 현재 일반적인 피르페니돈의 투여 횟수(즉, 초기용량으로 1일 3회, 1회 200mg 1정)에 따라 투여할 수 있도록 단위제형 당 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 200mg 포함하도록 할 수도 있고, 또한 향후 증량시에 투여되는 단위제형의 개수 및 복용횟수 증가로 야기되는 불편함으로 인한 낮은 복약순응도를 개선하기 위해 본 발명에 따른 피르페니돈을 600mg 포함하도록 할 수도 있다. 특히, 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도(compliance)를 탁월하게 개선시킬 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구 또는 비경구(예를 들어, 피부, 정맥, 근육 내, 피하) 등의 경로로 투여될 수 있으나, 본 발명의 목적상 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 상기 경구투여용 제제로는, 예를 들어 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 환제 등이 있고 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 목적상 바람직하게 정제 형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 정제의 제조는 일반적인 정제 제조방법(예를 들어, 분쇄, 혼합, 조립, 건조, 타정 및 필요한 경우 코팅 등)에 따라 정제를 제조할 수 있다. 구체적으로, 정제로의 제형화에 있어서, 본 발명에서는 습식 과립법, 건식 과립법 또는 직타법 에 따라 제조할 수 있다. 습식 과립법은 예를 들어, 유효성분(주성분), 희석제, 부형제 및 붕해제를 칭량하여 혼합기로 균질할 때까지 혼합하는 혼합공정, 이에 결합제를 부가 혼합하는 연합 공정, 과립을 제조하기 위해 체과하여 압출시키는 제립공정, 제조된 과립을 건조하는 공정, 이를 다시 작은 호수 체를 사용하여 과립을 가지런히 하게 하는 정립공정 및 상기 정립된 과립에 활택제를 첨가하여 후혼합하고 타정하는 공정을 거쳐 정제를 제조할 수 있다. 또한 건식 과립법은 예를 들어, 각 성분들을 칭량 및 혼합하는 공정, 이를 강타하거나 압축하는 공정, 이를 편평한 정제나 펠릿으로 제조하는 공정, 상기 정제 또는 펠릿을 파쇄하는 공정, 체과 공정 및 이를 타정하는 공정을 거치는 강타법(slugging)이나 롤러에 칭량된 성분들을 혼합하여 넣어 압축물을 제조하는 공정, 압축물을 깨어 입자를 정립하여 활택화하고 타정하여 정제를 제조하는 롤러압축법에 따라 정제를 제조하는 것이다. 또한 직타법은 정제의 제조에 필요한 성분들을 혼합한 후 한번에 압축하는 방법을 의미한다. 바람직한 양태로서, 본 발명은 습식 과립법에 의해 정제형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제형화를 위해, 유효성분으로서 상기 20 내지 100㎛의 부피 평균 직경의 평균입자크기를 갖는 피르페니돈 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 예를 들어, 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 부형제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 유당수화물, 만니톨, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 소르비톨이 바람직하고, 보다 바람직하게는 유당수화물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 부형제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 5 내지 80 중량% 으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈이 바람직하고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 결합제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.5 내지 30 중량 %으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리딘이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 붕해제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.1 내지 30 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 경질무수규산이 바람직하고, 보다 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 활택제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.1 ~ 5 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 피르페니돈 함량이 200mg 일 때, 부형제로 유당수화물이 55mg, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨이 20mg, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스가 8mg, 활택제로 스테아르산마그네슘 2mg을 함유하는 나정을 함유하는 정제 형태일 수 있고, 상기 정제는 타정 후 경도가 8 내지 18kp일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 피르페니돈 함량이 600mg일 때, 부형제로 유당수화물이 165mg, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨이 60mg, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스가 24mg, 활택제로 스테아르산마그네슘 6mg을 함유하는 나정을 함유하는 정제 형태일 수 있고, 상기 정제는 타정 후 경도가 8 내지 30kp일 수 있다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 외부에 코팅층을 더 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 정제의 코팅을 위해 사용되는 코팅제를 사용하여 일반적으로 알려진 코팅법(예를 들어 필름코팅, 당의코팅 등)을 통해 형성될 수 있다. 구체적인 일 실시예로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 정제로 제형화된 후(나정), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 오파드라이 03F620043 옐로우로 코팅하여 정제로 제조되었다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 상기 피르페니돈을 유효성분으로 하는 정제의 제조방법에 관한 것이다:
a) 부피 평균 직경으로 5 내지 100㎛의 피르페니돈을 밀링으로 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 제조된 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계.
상기 각 단계에서 사용되는 피르페니돈, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제에 관한 사항은 상기 약학적 조성물 및 정제에 관하여 기술한 사항을 그대로 적용할 수 있다. 추가적인 양태로서, 상기 제조방법은, 단계 d)에서 제조된 정제를 코팅하는 공정을 더 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시예로서, 본 발명에 따른 정제를 제조하기 위하여 부피 평균 직경으로 20 내지 100㎛의 피르페니돈을 제조하고, 이와 유당수화물, 크로스카멜로오스나트륨을 부가하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물에 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분무하여 과립을 수득하고, 수득된 과립을 타정하여 나정 형태의 정제를 제조하였다. 이후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 오파드라이 03F620043 옐로우로 코팅하여 코팅된 정제를 제조하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
비교예 1: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 10㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
입자크기는 SYMPATEC HELOS 입도분석기로 측정하였다.
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 1과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 10㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 1: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 20㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 2과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 20㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 2: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 30㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 3와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 30㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 3: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 50㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 4과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 50㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 4 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 80㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 5와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 80㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 5 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 100㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 6와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 100㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 2 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 120㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 7와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 120㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 3 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 150㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 8과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 150㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 4 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 200㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 9과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 200㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 5 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 300㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 10과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 300㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 6 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 10㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 11와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 10㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 6 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 20㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 12와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 20㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 7 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 30㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
*137팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 13과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD 약 30㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 8 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 50㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
*144팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 14과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 50㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 9 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 80㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 15와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 80㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 10 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 100㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 16과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 100㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 7 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 120㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 17와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 120㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 8 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 150㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 18와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 150㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 9 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 200㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 19와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 200㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 10 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 300㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 20과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 300㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실험예 1: 경도 및 압축지수의 측정
본 발명의 실시예 1 내지 10 및, 비교예 1 내지 10에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 정제의 경도 및 압축 지수(Compressibility Index, CI)를 측정하였다. 경도는 ERWEKA TBH-200 경도 측정기로 측정하였으며, CI는 최종혼합물의 벌크밀도와 탭밀도를 이용해 측정하였다.
CI(Carr's Index)는 다음과 같은 식에 따라 계산하였다.
Figure PCTKR2018002484-appb-M000001
상기 측정방법에 따른 경도 및 CI 결과를 표 21 및 표 22에 나타내었다.
경도 CI
비교예1 16kp 37
실시예1 16kp 33
실시예2 16kp 29
실시예3 15kp 26
실시예4 13kp 22
실시예5 10kp 20
비교예2 8kp 17
비교예3 7kp 15
비교예4 6kp 13
비교예5 4kp 13
경도 CI
비교예6 29kp 38
실시예6 29kp 33
실시예7 29kp 30
실시예8 27kp 25
실시예9 21kp 22
실시예10 17kp 19
비교예7 15kp 17
비교예8 12kp 15
비교예9 10kp 13
비교예10 7kp 12
표 21 및 표 22에서 확인할 수 있는 바와 같이, 피르페니돈 나정 제조시 동일한 압력에서 수득한 정제의 경도는 평균입자크기가 20 ~ 100㎛ 일 때 경도가 증가한 것을 확인 하였다. 그러나 피르페니돈 평균입자크기가 20㎛ 미만인 제제는 CI 값이 높아 타정시 흐름성이 좋지 않아 타정기의 다이에 불균일하게 충진되 정제의 질량편차 문제가 발생할 가능성이 큰 것을 확인하였으며, 피르페니돈 평균입자크기가 100㎛ 초과인 제제는 평균입자크기가 20 ~ 100㎛ 일 때와 비교해 경도가 감소해 코팅까지 진행하는 생산과정에서 충분한 경도의 확보가 어렵기 때문에 적합한 입자크기라고 볼 수 없다. 이로써 피르페니돈을 함유하는 정제의 타정성 개선을 위한 제조 방법의 발명이 완성되었다.

Claims (24)

  1. 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈을 유효성분으로서 함유하는, 폐섬유증, 간기능부전, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제 형태인 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피르페니돈을 200 내지 600mg 포함하는 것인, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피르페니돈을 전체 조성물 중량 대비 10 내지 90 중량%를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부형제는 유당수화물, 만니톨, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 부형제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 5 내지 80 중량% 를 함유하는 것인, 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 부형제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 결합제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 0.5 내지 30중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨 및 가교 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 붕해제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 0.1 내지 30중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 상기 활택제의 함량이 전체 조성물의 중량 대비 0.1 내지 5중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈 200mg, 부형제로서 유당수화물 55mg, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 20mg, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 8mg, 및 활택제로서 스테아르산마그네슘 2mg을 포함하는 정제형태인 것인, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정제의 타정 후 경도가 8 내지 18kp인, 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈 600mg, 부형제로서 유당수화물 165mg, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 60mg, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 24mg, 및 활택제로서 스테아르산마그네슘 6mg을 포함하는 정제형태인 것인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 정제의 타정 후 경도가 8 내지 30kp인, 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 상기 정제 외부에 코팅층을 더 포함하는 것인, 조성물.
  19. a) 부피 평균 직경으로 20 내지 100㎛의 피르페니돈을 밀링으로 제조하는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 제조된 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    c) 상기 단계 b)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계; 및
    d) 상기 단계 c)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 피르페니돈 정제의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 단계 d)에 따라 제조된 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인, 피르페니돈 정제의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 단계 c)에서, 단계 b)에서 제조된 혼합물에 유동층 과립기를 이용해 액체 상태의 결합제를 분무하여 과립을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  22. 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈을 유효성분으로서 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 폐섬유증, 간기능부전, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증인 것인, 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증인 것인, 방법.
PCT/KR2018/002484 2017-03-02 2018-02-28 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 WO2018160011A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880018876.5A CN110430871A (zh) 2017-03-02 2018-02-28 可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备方法
JP2019547670A JP2020509053A (ja) 2017-03-02 2018-02-28 ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法
JP2021213391A JP2022031527A (ja) 2017-03-02 2021-12-27 ピルフェニドンの粒子の大きさ調節による打錠性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170027228A KR20180100869A (ko) 2017-03-02 2017-03-02 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR10-2017-0027228 2017-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018160011A1 true WO2018160011A1 (ko) 2018-09-07

Family

ID=63370533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/002484 WO2018160011A1 (ko) 2017-03-02 2018-02-28 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (4)

Country Link
JP (2) JP2020509053A (ko)
KR (1) KR20180100869A (ko)
CN (1) CN110430871A (ko)
WO (1) WO2018160011A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102199415B1 (ko) * 2019-02-18 2021-01-06 충북대학교 산학협력단 중합체 및 채널링제를 포함하는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출용 정제
KR102584268B1 (ko) * 2020-04-22 2023-10-05 영진약품 주식회사 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070093006A (ko) * 2001-01-29 2007-09-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서 함유하는의약 제제
KR20080046673A (ko) * 2005-09-22 2008-05-27 인터뮨, 인크. 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
CN102846555A (zh) * 2012-04-09 2013-01-02 珠海亿邦制药股份有限公司 一种以吡非尼酮为活性成分的固体制剂及其应用
KR20140057248A (ko) * 2011-07-19 2014-05-12 셀 테라피 앤드 테크놀로지, 에스.에이. 디이 씨.브이. 피르페니돈을 함유하는 서방성 정제형의 약학적 조성물의 제조방법 및 인간에서의 만성 신부전, 유방 구형 구축 및 간 섬유증의 회귀에서 그것의 적용
KR101545268B1 (ko) * 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102552203A (zh) * 2010-12-21 2012-07-11 北京德众万全医药科技有限公司 一种吡非尼酮片及其制备方法
CN102846569A (zh) * 2012-09-06 2013-01-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含吡非尼酮的药物组合物及其制备方法
CN103271886B (zh) * 2013-05-29 2014-08-13 南京正大天晴制药有限公司 一种吡非尼酮片剂及其制备方法
CA2937365C (en) * 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070093006A (ko) * 2001-01-29 2007-09-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서 함유하는의약 제제
KR20080046673A (ko) * 2005-09-22 2008-05-27 인터뮨, 인크. 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제
KR20140057248A (ko) * 2011-07-19 2014-05-12 셀 테라피 앤드 테크놀로지, 에스.에이. 디이 씨.브이. 피르페니돈을 함유하는 서방성 정제형의 약학적 조성물의 제조방법 및 인간에서의 만성 신부전, 유방 구형 구축 및 간 섬유증의 회귀에서 그것의 적용
CN102846555A (zh) * 2012-04-09 2013-01-02 珠海亿邦制药股份有限公司 一种以吡非尼酮为活性成分的固体制剂及其应用
KR101545268B1 (ko) * 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180100869A (ko) 2018-09-12
JP2020509053A (ja) 2020-03-26
JP2022031527A (ja) 2022-02-18
CN110430871A (zh) 2019-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2015102400A1 (en) Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin
WO2020242132A1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
WO2018160011A1 (ko) 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019182276A1 (en) Pharmaceutical combination preparation comprising ezetimibe and rosuvastatin
WO2016003194A1 (en) Tenofovir disoproxil phosphate, and pharmaceutical composition thereof comprising non-metallic salt disintegrant and non-metallic salt lubricant
WO2018080104A1 (ko) 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법
WO2019221488A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising apixaban and method for preparing the same
WO2018062964A1 (ko) 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법
WO2020130502A1 (ko) 엠파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 약학적 조성물
WO2023068839A1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
WO2017073897A1 (en) Pharmaceutical composition comprising metformin and lobeglitazone
WO2018199636A1 (en) A combination formulation comprising hmg-coa reductase inhibitor and calcium channel blocker
WO2021215856A1 (ko) 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법
WO2021167364A1 (en) Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties
WO2021145676A1 (ko) 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제
WO2013157840A1 (ko) 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
WO2020141825A1 (ko) 정제 및 이의 제조방법
WO2013169082A1 (ko) 보센탄 제어방출성 경구제제
WO2021107370A1 (ko) 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
WO2016209061A1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
WO2018044020A1 (ko) 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제
WO2022045759A1 (ko) 고혈압 및 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위한 단일 제형의 약학 조성물
WO2018062941A1 (ko) 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2024063537A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril valsartan calcium salt
WO2021150050A1 (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18761047

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019547670

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18761047

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1